Herztransplantation

Otmar Pfister

Kardiologie

Christiaan Barnard, Cape Town

South Africa

Norman Shumway, Stanford, USA

Erste Herztransplantation: 3. Dezember 1967

Titel/Anlass/Autor

Zahlen

Patienten Selektion

Prätransplant. Abklärungen

Transplantation / frühe Post-Transplant Phase

Immunsuppression

Komplikationen

Posttransplant Nachsorge

Agenda

Herztransplantation in der Schweiz

Quelle Swisstransplant

Prognose nach Herztransplantation

Mortalität

1. Jahr: 14%

Ab 2. Jahr: 3%/Jahr

Medianes Überleben: 12.5 Jahre

Aktuelle Kohorte: 26 Pat

HTx in Basel: 8

HTx in Zürich: 7

HTx in Bern: 11

HTx in Berlin: 1

Aktuelle HTx Kohorte Basel

Alter: 61 (29/83)

Frauen: 7 (27%)

Follow up (Jahre, median): 17 (1 – 34)

Diagnosen:

Frau A, 59 jährig

Wann listen?

Geschätzte Mortalität > 20% / Jahr• objektive Einschätzung schwierig

Möglichkeiten zur Risikostratifizierung

• Maximale Sauerstoffaufnahme (V02 max in

Spiroergometrie)

• „Aaronson-Mancini-Score“ (Heart Failure Survival

Score, HFSS)

• Seattle Heart Failure Model

• BNP (nicht etabliert)

Chomsky et al. Circulation 1996;94:3176-3183

Risk stratification: Determination of peak VO2

Cut off’s for transplant listing

- ≤14 ml/min/kg (betablocker intolerant patient)

- ≤12 ml/min/kg (under betablocker)

Risk Scores to Predict Outcomes in HFRisk Score Reference (from full-text guideline)/Link

Chronic HF

All patients with chronic HF

Seattle Heart Failure Model (204) / http://SeattleHeartFailureModel.org

Heart Failure Survival Score (200) / http://handheld.softpedia.com/get/Health/Calculator/HFSS-Calc-

37354.shtml

CHARM Risk Score (207)

CORONA Risk Score (208)

Specific to chronic HFpEF

I-PRESERVE Score (202)

Acutely Decompensated HF

ADHERE Classification and Regression

Tree (CART) Model

(201)

American Heart Association Get With the

Guidelines Score

(206) /

http://www.heart.org/HEARTORG/HealthcareProfessional/GetWithTheGuidel

inesHFStroke/GetWithTheGuidelinesHeartFailureHomePage/Get-With-The-

Guidelines-Heart-Failure-Home- %20Page_UCM_306087_SubHomePage.jsp

EFFECT Risk Score (203) / http://www.ccort.ca/Research/CHFRiskModel.aspx

ESCAPE Risk Model and Discharge Score (215)

OPTIMIZE HF Risk-Prediction Nomogram (216)

I IIaIIb III

- VO2 peak (Ergospirometry)

- mean arterial pressure

- sodium

- heart rate

- LVEF (%)

- ischemic vs. non-ischemic

- QRS-width

HFSS

risk

1 year

survival

low 89%

intermediate 72%

high 60%

Heart Failure Survival-Score

Seattle Heart Failure Model

Performance of HFSS and SHFM score to predict risk

Goda A et al.J Heart Lung Transplant 2011

advanced HF, NYHA III,

LVEF < 30%

optimal medical therapy

CRT if indicated

recurrent hospital

admissions

risk stratification

CPET (Spiroergometry)

HFSS / SHFM score

low risk

(∼ 95% 1-year survival)

intermediate risk

(∼ 85% 1-year survival)

high risk

(∼ 60% 1-year survival)

risk stratification

in 12 months

risk stratification

in 6 months

evaluation of

HTx / VAD therapy

Adapted from Goda A et al.J Heart Lung Transplant 2011

HFSS: 1 Jahresmortalität geschätzt 27%

SHFM: 1 Jahresmortalität geschätzt 25%

Risikostratifizierung Frau A, 59-jährig

- schwer red. Cardiac Index

- mässig erhöhter Wedge-Druck

- hohe V-Welle (Mitralinsuffizienz)

- schwere führend aktive PAHT > 8 Wood

- deutlich erhöhter pulm.art. Widerstand

- Transpulm. Gradient 24 mmHg

- Erhöhter RV-Füllungsdruck als Zeichen

der RV-Insuffizienz

Risikostratifizierung Frau A, 59-jährig

Alter > 70 Jahre (relativ) Symptomatische periphere oder cerebrale

Vaskulopathien Schwerer Diabetes mit Endorganschädigungen

(relativ) Schwere Lungenerkrankung (FVC und FEV1 < 40%) Erhöhtes Risiko „lebensbedrohender Noncompliance“

Aktiver Drogenabusus, schwere kognitive Störung, Umfeld

Aktive und/oder maligne Tumoren (< 5 Jahre tumorfrei) BMI >35 Chronische, schwer therapierbare Infekte Fixierte pulmonale Hypertonie > 4-5 Wood-Units,

PAPsyst. >60mmHg, TPG >15mmHg

HTx: Kontraindikationen I

0

10

20

30

40

50

60

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

% o

f P

ati

en

ts

Year of Transplant

* LVAD, RVAD, TAH, ECMO

Adult Heart Transplants

% of Patients Bridged with Mechanical Circulatory Support*(Transplants: January 2005 – December 2016)

2018JHLT. 2018 Oct; 37(10): 1155-1206

Bridge to transplant with ventricular assist device

Checkliste Kandidat für

Herztransplantation (HTx)

Zusammenfassung der Krankengeschichte: Name, Vorname, Geburtsdatum, Adresse, Telefonnummer Diagnoseliste Anamnese: Persönliche Anamnese, jetziges Leiden Soziale Anamnese: Beruf, Arbeitsfähigkeit, familiäre Situation, Kooperation Ausführlicher Status: Grösse, Gewicht; Abklärungsuntersuchungen

Stand 08/99

Untersuchungen (nicht älter als 3 Monate) Durchführen

Angemeldet

Durchgeführt

Befund abgelegt Termin

Röntgen Thorax

Orthopantomogramm (OPG)

CT-Nasennebenhöhlen

HNO-Konsilium (Focussuche)

Kieferchirurgisches Konsilium (Focussuche)

EKG

24-Std.-EKG

Lungenfunktion / Spiro-Ergometrie / VO2max

Echokardiographie (EF, FS, LVEDD, LVESD)

Links- und Rechtsherzkatheter (EF, LVEDP, CI, PAP, PCWP, PVR)

Ultraschall Abdomen

Gynäkologisches / Urologisches Konsilium

Psychosomatisches Konsilium

Labor

Blutgruppe, Antikörper-Suchtest

CRP, Differential-Blutbild

Grosser Gerinnungsstatus

Na, K, Cl, Ca, Phospha, Mg, BZ, ASAT, ALAT, gGT, LDH, CK, Amylase

alkal. Phosphatase, Harnstoff, Krea, Krea-Clear., Immun-E´phorese

Ferritin, Cholesterin, Triglyceride, T3, T4, fT3, fT4, TSH

Urinstatus

Haemocculttest

HFSS-Score:

Virologie, Mykologie, Serologie, Immunstatus

Zytomegalie, Ebstein-Barr, Herpes simplex (jeweils IgG + IgM)

Varizella zoster (IgG + IgM), Hepatitis B und C, HIV I + II Antikörper

Toxoplasmose

Infektiologie

Urin-Bakteriologie (Mittelstrahlurin)

Stuhl: Bakteriologie und Parasitologie

Tuberkulintest

VDRL, TPHA

Fakultative Zusatzuntersuchungen

Zerebrale Anamnese: Schädel-CT

Neurolog. Konsilium

Koronare Herzkrankheit: Carotis-Duplex

Angiolog. Konsilium

Leberfunktionsstörung: Leberfunktionstest

Leberbiopsie

Niereninsuffizienz: Ultraschall, IVP

Proteinurie / 24h

Gastrointestinale Anamnese, Anämie, > 50 J. Gastroskopie

Koloskopie

Diabetes mellitus: Ophtalmol. Konsilium

Odontogene Infektquelle: Zahnsanierung

Zusätzliche Konsilien:

Nach Indikationsstellung

Kardiologisch-kardiochirurgische Konferenz

Aufklärungsgespräche (mit Angehörigen) Herzchirurgie

Einwilligungserklärung Herzchirurgie

HLA-Typisierung Hr. Vögele 4409

Zytotoxische Antikörper Hr. Vögele 4409

Impfungen: Hepatitis B (neg. Serol.)

Grippe, Pneumovax, Varizellen

Vorstellung Chirurgie 4

Anmeldung Swiss-Transplant Koordinator (T. Vögele)

Kardiologe: Herzchirurg:

Pretransplant Screening

Recipient and donor

HIV-I and HIV-2 antibodies (HIV)

Herpes simplex virus IgG (HSV)

Cytomegalovirus IgG (CMV)

Epstein-Barr virus IgG (EBV)

Hepatitis C antibody (HCV)

Hepatitis B (surface antigen and antibody, core IgM and IgG (HBV))

Syphilis (RPR)

Toxoplasma antibody

Tuberculosis (quantiferon-test), Recipient

Am J Transplant 2004;4 Suppl 10:10-20

Standard Technik nach Lower and Shumway (biatrial)

Yacoub and Dreyfus (bicaval, bipulmonalvenös)

Induktionstherapie

Erhaltungstherapie

Abstossungs-Therapie

Immunsuppression

Analysis is limited to patients who

were alive at the time of the discharge.

0

10

20

30

40

50

60

Any Induction IL-2R Antagonist PolyclonalALG/ATG

Alemtuzumab

% o

f P

ati

en

tsAdult Heart Transplants

Induction Immunosuppression(Transplants: January 2009 – June 2017)

2018JHLT. 2018 Oct; 37(10): 1155-1206

N = 19,086

Induktionstherapie

Induktionstherapie

Erhaltungstherapie: 3-Kombination

Antimetabolit

Calcineurin-

Inhibitor

Steroide

Erhaltungstherapie: 3-Kombination

Nebenwirkung Cyclosporin Tacrolimus MMF Everolimus

Nephrotoxizität ++ ++ – –*

Diabetes + ++ – –

Hypertension ++ + – –

Hämatolog. Toxizität – – ++ ++

Gastrointest. NW + + +++ +

Neurotoxizität ++ + – –

Hyperlipidämie ++ + – +++

Osteoporose ++ + – –

Gingivahyperplasie ++ – – –

Hirsutismus ++ – – –

Alopezie – + – –

Graftvaskulopathie ++ + † †

Tumorinzidenz ++ ++ ? †

Infektionen ++ ++ + †(+)

Wundheilungsstörung + + – ++

• Kein klinisches Zeichen oder Symptom ist spezifisch für eine Abstossung

• Unspezifische körperliche Befunde

• Zeichen kardialer Irritation

• Zeichen/Symptome kardialer Dysfunktion und des „low cardiac output“ bei

schwerer Abstossung

• Aber: Die meisten Abstossungsepisoden sind asymptomatische

Zufallsbefunde (EMB)

Akute Abstossung: Klinische Manifestation

ISHLT 0: keine Abstossung

ISHLT 1R: leichte Abstossung (nicht therapiebedürftig)

ISHLT 2R: mittelschwere Abstossung (therapiebedürftig)

ISHLT 3R: schwere Abstossung (therapiebedürftig)

Akute zelluläre Abstossung(Klassifizierung n. ISHLT 2004)

(HE x10)

ISHLT °

1A/1R

(HE x16) (HE x40)

ISHLT °

3B/3R

(HE x20)

(HE x40)

ISHLT 2R: mittelschwere Abstossung (therapiebedürftig)

Prednison 3-5mg/kg pro Tag für 3-5 Tage

Solumedrol 0.5 – 1 g i.v. / pro Tag für 3 Tage

ISHLT 2 R mit hämodynamischer Kompromitierung;

oder ISHLT 3R (schwere Abstossung)

Antithymozyten Globulin (ATG)

OKT 3

Therapie der zellulären Abstossung

TT.MM.JJJJTitel/Anlass/Autor

38

Malignancy

InfektionGraft Failure

Graft Vaskulopathie

Akute Abstossung

Führende Todesursachen nach HTx

Physiologie des transplantierten Herzens

Verminderter atrialer Kick und LV-Füllung bei biatrialer

Implantationstechnik; Verminderung des Schlagvolumens

Schnelle Ruheherzfrequenz (95 to 110 bpm) und träger

Herzfrequenzanstieg unter Belastung (denerviertes Herz)

Kein nächtliches Blutdruck-Dipping (denerviertes Herz)

Sehr häufig höhergradige diastolische Dysfunktion (niederschwellige

Abstossungsreaktion, Denervation, biatriale Anatomie)

Case: 52 year old male

April 30, 2017, heart transplantation

Hypertrophic cardiomyopathy

Bridge to transplant LVAD therapy 08/2015- 04/2017

May 15, 2017

Cytomegalovirus reactivation

Valgangciclovir 2x450mg

July 13, 2017

Presentation to the emergency department because of right sided

thoracic pain and fever (37.9°C). The pain was first recognized 7 days

ago.

Medication

Myfortic (Mycophenolate) Tbl 360 mg 360mg-0-360mg

Prograf (Tacrolimus) Kaps 5mg-0-4mg

Prednison Tabl. 25mg-0-0-0

Valcyte (Valganciclovir) Tabl 450mg-0-450mg

Bactrim forte Tabl 800/160 mg 1/2-0-0-0 (Mo/We/Fri)

Ampho-Moronal Susp 10% (24 ml) 1-1-1-1

Atorvastatin Tabl 40 20mg-0-0-0

Esomeprazol Tabl 40 mg 1-0-1-0

Calcimagon D3 1000 1-0-0-0

Laboratory

Chest X-ray

Chest CT

Fungal Pathogens

Most common: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis

intermediate and late posttransplant period

Candida

most common early (first month), catheter-related

Aspergillus

most common within the first year after transplant

significant morbidity and mortality

Presentation: invasive pulmonary disease, aspergilloma, rhinosinusitis

Risk factors: CMV disease, intensive immunosuppression, rejection,

renal dysfunction, environmental exposure (gardening)

Minari A et al. Transpl Infect Dis 2002

Chest CT

Before therapy After 12 weeks voriconazole p.o.

Infections following heart transplantation

Nosocomial infect.

-Typical postsurgical

infections

- Surgical site infections

- Ventilator-associated

- Catheter-associated

(central, urinary)

Donor-derived (rare)

Opportunistic infect.

-Pneumocystis jiroveci

-Nocardia

-Toxoplasma

-Aspergillus

-Cryptococcus

-CMV, HSV, VZV

-Tuberculosis

Communitiy-acquired

-Respiratory viruses

-Pneumonia

-Gastro-intestinal inf.

-Urinary tract inf.

-Foodborne inf.

-Travel-related illnesses

Early (< 1 month) Intermediate (1 – 6 mo) Late (> 6 months)

Transplant 1 month 6 month 1 year

Adapted from Patel G et al Hosp Phys Board Rev Manual 2008

TT.MM.JJJJTitel/Anlass/Autor

48

Cardiac Allograft Vasculopathy (CAV)

50% aller Patienten 10 Jahre nach HTx

Diffuse, langstreckige Verdickung der

Intima

Befällt typischerweise die kleinen

Gefässe (microvessel disease)

Im Gegensatz zur klassischer KHK ist

ein akut thrombotischer Gefässverschluss

selten

Cardiac Allograft Vasculopathy (CAV)

Stehlik et al. Circulation 2018

Risikofaktoren

Lange Ischämiezeit des Donor-Herzens

CMV Infektionen

Anzahl Abstossungsreaktionen

Klassische Risikofaktoren der KHK

Cardiac Allograft Vasculopathy (CAV)

Stehlik et al. Circulation 2018

Screening

Koronarangiografie n. 1 und 2 Jahre, danach

mind. 5-jährlich

IVUS empfohlen

Dobutamin Stress-Echo

PET-CT

Therapie

Optimale Kontrolle der cvRF (Statin)

Everolimus-based Immunsuppression

Diltiazem

PTCA/Stenting (allgemein sehr

zurückhaltend da häufig Re-Stenosen)

Cardiac Allograft Vasculopathy (CAV)

Stehlik et al. Circulation 2018

Titel/Anlass/Autor

Komplikation: Niereninsuffizienz

25% schwere Niereninsuffizienz

nach 10 Jahren

Titel/Anlass/Autor

Komplikation: Malignome

35% Malignome

nach 10 Jahren

Überwachen der Immunsuppression (Medikamentenspiegel); 3-

6 monatlich

Kontrolle/Behandlung der NW der Immunsuppression

Arterielle Hypertonie, Dyslipidämie, Niereninsuffizienz,

Diabetes, Osteoporose, Infektionen, Neuropathie

Überwachung der Herzfunktion / Abstossung / Transplantat-

Vaskulopathie

Echo (6-12 monatlich) / Stressecho, Herzbiopsie,

Koronarangiografie

Screening für Neoplasien

Tranplantationsnachsorge

Bei einem jährlichen Mortalitätsrisiko von > 20% sollte eine

Herzersatztherapie evaluiert werden (HTx / VAD)

Das mediane Überleben nach HTx ist in den letzten 30 Jahren

kontinuierlich gestiegen (aktuell 12.5 Jahre)

Herzbiopsien sind in den ersten 2 Jahren zentral. Langfristige,

jährliche Protokollbiopsien haben an Bedeutung verloren

Die kardiale Allograft Vaskulopathie (CAV) ist sehr häufig (50%

n. 10 Jahren), bestimmt die langfristige Prognose und stellt eine

therapeutische Herausforderung dar

Die Langzeit-Prognose ist entscheidend durch die CAV und die

Nebenwirkungen der Immunsuppression geprägt

Calcineurin-Inhibitoren (Sandimmun, Tacrolimus) und mTOR-

Inhibitoren (Everolimus) haben ausgeprägte Medikamenten-

Wechselwirkungen

Take home messages

www.cardiobasel.ch

Vielen Dank

Immunsuppressiva: Wirkungsmechanismus

Direct effects

– Asymptomatic viral shedding

– Acute viral syndrome, flu like symptoms (fever,

malaise, headaches, diarrhea)

– Tissue invasive disease: colitis, esophagitis, oral

ulcers, pneumonitis, hepatitis, nephritis, retinitis

– Infection of allograft: myocarditis

Clinical manifestations of CMV infection

Patel G et al Hosp Phys Board Rev Manual 2008

100

75

50

25

0I II III IV

1

10

NYHA CLASS

An

nu

al S

urv

ival

Rate

Ho

sp

itali

zati

on

s / y

ear

.1

Deceased

Adapted from Bristow, MR Management of Heart Failure, Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine,

6th edition, ed. Braunwald et al.

Class III

25% of HF Patients

Frequent

hospitalizations

Worsening symptoms

despite drug therapy

Significant opportunity

for new therapies

Survival RateHospitalizations

NYHA class III as a risk indicator

Recurrent heart failure hospitalisations

Recurrent ventricular tachycardia, electrical storm

Development of cardiorenal syndrome

Intolerability of RAAS inhibiting drugs

Hyponatremia

Poor right heart function

High NT-proBNP > 5000

Red flags for a bad prognosis

1 Rose, Gelijns, Moskowitz, et al. NEJM. 345:1435-43, 2001. 2 Rogers, Butler, Lansman, et al. J Am Coll Cardiol. 50:741-47, 2007.

3 Hershberger, Nauman, Walker, et al. J Card Fail. 22:616-24, 2003.4 Gorodeski, Chu, Reese, et al. Circ Heart Fail. 2:320-24, 2009.

5 Data on file. Pleasanton, Calif: Thoratec Corp.

Mortalität der therapierefraktären Herzinsuffizienz

Alter > 70 Jahre (relativ) Symptomatische periphere oder cerebrale

Vaskulopathien Schwerer Diabetes mit Endorganschädigungen Schwere Lungenerkrankung (FVC und FEV1 < 40%) Erhöhtes Risiko „lebensbedrohender Noncompliance“

Aktiver Drogenabusus, schwere kognitive Störung, Umfeld

Aktive und/oder maligne Tumoren BMI >35 Chronische, schwer therapierbare Infekte Fixierte pulmonale Hypertonie > 4-5 Wood-Units,

PAPsyst. >60mmHg, TPG >15mmHg

HTx: Kontraindikationen I

Blood count

Treatment of Aspergillosis

Voriconazole (first-line therapy)

significant interaction with calcineurin and TOR inhibitors

reduction and close monitoring of calcineurin and TOR inhibitors

Amphotericin B (second-line therapy)

renal toxicity

Surgery (resection of aspergilloma)

Should be considered and persued when feasible

Walsh TJ et al. Clin Infect Dis 2008

Posttransplant Prophylaxis

Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX): (3 times a week)

Pneumocystis pneumonia

Toxoplasmosis

Listeria monocytogenes

Valganciclovir

Cytomegalovirus

Direct effects

– Flu like symptoms (fever,

malaise, headaches,

diarrhea)

– Tissue invasive disease:

colitis, esophagitis, oral

ulcers, pneumonitis,

hepatitis, nephritis,

retinitis

– Myocarditis

Clinical manifestations of CMV infection

Patel G et al Hosp Phys Board Rev Manual 2008

Indirect effects

– Allograft rejection

– Graft vasculopathy

– Promotion of other

infections (bacterial,

fungal)

Major viral pathogen in solid organ

transplantation

Serologic status: most important risk factor

Highest risk: donor+/ recepient- (D+/R-)

Reactivation of latent CMV infection in

recepient+ (D-/R+)

Cytomegalovirus (CMV)

0%

2%

4%

6%

8%

10%

0 1 2 3 4 5

Inc

ide

nc

e o

f C

au

se

-Sp

ec

ific

De

ath

s

Years

CAV Acute Rejection

Malignancy (non-Lymph/PTLD) Infection (non-CMV)

Graft Failure Multiple Organ Failure

Renal Failure

2017JHLT. 2017 Oct; 36(10): 1037-1079

Adult Heart TransplantsCumulative Incidence of Leading Causes of Death

(Transplants: January 2009 – June 2015)

InfectionGraft failure

0

10

20

30

40

50

0-30 Days(N=1,856)

31 Days - 1Year (N=1,805)

>1-3 Years(N=1,204)

>3-5 Years(N=1,002)

>5-10 Years(N=2,593)

>10-15 Years(N=2,588)

>15 years(N=3,234)

% o

f D

ea

ths

CAV Acute Rejection

Malignancy (non-Lymph/PTLD) Infection (non-CMV)

Graft Failure Multiple Organ Failure

Renal Failure

2017JHLT. 2017 Oct; 36(10): 1037-1079

Adult Heart Transplants Relative Incidence of Leading Causes of Death

(Deaths: January 2009 – June 2016)

Infection

INFLAMMATION

(CYTOKINES, NF-B)

LATENT

ANTILYMPHOCYTE

ANTIBODIES

OTHER

HERPES VIRUSES

SEPSIS/

SURGERYREJECTION

CMV INFECTION

Reactivation of latent CMV (D-/R+)

Cellular effects:

Antigen/cytokine expression

PTLD-EBVImmunosuppression

Bacterial and fungal

infections

Allograft

Injury

Allograft

Rejection

graft vasculopathy

chronicacute acute

Indirect effects of CMV infection