Hepatitis C Update

HEPATITIS C

PD Dr. med. Andrea De Gottardi, Hepatologie, Inselspital, Bern

Kantonsspital Olten, Medizinische Klinik, 17. Oktober 2014

Inhaltsübersicht

EPIDEMIOLOGIEVIRALE

EIGENSCHAFTENTHERAPIEKONSEQUENZEN DER

HCV INFEKTION

EPIDEMIOLOGIEVIRALE

EIGENSCHAFTENTHERAPIEKONSEQUENZEN DER

HCV INFEKTION

Inhaltsübersicht

Epidemiologische Aspekte

Schweiz: Seroprävalenz = 1% der Bevölkerung> 80% der HCV Neuinfektionen betreffen IVDUHCV Seroprevalenz in IVDU > 80%180 (Einheimische) + 250-300 (Migranten)

neue Fälle/JahrEpidemiologie: Transmission durch Blutderivate, Injektionsnadel (inkl. Impfprogramme), sexuell

(MSM), vertikalmaximale Inzidenz

Leberdekompensationen und HCC erwartet 2015-2025

HCV ist die erste Indikation zur Lebertransplantation

> 50% der infizierten Personen wissen es nicht

Co-Infektion: 8% der HCV Patienten sind auch HIV positiv

Swiss Medical Wkly, 2013

Epidemiologische Aspekte

Quelle: BAG, 2013

Epidemiologische Aspekte

Davis, Gastroenterology, 2010

Epidemiologische Aspekte

Ly, Ann Intern Med, 2012

Zeitlinie des HCV

1975 1989 1996 1998 2003 2011 2014

Beschreibung der NANB Hepatitis

Identifikation von HCV

Tridimensionelle Darstellung der

Struktur von NS3 Protease

Therapie Interferon-α und

Ribavirin

Proof-of-concept Studien mit Protease

Inhibitoren

Zulassung der PI der 1.

Generation

Zulassung der ersten IFN-

freien Kombinationen

Inhaltsübersicht

EPIDEMIOLOGIEVIRALE

EIGENSCHAFTENTHERAPIEKONSEQUENZEN DER

HCV INFEKTION

Viruseigenschaften

- RNA Genom- single open reading frame (9600 Nukleotide)- Flaviviridae- Genotypen 1-6- in vivo Replikation in Hepatozyten und

Lymphozyten

Möglicher Ursprung in Südostasien und Verbreitung nach West Afrika durch Händler aus Europa. Die verschiedenen Genotypen stammen aus dem 4.-9. JH (GT 6), 16. JH (GT 2,4), aus dem frühen 20. JH (GT 1a/b).

HCV repliziert sehr schnell (> 1012 Virione/Tag)Replikationsfehler werden nicht korrigiertQuasispezies und Genotypen

Moradpour, Nat Rev Microbiol, 2007

Viruseigenschaften

Manns, Cornberg, Lancet Inf Dis, 2013

Viruseigenschaften

NS3/4APROTEASE

NS5BPOLYMERASE

NS5APROTEIN

Inhaltsübersicht

EPIDEMIOLOGIEVIRALE

EIGENSCHAFTENTHERAPIEKONSEQUENZEN DER

HCV INFEKTION

EASL CPG, J Hepatol, 2014

Konsequenzen der HCV Infektion

Akute HCV Infektion: Vermeidung einer chronischen Hepatitis C

Chronische HCV Infektion: Vermeidung einer Zirrhose und von Komplikationen(Elimination einer möglichen Infektionsquelle, Behandlung nicht-hepatischer Symptome)

Akute Hepatitis C

Leberzirrhose

DekompensationHCC

Heilung

85%15%

20%

25%

Chronische Hepatitis C

Maasoumy, Best Pract Res Clin Gastro, 2012

Konsequenzen der HCV Infektion

Rubbia-Brandt, Histopathology, 2001

Gordon, Human Pathology, 2004

Konsequenzen der HCV Infektion

Hepatische Manifestationen der HCV Infektion:

Konsequenzen der HCV Infektion

Batts & Ludwig, Am J Surg Path, 1995 Bedossa, Hepatology, 1996

Extra-hepatische Manifestationen der HCV Infektion:- Kryoglobulinämie- Systemische Vaskulitiden- Raynaud Syndrom- MP-Glomerulonephritis

Induktion einer Insulin-Resistenz und eines Diabetes Typ 2

Neurologische Symptome:- Müdigkeit- Depressive Beschwerden

Konsequenzen der HCV Infektion

Konsequenzen der HCV Infektion

Lee, J Infect Dis, 2012

Inhaltsübersicht

EPIDEMIOLOGIEVIRALE

EIGENSCHAFTENTHERAPIEKONSEQUENZEN DER

HCV INFEKTION

EASL/AASLD Special Conference 2012

Therapeutische Möglichkeiten

Therapeutische Möglichkeiten

Pegylierte Interferone alpha 2a/2bPegasys (2a) PegIntron (2b)

MW 40 kD 12 kD

Pegylierung verzweigt linear

HWZ 50-130 Std 40 Std

Mechanismen:- Bindung an IFNAR1/2

- Aktivierung des JAK-STAT Signals durch Phosphorylierung- Transcription Factor-3 (ISGF3)

- Regulation von Genen der Zell-Differenzierung, Proliferation, Immunantwort (IL-4, T-Zellen, B-Zellen, AK-Produktion)

Therapeutische Möglichkeiten

Ribavirin

Mechanismen:- Guanosin-Analogon

- Hemmung der viralen RNA Synthese- Integration in die RNA, Induktion von Mutationen

EASL CPG, J Hepatol, 2011SASL, SMW, 2012

BEGRENZTE WIRKUNG:SVR 40-80%

Behandlungsschwierigkeiten

THERAPIEDAUER:24-48 Wochen

NEBENWIRKUNGEN:Infektionen, Anämie, Leukopenie,

Autoimmunkrankheiten, Kopfschmerzen, Inappetenz, Depression, Atem-,

Verdauungsbeschwerden, Asthenie, Fieber, Myalgien, Dermatitis,…

KOSTEN:30’000 CHF

RISIKO-PATIENTEN:

NierenfunktionZirrhose

Therapeutische Möglichkeiten

Therapeutisches Fenster

Akute InfektionFortgeschrittene Fibrose

Extrahepatische SymptomeGute virologische Antwort

Persönlicher Entscheid

Keine oder wenig FibroseSignifikante NW

Dekompensierte ZirrhoseThrombozytopenie

Kosten

Therapeutische Möglichkeiten

Manns, Cornberg, Lancet Inf Dis, 2013

Viruseigenschaften

NS3/4APROTEASE

NS5BPOLYMERASE

NS5APROTEIN

...-PREVIRBoceprevirTelaprevir

BOCEPREVIR

TELAPREVIR

SASL, Swiss Med Wkly, 2012, Liang, NEJM, 2013

Nebenwirkungen:- Anämie- Haut-Rash- Ano-rektale Beschwerden- GI Beschwerden- Pruritus

Nebenwirkungen:- Anämie- Dysguesie

Therapeutische Möglichkeiten

ADVANCERGT, TVR 12 vs. 8 wks SPRINT-2

Lead-in(LI), RGT vs. non-RGT

Jacobson et al. NEJM 2011

Su

sta

ine

d vi

rolo

gic

al r

esp

onse

Response guided

TVR 12 wks + PEG2a

+ Riba

75%69%

44%

PEG2a + Riba

(48 wks)

Response guided

TVR 8 wks + PEG2a

+ RibaPoordad et al. NEJM 2011

Response guidedLI BOC

+ PEG2b+ Riba

63% 66%

38%

PEG2b+ Riba

(48 wks)

LI BOC + PEG2b

+ Riba(48 wks)

TVR TVR SOC BOC BOC SOC

Therapeutische Möglichkeiten

Manns, Cornberg, Lancet Inf Dis, 2013

Viruseigenschaften

NS3/4APROTEASE

NS5BPOLYMERASE

NS5APROTEIN

...-PREVIRBoceprevirTelaprevirAsunaprevirSimeprevirParitaprevir

...-BUVIRSofosbuvirDasabuvir

...-ASVIRDaclatasvirOmbitasvirLedipasvirOmbitasvir

21 Patienten, Genotyp 1, non-responders PRASV 600 mg po 1-0-1 DCV 60 mg po 1-0-0

Lok, NEJM, 2012

GRUPPE A

11 PatientenOHNE pegIFN/RBV

24 Wochen

GRUPPE B

10 PatientenMIT pegIFN/RBV

24 Wochen

Asunaprevir und DaclatasvirDIRECT-ACTING ANTIVIRALS (DAA)

PegInterferon-freie Therapien

Lok, NEJM, 2012

A B

SVR 36%

GN 1a

SVR 100%

PegInterferon-freie Therapien

Manns, Cornberg, Lancet Inf Dis, 2013

Viruseigenschaften

NS3/4APROTEASE

NS5BPOLYMERASE

NS5APROTEIN

...-PREVIRBoceprevirTelaprevirAsunaprevirSimeprevirParitaprevir

...-BUVIRSofosbuvirDasabuvir

...-ASVIRDaclatasvirOmbitasvirLedipasvirOmbitasvir

F3-F4F0-F2

SIM + SOF + RBV 24 SIM + SOF 24 SIM + SOF + RBV 12 SIM + SOF 12

Lawitz, Lancet, 2014 (COSMOS Studie)

ALLE

SIM + SOF +/- RBV in HCV 1 NR

Manns, Cornberg, Lancet Inf Dis, 2013

Viruseigenschaften

NS3/4APROTEASE

NS5BPOLYMERASE

NS5APROTEIN

...-PREVIRBoceprevirTelaprevirAsunaprevirSimeprevirParitaprevir

...-BUVIRSofosbuvirDasabuvir

...-ASVIRDaclatasvirOmbitasvirLedipasvirOmbitasvir

SOF/LDV +/- RBV HCV 1

Afdhal, NEJM, 2014Kowdley, NEJM, 2014

STUDY POPULATION TREATMENT DURATION SVR12

ION-1 GT-1, treatment naive, 15% cirrhosis

SOF/LDVSOF/LDV + RBVSOF/LDVSOF/LDV + RBV

12 W12 W24 W24 W

98%97%98%99%

ION-2 GT-1, treatment exp., 20% cirrhosis

SOF/LDVSOF/LDV + RBVSOF/LDVSOF/LDV + RBV

12 W12 W24 W24 W

94%96%99%99%

ION-3 GT-1, treatment naive, all non-cirrhotics

SOF/LDVSOF/LDV + RBVSOF/LDV

8 W8 W12 W

94%93%95%

https://sasl.unibas.ch/guidelines/SASL-SSI_HepC_EOS_Sept2014.pdf

Zusammenfassung

Die Komplikationen der Hepatitis C Infektion werden in den nächsten Jahren immer relevanter.

Schwerwiegende Komplikationen (dekompensierte Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom) können durch eine erfolgreiche antivirale Behandlung vermieden werden.

In naher Zukunft werden orale, interferonfreie Kombinationen eine nahezu 100-prozentige SVR erlauben.

Aktuelle Behandlung

SVR 70-90%Dauer 12-24W

Nebenwirkungen +++Kosten +++

Langzeitwirkung ✓oral + scverfügbar

Zukünftige Behandlung

SVR beinahe 100%Dauer 8-12 W

Nebenwirkungen –Kosten ++++

Langzeitwirkung ?nur oral

noch nicht verfügbar

Wie kann die korrekte Entscheidung getroffen werden?

Wie sicher ist die Diagnose einer Fibrose mit der Biopsie? Kann der Fibrosegrad unterschätzt werden?

Wie schnell wird die Progression der Fibrose sein?Wann werden tatsächlich neue Medikamente zugelassen?

Wird die Krankenkasse die Kosten übernehmen?Ist warten vertretbar wenn der Patient zwischenzeitlich

andere Personen infizieren kann?

Jetzt behandeln?Informed consent

Später behandeln?Informed deferral