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Ausgabe 11Oktober 2008

Inhalt

Life & Science: Wissen fürs LebenDas Hepatitis ABC - HCV und wei-tere HepatitisvirenPD Dr. Dr. Martin Stürmer &PD Dr. Annemarie Berger, Universitätsklinikum Frankfurt/Main

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Qualitätssicherung: RILIBÄK 2007 - Was hat sich geän-dert?Prof. Dr. Dr. Dr. Herrmann Wisser, Stuttgart

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Aus der WissenschaftHomocystein - ein wichtiger Marker in der PräventionProf. Dr. Wolfgang Herrmann &Dipl. Chem. Jean-Pierre Knapp,Universitätsklinikum Homburg/Saar

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Gefahr erkannt: Risikomanagement Anforderungen der TRBA 250 an ein Sicherheitsprodukt

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Zur Sicherheit ProphylaxeZahl der HIV-Neuinfektionen steigtAIDS-Hilfe Heidelberg e.V.

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FallbeispielDie Bedeutung präanalytischer Qualität

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Das kriegen Sie mit Sicherheit rausRätsel 12

Rilibäk 2007 - Was hat sich geändert?

Die vierte Fassung der Richtlinien der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Unter-suchungen ist zum 1.04.2008 mit einer Übergangsfrist bis zum 31.03.2010 für die Teile A und B1 in Kraft getreten. ...

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Homocystein - ein wichtiger Marker in der Prävention

Zurzeit sind weltweit ungefähr 52.000 Menschen in verschiedenen Interventionsstudien eingebunden um zu klären, welcher Nutzen von einer HCY-Senkung mit B-Vitaminen zu erwarten ist. Mittlerweile sind einige Studien abgeschlossen und veröffentlicht worden. Die Ergebnisse der Interventionsstudien waren bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte enttäu-schend, dagegen hinsichtlich der Risikoreduktion von Schlaganfällen positiv. ...

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Das Hepatitis ABCHepatitis C (HCV) und weitere Hepatitisviren

Das Hepatitis C Virus, ein Flavivirus mit seinem eigenen Genus Hepaci Virus, ist auf der ganzen Welt verbreitet. Mit einer weltweit durchschnittlichen Prävalenz von ca. 3% der Bevölkerung ist die Durchseuchung regional sehr unterschied-lich (Abb. 1). In bestimmten Ländern kam es insbesondere durch iatrogene bzw. nosokomiale Übertragungen zu massenhaften Infektionen mit dem hauptsächlich durch Blut und Blutprodukte übertragbaren Erreger, wie z. B. im ägyptischen Nildelta im Rahmen einer Bilharziosebehandlung. In Europa liegt die durchschnittliche Durchseuchung bei ca. 1% der Bevölkerung, allerdings mit einem Nord-Süd-Gefälle von ca. 0,1% in Skandinavien bis hin zu ca. 6% in südlichen Ländern wie Bulgarien, Griechenland, Italien und Rumänien.

Abbildung 1: Weltweite Verbreitung der Hepatitis C Virusinfektion

hohe mittlere niedrige Prävalenz

Editorial

Bisher, liebe Leserinnen und Leser,wurden im BLUTBILD die Präanalytik und deren Bedeutung für die Qualitätsoptimierung biologischer Proben herausgestellt. Dabei wurden jeweils Aspekte aus Sicht der daran beteiligten Personen und deren Einfl ussmöglichkeiten beleuchtet. In der letzten Ausgabe ging es um die Problematik, mit der sich der Pfl egedienst im Krankenhaus bezüglich dieses Themas konfrontiert sieht. Heute möchten wir den Bogen hin zur Regulativen spannen mit einem Bericht zum Thema Qualitätssicherung im Bereich der Präanalytik auf der Grundlage der aktuellen Richtlinien der Bundesärztekammer.

Mit dem Artikel über HCV fi ndet das Hepatits ABC nun seinen Abschluss. Lesen Sie des Weiteren über Homocystein als Risikofaktor und wichtigen Marker in der Prävention basierend auf aktuellen Studienergebnissen.

Der Welt-AIDS-Tag am 1. Dezember erinnert uns daran, dass die Anzahl an HIV-Neuinfektionen auch bei uns immer noch jedes Jahr ansteigt! Die AIDS-Hilfe Heidelberg berichtet von der Randgruppe innerhalb der Randgruppe der Betroffenen.

Viel Spaß beim Lesen von diesmal ausnahmsweise 12 Seiten BLUTBILD!

Andreas KarallusBereichsdirektor Deutschland, Österreich, SchweizBD Diagnostics, Preanalytical Systems

Life & Science: Wissen fürs Leben

... Fortsetzung: Das Hepatitis ABC

Hepatitis C (HCV) und weitere Hepatitisviren

Empfänger von Blut und Blut-produkten waren bis zur Einführung des anti-HCV Antikörper Screenings Anfang der Neunzigerjahre im Blutspendewesen eine der Haupt-risikogruppen einer HCV Infektion. Seitdem sind die Übertragungsraten in diesem Bereich drastisch zurückge-gangen, und das Risiko ist u. a. durch die Einführung der PCR Testung im Blutspendewesen zumindest in den industrialisierten Ländern minimiert worden. Neuinfektionen in diesen Ländern werden nun hauptsächlich durch i.v. Drogenabusus („Needlesha-ring“) verursacht. Aber auch Piercing und Tätowierung unter schlechten hygienischen Bedingungen stellen ein Risiko dar. Dagegen sind die sexuelle Übertragung und die Mutter-Kind Übertragung mit einem vergleichs-weise geringen Infektionsrisiko behaf-tet.

Der klinische Verlauf der akuten Infektion ist in der Regel asymptoma-tisch oder nur mit geringer klinischer Symptomatik. In 50 bis 80% der Infektionen geht die Erkrankung in einen chronischen Verlauf über. Auch dieser bleibt zunächst oft unauffällig,

geht aber in einem Fünftel der Fälle in eine Leberzirrhose über. Die HCV Infektion ist, wie die Hepatitis B, mit der Entstehung des hepatozellulären Karzinoms assoziiert (Abb. 2). Neben der Erkrankung der Leber kann es zu extrahepatischen Manifestationen kommen, wie Bildung von Autoanti-körpern, gemischte Kryoglobulinämie, membranoproliferative Glomerulo-nephritis, Polyartheritis nodosa oder Porphyria cutana tarda.

Die virologische Diagnostik einer He-patitis C beruht zum einem auf dem Antikörperscreening mittels ELISA. Die Anfang der Neunzigerjahre mit der Entdeckung des Virus etablierten Antikörpertests der ersten Genera-tion wiesen nur Antikörper nach, die gegen ein Protein der Nichtstruk-turproteinregion des HCV gerichtet waren. Inzwischen sind Testsysteme der 3. bzw. 4. Generation auf dem Markt, die durch Hinzunahme von Proteinen aus verschiedenen Struk-tur- und Nichtstrukturregionen des HCV gekennzeichnet sind. Mit diesen neuen Testgenerationen sind in der Regel 6-8 Wochen nach Infektion HCV spezifi sche Antikörper nachweisbar. Bei Immunsuppression (HIV-Infektion, Transplantation) kann es zu einer

HCC

50-80%

20-30%

ca. 4%

AkuteInfektion

ChronischeInfektion

Leber-zirrhose

Abbildung 2: Klinischer Verlauf der Hepatitis C Virusinfektion

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stark verzögerten Immunantwort kommen. Der Nachweis einer akuten Infektion und die Differenzierung zwischen einer aktiven (chronischen) und einer ausgeheilten Infektion beruht meist auf dem HCV RNA-Nachweis mittels molekularbiologischer Methoden (meist mittels real time PCR-Technologie). Inzwischen werden aber auch Nachweis-methoden des HCV Core-Antigens etabliert, die insbeson-dere zum Nachweis akuter Infektionen gut geeignet sind, aber auch zum Monitoring chronischer Infektionen evaluiert werden.

Das Hepatitis C Virus ist aufgrund seiner molekularen Struktur (einzelsträngiges RNA-Genom mit so genannten hypervariablen Regionen) sehr heterogen. Wir unterschei-den inzwischen mindestens 6 Genotypen mit zahlreichen Subtypen. Jede Infektion ist durch das Auftreten von zahlreichen Varianten des Erregers (Quasispezies) gekenn-zeichnet. Diese hohe Variabilität des Erregers ist mit Ursa-che dafür, dass die Infektion in ca. 50 bis 80% chronisch verläuft und bislang kein prophylaktischer Impfstoff ent-wickelt werden konnte. Der Nachweis des HCV Genotyps hat neben der Klärung von Infektketten (z. B. in Dialyseein-heiten oder bei Verdacht auf eine iatrogene Übertragung) eine große prognostische Bedeutung bei der Therapie der Hepatitis C. Die Typisierung erfolgt in der Regel im Bereich der 5’-Nicht-kodierenden Region (5’-NCR) und der Core Re-gion des HCV Genoms, aber auch mittels Analyse anderer Genombereiche, insbesondere des Nichtstrukturproteins 5. Neben der Sequenzierung dieser Genombereiche werden auch so genannte Line Probe Assays angewendet, die mit einer spezifischen Hybridisierung von PCR-Amplifikaten die gängigsten HCV-Typen und -Subtypen detektieren können.

Die Therapie der Hepatitis C wird in der Regel als Kombi-nationstherapie von pegyliertem Inerferon-a mit Ribavirin durchgeführt. Je nach Genotyp muss diese 6 (Genotyp 2

und 3) oder 12 Monate durchgeführt werden. Eine Aushei-lung kann bei Genotyp 3 Infektionen in 70-80% der Fälle erzielt werden, wogegen auch die verlängerte Therapie bei den Typen 1 und 4 nur in 50-60% erfolgreich ist.

Andere Hepatitisviren:

Nach der Entdeckung des Hepatitis C Virus war und ist man auf der Suche nach weiteren Erregern, insbesondere der so genannten Posttransfusionshepatitiden. 1996 entdeckten zwei unabhängige Forschungsgruppen ein weiteres Flavivi-rus, das zunächst Hepatitis G bzw. GBV-C genannt wurde. Es handelt sich hierbei um einen mit dem Hepatitis C Virus verwandten Erreger, der jedoch bislang keiner spezifischen Erkrankung zugeordnet werden konnte. Die Infektion wird vorwiegend vertikal und sexuell, aber auch durch Blut übertragen. Weitere entdeckte DNA-Viren wie das TT-Virus, das SEN-Virus und auch das NV-F Virus haben bislang keine große medizinische Bedeutung.

Die vierte Fassung der Richtlinien der Bundesärztekammer zur Quali-tätssicherung laboratoriumsmedizi-nischer Untersuchungen (RB) ist zum 1.04.2008 mit einer Übergangsfrist bis zum 31.03.2010 für die Teile A und B1 in Kraft getreten. Die Bewer-tung der Ringversuche erfolgt bis zum 31.12.2008 nach den im Anhang 1

bisher gültigen RB 2001 angegebenen Grenzen, danach an denen der in Tabelle 1 des Teils B1 angegebenen Fehlergrenzen. Eine für die Umset-zung der neuen Richtlinie 2007 wich-tige Frage ist, was sich gegenüber der bisher gültigen Richtlinie geändert hat. Die neue Richtlinie gliedert sich in einen allgemeinen Teil A und spezielle

Teile B, derzeit Teil B1 (quantitative laboratoriumsmedizinische Untersu-chungen). In Arbeit bzw. in Vorberei-tung sind: B2 (qualitative laboratori-umsmedizinische Untersuchungen), B3 (Untersuchungen zum Nachweis oder zur Charakterisierung humanpa-thogener Krankheitserreger) und B4 (Ejakulatuntersuchungen).

Life & Science: Wissen fürs Leben

... Fortsetzung: Das Hepatitis ABC

PD Dr. Dr. Martin Stürmer und PD Dr. Annemarie BergerInstitut für Virologie, Universitätsklinikum Frankfurt a. M.

Paul-Ehrlich-Str. 40, 60596 Frankfurt

Qualitätssicherung

RILIBÄK 2007 - Was hat sich geändert?

3

Teil A

Im Vergleich zur RB 2001 ist der Teil A neu, vom Inhalt her für zertifizierte oder akkreditierte Laboratorien aber nicht. Er beinhaltet die Anforde-rungen an Struktur und Ressourcen des Labors, die Präanalytik, Analytik und Postanalytik sowie für ein inter-nes Qualitätsmanagementsystem. Er ist von allen medizinischen Laboratorien, unabhängig davon, ob ein spezieller Teil vorliegt oder nicht, zu erfüllen.

Die Anforderungen zur Präanalytik, Analytik und Postanalytik beinhalten keine grundsätzlich neuen Anforde-rungen. Sie beruhen auch nicht auf neuen Erkenntnissen oder tech-nischen Fortschritten. Vielmehr sind es schriftlich fixierte Regeln, nach denen schon bisher in einem gut geführten Labor gearbeitet wurde. Neu ist, dass jedes Labor diese Regeln jetzt schriftlich festlegen und danach arbeiten sowie diese Information den für die Tätigkeit Verantwortlichen zur Verfügung stellen muss. Neu ist ebenfalls, dass die Vorgehenswei-se bei Nichteinhaltung der für die Gewinnung, Transport, Behandlung und Lagerung der Probematerialien aufgestellten Regeln dokumentiert werden muss.

Präanalytik: Die Verantwortlichkeit für die einzel-nen Teilschritte der präanalytischen Phase liegt wie bisher bei den die Tätigkeit ausübenden Personen bzw. den zuständigen Leitungen. Ohne Anspruch auf Vollständigkeit der fol-genden Ausführungen sind folgende Punkte zu beachten: Eine Beratung der Einsender bei der Indikationsstel-lung von Laboruntersuchungen und Interpretation der Ergebnisse muss gewährleistet sein. Folgende Infor-

mationen müssen schriftlich bereitge-stellt werden:

Untersuchungsspektrum des •Labors

Anweisungen zur sachgerechten •Entnahme und Behandlung des Untersuchungsmaterials und das Vorgehen bei Nichteinhaltung der Regeln

Behandlungsweise zeitkritischer •Untersuchungen

Ablehnungskriterien von Unter-•suchungen nach Eingangskon-trolle.

Die Informationen, die der Unter-suchungsauftrag enthalten muss, sind genau festgelegt. Die bisher benutzten Auftragsformulare sind dahingehend zu überprüfen, ob sie diesen Vorgaben entsprechen.

Analytik: Es dürfen nur validierte Methoden eingesetzt werden, für die jederzeit zugängliche verständliche Verfahrens-anweisungen an den Arbeitsplätzen vorliegen müssen. Methodenwech-sel und daraus bedingte geänderte Messwerte müssen den Einsendern zur Vermeidung von Fehlinterpreta- tionen frühzeitig mitgeteilt werden.

Postanalytik: Die Messergebnisse müssen vor der Freigabe technisch und unter Einbeziehung klinischer Angaben medizinisch validiert werden. Der Freigabeprozess einschließlich der Festlegung der zur Freigabe berech-tigten Personen muss mittels Verfah-rensanweisung geregelt sein, eben-so das Vorgehen bei nachträglich geänderten Labor- und Alarmwerten. Der für die Freigabe des Berichts Ver-antwortliche muss idenfizierbar sein. Falls je nach Bestimmungsverfahren einer Messgröße die Messwerte

erheblich differieren, ist die Methode anzugeben. Die Lagerung von Unter-suchungsmaterial für Kontrolluntersu-chungen oder Nachforderungen muss schriftlich geregelt sein.

Teil B

Interne Qualitätssicherung

Bisher war die IQS nur für die im An-hang 1a-d der RB 2001 aufgeführten Messgrößen eine Verpflichtung und für nicht aufgeführte Messgrößen nur eine Empfehlung. Nach der neuen Richtlinie RB 2007 ist die IQS für alle medizinischen Laboruntersu-chungen verbindlich.

Für Messgrößen, die nicht in Tabelle B1a-c enthalten sind, müssen daher die laborinternen Fehlergrenzen zur Bewertung der Kontrollprobenmess- ergebnisse vom Labor selbst erstellt werden. Die Vorgehensweise ist in der RB 2007 detailliert beschrieben. Die Richtlinie B1 findet keine An-wendung auf die Kammerzählung von korpuskulären Bestandteilen in Körperflüssigkeiten, die Bestimmung der BSG und die pH Bestimmung mit Teststreifen.

Durchführung der internen Qualitätssicherung

Während bisher für jeden Messplatz ein Kontrollprobeneinzelmesswert pro Analysenserie gefordert war, ist diese Kontrollmessung nach der neuen Richtlinie zweimal pro 24 Stunden und spätestens nach 16 Stunden, unmittelbar nach dem Analysenstart, sowie nach jedem Eingriff in das Messsystem wie Neustart, Kalibration, Reparatur, Wartung oder Reagenz-chargenwechsel durchzuführen.

Qualitätssicherung

... Fortsetzung: RILIBÄK 2007 - Was hat sich geändert?

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Sonderregelung für: Niedrige Analysenfrequenz

Die Vorgaben für Messgrößen mit niedriger Analysenfrequenz (< 15 Tage / 3 Monate) sind nicht geän-dert worden, d.h. es sind täglich zwei Kontrollproben mit Zielwerten unterschiedlicher Konzentration zu messen.

Sonderregelung für: POCT mit Unit-use- Reagenzien

Im Gegensatz zu den bisherigen RB gelten die folgenden Ausnahmen nur, wenn folgende zwei Bedingungen erfüllt sind: POCT und dabei der Ein-satz von Unit-use-Reagenzien.

Ansonsten unterscheiden sich die neuen Richtlinien hinsichtlich der Durchführung der IQS nur geringfü-gig von dem bisher gültigen Vorge-hen. Bei Geräten mit der Möglichkeit einer benutzertäglichen physikalisch/elektronischen oder einer anderen integrierten Prüfung der Gerätefunk-tion, mit der verhindert wird, dass fehlerhafte Messergebnisse ausge-geben werden können, reicht eine Kontrollprobeneinzelmessung pro Woche, sofern in diesem Zeitraum Patientenproben analysiert werden. Besteht diese Möglichkeit der Über-prüfung der Funktionsfähigkeit des Messgerätes nicht, sind mindestens zweimal innerhalb von 24 Stunden Kontrollproben mit unterschiedlichen Zielwerten zu analysieren. Die neuen Bestimmungen werden ergänzt durch eine selbstverständliche Vorgabe, dass nach Reparatur, Kalibration durch den Anwender und Chargen-wechsel der Reagenzien eine Kon-trollprobeneinzelmessung erforderlich ist.

Bewertung der Messergeb-nisse der internen Qualitäts-sicherung

Die in den RB 2001 angegebenen Fehlergrenzen leiteten sich zunächst von den Erfahrungen bei den Ring-versuchen der jeweiligen Messgröße, ab 2003 von den empirisch festge-stellten laborinternen Messabwei-chungen ab. Letzteres wurde beibe-halten. Es handelt sich dabei um das technisch Machbare.

Im Vergleich zu den RB 2001 ist der Bewertungsvorgang nach der neuen Richtlinie sehr viel einfacher gewor-den, und zwar durch die Einführung des quadratischen Mittelwertes der Messabweichung. Dieser um-fasst die systematische und zufällige Messabweichung. Die Bewertung der Kontrollprobeneinzelmesswerte erfolgt nach den RB 2007 anhand der Fehlergrenzen der Spalte 3 der Ta-belle B1a-c, bisher nach Spalte 7 der Anlage 1a-d der RB 2001, bzw. den laborintern ermittelten Fehlergrenzen. Die Differenz des Kontrollprobenein-zelmesswertes vom Zielwert bezogen auf den Zielwert muss kleiner sein als die für die entsprechende Mess-größe angegebene Fehlergrenze. Retrospektiv ist aus den Ergebnissen der Kontrollprobeneinzelmessungen unmittelbar nach Abschluss des Kontrollzyklus der relative qua-dratische Mittelwert der Messab-weichung für die jeweilige Messgrö-ße zu berechnen. Dessen Differenz vom Zielwert muss kleiner sein als die in Spalte 3 der in Tabelle B1a-c angegebenen Fehlergrenze. Neu ist, dass bei Überschreiten des in Spalte 3 angegebenen Wertes für dieselbe Kontrollprobe in zwei aufeinander folgenden Kontrollperioden und nach Ausschluss von Ursachen seitens des Labors, die zuständige Behörde des Bundes (gegenwärtig

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) zu benachrichtigen ist. Die verpflichtende Erstellung von Kontrollkarten sowie die Bewertung anhand getrennter Fehlergrenzen für die zufällige (Spalte 5) und systema-tische Messabweichung (Spalte 6), wie in RB 2001 vorgeschrieben ist, entfallen. Die graphische Darstellung der Kontrollproben-Einzelmesswerte ist in RB 2007 eine Sollvorschrift.

Bewertung bei laborinter-nen Fehlergrenzen

Während des Zeitraums der Ermitt-lung der laborinternen Fehlergrenzen gelten die vom Kontrollprobenher-steller angegebenen Fehlergrenzen. Die laborinternen Fehlergrenzen müssen innerhalb der vom Hersteller der Kontrollproben angegebenen Fehlergrenzen liegen.

Für Kontrollproben mit einer Char-genlaufzeit von weniger als 12 Wochen entfällt die Erstellung von laborinternen Fehlergrenzen. Für die Beurteilung der Kontrollproben-messwerte gelten die vom Hersteller angegebenen Grenzbereiche.

Bewertung bei niedriger Analysenfrequenz

Die Bewertung der Messergebnisse der Kontrollproben erfolgt anhand der Fehlergrenzen in Tabelle B1a-c. Für Messgrößen, die nicht in dieser Tabelle enthalten sind, gelten die vom Kontrollprobenhersteller angegebenen Fehlergrenzen. Die Berechnung des quadratischen Mittelwertes der Messabwei-chung und die graphische Dar-stellung der Kontrollprobenmess-werte entfallen.

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Bewertung bei POCT mit Unit-use-Reagenzien

Die Bewertung der Ergebnisse der Kontrollprobeneinzelmessungen erfolgt analog den Regelungen für Messgrößen mit niedriger Analysen-frequenz.

Externe Qualitätssicherung

Eine Ringversuchspflicht besteht nur für die in Tabelle B1a-c aufgeführten Messgrößen, sofern das medizinische Labor deren Bestimmung bereit-hält. Diese Bestimmung gilt nicht bei patientennaher Sofortdiagnostik mit Unit-Use Reagenzien für Praxen niedergelassener Ärzte, bei medizi-nischen Diensten ohne Zentrallabor und Krankenhäusern, wenn bei letzteren die Verantwortung für die IQS Durchführung beim Zentrallabor liegt. Die Bewertung der Ergebnisse erfolgt nach Spalte 5 der Tabelle B1a-c. Weitere Bestimmungen wie Anzahl der Pflichtringversuche mit einem pro Quartal, Gültigkeitsdauer des Zertifikats von 6 Monaten und Ausstellung einer Teilnahmebeschei-nigung für alle Analyte, mit denen

man am RV teilgenommen hat, sind unverändert geblieben. Neu ist, dass von der Referenzinstitution der zuständigen Behörde (gegenwärtig: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) zu melden ist, wenn Teilnehmer bei Verwendung von Geräten oder Reagenzien eines bestimmten Herstellers gehäuft kein Zertifikat erhalten haben. Allerdings ist vorab zu klären, dass Ursachen in den Laboratorien und der Referenzin-stitution ausgeschlossen sind.

Allgemeine Bemerkungen

Die Vorgehensweise bei Überschrei-tung der Fehlergrenzen im Rahmen der IQS und EQS stimmen mit den bisher gültigen Vorgaben der RB 2001 weitgehend überein. Neu ist nur eine Meldung an die zustän-dige Bundesbehörde (gegenwärtig Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) bei zweimaligem Überschreiten der Fehlergrenzen des quadratischen Mittelwertes der Messabweichung einer Messgröße bei der IQS oder der Messwerte der Ringversuchsproben (EQS), sofern das Labor und/oder die Referenzinstituti-

on für Ringversuche als Verursacher ausgeschlossen sind. Die Ergebnisse der IQS und EQS sind wie bisher fünf Jahre aufzubewahren. Die neuen Richtlinien sind ein Minimalpro-gramm. Die Einbeziehung bekannter Kriterien der Qualitätssicherung wie Präzision, Richtigkeit, Erstellen von Kontrollkarten und Fehleranalyse (7 aufeinander folgende aufsteigende, absteigende, oberhalb oder unterhalb des Zielwertes liegende Kontrollpro-benmesswerte) sind bei der Fehler-suche hilfreich.

Qualitätssicherung

... Fortsetzung: RILIBÄK 2007 - Was hat sich geändert?

IMPRESSUM

Herausgeber:Becton Dickinson GmbHBD Diagnostics, Preanalytical SystemsTullastr. 8-12, 69126 Heidelbergwww.bd.com/de

Verantwortlicher Redakteur:Andreas Karallus,Tullastr. 8-12, 69126 Heidelberg

Wissenschaftlicher Beirat: Initiative DIAPRO

Druck:Druckerei Stolinski-Vöhringer GmbHKopernikusstr. 4, 69190 Walldorf

Fachkreisinformation: Dieser Newsletter der Becton Dickinson GmbH (BD Diagnostics, Preanalytical Systems) ist ausschließlich für Heilberufe und sonstige Fachkreise bestimmt. Haftung: Herausgeber und Redaktion prüfen die Veröffentlichungen sorgfältig; dennoch kann keine Haftung für deren Richtigkeit übernommen werden. Eine Haftung für unverlangt eingesandte Manuskripte wird nicht übernommen. Durch Einsendung eines Leserbriefs (auch elektronisch) räumen Sie dem Herausgeber das Recht ein, diesen ggf. aus redaktionellen Gründen umzuarbeiten und ihn im Rahmen dieses Newsletters (auch elektronisch) unter Nennung Ihres Namens und Ihres Wohnortes zu veröffentlichen. Bildnachweis: S. 11 Comstock Images.Urheberrechte: Alle in diesem Newsletter veröffentlichten Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt und die Rechte insoweit vorbehalten. Jede weitere Verwertung außerhalb der engen Schranken des Urheberrechtsgesetzes ist nur nach vorheriger schriftlicher Genehmigung des Herausgebers gestattet.BD, BD Logo und alle anderen BD Marken sind Eigentum von Becton, Dickinson and Company. © 2008 BD. Alle anderen Marken gehören dem jeweiligen Eigentümer.

Prof. Dr. Dr. Dr. Hermann WisserHindenburgstr. 15

70825 Korntal

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Aus der Wissenschaft Homocystein – ein wichtiger Marker in der Prävention

Der Homocystein-Metabolismus

Homocystein (HCY) ist eine endogene schwefelhaltige Aminosäure, die nicht an der Proteinbildung beteiligt ist. Die physiologische Bedeutung von HCY ist hauptsächlich durch dessen zentrale Position zwischen drei abzwei-genden Stoffwechselwegen (Remethylierung, Transme-thylierung und Transsulfurierung) bedingt (Abb. 1). Die Transmethylierung ist die einzige bekannte metabolische Reaktion, die HCY im menschlichen Körper produziert. Das HCY wird entweder zu Cystathionin oder Methionin katabolisiert. Dabei ist Vitamin B12 ein Kofaktor der Me-thioninsynthase, die HCY in Methionin umwandelt, und Vitamin B6 ist ein Kofaktor der Cystathionin-β-Synthase sowie der γ -Cystathionase, die HCY in einer mehrstufigen Reaktion zu Cystein abbauen.

Risikofaktor Homocystein

Hyperhomocysteinämie (HHCY, Gesamt-HCY > 12 μmol/L) tritt häufig bei älteren Menschen, Vegetariern, Patienten mit Nierenerkrankungen, aber auch bei Personen mit neurodegenerativen Erkrankungen oder B-Vitaminmangel auf. HHCY ist ein komplexer metabolischer Zustand, der zu einer verschlechterten Prognose der Patienten oder zu einer Erhöhung des Erkrankungsrisikos bei gesunden Per-sonen führen kann. HHCY ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären, thrombotischen, neurologischen und psychischen Erkrankungen verbun-den. Zahlreiche Follow-Up Studien dokumentieren eine deutliche Verbindung zwischen der Homocystein-Gesamt-konzentration im Ausgangswert und den Endpunktvari-ablen, wie kognitiver Funktion, koronare Ereignisse oder Schlaganfälle. Die Zusammenhänge waren unabhängig von anderen Risikofaktoren. Aus diesen Ergebnissen lassen sich wichtige Schlussfolgerungen in Bezug auf Prävention und Behandlung ziehen, was in verschiedenen Ländern der Grund für die Initiierung groß angelegter Behand-lungsstudien war.

Homocystein - Im Blickpunkt

Zurzeit sind weltweit ungefähr 52.000 Menschen in verschiedenen Interventionsstudien eingebunden um zu klären, welcher Nutzen von einer HCY-Senkung mit B-Vitaminen zu erwarten ist. Mittlerweile sind einige Studien abgeschlossen und veröffentlicht worden. Die Ergebnisse der Interventionsstudien waren bezüglich kardiovaskulärer

Endpunkte enttäuschend, dagegen hinsichtlich der Risi-koreduktion von Schlaganfällen positiv. Die im Vergleich zur signifikanten Verminderung von Schlaganfällen nicht zu beobachtende Abnahme von kardiovaskulären Erkran-kungen durch B-Vitamine lässt sich großenteils aus der zu geringen statistischen Aussagekraft der Einzelstudien erklären, die jeweils zwischen 3.000 bis 5.000 Patienten eingeschlossen hatten. Um eine postulierte Risikoabsen-kung von etwa 10% statistisch gesichert zu belegen, wäre ein Stichprobenumfang von 50.000 Patienten notwendig, der aber zurzeit nicht zur Verfügung steht. Allerdings hat eine aktuelle Meta-Analyse von Behandlungsstudien mit Folsäure unter Einschluss von etwa 17.000 Patienten eine Senkung des Gesamt-Schlaganfallrisikos um 18% gezeigt. Bei einer Behandlungsdauer größer 3 Jahre reduzierte sich das Risiko sogar um 29%. Es wurde daraus gefol-gert, dass eine Folsäure-Supplementation in der Primär-prävention das Schlaganfallrisiko effektiv senken kann. Erhöhte Homocysteinwerte im Plasma sind auch mit einer verringerten Knochendichte und Osteoporose assoziiert. Da HHCY bei bis zu 40% der älteren Menschen auftritt, könnte eine Reduktion des Risikofaktors Homocystein wichtige klinische Auswirkungen haben. Personen, die sich ausschließlich vegetarisch ernähren, sind ebenfalls eine bedeutende Risikogruppe für das gemeinsame Auftreten von HHCY und osteoporotischen Knochenerkrankungen. Die durch B-Vitamin-Mangel bedingte HHCY wirkt sich auch nachteilig auf die Knochengesundheit aus, indem

1

2

3

THF

CH3THF

Cys

R

R-CH3

Hcy SAH

SAMMet

B12

B6

Abbildung 1: Homocystein-MetabolismusHcy, Homocystein; CH3THF, Methyltetrahydrofolat; THF, Tetrahydrofolat; Met, Methionin; SAM, S-Ade-nosylmethionin; SAH, S-Adenosylhomocystein; R, Me-thylgruppenakzeptor; R-CH3, Methylierungsprodukt; 1, Vitamin B12-abhängige Methioninsynthase; 2 bzw. 3, Vitamin B6-abhängige Cystathionin-Beta-Synthase bzw. Gamma-Cystathionase.

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beispielsweise die Knochenresorption verstärkt und die Kollagenvernetzung beeinträchtigt werden.

Hyperhomocysteinämie und neurodegenera-tive Erkrankungen

B-Vitaminmangel und HHCY, die häufig bei älteren Menschen gefunden werden, zeigen auch Assoziationen zur Altersdemenz. Demenzerkrankungen sind progres-sive Krankheiten, die sich in Form von Gedächtnisverlust, kognitiver Dysfunktion, Aufmerksamkeitsdefiziten und anderen emotionalen und verhaltensbezogenen Störungen manifestieren können. Es wird erwartet, dass sich die Prä-valenz von Demenzerkrankungen alle 20 Jahre verdoppeln wird. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine positive, dosisabhängige Beziehung zwischen dem HCY-Spiegel und dem Risiko einer neurodegenerativen Erkran-kung besteht.

HHCY und Alzheimer Demenz (AD) könnten mit Schlag-anfällen oder mikrovaskulären Erkrankungen in Verbin-dung stehen. AD macht etwa 60-90% aller Demenz- erkrankungen aus.

In der Pathogenese von Demenzerkrankungen spielt die Bildung von Protein-/Lipidablagerungen (Plaques), die zur Störung von Reizleitungen führen, eine wichtige Rolle. Die Plaquebildung kann innerhalb oder außerhalb der Nerven-zellen erfolgen. In den „amyloiden Plaques“, die zwischen den Nervenzellen liegen, wird das Amyloid-Beta-Peptid an-gereichert und in den „neurofibrillären Faserbündeln“ (in-nerhalb der Nervenzellen) wird das Tau-Protein abgelagert. Diese Ablagerungen stören die Kommunikation zwischen den Nervenzellen und zerstören letztlich die Nervenzellen selbst. Ergebnisse prospektiver Studien weisen auf eine kausale Rolle der HHCY in der Ätiologie von AD hin. Unse-re eigenen Untersuchungen haben einen Zusammenhang von Folsäure und dem Methylierungsstatus im Bezug zu den Markern der Neurodegeneration (Amyloid-Beta und Tau-Protein) gezeigt. Ein gestörter Methylgruppen-Meta-bolismus ist somit möglicherweise das Bindeglied zwischen

der HHCY und der Neurodegeneration. Die vaskuläre Demenz (VD) ist nach AD die zweithäufigste Ursache für Demenz bei älteren Menschen. Die VD (oder Multi-Infarkt Demenz) macht 10-40% aller Demenzerkrankungen aus. Ein erhöhter HCY-Plasmaspiegel gilt auch hier als eigen-ständiger Risikofaktor für zerebrovaskuläre Schäden und vaskuläre Demenz.

Die leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) ist ein inter-mediärer Zustand, der zwischen dem normalen Altern und Demenz liegt. Aus Verlaufsstudien geht hervor, dass ungefähr 20% der Patienten, die an MCI leiden, AD oder progressive Demenz entwickeln. In der Framingham-Studie wurde eine Verbindung zwischen HCY und der kognitiven Funktion bei älteren Menschen gefunden. Probanden mit erhöhter HCY-Konzentration im Plasma entwickelten nach einigen Jahren - im Vergleich zu Probanden mit einem normalen HCY-Spiegel - häufiger eine Demenz. Die HCY-Plasmakonzentration wurde als ein starker Prädiktor für die Abnahme kognitiver Fähigkeiten beschrieben. Auch die Hordaland-Studie (eine Follow-up Studie), die über einen Zeitraum von sechs Jahren durchgeführt wurde, zeigte, dass die HCY-Plasmakonzentration fortschreitende Gedächtnisabnahme bei älteren Menschen prognostizieren kann. Ungefähr 7-8% der Unterschiede in den kognitiven Funktionen konnten durch den HCY-Spiegel erklärt wer-den. Zahlreiche weitere Studien haben eine signifikante sowie dosisabhängige Korrelation zwischen dem HCY-Spiegel (oder B-Vitaminen) und der Abnahme kognitiver Leistungen berichtet. Es sollte aber auch erwähnt werden, dass bei weitem nicht alle Studien eine Beziehung zwi-schen dem HCY-Plasmaspiegel und den kognitiven Funkti-onen nachweisen konnten.

Zurzeit wurden zahlreiche Interventionsstudien mit B-Vita-minen mit dem Ziel initiiert, das Auftreten von Symptomen oder das Fortschreiten der Demenzerkrankungen zu beeinflussen. Bislang ist noch nicht zweifelsfrei bewiesen, dass Folsäure- und/oder Vitamin B12-Supplementation signifikante Verbesserungen der kognitiven Leistungen bei entsprechenden Patienten bewirkt. Es ist aber zu beach-ten, dass alle vorliegenden Studien nur unter

Aus der Wissenschaft

... Fortsetzung: Homocystein – ein wichtiger Marker in der Prävention

Quellen:

1) Herrmann W, Herrmann M, Obeid R. Hyperhomocysteinaemia: a critical review of old and new aspects. Curr Drug Metab. 2007 Jan;8(1):17-31.

2) Herrmann W, Lorenzl S, Obeid R. Hyperhomocysteinämie und B-Vitaminmangel bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen - Aktueller Kenntnisstand und vorläufige Empfeh- lungen. Fortschr Neurol Psychiatr. 2007 Sep;75(9):515-27.

3) Obeid R, McCaddon A, Herrmann W. The role of hyperhomocysteinemia and B-vitamin deficiency in neurological and psychiatric diseases. Clin Chem Lab Med. 2007;45(12):1590-606.

4) Obeid R, Kasoha M, Knapp JP, Kostopoulos P, Becker G, Fassbender K, Herrmann W. Folate and methylation status in relation to phosphorylated tau protein(181P) and beta-amyloid (1-42) in cerebrospinal fluid. Clin Chem. 2007 Jun;53(6):1129-36.

5) Homocysteine Expert Panel e.V., www.homocysteine-panel.org

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Sowohl die TRBA 250 als auch internationale Richtlinien (CDC, NIOSH, GERES, SIROH) sehen vor, dass Sicherheitspro-dukte zur Vermeidung von Nadelstichverletzungen so beschaffen sein müssen, dass das Risiko einer Nadelstichverletzung für den Anwender und anderes Personal sowohl während und nach dem Gebrauch als auch während und nach der Entsorgung ausgeschlossen werden kann.

Um als effektives Sicherheitsprodukt eingestuft werden zu können, müssen folgende Leistungsmerkmale erfüllt sein:

•Der Sicherheitsmechanismus ist integraler Bestandteil des Produktes und somit kein Zubehör

• Die Aktivierung muss intuitiv erfolgen können

•Die Aktivierung muss sofort nach dem Entfernen aus der Vene/Arterie möglich sein

• Die Aktivierung des Sicherheitsmechanismus kann mit einer Hand erfolgen (die andere Hand sollte für die Kompression der Punktionsstelle einsetzbar sein)

• Der Gebrauch des Sicherheitsproduktes erfordert nicht eine prinzipielle Änderung der Anwendungstechnik

• Der Sicherheitsmechanismus darf nicht reversibel (reaktivierbar) sein

• Das Sicherheitsprodukt muss völlig kompatibel mit anderem Zubehör sein

• Das Sicherheitsprodukt darf nicht die Sicherheit des Patienten gefährden

• Die erfolgte Aktivierung des Sicherheitsmechanismus muss durch ein deutliches Signal (fühlbar oder hörbar) gekenn- zeichnet sein

Übrigens, alle BD Sicherheitsprodukte zur Blutentnahme entsprechen diesen Voraussetzungen!

Gefahr erkannt: Risikomanagement

Welche Anforderungen stellt die TRBA 250 an ein

Sicherheitsprodukt?

Prof. Dr. Wolfgang Herrmann & DC Jean-Pierre KnappHomocysteine Expert Panel e.V.

Universitätsklinikum des SaarlandesKlinische Chemie und Laboratoriumsmedizin / Zentrallabor

66421 Homburg/Saar

Einschränkungen zu beurteilen sind. Zum einen hatten die meisten Studien nur eine kleine Anzahl an Probanden eingeschlossen; zum anderen war die Be-handlungsdauer zu kurz, um eine deutliche Verbesserung dokumentieren zu können. Davon unberührt bleibt die Be-obachtung, dass ein Anstieg der basalen HCY-Konzentrati-on mit einer Abnahme der kognitiven Funktionen im Alter verbunden ist. Ein Stillstand der Abnahme von kognitiven Leistungen würde somit ebenfalls eine protektive Wirkung von B-Vitamin belegen. Aus den Studien lässt sich ablei-ten, dass eine ausreichende Versorgung mit B-Vitaminen als Präventionsmaßnahme effektiver und auch aussichts-reicher ist als eine Behandlung von bereits Erkrankten.

Aus der Wissenschaft

... Fortsetzung: Homocystein – ein wichtiger Marker in der Prävention

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Zur Sicherheit Prophylaxe

Zahl der HIV-Neuinfektionen steigtHIV-positive Frauen besonders betroffen

Von den über 59.000 Betroffenen in Deutschland sind ein Fünftel Frauen. Während 1988 der Anteil weiblicher Aids-Kranker noch 6,6% betrug, lag der Prozentsatz der HIV-Infektionen bei Frauen 1996 bereits bei 22,2%. Obwohl “nur“ ca. 20% der Infizierten weiblich sind, sind Frauen und Mädchen auch bei uns in besonderer Weise von der Erkrankung und deren Folgen betroffen, vor allem vor dem Hintergrund sozialer, ökonomischer oder kultu-reller Benachteiligung. Viele HIV-positive Frauen leben in schwierigen sozialen Verhältnissen, und nur ein geringer Teil hat eine Arbeit und kann seinen Lebensunterhalt selbst bestreiten. Betroffenen Frauen geht es in der Regel schlechter als betroffenen Männern, die auf wesentlich ausgebautere soziale Netze zurückgreifen und entspre-chend aufgefangen werden können. Die verhältnismäßig kleinere Betroffenengruppe der Frauen genießt nicht diesen Rückhalt, denn vor allem im Laufe der ersten Jahre der Epidemie zeichnete sich ab, dass die Frauen eine Rand-gruppe in der Randgruppe darstellten und als solche auch heute noch zu leiden haben.

In der Aids-Arbeit besteht ein großer Bedarf an frauen-orientierten Projekten, die den Besonderheiten der HIV-Infektion bei Frauen gerecht werden und den Frauen die optimale Unterstützung bieten. Das vorhandene Angebot richtet sich vielmehr an Gruppen wie Homosexuelle, Drogen gebrauchende Menschen, Menschen mit Migrati-onshintergrund, etc., in denen Frauen zwar vorkommen, in denen sie jedoch nicht als eigene Gruppe gesehen werden.

Laut dem RKI wurden von Januar bis Juli letzten Jahres auch 16 HIV-Infektionen von Kindern und Neugeborenen diagnostiziert. Sie steckten sich über ihre Mütter an. In zehn Fällen war den Frauen während der Schwangerschaft kein HIV-Test angeboten worden. Seit September 2007 sollen Frauenärzte HIV-Tests im Rahmen der Schwanger-schaftsvorsorge generell empfehlen.

AIDS-Hilfe Heidelberg e.V.Untere Neckarstr. 17, 69117 Heidelberg

Tel: 06221 / 16 17 00 Fax: 06221 / 168837 www.aidshilfe-heidelberg.de

Nach Angaben des Berliner Robert Koch Instituts (RKI) wurden in Deutschland für das ge-samte zurückliegende Jahr insgesamt 2.752 neu diagnostizierte HIV-Infektionen erfasst. Gegenüber dem Jahr 2006 (2.643 Neudiagnosen) ist dies eine Zunahme um 4%. Weltweit lebten 2006 rund 39,5 Millionen Menschen mit HIV.

Herr Müller, ein leitender Angestell-ter von 55 Jahren, unterzieht sich einer „Check-up-Untersuchung“ bei seinem Hausarzt. Dabei wird ein Cho-lesterin von 280 mg/dL festgestellt bei einem HDL-Cholesterin von 32 mg/dL. Da er gleichzeitig einen leicht erhöhten Blutdruck hat, wird ihm aufgrund dieses Ergebnisses eine re-gelmäßige Einnahme eines „Statins“ verschrieben, um das Risiko einer ko-ronaren Herzkrankheit einzudämmen.

Bei einer Kontrolle eine Woche später

ist Cholesterin auf 240 mg/dL abge-sunken. Dies wird als erster Erfolg gedeutet und die Behandlung fortge-setzt. Um sich selbst zu kontrollieren, lässt der Patient sich in der folgenden Woche in einer Apotheke Cholesterin aus kapillärem Blut messen und ist er-staunt, als ihm ein Ergebnis von 270 mg/dL mitgeteilt wird, obwohl er die Tabletten regelmäßig genommen hat.

Was war geschehen? Alle Labora-torien wiesen eine dokumentierte Qualitätskontrolle ihrer Analytik nach,

so dass Messfehler weitgehend aus-geschlossen waren. Die erste Probe war kurz nach Eintreffen des Pati-enten in der Praxis sitzend abgenom-men worden, die zweite nach einer klinischen Untersuchung im Liegen über 20 Minuten. Durch Einfluss der Körperlage wurde so die Konzentrati-on des proteingebundenen Choleste-rins um 12% gesenkt. Bei Abnahme eines Cholesterins von 280 mg/dL im Stehen bedeutet dies ein Chole-sterin im Liegen von 246 mg/dL. Da die Messung in der Apotheke im

Fallbeispiel

Die Bedeutung präanalytischer Qualität

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Homocystein ist ein in der Präanalytik sehr anspruchsvoller Analyt. Ohne Stabilisierung muss die Probe auf Eis gekühlt und innerhalb kürzester Zeit zentrifugiert werden.

Die Lösung: BD Vacutainer® Na-Fluorid, Na-Heparin Röhrchen

Denn eine unabhängige Studie* zeigt für dieses Röhrchen:• Stabilität von Homocystein für 3 bis 144 h im Vollblut nach Blutentnahme• Einfacher Transport und problemlose Lagerung, da keine Kühlung der Probe notwendig

*Studie:Effects of Prolonged Ambient Storage of Sodium Fluoride/Heparin Specimens on Plasma HomocysteineRalf Scheidhauer, Brunhilde Guessregen, Axel Hohl, and Torsten Arndt, Clin. Chem., Aug 2005; 51: 1564 - 1565.

Andere Blutentnahmeprodukte erlauben lediglich eine Stabilisierung für 3 Tage bei Kühlung.

Die BD Vacutainer® Na-Fluorid, Na-Heparin-Röhrchen enthalten ein sprühgetrocknetes Additiv. Dadurch gibt es im Gegensatz zu Röhrchen mit flüssigem Additiv keinen Verdün-nungseffekt und aufwändiges Umrechnen der Analysenwerte entfällt.

Eine Herausforderung für jedes Labor:

ProduktinformationBeschreibung: BD Vacutainer® Na-Fluorid, Na-Heparin Glasröhrchen mit Hemogard™ Verschluss,

mit 20 mg Na-Fluorid und 143 IU Na-Heparin, Stopfenfarbe grau

Vakuum: 5,0 ml

Abmessung: 75 x 13 mm

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•SagenSieunsIhreMeinung!WirsindgespanntaufIhreAnregungenundKritik.

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BD Diagnostics, Preanalytical Systems Redaktion “BLUTBILD“ Tullastr. 8-12 69126 Heidelberg Tel. ++49-(0)6221-305248 E-Mail: vacutainer.de@europe.bd.com

Nur Angehörige der Heilberufe und sonstiger Fachkreise dürfen an diesem Preisausschreiben teilnehmen. Mit der Teilnahme erklären Sie sich damit einverstanden, dass Ihr Name und Wohnort im Falle eines Gewinns in der nächsten Ausgabe des Blutbildes - auch elektronisch - veröffentlicht wird. Der Rechtsweg ist ausgeschlossen. Die Gewinner werden schriftlich benachrichtigt. Mitarbeiter von BD sind von der Teilnahme ausge-schlossen.

Das kriegen Sie mit Sicherheit raus

Rätsel

SUDOKU

Kapillarblut aus der Fingerbeere durchgeführt wurde und zwischen venösem und kapillärem Blut kein Kon-zentrationsunterschied beschrieben ist, war dieser Wert wieder den Bedingungen der ersten Messung vergleichbar. Bei Anwendung der Empfehlung bei Cholesterin über 250 mg/dL Medikamente anzuwenden, wenn gleichzeitig ein weiterer Risikofaktor vorliegt, basierte die Behandlung ausschließlich auf der Abnahme im Sitzen. Bei eingehal-

tener Liegephase über 15 Minuten wären Herrn Müller die Tablettenbehandlung (mit eventuellen. Nebenwirkungen) und weitere Untersuchungen (mit zusätzlichen Kosten) erspart geblieben.

Auszug aus der CDFokus Patientenprobe - Kompendium Präanalytik

Autoren: W. Guder, P. Hagemann, H. Wisser & B. Zawta

Fallbeispiel

... Fortsetzung: Die Bedeutung präanalytischer Qualität

7 5 3 8

1 2 6 5

7

3 9 8 1 2

9 1 7 2 8

9

3 6 4 9

4 6 1 7

Das Diagramm ist mit den Zahlen 1 bis 9 aufzufüllen. Dabei darf jede Zahl in jeder Zeile und jeder Spalte und jedem 3 x 3 Feld nur einmal vorkommen. Viel Spaß!

Die gesuchte Zahlen in den markierten Feldern der Reihe nach gelesen ergibt die „Lösungs-zahl“. Unter den richtigen Einsendungen verlosen wir fünf Designer-Stauschläuche.

Einsendeschluss ist der 31. Dezember 2008.

Das Lösungswort der letzten Ausgabe lautet HITZEFREI“.

Einen von Professor Hofmann signierten Krimi haben gewonnen:

Dr. Michaela Thurnhofer, Otto-Wagner-Spital Wien•Dr. K. J. Roeseler, Kreiskrankenhaus Grevenbroich•Anke Bucholtz, Hirsch-Apotheke Bremen•

Herzlichen Glückwunsch!

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