Embed Size (px)
Citation preview
1 Titelblatt
Beurteilung subklinischer akuter zellulärer Abstoßungsreaktion
nach Herztransplantation:
Vergleich der kardialen Magnetresonanztomographie
mit der endomyokardialen Biopsie
Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades
Dr. med.
an der medizinischen Fakultät der Universität Leipzig
Eingereicht von: Christian Krieghoff,
geboren am 28.07.1981 in Gräfelfing, Deutschland
Angefertigt in: Abteilung für diagnostische und interventionelle Radiologie,
Universität Leipzig, Herzzentrum
Betreuer: Prof. Dr. med. Matthias Gutberlet
Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 23.08.2016
Inhaltsverzeichnis
1 Titelblatt ................................................................................................................... 1
2 Bibliographische Beschreibung ............................................................................... 4
3 Einführung ............................................................................................................... 5
3.1 Hintergrund zur Herztransplantation ................................................................ 5
3.1.1 Indikation und Epidemiologie ................................................................... 5
3.1.2 Abstoßungsreaktion und Immunsuppression ............................................. 6
3.1.3 Statistiken zu Abstoßung und Immunsuppression ..................................... 8
3.1.4 Verfahren und Probleme der Endomyokardbiopsie ................................. 10
3.2 Bisherige Ansätze zum nicht-invasiven Screening ......................................... 12
3.2.1 Echokardiographie ................................................................................... 12
3.2.2 Elektrokardiogramm ................................................................................ 14
3.2.3 Biomarker im peripheren Blut ................................................................. 14
3.2.4 Kardiale Magnetresonanztomographie .................................................... 16
3.3 Rationale und Fragestellungen zur vorliegenden Studie ................................ 19
4 Publikationsmanuskript ......................................................................................... 21
5 Zusammenfassung der Arbeit ................................................................................ 33
6 Anlagen .................................................................................................................. 39
2
Abkürzungsverzeichnis
ACR Acute Cellular Rejection
ATG Anti-Thymozyten-Globulin
APC Antigen Presenting Cells
AUC Area Under the Curve
CNI Calcineurin-Inhibitor
EKG Elektrokardiogramm
EMB Endomyokardbiopsie
ER Edema Ratio
gRE Globales Relatives Enhancement
HTX Herztransplantation
IL-2 Interleukin-2
ISHLT International Society for Heart and Lung Transplantation
LGE Late Gadolinium Enhancement
MHC Major Histocompatibility Complex
MMF Mycophenolatmofetil
MRT Magnetresonanztomographie
mTOR mechanistic Target of Rapamycin
NPV Negativ prädiktiver Wert
PPV Positiv prädiktiver Wert
ROC Receiver Operating Characteristic
3
2 Bibliographische Beschreibung
Krieghoff, Christian
Assessment of sub-clinical acute cellular rejection after heart transplantation:
comparison of cardiac magnetic resonance imaging and endomyocardial biopsy
Beurteilung subklinischer akuter zellulärer Abstoßungsreaktion nach Herztransplantation:
Vergleich der kardialen Magnetresonanztomographie mit der endomyokardialen Biopsie
Universität Leipzig, Dissertation
49 S., 92 Lit., 2 Abb., 3 Tab., 4 Anlagen
Referat:
Für Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz ist die Herztransplantation die einzige kurative
Therapieoption. Die akute Abstoßungsreaktion ist ein entscheidender Faktor der Mortalität nach
Transplantation. Zur Früherkennung einer Abstoßungsreaktion gilt nach wie vor die
Endomyokardbiopsie als Goldstandard. Diese stellt jedoch ein invasives Verfahren mit seltenen,
aber potentiell schwerwiegenden Komplikationen dar.
In der vorliegenden Studie wurde die diagnostische Wertigkeit der kardialen
Magnetresonanztomographie zur Detektion der Abstoßungsreaktion nach Herztransplantation
untersucht. Als Referenz diente die Myokardbiopsie mit histologischer Beurteilung nach dem
Schema der International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT).
Insbesondere bei Kombination mehrerer Parameter konnte ein hoher negativ prädiktiver Wert zum
Ausschluss einer akuten Abstoßungsreaktion erzielt werden. Dagegen waren Spezifität und positiv
prädiktiver Wert zu gering, um eine Therapie-Änderung alleine auf Basis eines positiven MRT-
Befundes zu rechtfertigen.
4
3 Einführung
3.1 Hintergrund zur Herztransplantation
3.1.1 Indikation und Epidemiologie
Die orthotope Herztransplantation (HTX) ist die Therapie der Wahl für Patienten mit
fortgeschrittener Herzinsuffizienz bei ausgeschöpfter medikamentöser Therapie [1, 2]. Den größten
Anteil hierunter bilden Patienten mit ischämischer oder dilatativer Kardiomyopathie (Abb. 1) [3].
Weitere Ursachen sind unter anderem kardiale Speichererkrankungen wie die Amyloidose oder der
Morbus Fabry sowie benigne oder maligne Herztumore [4]. Eine Indikation zur HTX stellen zudem
angeborene Herzfehler bei Fehlen oder Versagen anderer Therapieoptionen dar [5].
Der ersten erfolgreichen Herztransplantation im Jahre 1967 durch Christiaan Barnard [6] folgte
zunächst keine breite klinische Anwendung. Infolge der schlecht beherrschbaren
Abstoßungsreaktion war das klinische „outcome“ unbefriedigend [7]. Erst mit der Einführung des
Cyclosporin A zur effektiven Immunsuppression konnten längere Überlebenszeiten erreicht
5
Abbildung 1: Indikationen zur Herztransplantation in Deutschland 2014 [3]
werden [8]. Aktuell werden jährlich weltweit mehr als 3800 Herztransplantationen durchgeführt [9].
Im Jahr 2014 entfielen davon 294 Transplantationen auf Deutschland [10]. Es besteht eine große
Differenz zwischen der Nachfrage nach Transplantaten und der Spendenbereitschaft. So verstarben
im Jahr 2014 in Deutschland 137 Personen auf der Warteliste für eine Herztransplantation [11].
3.1.2 Abstoßungsreaktion und Immunsuppression
Das bei der allogenen Organtransplantation eingebrachte körperfremde Gewebe kann über
verschiedene Mechanismen eine Immunantwort im Empfänger auslösen. Hierbei werden
hyperakute, akute und chronische Abstoßungsreaktionen unterschieden (Abb. 2).
Die hyperakute Abstoßung beruht auf der Reaktion präformierter Antikörper mit Antigenen der
Spenderzellen mit nachfolgender Aktivierung der Komplement-Kaskade. Sie geht mit einem hohen
Risiko des Transplantatversagens und einer Mortalität von bis zu 70% einher [12]. Durch
Sicherstellung der ABO-Kompatibilität sowie "crossmatching" der Patienten bezüglich der
spenderspezifischen Antikörper ist die hyperakute Abstoßung kardialer Transplantate selten
geworden [13]. Mittels entsprechender Festphasen-Immunoassays zur Detektion
spenderspezifischer Antikörper lässt sich dies auch vor der Spende als "virtual crossmatch" mit
guter Genauigkeit durchführen [14].
Die akute zelluläre Abstoßung (Acute Cellular Rejection = ACR) beruht vorwiegend auf einer T-
Zell-vermittelten Immunantwort mit Einwanderung von Makrophagen und Leukozyten. Sie kann
während jeder Phase auftreten, das höchste Risiko besteht im Zeitraum von 3-6 Monaten nach
Transplantation [15]. Die Aktivierung von T-Zellen involviert eine Stimulation des T-Zell-Rezeptors
über MHC("major-histocompatibility-complex")-gebundene Antigene (Abb. 2) [16]. Dies kann
unmittelbar nach der Transplantation durch spendereigene antigenpräsentierende Zellen ("antigen
presenting cells" = APCs) erfolgen, zu späteren Zeitpunkten durch Empfänger-APCs nach
Aufnahme spenderspezifischer Antigene. Zudem ist eine Kostimulation durch die APCs nötig,
6
beispielsweise über den CD28/B7-Signalweg. Durch die aktivierten T-Zellen werden weitere
Effektorzellen des Immunsystems wie natürliche Killerzellen ("NK-Zellen"), zytotoxische T-Zellen
und B-Zellen stimuliert. Des Weiteren wird Interleukin-2 (IL-2) ausgeschüttet, welches die klonale
Expansion der T-Zellen fördert. Insgesamt resultiert eine Einwanderung von Leukozyten und
Makrophagen, und es kann zur Nekrose von Myozyten kommen.
Die akute antikörper-vermittelte Abstoßung (antibody mediated rejection = AMR) ist aktuell
weniger gut verstanden. Das Gefäßendothel wird als primärer Angriffspunkt der entsprechenden
Antikörper vermutet, mit einer folgenden Aktivierung des Komplementsystems und resultierendem
Zelltod.
Zur Suppression der T-Zell-basierten Immunantwort stehen mehrere Substanzklassen mit
verschiedenen Angriffspunkten zur Verfügung:
Glucocorticoide wie Prednison haben eine breite immunsuppressive und anti-inflammatorische
Wirkung, wobei die Lymphozytenaktivität insbesondere über Inhibition von Aktivator-Protein 1 und
NF-κB unterdrückt wird [17, 18]. Der Langzeit-Gebrauch ist jedoch mit dem Risiko bedeutender
Nebenwirkungen wie Hypertension, Diabetes und Osteoporose behaftet [19].
Die Calcineurin-Inhibitoren (CNIs) Cyclosporin A und Tacrolimus hemmen durch Komplexbildung
die Phosphatase Calcineurin, welches zu einer verminderten Aktivität von NF-κB führt [20]. Da die
Antikörper-Produktion durch B-Zellen nicht direkt betroffen ist, wird die Abwehr gegen Infektionen
durch Bakterien und Pilze nicht substanziell beeinträchtigt. Nebenwirkungen sind unter Anderem
die arterielle Hypertension, nephro- und hepatotoxische Effekte, Neurotoxizität und Diabetes
mellitus Typ 1, wobei Tacrolimus in Studien ein günstigeres Nebenwirkungsprofil gezeigt hat [21].
Die Antimetaboliten Mycophenolatmofetil (MMF) und Azathioprin unterdrücken die Proliferation
von Lymphozyten über Hemmung der Purinsynthese bzw. der DNA-Synthese [21, 22]. Als
7
bedeutende Nebenwirkungen können eine Myelosuppression mit Anämie, Thrombozytopenie oder
Leukopenie auftreten.
Sirolimus und Everolimus sind Inhibitoren des Enzyms mTOR (mechanistic Target of Rapamycin),
wodurch Aktivierung und Wachstum von Lymphozyten gehemmt werden [23]. Des Weiteren
besteht eine proliferationshemmende Wirkung auf glatte Muskelzellen und Endothelzellen, worüber
eine protektive Wirkung gegenüber der Transplantatvaskulopathie erklärt wird [24].
Gegen Oberflächenantigene auf Lymphozyten gerichtete Antikörper-Präparate sind Anti-
Thymozyten-Globulin (ATG) und Alemtuzumab. Zudem ist mit Basaliximab ein Interleukin-2a-
Rezeptor-Antagonist erhältlich. Diese Medikamente werden vorwiegend für eine eventuelle
Induktionstherapie vor Transplantation oder zur Therapie akuter Abstoßungsepisoden eingesetzt.
Insgesamt steht somit ein wachsendes Arsenal an Medikamenten zur Prävention und Therapie der
Transplantat-Abstoßung zur Verfügung, welches sich im verbesserten Überleben der Patienten
niederschlägt.
3.1.3 Statistiken zu Abstoßung und Immunsuppression
Im Zeitraum von 1982 bis 2012 betrug die 1-Jahres-Überlebensrate nach HTX 81%, die 5-Jahres-
Überlebensrate 69% bei einer medianen Überlebenszeit von 11 Jahren [25]. Unter den
Todesursachen sind in den ersten Jahren Infektionen, Transplantatversagen und Multiorganversagen
führend, im weiteren Verlauf gewinnen die Transplantatvaskulopathie, das Nierenversagen und die
Entstehung von Malignomen an Bedeutung [25].
Die akute Abstoßung trägt unmittelbar nur mit 11% zur Mortalität bei [25], ist jedoch
wahrscheinlich ein bedeutender Faktor in der Entwicklung von Transplantatversagen und
Transplantatvaskulopathie [26]. Die Inzidenz akuter Abstoßungsepisoden im ersten Jahr nach
Transplantation ist im Zuge verbesserter Immunsuppression von 32% im Jahr 2004 auf 25% im Jahr
2010 gefallen [27]. Die Inzidenz behandelter Abstoßungsepisoden lag 2010 mit 14% deutlich
8
darunter, da nach gängiger Meinung leichte Fälle zellulärer Abstoßung nicht zwingend einer
Therapie bedürfen.
Im Zeitraum 2005-2013 erhielten in Europa 45% der erstmals Herztransplantierten eine
Induktionstherapie. Zur Erhaltungstherapie werden bevorzugt der CNI Tacrolimus und der
Antimetabolit MMF eingesetzt [25].
9
Abbildung 2: Mechanismen der Transplantat-Abstoßung und Angriffspunkte gängiger Immunsuppressiva [16]
3.1.4 Verfahren und Probleme der Endomyokardbiopsie
Die Endomyokardbiopsie (EMB) gilt als Goldstandard in der Diagnostik der kardialen
Transplantatabstoßung [1]. Bereits 1956 wurde durch Kent und Sutton die erste humane
Myokardbiopsie, damals per transthorakaler Punktion, vorgenommen [28]. Mit der Einführung des
transjugulären Zugangs unter anderem durch Caves et al. [29] und des alternativen transfemoralen
Zugangs durch Anderson et al. [30] konnte sich die EMB zu einer Routineuntersuchung für die
Abklärung nicht-ischämischer myokardialer Funktionsstörungen entwickeln. Neben dem
Monitoring nach HTX stellen insbesondere eine neu aufgetretene schwere Herzinsuffizienz, die
dilatative Kardiomyopathie, myokardiale Speichererkrankungen sowie kardiale Neoplasien [31, 32]
die wichtigsten Indikationen für die Durchführung einer EMB dar.
In der Praxis wird das flexible Biotom in Lokalanästhesie unter fluoroskopischer oder
echokardiographischer Kontrolle über eine Schleuse via Vena femoralis communis oder Vena
jugularis interna eingebracht. Biopsien werden typischerweise von rechtsventrikulär aus dem
Ventrikelseptum entnommen, da hier das Risiko einer Perforation am geringsten ist [31].
Grundsätzlich ist eine linksventrikuläre Biopsie ebenfalls möglich. Für die Abstoßungsdiagnostik
werden mindestens vier gute Gewebezylinder gefordert, welche weniger als 50% nicht verwertbare
Anteilen wie Thrombus oder Bindegewebe enthalten [33].
Die Bioptate werden in isotoner Kochsalzlösung oder 10%iger Formalinlösung aufbewahrt und
möglichst innerhalb von 24 Stunden der pathologischen Aufarbeitung zugeführt. Standard für die
Abstoßungsdiagnostik ist die Färbung mittels Hämatoxylin-Eosin.
Mögliche akute Komplikationen der transvenösen EMB sind unter anderem die Perforation mit
Perikardtamponade, Arrhythmien, die Entwicklung eines Pneumothorax, Punktion einer Arterie,
Lungenembolie, Nervenschäden, Hämatome, Schädigung der Trikuspidalklappe und die Entstehung
10
eines intrakardialen Shunts [31]. Die Komplikationsrate im Rahmen der EMB wird von Deckers et
al. mit 6% angegeben, das Risiko schwerer Komplikationen mit unter 1% [34].
Für die histologische Aufarbeitung und Auswertung der Bioptate existieren Empfehlungen der
ISHLT von 1990, welche 2004 einer Revision unterzogen wurden [35]. Beurteilt wird das Ausmaß
entzündlicher Infiltrate sowie begleitender Zeichen des Myozytenschadens (Tab. 1). Im Vergleich
zur ursprünglichen Veröffentlichung wurde in der revidierten Version die Anzahl differenzierter
Abstoßungsgrade reduziert: die Grade 1A, 1B und 2 wurden im neuen Grad 1R (mild)
zusammengefasst, Grad 3A wurde zu Grad 2R (moderat) sowie die Grade 3B und 4 zum Grad 3R
(schwer). Argumentiert wurde mit Schwierigkeiten der Differenzierung der Abstufungen gemäß der
1990er Empfehlungen. Zudem seien niedriggradige Abstoßungsreaktionen oft nicht therapiewürdig.
Tabelle 1: Grade der ACR nach ISHLT, adaptiert nach [35]
2004 1990
Grad 0R Keine Abstoßung Grad 0 Keine Abstoßung
Grad 1R, mild
Interstitielles oder perivaskuläres Infiltrat mit maximal einem Fokus mit Myozytenschaden
Grad 1, mild
A – fokal Fokale perivaskuläre und/oder interstitielle Infiltrate ohne Myozytenschaden
B – diffus Diffuse Infiltrate ohne Myozytenschaden
Grad 2, moderat (fokal)
Ein Infiltratfokus mit Myozytenschaden
Grad 2R, moderat
Zwei oder mehr Foci von Infiltraten mit Myozytenschaden
Grad 3, moderat
A – fokal Multifokale Infiltrate mit Myozytenschaden
Grad 3R, schwer
Diffuse Infiltrate mit multifokalem Myozytenschaden ± Ödem ± Hämorrhagie ± Vaskulitis
B – diffus Diffuse Infiltrate mit Myozytenschaden
Grad 4, schwer Diffuse, polymorphe Infiltrate mit ausgedehntem Myozytenschaden ± Ödem ± Hämorrhagie ± Vaskulitis
Die Empfehlungen der ISLT zur Graduierung der AMR wurden zweimal überarbeitet, den Stand der
letzten Überarbeitung von 2013 gibt Tabelle 2 wieder [36].
11
Tabelle 2: Grade der AMR nach ISHLT, adaptiert nach [36]
pAMR 0 Histopathologisch und immunpathologisch negativ
PAMR 1 (H+) Nur histopathologische Zeichen (Makrophagenakkumulation, Endothelzellschwellung)
PAMR 1 (I+) Nur immunpathologische Zeichen (CD68+ oder C4D+)
PAMR 2 Sowohl histopathologische als auch immunpathologische Zeichen
PAMR 3 Schwere pathologische AMR mit Hämorrhagie, Kapillarfragmentation etc.
3.2 Bisherige Ansätze zum nicht-invasiven Screening
3.2.1 Echokardiographie
Als nebenwirkungsarme und gut verfügbare Modalität wird die Echokardiographie als
Routineuntersuchung zur Kontrolle nach HTX eingesetzt [1]. Da die echokardiographischen
Parameter bei Herztransplantierten eine höhere Variabilität als bei herzgesunden Probanden
aufweisen, sind Normalwerte schwierig festzulegen [37]. Als aussagekräftiger gelten
Verlaufsuntersuchungen, insbesondere der Vergleich mit nach Transplantation ermittelten
Ausgangswerten [38].
Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion als Maß für die systolische Pumpfunktion hat eine starke
prognostische Aussagekraft bezüglich des „Outcome“ nach Herztransplantation [39]. Im Rahmen
der akuten Abstoßung ist sie jedoch erst in höheren Stadien signifikant gestört und daher nicht
geeignet als Marker für subklinische Stadien [40].
Früher als die systolische ist die diastolische Ventrikelfunktion im Rahmen der Abstoßung
beeinträchtigt [41]. Am besten untersucht sind in diesem Zusammenhang Marker des transmitralen
Flusses. Die diesbezügliche Evidenz wurde von Mena et al. [42] im Rahmen eines Reviews
zusammengetragen, wobei insgesamt keine signifikante Korrelation mit dem Ergebnis der EMB
gezeigt werden konnte. Die Evaluation der diastolischen Funktion mittels Gewebedoppler (Doppler
tissue imaging = DTI) zeigte sich in einigen Studien sehr gut geeignet zum Ausschluss
subklinischer Abstoßung (≥Grad 1B) mit einem negativ prädiktivem Wert (NPV) von bis zu
12
98% [43], jedoch konnten diese Ergebnisse in nachfolgenden Studien nicht durchgängig
reproduziert werden [44]. Alternativ können systolische und diastolische Funktion in einem
"myocardial performance index" zusammengefasst werden, welcher bei höhergradiger Abstoßung
(≥ Grad 3A) signifikant erniedrigt ist [45]. Die Aussagekraft bezüglich niedriggradiger Abstoßung
wird noch kontrovers diskutiert [44].
Des Weiteren lassen sich mittels der Echokardiographie Parameter der myokardialen Deformierung
– des sogenannten "myocardial strain" – ermitteln [46]. Es konnte gezeigt werden, dass
verschiedene dieser Parameter im Rahmen akuter Abstoßung signifikant vermindert sind [47],
wobei vorzugsweise von extrakardialen Referenzpunkten unabhängige Techniken eingesetzt werden
sollten. Eine solche Technik stellt die 2D-speckle-tracking-Echokardiographie dar, welche bereits
bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie als Marker früher myokardialer Dysfunktion
validiert wurde [48]. Der hiermit ermittelte "global longitudinal strain" korreliert mit dem 1-
Jahresüberleben nach HTX [49]. In einer Studie von Marciniak et al. [47] konnte für die Detektion
einer Abstoßung vom Grad ≥ 1B eine Sensitivität von 85% und Spezifität von 90% erreicht werden.
Unter Berücksichtigung verschiedener echokardiographischer Parameter wurde von Roshanali et
al. [50] ein „echo rejection score“ vorgeschlagen. Der aus posteriorer Wanddicke, indizierter
Myokardmasse, „septum time-to-diastole“ sowie dem lateralen systolischen Spitzen-Strain
errechnete Score erreichte mit einem Cut-off von 0 eine Sensitivität von 100%, eine Spezifität von
71.0%, positiv prädiktiver Wert (PPV) von 67.9% und NPV von 100%. Bei einer Stichprobengröße
von nur 38 Patienten sind allerdings weitere Folgestudien zur Validierung nötig.
13
3.2.2 Elektrokardiogramm
Es ist bekannt, dass insbesondere bei höhergradigen Abstoßungsreaktionen Veränderungen im 12-
Kanal-Echokardiogramm (EKG) wie reduzierte QRS-Amplitude, Störungen der Reizleitungen oder
Arrhythmien auftreten können [51]. Die Studienergebnisse hierzu sind jedoch widersprüchlich,
insgesamt scheint die Methode nicht ausreichend spezifisch zu sein [52].
Deutlich überzeugendere Ergebnisse lieferte die intramyokardiale EKG-Ableitung, für welche zum
Zeitpunkt der Transplantation epikardiale Elektroden an die Ventrikel gelegt werden. Dies
ermöglicht die Ableitung der sogenannten "ventricular evoked response" (VER), von welcher die
Steilheit der absteigenden T-Welle (Tslew) sich als wertvollster Parameter herausgestellt hat. In einer
multizentrischen Studie konnte eine Abstoßung vom Grad ≥ 2 mit einem negativ prädiktiven Wert
von 97% ausgeschlossen werden [53]. Aufgrund der positiven Studienergebnisse wurde die VER als
optionale Methode zur Überwachung von Niedrig-Risiko-Patienten in die Leitlinien der ISHLT
aufgenommen [1].
3.2.3 Biomarker im peripheren Blut
Eine ganze Reihe verschiedener Biomarker aus dem peripheren Blut wurde bereits für die Detektion
der Transplantatabstoßung evaluiert, ohne dass bisher ein vollwertiger Ersatz für den Goldstandard
EMB gefunden werden konnte [54].
Troponin T und Troponin I als Marker der Myozytenschädigung erwiesen sich als zu unspezifisch
und werden durch demographische Einflussfaktoren und eine – postoperativ häufige –
Nierenfunktionsstörung verfälscht [55, 56]. Hochempfindliche TroponinT-Assays haben in kleinen
Pilotstudien Potential für die Prognose-Einschätzung gezeigt [57].
Die natriuretischen Peptide BNP (brain natriuretic peptide) bzw. dessen Vorläufer NT-proBNP
werden bereits bei Herzinsuffizenz-Patienten zur Diagnostik und Therapie-Steuerung
14
eingesetzt [58]. Laut Studien ist zur Diagnostik kardialer Transplantat-Abstoßung die
Verlaufsbeurteilung aussagekräftiger als Absolutwerte [59]. Für die Detektion höhergradiger
Abstoßung vom Grad 3A/2R wurde ein PPV von 93% und NPV von 97% beschrieben [60].
Des Weiteren existieren widersprüchliche Studienergebnisse zur Wertigkeit von
Inflammationsmarkern wie dem C-reaktivem Protein (CRP) [61] und Zytokinen [62] Während die
Nachweisbarkeit sowohl spenderspezifischer Antikörper („donor specific antibodies“ = DSA) als
auch von Antikörpern gegen „MHC class I-related chain A“ und verschiedene andere Oberflächen-
Strukturen zumindest mit erhöhter Wahrscheinlichkeit einer AMR einhergeht [63–65], sind die
klinischen Konsequenzen noch nicht klar definiert. In jedem Fall sollten solche Befunde laut ISHLT
eine immunpathologische Untersuchung der Biopsien nach sich ziehen [36].
Ein weiteres vielversprechendes Verfahren stellt die Genexpressionsanalyse aus dem peripheren
Blut dar, welche ein Panel verschiedener Biomarker zusammenfasst. Ein entsprechendes Panel einer
amerikanischen Arbeitsgruppe um Deng et al.. konnte eine höhergradige Abstoßung vom Grad ≥
3A/2R mit einem NPV von 99,6% ausschließen [66]. Dieses wurde im Rahmen der IMAGE-Studie
als Alternative für die Überwachung von Niedrig-Risiko-Patienten nach HTX getestet, wobei das
„Outcome“ nicht signifikant schlechter war als in der EMB-Gruppe [67]. Auf Basis dieser
Ergebnisse wurde das Verfahren 2008 durch die amerikanische „Food and Drug
Administration“(FDA) zugelassen und wird kommerziell unter dem Namen „Allomap“ vertrieben.
Als einziges auf peripherem Blut beruhendes Testverfahren hat es – zum Ausschluss der ACR bei
Niedrig-Risiko-Patienten zwischen 6 Monaten und 5 Jahren nach HTX – Eingang in die aktuellen
Leitlinien der ISHLT gefunden (Empfehlungsgrad IIa, Evidenzlevel B) [1].
Im Widerspruch hierzu stehen die Ergebnisse der multizentrischen Studie „Clinical Trials in Organ
Transplantation-05“ [68], in welcher eine Vielzahl peripherer Biomarker einschließlich der
Genexpressionsanalyse hinsichtlich der Aussagekraft in Bezug auf Prognose, Abstoßung und
Transplantatvaskulopathie untersucht wurden. Dabei konnte lediglich eine Assoziation zwischen
15
einer kombinierten Erhöhung von plasma-vaskulärem-endothelialen-Wachstumsfaktor-C und
Verminderung von Endothelin-1 mit dem Auftreten einer Transplantatvaskulopathie gezeigt werden.
Das verwendete Genexpressions-Panel enthielt allerdings nur 4 von 11 Genen des „Allomap“-
Panels.
3.2.4 Kardiale Magnetresonanztomographie
Die kardiale Kernspintomographie erlaubt eine vielfältige Beurteilung von Gewebeeigenschaften
ohne Einsatz ionisierender Strahlung. Zur Verfügung stehen sowohl die absolute oder relative
Quantifizierung der T1- und T2-Werte des Myokards als auch eine Beurteilung der Aufnahme von
Kontrastmittel. Der mögliche Einsatz zur Diagnostik kardialer Transplantatabstoßung wurde seit
Ende der 80iger Jahre mittels verschiedener Kombinationen dieser Verfahren untersucht (Tabelle 1).
Dabei wurde anfangs mit absoluten T1- und T2-Werten sowie einer nicht genormten, qualitativen
Analyse der EMB gearbeitet. Wisenberg et al. konnten eine gute Sensitivität und Spezifität von 93%
und 96% erreichen [69]. Auch weitere Studien, welche eine Erhöhung des T2-Signals im Rahmen
der Abstoßung zeigten, wandten eigene oder die älteren Billingham- bzw. MC-Allister-Kriterien für
die EMB an [70–74], welche für die heutige Therapieplanung nicht mehr relevant sind. Eine Erste
Publikation über myokardiales Kontrastmittel-Enhancement von 1993 [75] verwendete ebenfalls
die Billingham-Kriterien und konnte zudem keine signifikante Korrelation zwischen MRT-
Parametern und der EMB zeigen.
Vielversprechendere Ergebnisse lieferten in den 1990er Jahren zwei Studien von Marie et al. unter
Verwendung absoluter myokardialer T2-Werte als Kriterium [76, 77]. Zur Detektion einer
Abstoßungsreaktion vom Grad ≥ 2 wurde eine Sensitivität von 89% und eine Spezifität von 91%
bzw. 70% beschrieben. Eine neuere Studie greift die absolute T2-Quantifizierung mit moderneren
Pulssequenzen auf und erreicht eine Sensitivität/Spezifität von 86,5%/94,6% [78]. Dabei wurden
16
erstmals auch zwei Patienten mit Zeichen der AMR eingeschlossen, jedoch auch zwei Patienten mit
lediglich klinisch vermuteter Abstoßungsreaktion.
Ein neuerer Ansatz ist die Kombination von T2- und T1-gewichteten Sequenzen mit und ohne
Kontrastmittelgabe in einer MR-Untersuchung, welche bereits für die Myokarditis-Diagnostik in
Form der „Lake-Louise-Criteria“ etabliert ist [79]. Empfohlen werden im zitierten „JACC White
Paper“ drei Parameter für die Inflammationsdiagnostik: die Bestimmung des relativen T2-Signals
im Vergleich zum Skelettmuskel als relativer Wassergehalt oder Edema Ratio (ER), das relative
Kontrastmittel-Enhancement des Myokards im Vergleich zum Skelettmuskel (globales Relatives
Enhancement/gRE) als Ausdruck der Hyperämie sowie das Late Gadolinium Enhancement (LGE)
als Marker der myokardialen Nekrose oder Fibrose.
Eine Übertragung des entsprechenden multisequentiellen MRT-Protokolls in das Setting der
Abstoßungsdiagnostik erfolgte erstmals durch Taylor et al. [80]. Zeigte sich eine erhöhte ER oder
gRE, prädizierte dies eine Abstoßungsreaktion vom Grad ≥ 2R mit einer Sensitivität von 100% und
einer Spezifität von 73%. In einer neueren Studie von Butler et al. [81] wurden Parameter der
systolischen und diastolischen Ventrikelfunktion, der absoluten myokardialen T2-Zeit sowie eine
Quantifizierung der Myokardfibrose mittels Schwellenwert-Methode untersucht. Abstoßung wurde
hier definiert als Grad ≥2R nach ISHLT-Kriterien oder Zeichen einer AMR in Form von C4d-
Ablagerungen oder Nachweis spenderspezifischer Antikörper. Eine Kombination aus T2-Zeit und
indexiertem enddiastolischen rechtsventrikulären Volumen erzielte eine Sensitivität von 93% und
Spezifität von 79%.
Im Gegensatz hierzu konnten Miller et al. mit einem ausführlichen multisequentiellen MMRT-
Protokoll für die T1- und T2-Bildgebung inklusive myokardialen Gadolinium-Enhancements keine
Signifikanz bezüglich einer EMB-gesicherten Abstoßung ≥ 2R feststellen [82]. Lediglich eine
Berechnung des zirkumferentiellen „strain“ mittels der Myokard-Tagging-Methode zeigte eine
17
signifikante Erhöhung bei allerdings großer Überlappung der Gruppen. Die Autoren schlossen
daher, dass eine Detektion der Abstoßung mit suffizienter Genauigkeit nicht erreicht werden kann.
Im Ganzen betrachtet, ist somit zur Zeit die Studienlage bezüglich der MRT-Diagnostik kardialer
Transplantatabstoßung geprägt von überwiegend kleinen Fallzahlen, sowie großen Unterschieden in
der Methodik der EMB-Auswertung und der untersuchten MRT-Parameter. In den aktuellen
Guidelines der ISHLT wird eine routinemäßige MRT-Diagnostik nicht empfohlen [1].
18
3.3 Rationale und Fragestellungen zur vorliegenden Studie
Das aus der Myokarditis-Diagnostik bekannte, multisequentielle und von Taylor et al.
bereits in einem kleinen Patientenkollektiv nach HTX angewandte MRT-Protokoll [80]
sollte auf die Detektion der kardialen Transplantatabstoßung mit folgenden Fragestellungen
übertragen werden:
Lässt sich die hohe Wertigkeit der MRT für die Abstoßungs-Diagnostik an einem größeren
Patientenkollektiv verifizieren?
Ist bereits die Detektion einer niedriggradigen Abstoßungsreaktion vom ISHLT-Grad ≥ 1B
mittels MRT mit ausreichender Genauigkeit möglich?
19
20
4 Publikationsmanuskript
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
5 Zusammenfassung der Arbeit
Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades
Dr. med.
Beurteilung subklinischer akuter zellulärer Abstoßungsreaktion nach Herztransplantation:
Vergleich der kardialen Magnetresonanztomographie mit der endomyokardialen Biopsie
eingereicht von: Christian Krieghoff, geb. 28.07.1981
angefertigt in: Abteilung für diagnostische und interventionelle Radiologie, Herzzentrum Leipzig
Betreuer: Direktor Prof. Dr. med Matthias Gutberlet
Januar 2015
Einleitung
Die orthotope Herztransplantation (HTX) hat sich seit der erstmaligen Durchführung beim
Menschen durch Christian Barnard 1976 [6] zur wichtigsten Therapieoption bei therapierefraktärer
fortgeschrittener Herzinsuffizienz entwickelt [1]. Durch kontinuierliche Verbesserung des
klinischen Managements konnte die 1-Jahresüberlebensrate auf 81% und die mediane
Überlebenszeit auf elf Jahre gesteigert werden [25]. Eine zentrale Rolle kommt hierbei der
Unterdrückung einer Abstoßungsreaktion durch das Immunsystem des Spenders zu. Während die
sogenannte hyperakute Abstoßung durch AB0-kompatible Transplantatorgane sowie Antikörper-
33
Crossmatching selten geworden ist [13], trägt die akute Abstoßung ca. 11% zur Mortalität nach
HTX bei [25]. Des Weiteren fördern Abstoßungs-Episoden das spätere Auftreten von
Transplantatversagen und Transplantatvaskulopathie [26]. Folglich ist es von höchster Wichtigkeit,
Episoden der Transplantatabstoßung möglichst frühzeitig zu erkennen und engmaschig zu
überwachen sowie ggf. die immunsuppressive Therapie anzupassen [84]. Als Goldstandard zur
Diagnostik der kardialen Transplantatabstoßung gilt dabei die Endomyokardbiopsie(EMB) [1],
welche leitliniengerecht nach den Standards der „International Society for Heart and Lung
Transplantation“ (ISHLT) in Schweregrade eingeteilt wird [35]. Die EMB ist jedoch ein invasives
Verfahren mit einer Belastung durch ionisierende Strahlung sowie seltenen, aber schwerwiegenden
Nebenwirkungen wie Ventrikelruptur oder Herzbeuteltamponade [34, 85]. Zudem besteht das
Risiko falsch-negativer Befunde durch „sampling error“ bzw. durch Vernarbungen nach
wiederholter EMB [86].
Experimenteller Ansatz und Fragestellung
Ein nicht-invasives, der EMB mindestens gleichwertiges Verfahren zur Detektion der
Transplantatabstoßung wäre daher eine Bereicherung in der Behandlung nach HTX.
Die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) bietet vielfältige Möglichkeiten der
Gewebecharakterisierung und Funktionsanalyse. Unter anderem ist eine relative oder absolute
Quantifizierung der myokardialen T1- und T2-Zeiten und des myokardialen Kontrastmittel-
Enhancements möglich sowie eine Darstellung myokardialer Narben und Fibrose mittels „late
Gadolinium Enhancement“ (LGE). Zur Diagnostik der Myokarditis wurde ein entsprechendes
multisequentielles MRT-Protokoll bereits etabliert [79].
Bisherige Ansätze zur Beurteilung kardialer Transplantatabstoßung mittels CMR stützten sich
überwiegend auf einen oder zwei einzelne MRT-Parameter [87]. Taylor et al. übertrugen als Erste
ein multisequentielles Protokoll mit T1- und T2-Bildgebung wie auch relativem Gadolinium-
34
Enhancement in dieses Setting [80]. In Korrelation zur revidierten Fassung des ISHLT-Gradings
konnte ein kombiniertes Kriterium aus relativem T2-Signal oder erhöhtem Gadolinium-
Enhancement eine Sensitivität von 100% und Spezifität von 73% zur Detektion einer Abstoßung
vom Grad ≥ 2R erreichen.
Am Herzzentrum Leipzig wird weiterhin die ursprüngliche Fassung des ISHLT-Gradings zur
Therapiesteuerung verwendet, um bereits frühzeitig – bei Grad ≥ 1B – auf eine mögliche
Abstoßungsreaktion reagieren zu können. Ziel unserer Studie war es, an einer größeren
Patientengruppe das etablierte multisequentielle MRT-Protokoll zur Detektion dieser frühen,
subklinischen Abstoßungsreaktion gegen den Goldstandard EMB zu evaluieren.
Es wurden 73 herztransplantierte Patienten in die Studie eingeschlossen. Die rechtsventrikuläre
EMB wurde jeweils am 14. Tag sowie 1, 3, 6, 9 und 12 Monate nach Transplantation durchgeführt
und die Klassifikation nach dem ISHLT-Grading von 1990 für die weitere Auswertung erfasst. Die
Immunsuppression beinhaltete eine Induktions- und Erhaltungstherapie mit Tacrolimus,
Mycophenolatmofetil und Kortikosteroid. In der EMB nachgewiesene Abstoßungreaktionen vom
Grad ≥ 1B wurden mittels eines Methylprednisolon-Bolus und einer oralen Kortikosteroidtherapie
behandelt.
Die MRT-Untersuchungen wurden an einem 1,5-Tesla-MRT unter Verwendung einer dedizierten
32-Kanal-Herzspule und der integrierten Gerätespule durchgeführt. Zur Errechnung des relativen
T2-Signals wurde eine EKG-gegatete T2-gewichtete Short-tau-inversion-recovery(STIR)-Sequenz
verwendet. Das relative T2-Signal (Edema Ratio = ER) errechnete sich als Signalintensität des
Myokards geteilt durch die Signalintensität des Skelettmuskels: ER = SImyo / SIskm.
Eine T1-gewichtete Turbospinecho (TSE)-Sequenz in axialer Schichtung wurde nativ sowie
beginnend 15 Sekunden nach intravenöser Kontrastmittelgabe durchgeführt. Das globale relative
Enhancement (gRE) wurde anschließend wie vorbeschrieben errechnet [88].
35
Zuletzt wurden mindestens 10 Minuten nach Kontrastmittelgabe T1-gewichtete 3D-Inversion-
Recovery-Gradientenecho-Sequenzen im Zwei- und Vierkammerblick sowie eine phasen-sensitive
Inversion-Recovery-(PSIR)-Sequenz zur Beurteilung des myokardialen Late-Gadolinium-
Enhancements (LGE) durchgeführt.
Die klinische Wertigkeit der MRT-Parameter wurde Anhand einer Analyse der Subgruppen mit oder
ohne therapeutisch relevante Abstoßung (Grad ≥ 1B vs. Grade 0 und 1A) überprüft. Errechnet
wurden Sensitivität, Spezifität, negativer und positiver prädiktiver Wert (NPV/PPV). Für die
Analyse von ER und gRE wurde zudem eine "Receiver-Operating-Charateristic"(ROC)-Analyse
durchgeführt und die optimalen Schwellenwerte ermittelt.
Ergebnisse
Bezüglich der Herzfunktions-Parameter ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den
Subgruppen. Die ROC-Analyse ergab eine „area under the curve“ (AUC) von 0,724 für die ER und
0,659 für das gRE. Für einen optimalen Kompromiss zwischen diagnostischer Sensitivität und
Spezifität konnten die bereits etablierte Schwellenwerte von 2,0 für ER und 4,5 für gRE bei der
Myokarditis bestätigt werden.
Die ER war mit 2,1 ± 0,5 signifikant erhöht bei Patienten mit Abstoßungsgrad ≥ 1B vs. Grad ≤ 1A
(1,7 ± 0,4; P<0,05). Mit einem Schwellenwert von 2,0 ergab sich für die Detektion der Abstoßung ≥
1B eine Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV von 63%, 78%, 30% und 93%. Das globale relative
Enhancement war im gleichen Subgruppenvergleich ebenfalls signifikant erhöht (5,3 ± 2,3 vs. 4,2±
1,7; P=0,025) für Patienten mit therapeutisch relevanter Abstoßung. Die entsprechende Sensitivität,
Spezifität, PPV und NPV waren 63%, 70%, 24% und 93%. In Bezug auf das LGE konnte kein
signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen Abstoßungsgraden gefunden werden.
36
Bei Kombination der Parameter wurden die besten Ergebnisse mit der Verknüpfung „positives ER
oder gRE“ erzielt. Es zeigte sich ein sehr guter NPV von 96% bei guter Sensitivität von 84%.
Spezifität und PPV waren jedoch niedrig mit 57% und nur 24%. Sowohl die Inter- als auch die
Intra-Observer-Variabilität fiel für das ER (Variationskoeffizienten 12% bzw. 14%) geringer aus als
für das gRE (27% bzw. 38%).
Fazit
Es konnte gezeigt werden, dass die multisequentielle MRT Potential auch für die Detektion früher
subklinischer Abstoßungsreaktionen entsprechend Grad ≥ 1B der ISHLT-Klassifikation besitzt.
Aufgrund des hohen NPV von 96% scheint insbesondere ein Einsatz zur Ausschlussdiagnostik unter
teilweisem Verzicht auf häufige invasive Kontrollen mittels EMB möglich. Dagegen legen die
schlechte Spezifität und PPV nahe, dass eine Eskalation der Therapie alleine auf Basis eines
positiven MRT-Befundes nicht empfohlen werden kann – hier ist weiterhin eine Korrelation mit
dem klinischen Befund und ggf. eine Bestätigung mittels EMB indiziert.
37
Ausblick
Für die Zukunft könnten weitere Studien unter Einschluss neuer MRT-Techniken wie T1- und T2-
Mapping oder Strain-Analyse die diagnostische Wertigkeit der kardialen MRT weiter untermauern.
Für Myokarditis-Diagnostik konnten aktuelle Studien bereits eine Überlegenheit quantitativer
Gewebemarker wie T1- und T2-Zeit [89, 90], Extrazellulärvolumen (ECV) [91, 92] und Strain-
Analyse [90] gegenüber den Lake-Louise-Kriterien aufzeigen. Das T1-Mapping zeigte Potential,
genauer als das klassische LGE zwischen ischämisch und inflammatorisch bedingten
Myokardveränderungen zu differenzieren [92]. Native Mapping-Techniken könnten zudem eine
Untersuchung ohne Kontrastmittel-Gabe für Patienten mit Kontrastmittelallergie oder
Niereninsuffizienz ermöglichen [90]. Im Gegensatz zu laborchemischen Biomarkern fehlen zudem
noch bezüglich der MRT-Parameter ausreichende Daten zur Wertigkeit einer Verlaufsanalyse.
Insgesamt erscheint es jedoch unwahrscheinlich, dass ein einziges nicht-invasives Verfahren
mittelfristig die EMB vollständig ersetzen kann. Erfolgversprechend ist eher ein multimodaler
Ansatz, in welchem laborchemische und bildgebende Verfahren gemeinsam betrachtet und
integriert werden.
38
6 Anlagen
Literaturverzeichnis
1. Costanzo MR, Dipchand A, et al. (2010) The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 29:914–956.
2. Members AF, McMurray JJV, Adamopoulos S, et al. (2012) ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J 33:1787–1847.
3. Deutsche Stiftung Organtransplantation Indikationen zur Herztransplantation in Deutschland. https://www.dso.de/organspende-und-transplantation/transplantation/herztransplantation.html. Zugriff am: 24.01.2016
4. (2013) Richtlinien zur Organtransplantation gem. §16 Abs. 1 S. 1 Nrn. 2 u. 5 TPG. Dtsch Arztebl Int 110:A–241–A–242.
5. Baumgartner H, Bonhoeffer P, Groot NMSD, et al. (2010) ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010). Eur Heart J 31:2915–2957.
6. Barnard CN (1967) The operation. A human cardiac transplant: an interim report of a successful operation performed at Groote Schuur Hospital, Cape Town. South Afr Med J Suid-Afr Tydskr Vir Geneeskd 41:1271–1274.
7. Rider AK, Copeland JG, Hunt SA, et al. (1975) The status of cardiac transplantation, 1975. Circulation 52:531–539.
8. Sivathasan C (2004) Experience with cyclosporine in heart transplantation. Transplant Proc 36:S346–S348.
9. Stehlik J, Stevenson LW, Edwards LB, et al. (2014) Organ Allocation Around the World: Insights From the ISHLT International Registry for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 33:975–984.
10. Eurotransplant 1143P_2014_heart.pdf. http://statistics.eurotransplant.org/reportloader.php?report=55376-6085-5853&format=pdf&download=1. Zugriff am: 24.01.2016
11. Eurotransplant 4513P_2014.pdf. http://statistics.eurotransplant.org/reportloader.php?report=57321-6085&format=pdf&download=1. Zugriff am: 24.01.2016
12. Saito S, Matsumiya G, Fukushima N, et al. (2009) Successful treatment of cardiogenic shock caused by humoral cardiac allograft rejection. Circ J Off J Jpn Circ Soc 73:970–973.
13. Nwakanma LU, Williams JA, Weiss ES, et al. (2007) Influence of Pretransplant Panel-Reactive Antibody on Outcomes in 8,160 Heart Transplant Recipients in Recent Era. Ann Thorac Surg 84:1556–1563.
39
14. Stehlik J, Islam N, Hurst D, et al. (2009) Utility of virtual crossmatch in sensitized patients awaiting heart transplantation. J Heart Lung Transplant Off Publ Int Soc Heart Transplant 28:1129–1134.
15. Patel JK, Kittleson M, Kobashigawa JA (2011) Cardiac allograft rejection. The Surgeon 9:160–167.
16. Chang DH, Kittleson MM, Kobashigawa JA (2014) Immunosuppression following heart transplantation: prospects and challenges. Immunotherapy 6:181–194.
17. Robert I. Scheinman PCC (1995) Role of Transcriptional Activation of IκBα in Mediation of Immunosuppression by Glucocorticoids. Science 270:283–286.
18. Auphan N, DiDonato JA, Rosette C, et al. (1995) Immunosuppression by Glucocorticoids: Inhibition of NF-κB Activity Through Induction of IκB Synthesis. Science 270:286–290.
19. Veenstra DL, Best JH, Hornberger J, et al. (1999) Incidence and long-term cost of steroid-related side effects after renal transplantation. Am J Kidney Dis 33:829–839.
20. Liu J, Farmer JD, Lane WS, et al. (1991) Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes. Cell 66:807–815.
21. Ensley RD, Bristow MR, Olsen SL, et al. (1993) The use of mycophenolate mofetil (RS-61443) in human heart transplant recipients. Transplantation 56:75–82.
22. Elion GB (1993) The Pharmacology of Azathioprine. Ann N Y Acad Sci 685:401–407.
23. Heitman J, Movva NR, Hall MN (1991) Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast. Science 253:905–909.
24. Poston RS, Billingham M, Hoyt EG, et al. (1999) Rapamycin Reverses Chronic Graft Vascular Disease in a Novel Cardiac Allograft Model. Circulation 100:67–74.
25. Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY, et al. (2014) The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-first Official Adult Heart Transplant Report—2014; Focus Theme: Retransplantation. J Heart Lung Transplant 33:996–1008.
26. Raichlin E, Edwards BS, Kremers WK, et al. (2009) Acute cellular rejection and the subsequent development of allograft vasculopathy after cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant Off Publ Int Soc Heart Transplant 28:320–327.
27. Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY, et al. (2013) The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirtieth Official Adult Heart Transplant Report—2013; Focus Theme: Age. J Heart Lung Transplant 32:951–964.
28. Sutton DC, Sutton GC, Kent G (1956) Needle biopsy of the human ventricular myocardium. Q Bull Northwest Univ Med Sch 30:213–214.
29. Caves PK, Stinson EB, Graham AF, et al. (1973) Percutaneous transvenous endomyocardial biopsy. JAMA 225:288–291.
30. Anderson JL, Marshall HW (1984) The femoral venous approach to endomyocardial biopsy:
40
comparison with internal jugular and transarterial approaches. Am J Cardiol 53:833–837.
31. Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM, et al. (2007) The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease: A Scientific Statement from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology Endorsed by the Heart Failure Society of America and the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 28:3076–3093.
32. From AM, Maleszewski JJ, Rihal CS (2011) Current Status of Endomyocardial Biopsy. Mayo Clin Proc 86:1095–1102.
33. Cunningham KS, Veinot JP, Butany J (2006) An approach to endomyocardial biopsy interpretation. J Clin Pathol 59:121–129.
34. Deckers JW, Hare JM, Baughman KL (1992) Complications of transvenous right ventricular endomyocardial biopsy in adult patients with cardiomyopathy: a seven-year survey of 546 consecutive diagnostic procedures in a tertiary referral center. J Am Coll Cardiol 19:43–47.
35. Stewart S, Winters GL, Fishbein MC, et al. (2005) Revision of the 1990 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection. J Heart Lung Transplant Off Publ Int Soc Heart Transplant 24:1710–1720.
36. Berry GJ, Burke MM, Andersen C, et al. (2013) The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation Working Formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation. J Heart Lung Transplant Off Publ Int Soc Heart Transplant 32:1147–1162.
37. Gorcsan J, Snow FR, Paulsen W, et al. (1992) Echocardiographic profile of the transplanted human heart in clinically well recipients. J Heart Lung Transplant Off Publ Int Soc Heart Transplant 11:80–89.
38. Badano LP, Miglioranza MH, Edvardsen T, et al. (2015) European Association of Cardiovascular Imaging/Cardiovascular Imaging Department of the Brazilian Society of Cardiology recommendations for the use of cardiac imaging to assess and follow patients after heart transplantation. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 16(9):919-48.
39. Barbir M, Lazem F, Banner N, et al. (1997) The prognostic significance of non-invasive cardiac tests in heart transplant recipients. Eur Heart J 18:692–696.
40. Streeter RP, Nichols K, Bergmann SR (2005) Stability of right and left ventricular ejection fractions and volumes after heart transplantation. J Heart Lung Transplant Off Publ Int Soc Heart Transplant 24:815–818.
41. Yun KL, Niczyporuk MA, Daughters GT, et al. (1991) Alterations in left ventricular diastolic twist mechanics during acute human cardiac allograft rejection. Circulation 83:962–973.
42. Mena C, Wencker D, Krumholz HM, McNamara RL (2006) Detection of heart transplant rejection in adults by echocardiographic diastolic indices: a systematic review of the literature. J Am Soc Echocardiogr Off Publ Am Soc Echocardiogr 19:1295–1300.
43. Mankad S, Murali S, Kormos RL, et al. (1999) Evaluation of the potential role of color-coded tissue Doppler echocardiography in the detection of allograft rejection in heart transplant
41
recipients. Am Heart J 138:721–730.
44. Bader FM, Islam N, Mehta NA, et al. (2011) Noninvasive diagnosis of cardiac allograft rejection using echocardiography indices of systolic and diastolic function. Transplant Proc 43:3877–3881.
45. Vivekananthan K, Kalapura T, Mehra M, et al. (2002) Usefulness of the combined index of systolic and diastolic myocardial performance to identify cardiac allograft rejection. Am J Cardiol 90:517–520.
46. Weidemann F, Kowalski M, D’hooge J, et al. (2001) Doppler myocardial imaging. A new tool to assess regional inhomogeneity in cardiac function. Basic Res Cardiol 96:595–605.
47. Marciniak A, Eroglu E, Marciniak M, et al. (2007) The potential clinical role of ultrasonic strain and strain rate imaging in diagnosing acute rejection after heart transplantation. Eur J Echocardiogr J Work Group Echocardiogr Eur Soc Cardiol 8:213–221.
48. Giatrakos N, Kinali M, Stephens D, et al. (2006) Cardiac tissue velocities and strain rate in the early detection of myocardial dysfunction of asymptomatic boys with Duchenne’s muscular dystrophy: relationship to clinical outcome. Heart 92:840–842.
49. Sarvari SI, Gjesdal O, Gude E, et al. (2012) Early postoperative left ventricular function by echocardiographic strain is a predictor of 1-year mortality in heart transplant recipients. J Am Soc Echocardiogr Off Publ Am Soc Echocardiogr 25:1007–1014.
50. Roshanali F, Mandegar MH, Bagheri J, et al. (2010) Echo rejection score: new echocardiographic approach to diagnosis of heart transplant rejection. Eur J Cardio-Thorac Surg Off J Eur Assoc Cardio-Thorac Surg 38:176–180.
51. Cooper DK, Charles RG, Rose AG, et al. (1985) Does the electrocardiogram detect early acute heart rejection. J Heart Transplant 4:546–549.
52. Miller CA, Fildes JE, Ray SG, et al. (2013) Non-invasive approaches for the diagnosis of acute cardiac allograft rejection. Heart Br Card Soc 99:445–453.
53. Grasser B, Iberer F, Schreier G, et al. (2003) Computerized heart allograft-recipient monitoring: a multicenter study. Transpl Int Off J Eur Soc Organ Transplant 16:225–230.
54. McMinn JF, Lang NN, McPhadden A, et al. (2014) Biomarkers of acute rejection following cardiac transplantation. Biomark Med 8:815–832.
55. Mullen JC, Bentley MJ, Scherr KD, et al. (2002) Troponin T and I are not reliable markers of cardiac transplant rejection. Eur J Cardiothorac Surg 22:233–237.
56. Chance JJ, Segal JB, Wallerson G, et al. (2001) Cardiac troponin T and C-reactive protein as markers of acute cardiac allograft rejection. Clin Chim Acta Int J Clin Chem 312:31–39.
57. Erbel C, Taskin R, Doesch A, et al. (2013) High-sensitive Troponin T measurements early after heart transplantation predict short- and long-term survival. Transpl Int Off J Eur Soc Organ Transplant 26:267–272.
58. Richards AM, Doughty R, Nicholls MG, et al. (2001) Plasma N-terminal pro-brain natriuretic
42
peptide and adrenomedullinPrognostic utility and prediction of benefit from carvedilol in chronic ischemic left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 37:1781–1787.
59. Cuppoletti A, Roig E, Pérez-Villa F, et al. (2005) Value of NT-proBNP determinations in the follow-up of heart transplantation. Transplant Proc 37:4033–4035.
60. Damodaran A, Dardas T, Wu AH, et al. (2012) Changes in serial B-type natriuretic peptide level independently predict cardiac allograft rejection. J Heart Lung Transplant Off Publ Int Soc Heart Transplant 31:708–714.
61. Sánchez-Soriano RM, Almenar L, Martínez-Dolz L, et al. (2006) Diagnostic usefulness of inflammatory markers in acute cellular rejection after heart transplantation. Transplant Proc 38:2569–2571.
62. Brunet M (2012) Cytokines as predictive biomarkers of alloreactivity. Clin Chim Acta Int J Clin Chem 413:1354–1358.
63. Tible M, Loupy A, Vernerey D, et al. (2013) Pathologic classification of antibody-mediated rejection correlates with donor-specific antibodies and endothelial cell activation. J Heart Lung Transplant Off Publ Int Soc Heart Transplant 32:769–776.
64. Zhang Q, Cecka JM, Gjertson DW, et al. (2011) HLA and MICA: targets of antibody-mediated rejection in heart transplantation. Transplantation 91:1153–1158.
65. Reinsmoen NL, Lai C-H, Mirocha J, et al. (2014) Increased negative impact of donor HLA-specific together with non-HLA-specific antibodies on graft outcome. Transplantation 97:595–601.
66. Deng MC, Eisen HJ, Mehra MR, et al. (2006) Noninvasive discrimination of rejection in cardiac allograft recipients using gene expression profiling. Am J Transplant Off J Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg 6:150–160.
67. Pham MX, Teuteberg JJ, Kfoury AG, et al. (2010) Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation. N Engl J Med 362:1890–1900.
68. Starling RC, Stehlik J, Baran DA, et al. (2015) Multicenter Analysis of Immune Biomarkers and Heart Transplant Outcomes: Results of the Clinical Trials in Organ Transplantation-05 Study. Am J Transplant 16(1):121-36.
69. Wisenberg G, Pflugfelder PW, Kostuk WJ, et al. (1987) Diagnostic applicability of magnetic resonance imaging in assessing human cardiac allograft rejection. Am J Cardiol 60:130–136.
70. Smart FW, Young JB, Weilbaecher D, et al. (1993) Magnetic resonance imaging for assessment of tissue rejection after heterotopic heart transplantation. J Heart Lung Transplant Off Publ Int Soc Heart Transplant 12:403–410.
71. Lund G, Morin RL, Olivari MT, Ring WS (1988) Serial myocardial T2 relaxation time measurements in normal subjects and heart transplant recipients. J Heart Transplant 7:274–279.
72. Doornbos J, Verwey H, Essed CE, et al. (1990) MR imaging in assessment of cardiac transplant rejection in humans. J Comput Assist Tomogr 14:77–81.
43
73. Revel D, Chapelon C, Mathieu D, et al. (1989) Magnetic resonance imaging of human orthotopic heart transplantation: correlation with endomyocardial biopsy. J Heart Transplant 8:139–146.
74. Almenar L, Igual B, Martínez-Dolz L, et al. (2003) Utility of cardiac magnetic resonance imaging for the diagnosis of heart transplant rejection. Transplant Proc 35:1962–1964.
75. Mousseaux E, Farge D, Guillemain R, et al. (1993) Assessing human cardiac allograft rejection using MRI with Gd-DOTA. J Comput Assist Tomogr 17:237–244.
76. Marie PY, Carteaux JP, Angioï M, et al. (1998) Detection and prediction of acute heart transplant rejection: preliminary results on the clinical use of a “black blood” magnetic resonance imaging sequence. Transplant Proc 30:1933–1935.
77. Marie PY, Angioï M, Carteaux JP, et al. (2001) Detection and prediction of acute heart transplant rejection with the myocardial T2 determination provided by a black-blood magnetic resonance imaging sequence. J Am Coll Cardiol 37:825–831.
78. Usman AA, Taimen K, Wasielewski M, et al. (2012) Cardiac magnetic resonance T2 mapping in the monitoring and follow-up of acute cardiac transplant rejection: a pilot study. Circ Cardiovasc Imaging 5:782–790.
79. Friedrich MG, Sechtem U, Schulz-Menger J, et al. (2009) Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: A JACC White Paper. J Am Coll Cardiol 53:1475–1487.
80. Taylor AJ, Vaddadi G, Pfluger H, et al. (2010) Diagnostic performance of multisequential cardiac magnetic resonance imaging in acute cardiac allograft rejection. Eur J Heart Fail 12:45–51.
81. Butler CR, Savu A, Bakal JA, et al. (2015) Correlation of cardiovascular magnetic resonance imaging findings and endomyocardial biopsy results in patients undergoing screening for heart transplant rejection. J Heart Lung Transplant Off Publ Int Soc Heart Transplant 34:643–650.
82. Miller CA, Naish JH, Shaw SM, et al. (2014) Multiparametric cardiovascular magnetic resonance surveillance of acute cardiac allograft rejection and characterisation of transplantation-associated myocardial injury: a pilot study. J Cardiovasc Magn Reson 16:52.
83. Krieghoff C, Barten MJ, Hildebrand L, et al. (2014) Assessment of sub-clinical acute cellular rejection after heart transplantation: comparison of cardiac magnetic resonance imaging and endomyocardial biopsy. Eur Radiol 24:2360–2371.
84. Mehra MR (2006) Contemporary concepts in prevention and treatment of cardiac allograft vasculopathy. Am J Transplant Off J Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg 6:1248–1256.
85. Baraldi-Junkins C, Levin HR, Kasper EK, et al. (1993) Complications of endomyocardial biopsy in heart transplant patients. J Heart Lung Transplant Off Publ Int Soc Heart Transplant 12:63–67.
86. Spiegelhalter DJ, Stovin PG (1983) An analysis of repeated biopsies following cardiac transplantation. Stat Med 2:33–40.
87. Butler CR, Thompson R, Haykowsky M, et al. (2009) Cardiovascular magnetic resonance in
44
the diagnosis of acute heart transplant rejection: a review. J Cardiovasc Magn Reson 11:7.
88. Friedrich MG, Strohm O, Schulz-Menger J, et al. (1998) Contrast Media–Enhanced Magnetic Resonance Imaging Visualizes Myocardial Changes in the Course of Viral Myocarditis. Circulation 97:1802–1809.
89. Bohnen S, Radunski UK, Lund GK, et al. (2015) Performance of t1 and t2 mapping cardiovascular magnetic resonance to detect active myocarditis in patients with recent-onset heart failure. Circ Cardiovasc Imaging 8(6). pii: e003073.
90. Luetkens JA, Homsi R, Sprinkart AM, et al. (2015) Incremental value of quantitative CMR including parametric mapping for the diagnosis of acute myocarditis. Eur Heart J Cardiovasc. Imaging 17(2):154-61.
91. Radunski UK, Lund GK, Stehning C, et al. (2014) CMR in patients with severe myocarditis: diagnostic value of quantitative tissue markers including extracellular volume imaging. JACC Cardiovasc Imaging 7:667–675.
92. Toussaint M, Gilles RJ, Azzabou N, et al. (2015) Characterization of Benign Myocarditis Using Quantitative Delayed-Enhancement Imaging Based on Molli T1 Mapping. Medicine (Baltimore) 94:e1868.
45
Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere, dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, und dass die vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von anderen Personen übernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen wird, wurde als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt an der Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren.
Datum: Unterschrift:
46
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name Veronika und Christian Krieghoff
geboren 28. Juli 1981 in Gräfelfing
Familienstand verheiratet
Nationalität deutsch
Geschlecht männlich
Beruflicher Werdegang
03/2016 (terminiert)
Facharztprüfung Radiologie
seit 02/2009 Assistenzarzt Radiologie am Herzzentrum Leipzig
12/2008 Ärztliche Prüfung
2007 – 2008 Praktisches JahrAbteilung diagnostische und interventionelle Radiologie, Herzzentrum LeipzigKlinik für Kardiologie, Herzzentrum LeipzigMedizinische Klinik I / Pneumonologie, Universitätsklinikum LeipzigChirurgische Intensivstation, Universitätsklinikum LeipzigKlinik für Herzchirurgie, Herzzentrum Leipzig
12/2008 Studium der Humanmedizin am Universitätsklinikum Leipzig
09/2004 Ärztliche Vorprüfung
10/2002 – 09/2005 Studium der Humanmedizin an der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
2001 – 2002 Wehrdienst in der Donnerberg-Kaserne, Stolberg
6/2001 Allgemeine Hochschulreife Goethe-Gymnasium, Stolberg
Fortbildungen (Auszug)
03/2014 Technologie-Seminar für Radiologen in Weiterbildung der deutschen Röntgengesellschaft, Erlangen
47
10/2014 Grundlagen und Praxis klinischer Prüfungen nach AMG („GCP-Kurs“), Zentrum für klinische Studien der Universität Leipzig
03/2010 Grundkurs allgemeine Ultraschalldiagnostik der DEGUM an der interdisziplinären Ultraschalleinheit des Universitätsklinikums Leipzig
Wissenschaftlicher Werdegang
Fachzeitschriften (peer-reviewed)
1. Krieghoff C, Barten MJ, Hildebrand L et al. : Assessment of sub-clinical acute cellular rejection after heart transplantation: comparison of cardiac magnetic resonance imaging and endomyocardial biopsy. (2014) Eur Radiol. 24(10):2360-71
2. Gutberlet M, Lücke C, Krieghoff C et al.: MRT bei Myokarditis. (2013) Radiologe. Jan;53(1):30-7.
Kongressbeiträge 1. Krieghoff C (2015) MRT bei Patienten mit Herzschrittmachern und ICD (Vortrag). 5. Leipziger Workshop MR-CT des Herzens für Fortgeschrittene, Leipzig
2. Gutberlet M, Krieghoff C, Barten J et al. (2014) Assessment of sub-clinical acute cellular rejection after heart transplantation: Comparison of cardiac magnetic resonance imaging and endomyocardial biopsy (Poster). Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2014, 16 (Suppl 1):P276
3. Hildebrand L, Krieghoff C, Grothoff M et al. (2012) Wertigkeit der MRT zur Beurteilung einer Abstoßungsreaktion nach Herztransplantation in Korrelation zur Endomyokardbiopsie (EMB). 93. Deutscher Röntgenkongress 2012, Hamburg
4. Hildebrand L, Krieghoff C, Grothoff M et al. (2012) Wertigkeit der MRT zur Beurteilung einer Abstoßungsreaktion nach Herztransplantation in Korrelation zur Endomyokardbiopsie (EMB). 4. Deutsche Kardiodiagnostik-Tage 2012, Leipzig
5. Krieghoff C (2010) Grundlagen kardialer Computertomographie (Vortrag). 11. gemeinsame Jahrestagung der Thüringischen und Sächsischen Röntgengesellschaften, Zeulenroda
Promotionsarbeit (2012 – heute)
Zum Thema „Einsatz der kardialen MRT zur Detektion der Transplantatabstoßung“ in der Abteilung für diagnostische und interventionelle Radiologie am Herzzentrum Leipzig
Sprachen
Deutsch Muttersprache
Englisch Fließend in Wort und Schrift
Französisch Grundkenntnisse
Fachkunde im Strahlenschutz
2013 bzw. 2015 Computertomographie, Notfalldiagnostik, Röntgendiagnostik von Skelett, Thorax und Abdomen
48
Danksagung
Wie jede wissenschaftliche Arbeit war auch diese nur möglich durch die produktive und
vertrauensvolle Zusammenarbeit vieler Beteiligter, denen ich meinen ausdrücklichen Dank
zukommen lassen möchte. Zuallererst danke ich meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. med.
Matthias Gutberlet, welcher mich als Leiter Abteilung diagnostische und interventionelle
Radiologie am Herzzentrum Leipzig für das spannende Dissertationsthema begeistert hat. Ohne
seine kompetente wissenschaftliche Begleitung wäre dieses Projekt nicht möglich gewesen.
Von der herzchirurgischen Seite war PD Dr. med. Barten von der Klinik für Herzchirurgie am
Herzzentrum Leipzig ein kompetenter und hilfsbereiter Ansprechpartner. Ihm schulde ich auch
Dank für die Patientenrekrutierung im Rahmen seiner Arbeit an der Herztransplantations-
Ambulanz.
Großer Dank gebührt auch den weiteren Mitstreitern bei der Datenerfassung und -analyse, allen
voran Lysann Hildebrandt, deren aufmerksames Auge und kreative Ideen unverzichtbar waren.
Zuletzt gilt natürlich meiner Familie: meinen Eltern dafür, dass sie mich auf meinem Lebensweg
durch Höhen und Tiefen unterstützt und akzeptiert haben. Meiner Frau Dr. Veronika Krieghoff für
ihre unablässige Motivationsarbeit, ihr sorgfältiges und konstruktives Korrekturlesen, ihr
Verständnis für alle nötigen Entbehrungen und natürlich für unsere wunderbaren Kinder: Valentin,
Frida und Clara – ihre Lebensfreude und Energie erinnern mich jeden Tag daran, was im Zentrum
der wissenschaftlichen wie klinischen Medizin stehen sollte!
49
