Wie geht es eigentlich den Krebs-Langzeitüberlebenden? · arterielle Hypertonie Bevacizumab,...

WIEGEHTESEIGENTLICHDENKREBS-

LANGZEITÜBERLEBENDEN?

GeorgiaSchilling

NEUERKRANKUNGS-UNDSTERBERATEN1998-2012

Neuerkrankungsratevonca.478.000Krebserkrankungen

252.100Männer

225.900Frauen

5-Jahres-Überlebensraten: 64%beiFrauen

59%beiMännern

SITUATIONINDEUTSCHLAND

USA

Chemotherapie

zielgerichteteTherapie

Immuntherapie

Radioimmun-therapie

Strahlen-therapie

OperaKon

TransplantaKon

Hormon-therapie

MULTIMODALETHERAPIEN

LANGZEITTHERAPIEFOLGEN

Kardiomyopathie

Polyneuropathie

Chemobrain

InferKlität

pulmonaleToxizität

Zweitmalignome

FaKgue

Schmerzen

STRAHLENTHERAPIEINDUZIERTESPÄTKOMPLIKATIONEN

•  RHID = radiation induced heart diseases (asymptomatische Schäden am Myokard oder Reizleitungsssytem bis hin zu konstriktiver Perikarditis oder letalem strahleninduziertem Koronarsyndrom)

•  GI-Trakt: Fisteln, Strikturen, SH-Entzündungen, Ulzerationen, verminderte Speichelproduktion, Obstruktion, Motilitätssörungen

•  Hauttumoren •  Kieferosteonekrose •  SMART = stroke like migraine attacks after radiation

therapy •  kognitive Einschränkungen

LANGZEITFOLGENNACHRESEKTIONEN

•  GI-Trakt: Malabsorption, Anämie, Dumping-Syndrome, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Reflux

•  kosmetische Probleme

•  Stomata

•  Funktionseinschränkung nach Amputationen

•  Phantomschmerzen

SYSTEMISCHETHERAPIE

Kardiotoxizität Anthrazykline,Fluoropyrimidine,Taxane RadiaZo Trastuzumab

Lungentoxizität Bleomycin,Busulfan,GefiZnib RadiaZo

Neurotoxizität PlaZnderivate,Taxane,Vincaalkaloide IMIDs,Proteasomeninhibitoren

chronischeGvHD allogeneKMT

DEFINITIONEN

Ø Langzeiteffekte:Probleme,dieauch5JahrenachderakZvenBehandlungnochbestehen

Ø Späbolgen:tretennachderGenesungauf,nach3-5Jahren,manchmalauchnach10-20Jahren

CANCERSURVIVOR

§  53%berichtetenüberGesundheitsprobleme

§  49%übernicht-medizinischeProbleme

Wolffetal.,ProcAmSocClinOncol,2005

CANCERSURVIVOR

§  40%wissennichtsüberLangzeihherapiefolgenoderSpätkomplikaZonenihrerErkrankungundderTherapie

§  78%beklagtengesundheitlicheBeschwerdenindenletzten12Monaten

§  71%derenBehandlunglängerals10JahrezurückliegtbeklagtenGesundheitsproblemeindenletzten12Monaten

§  innerhalbvon12Monatengehen90%derSurvivorzuihremHausarzt,45%zueinemFacharztimVergleichzu68%und15%derNormalbevölkerung

MacmillanStudyoftheHealthandWell-beingofCancerSurvivors,2008Armesetal.,JClinOncol,2009

BESCHWERDEN

Frauen Männer

Schmerzen 64% 75%

FaZgue 78% 64%

Schlafstörungen 68% 73%

PNP 50% 36%

kogniZveDefizite 45% 27%

sexuelleProbleme 45% 45%

Übelkeit 23% 46%

NEUROLOGISCHELANGZEITFOLGEN

•  Leukenzephalopathie•  sensorischeNeuropathie•  motorischeNeuropathie

•  Schwindel•  EnzephalopathiemitKrampfanfällen

•  Tremor

•  Demenz

•  Myelopathie

•  Muskelkrämpfe

KOGNITIVEEINSCHRÄNKUNGEN

mod.NachArgyriouetal.,JPainSymptomManage,2010

OTOTOXIZITÄT

Rang 1983 1995 2009

1. Erbrechen Übelkeit

2. Übelkeit Haarausfall Haarausfall

3. Haarausfall Erbrechen Übelkeit

4. GedankenandieTherapie

Müdigkeit Erbrechen

5. LängedesKlinikaufenthaltes

GedankenaneineInjekZon

ÄußerlicheVeränderungen

BEDEUTUNGDERTHERAPIE-NWFÜRPATIENTEN

Rang 1983 1995 2009

1. Erbrechen Übelkeit Abgeschlagenheit

2. Übelkeit Haarausfall Haarausfall

3. Haarausfall Erbrechen Übelkeit

4. GedankenandieTherapie

Müdigkeit Erbrechen

5. LängedesKlinikaufenthaltes

GedankenaneineInjekZon

ÄußerlicheVeränderungen

BEDEUTUNGDERTHERAPIE-NWFÜRPATIENTEN

Stoneatal.,2000

MULTIFAKTORIELLEGENESE

mod.nach:MorKmerJE,etal.,JNatlCompr.CancerNetw.2010

FATIGUE–NICHTNURMÜDIGKEIT• Müdigkeit•  KonzentraZonsschwäche•  Asthenie•  erhöhteInfektanfälligkeit•  Schlafstörungen•  Angstzustände•  Depressionen•  Kopfschmerzen•  sexuelleUnlust•  Unruhe•  Reizbarkeit•  seelischeErschöpfung•  Hoffnungslosigkeit•  geringekörperlicheBelastbarkeit

FATIGUE

§ EinesderhäufigstenFolgeproblemederKrebserkrankungbzw.BehandlungPrävalenzraten:58%-90%

§ HäufigkeitbeiLangzeitüberlebenden:17-21%nachICDDiagnosekriterien33-53%nachScreeningFaZgueGuidelines

Hofmannetal.,2007;Mesa2006;Servaesetal.,2002;Stoneetal.,2000

FATIGUE

• KannwährendundauchnachderTherapieaupreten.

• Keinebzw.sehrschwacheKorrelaZonzwischenderAusprägungundderIntensitätderTumortherapie.

• Ca.80%allerTherapiepaZentenleidenunterFaZgue.

• AuchJahrenachderTherapieleidenbiszu40%derPaZentenbesZmmterTumorenZtätenunterFaZgue.

Weisetal.,2012

ALLTAGSBEEINTRÄCHTIGUNG

ausDeVries2011,Curtonetal.

ZWEITNEOPLASIEN

•  1von12LangzeitüberlebendenderhäufigstenEnZtäten,bekommteinenZweihumor(>8%).

•  diehäufigstenZweihumorensindBronchialkarzinome

•  51%derPaZenten,dieeinenZweihumorentwickelten,sindinfolgedessenverstorben

•  nachTherapieeinesM.HodgkinRisikofürsolideTumorenca.2facherhöht,nachKeimzelltumor2-3fach

•  nachMamma-CaInzidenzvont-MDS1%,d.h.2-fachesRisiko

Doninetal.,Cancer2016;Marchesellietal.,JBreastCanc2015.

STRAHLENTHERAPIE–HÄMATOLOGISCHEZWEITNEOPLASIEN

•  akuteLeukämien(AML,ALL)•  chronischeLeukämien(CML)•  myelodysplasZscheSyndrome(MDS)

•  WieopwardasKMderStrahlunggegenüberexponiert?•  WievielStrahlungerreichtedasKM?•  Einzeldosis,Gesamtdosis,ExposiZonszeit?•  EntwicklungtypischerWeiseinnerhalbmehrereJahre,•  Peak5-9JahrenachderBestrahlung

STRAHLENTHERAPIE–SOLIDETUMOREN

•  DosisderBestrahlung•  Region,diebestrahltwurde•  AlterderPersonzumZeitpunktderBestrahlung•  Risikofaktoren(NikoZn)•  kombinierteTherapie(Chemotherapie)

•  Aupretenmeist10-15JahrenachderBestrahlung

HORMONTHERAPIE-ZWEITTUMOREN

•  eineadjuvanteHormontherapiereduziertdasRisikofüreinkontralateralesMammakarzinom,kannabermöglicherweiseauchdasRisikofürdasAupretenvonHormonrezeptor-negaZvenkontralateralenTumorenerhöhen–nichtbeiEinsatz<5Jahren

•  erhöhtesAupretenvonEndometriumkarzinomenunterTamoxifen,ebenfallsabhängigvonderEinnahmedauer

•  RisikozunahmeunterTamoxifenumdas2fache

•  häufignicht-endometrioideHistologieunddamitschlechterePrognose

Dong&Chen,MolandClinOncol,2014

ZIELGERICHTETETHERAPIEN-ZWEITTUMOREN

•  VemurafenibundDabrafenib(Melanomtherapie,gegenBRAFgerichtet)lösenPlahenepithelkarzinomederHautaus.

•  Lenalidomid(Myelomtherapie,IMiD)löstsolideZweihumorenaus.

•  füranZHer2gerichteteSubstanzengibtesbislangnochkeineDaten.

SCHMERZEN

•  v.a.indenersten5JahrennachderBehandlung

•  imlängerenVerlaufgeben5-10%derKrebs-LangzeitüberlebendenSchmerzenan,diemiteinerkörperlichenFunkZonseinschränkungeinhergehen.

•  diePrävalenzistinbest.Subgruppendeutlichhöher,z.B.nachMammakarzinomen(>30%nach10Jahren).

•  genaueSchätzungenzurPrävalenzvonpersisZerendenSchmerzenbeiKrebslangzeitüberlebendenfehlen.

•  Reviewssuggerieren,dass40%derCancerSurvivorunterSchmerzenleiden.

HERAUSFORDERUNGEN

•  DerSchmerzwirdvoneinemKurzzeitprobleminderakZvenTherapiephasezueinemchronischenProblemüberMonate,Jahreoderlebenslang.

•  (interdisziplinäre)StrategienausdemchronischenSchmerzmanagementmüssenzurAnwendungkommen.

•  NeueoderbeunruhigendeSchmerzenmüssensorgfälZgabgeklärtwerden,dader„Ex“-KrebspaZentimmerdasRisikoeinesRezidivsoderZweitmalignomshat.

KARDIOTOXIZITÄT

•  CTxundRTxverursachenakuteundchronischekardiovaskuläreKomplikaZonen,diezudenHauptursachendernicht-KrebsassoziiertenMortalitätzählen

•  ImVgl.zugesundenGeschwisternentwickelnKrebslangzeitüberlebendemiteiner10fachhöherenWkt.einekoronareHerzerkrankungundmiteiner15fachhöherenWkt.eineHerzinsuffizienz.

Yeh&Vejpongsa,JACC2015.

kardiovaskuläreToxizität Substanz

Arrhythmie Anthrazykline,5-FU,Paclitaxel,CisplaZn

Bradykardie Paclitaxel,Ifosfamid

Hypertonie CisplaZn

Hypotonie Zytokine,Paclitaxel,Etoposid

Kardiomyopathie Anthrazykline,ATRA,Cyclophosphamid,Ifosfamid

Myokardischämie 5-FU,CisplaZn,Anthrazykline,Vincaalkaloide

PerikardiZs Anthrazykline,AcZnomycinD,Cyclophosphamid,Ifosfamid

KARDIOTOXIZITÄT-CHEMOTHERAPIE

KARDIOTOXIZITÄT–ZIELGERICHTETESUBSTANZEN

kardiovaskuläreToxizität Substanz

Myokardischämie ErloZnib,SuniZnib,Sorafenib,Bevacizumab

Angioödem ImaZnib,DasaZnib,Trastuzumab

Arrhythmie SuniZnib,Sorafenib,Trastuzumab,ImaZnib

arterielleHypertonie Bevacizumab,SuniZnib,Sorafenib

art.vaskuläreEreignisse Bevacizumab

Bradykardie Thalidomid

Hypotonie monoklonaleAnZkörper

Kardiomyopathie Trastuzumab

kongesZvesHerzversagen Trastuzumab,ImaZnib

QT-ZeitVerlängerung NiloZnib,DasaZnib,LapaZnib

Perikarderguss DasaZnib

ventrikuläreDysfunkZon Bortezomib,SuniZnib,Sorafenib,DasaZnib,LapaZnib,Trastuzumab,ImaZnib

venöseThrombembolien ErloZnib,Lenalidomid,Thalidomid

Albinieta

l.,JN

CI2010.

Yehetal.,JA

CC2009.

Orpha

nose

tal.,ActaOnc200

9.

Chengetal.,circRes2010.

=radiaZoninducedheartdiseases=RHID

•  klinischinapparentehistopathologischeVeränderungen•  manifesteErkrankunginbiszu10%•  asymptomat.Perikardergüsse•  konstrikZvePerikardiZs•  subklin.SchädenanKlappenapparat,Reizleitungssystem,

Myokard•  letalesstrahleninduziertesKoronarsyndrom

Chelloetal.,CardiovascSurg1996.Leeetal.,CardRev2005.

KARDIOTOXIZITÄT-RADIOTHERAPIE

vanderPaletal.,JCO2012.

LANGZEITKARDIOTOXIZITÄT-RTx

vanderPaletal.,JCO2012.

LANGZEITKARDIOTOXIZITÄT-CTx

vanderPaletal.,JCO2012.

LANGZEITKARDIOTOXIZITÄT-KOMB.THERAPIE

•  mediasZnaleRTxerhöhtdasRisikofürkardiovaskuläreErkrankungenumdas2-7fache

•  Anthrazyklin-halZgeCTxerhöhtdasRisikofürkongesZvesHerzversagenundvaskuläreErkrankungumdas2-3fache

•  nachAnthrazyklinundRadiaZobeträgtdas25akumulaZveRisikofürkardiovaskuläreEreignisse7,9%

•  RisikofüreineklinischrelevanteEinschränkungderHerzfunkZonsteigtauchnochnach20-30aan

Alemanetal.,Blood2007.

KARDIOTOXIZITÄT

•  Trastuzumab:1%schwereHImitNYHAIII°-IV°,bei5%objekZvierbarekardialeDys{t.,bei2%symptomat.HI

•  LapaZnib:1,5-2,2%

•  Pertuzumab:keinewesentlicheErhöhungderKardiotoxizität

•  T-DM1:keinesignifikanteZunahmekardialerEreignisse

•  Trastuzumab-induzierteKardiomyopathieistnichtstrengdosisabhängig,weistkeineultrastrukturellenVeränderungenaufundzeigteinehoheErholungsratenach2-4Monaten

ANTIHER2-GERICHTETESUBSTANZEN

METABOLISCHESSYNDROM•  Nach3-4ZyklenPlaZn-halZgerCTxerhöhtesRisikofürdieEntwicklungeines

metabolischenSyndromsundwesentlichfrüheresEintretenalsinderNormalbevölkerung,abhängigvonderkumulaZvenDosis

•  Übergewicht(25-30%)

•  Hyperlipidämie(30-80%)

•  ArterielleHypertonie(30-40%)

•  DiabetesTypII(2-10%)

•  RisikofürkardiovaskuläreFolgeerkrankungenerhöhtaufca.20%,fürkoronareHerzerkrankungenaufca.10%nachca.20Jahren.

•  DieRateanakutenMyokardinfarktenbeidenunter55-JährigenistimVergleichzugesundenAltersgenossenumdasZweifacheerhöht.

•  nachTherapienachdemPEB-Schema:biszu6-facherhöhtesRisikofürkoronareHerzerkrankungenund3-facherhöhtemRisikofürakuteMyokardinfarkteca.20JahrenachAbschlussderTherapie.

Haugnesetal.,2014

PULMONALETOXIZITÄT

CIPN–CHEMOTHERAPIEINDUZIERTEPOLYNEUROPATHIE

W.Grisold,Österr.Ärztezt2007

CIPN

Glareetal.,JCO2014

•  Taubheitsgefühl•  Parästhesienz.T.brennend•  vermindertesVibraZonsempfinden•  kannzuausgeprägterAtaxieführen•  gestörteFeinmotorik/Ungeschicklichkeit•  Juckreiz•  polyneuropathischeSchmerzen•  seltenmotor.Ausfälle(Fußheberschwäche,Fallfuß)• Muskelkrämpfe•  Lhermihe-Zeichen

CIPN-SYMPTOME

CIPN

•  Inzidenzinbiszu38%

•  i.d.R.zumindestteilweisereversibelin80%innerhalbvon6-8MonatennachTherapieende

•  Rückbildungu.U.sehrlangsam

•  z.T.übereinenZeitraumvon48Monatenhinausnochnachweisbar

•  nahezuallewegenKeimzelltumorenmitCisplaZn,BleomycinundVinblasZnbehandeltenPaZentenhahenauchnoch4-9anachderTherapieBeschwerden

Argyriouetal.,CritRevOncolHematol,2012;Postmaetal.,JNeuroOncol1993Postmaetal.,AnnOncol2000;Hansenetal.,DanMedBull1992

GESTÖRTESSEXUALVERHALTEN

kosmeZscheProblemeDyspareunie

vermindertevaginaleLubrikaZon

erekZleDysfunkZonverfrühteEjakulaZon

LibidoverlustFaZgue

INFERTILITÄT

mod.nachPereyraPBetal.,GynecolOncol2001

SPÄTTOXIZITÄTSpähoxizitätvonChemotherapie

•  Sekundärneoplasien•  InferZlität•  Herzinsuffizienz•  Asthenie,„Chemo-Brain“,....

SpähoxizitätvonmolekularenTherapien•  ZulassungderzielgerichtetenSubstanzen

2003ImaZnib,Rituximab;Trastuzumab2004Cetuximab2005Bevacizumab2006SuniZnib.....2011:mehrals20Substanzen

?

FAZIT

•  LangzeitüberlebersindeinegroßeundgrößerwerdendePaZentengruppe

•  SurvivorallerAltersgruppenhabenspezielleGesundheitsbedürfnisse,dieweitüberdievonNicht-Krebs-PaZentenhinausgehen

•  dievorherrschendenBedürfnissedieserPaZentengruppebeziehensichaufkörperlicheSymptome,FunkZonalitätundpsychosozialeBelange

FRAGEANNIEDERGELASSENEONKOLOGEN:„...BETREUENSIEDIESEPATIENTEN“?

„dasgehörtzudenAufgabendesOnkologen:

Vorsorge,Behandlung,Nachsorge...“

„dasisteherhaus-alsfachärztlicheAufgabe...“

WERBETREUTDENPATIENTEN-UNDERMITTELTDENPOTENTIELLENBEDARFANUNTERSTÜTZUNG?

•  Klinik?•  ambulanterOnkologe?•  Hausarzt?

CANCERSURVIVORSHIP:HERAUSFORDERUNGEN

•  mehrLangzeitüberlebendeàVersorgung?

•  schonstrukturierteonkologischeNachsorgebegrenzt,danachStrukturproblem

•  zunehmendeAnzahl„pseudo-kuraZv“Behandelter,bislangohneAngeboteàForschungs-undHandlungsbedarf!

FRAGEN?

g.schilling@krebshamburg.de