5. Februar 2014 Urtikaria - Umweltfaktoren als ... · Auf Grund der meist hohen Titer an neutralisierenden IgG-Antikörpern, die den CAP-Test stören, ist der BDT-Test oft zuverlässiger

5. Februar 2014

Urtikaria - Umweltfaktoren als Triggerfaktoren?

Dr. Volker von BaehrInstitut für Medizinische Diagnostik Berlin - Potsdam MVZ GbR, Berlin

Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]

Oberflächliche Quaddelnoft mit umgebendem Erythem

oft nur wenigeStunden anhaltend

Was ist Urtikaria?

Juckreiz

Angioödeme(Hautschwellungen der tieferen Dermis und Subkutis)

meist wenige Tageanhaltend

brennenderSchmerz

Urtikaria ist eine krankhafte Reaktion der Haut auf äußere oderinnere Reize. Die Lebenszeitprävalenz beträgt 20% !!!

Die Klinik ist geprägt durch:

Quaddeln und Erytheme

http://www.medizin-telegramm.com/mediapool

Quelle: UK Essen, Klinik für Dermatologie

Angioödeme

Cholinergische Urtikaria

In der Regel lokalisiert, d.h. dort, wo der äußere Reiz einwirkt

Anstrengungs-induzierte Urtikaria

KontakturtikariaAquagene Urtikaria B.

Andere Urtikariaformen

Urticaria factitiaWärmeurtikariaLichturtikariaRöntgenurtikariaKälteurtikariaDruckurtikaria

A. Physikalische Urtikaria

Chronische Spontane Urtikaria GeneralisiertAkute Spontane UrtikariaSpontaneUrtikaria

Generalisiert

Bei allen Formen der Urtikaria können Umweltfaktoren beteiligt sein.

Induzierte Formen

Mediatoren

Mastzellaktivierung

Chemotaxis fürweitere Entzündungs-zellen

Aktivierung von Nervenfasern

Vasodilation Ödeme

Die Pathophysiologie entspricht der einer Typ I-Allergie.Aber der Auslöser ist anders !

Juckreiz, Schmerz

Entzündung

Histamin

Allergene bei Bindung an Mastzell-gebundenes IgE

IgE und Histamin prägen das Denken bei der Typ I Allergie

IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-, MIPs, GM-CSF, TGF-, bFGF, VPF/VEGF, PGD2, LTB4, LTC4, PAF, Histamin, Serotonin,ECPHeparin,Chondroitinsulfat,Chymase, Tryptase, Cathepsin G

Allergene bei Bindung an Mastzell-gebundenes IgE

Mastzellen enthalten aber mehr als 60 weitere präformierte Entzündungsmediatoren


Allergene bei Bindung an Mastzell-gebundenes IgEBakterien LPSKomplementAnaphylatoxine NeuropeptideSubstanz PEndothelin-1 TNF-, IL-1 u.a.OxytocinLeukotrieneProtaglandineCannabinoideAdenosinHistaminliberatoren(Kontrastmittel, ASS, Chemikalien, Nahrungsmittelzusatz- und Farbstoffe, Lektine (Erdbeeren, u.v.a.)

... und der IgE-vermittelte Weg ist nicht der einzige Aktivierungsweg für Mastzellen

Nur 9 % der Urtikaria-Fälle sind IgE-Typ I-allergisch bedingt.

Infekt-Urtikaria

Autoreaktive Urtikaria

Intoleranz-Urtikaria

IgE-vermittelte (allergische) UrtikariaSonstige und

idiopathischeFormen 9 %

16 %

34 %

28 %

13 %

Allergenspezifisches IgE als Auslöser einer Typ I-Allergie

Allergenz.B. Schimmelpilze, MilbenCandida, Tierepithel, Nahrungsmittel >>> Pollen

MastzelleHistamin

Chemotaxis fürweitere Entzündungs-zellen

Aktivierung von Nervenfasern

Vasodilation Ödeme

Juckreiz, Schmerz

Entzündung

Am ECP und Histamin sehe ich, ob eine allergische Ursache wahrscheinlich ist

Schimmelpilzallergien als diagnostischer Sonderfall

Auf Grund der meist hohen Titer an neutralisierenden IgG-Antikörpern, die den CAP-Test stören, ist der BDT-Test oft zuverlässiger.

Zur Pathogenese der Urtikaria siehe Online-FB vom 30.5.2012

Infekt-Urtikaria


Intoleranz-Urtikaria

IgE-vermittelte (allergische) UrtikariaSonstige und

idiopathischeFormen 9 %

16 %

34 %28 %

13 %

Was erklärt die Intoleranzurtikaria und die Auslösung der autoreaktiven Urtikaria?

Intoleranz bedeutet, dass das IgE nicht verantwortlich ist


Allergene bei Bindung an Mastzell-gebundenes IgEBakterien LPSKomplementAnaphylatoxine NeuropeptideSubstanz PEndothelin-1 TNF-, IL-1 u.a.OxytocinLeukotrieneProtaglandineCannabinoideAdenosin

Histaminliberatoren z.B.Kontrastmittel, Aspirin, Chemikalien, Nahrungsmittelzusatz- und Farbstoffe, Lektine (Erdbeeren, u.a.

EntzündungTNF-IFN-Histamin

Oxidativer StressMDA-LDL

Nitrosativer StressNitrotyrosin

Peroxynitrit

iNOS Superoxid

MitochondriopathieATP Entwicklung weiterer

Sensibilisierungen

Bakterien

Viren

Pilze

MetalleBiozide

Lösungsmittel Weichmacher

Nahrungsmittel und -zusatzstoffe

EMFIndustriegifte

Kunststoffe

Mercaptane/Thioether

Gestörte Funktionvon Treg-Zellen

gestörteImmuntoleranzTH2-Dominanz

TH1/TH2-Quotient TGF-

+

MedikamentePsychischer Stress

Die chronische Urtikaria folgt dem Modell der chronisch entzündlichen Erkrankungen

Was ist der Zusammenhang zwischen TH2-Dominanzund erhöhter Mastzellaktivität ?

TH2-Lymphozyt

IL-4(IL-5)

ReifungGranula-Bildung

… weil die Reifung der Mastzellen durch TH2-Zytokinegefördert wird.

Die TH2-Dominanz bei chronischen Entzündungs-erkrankungen stellt eine Prädisposition dar !




Peroxynitrit

iNOS Superoxid


Sensibilisierungen

Bakterien

Viren

PilzeMetalle

Biozide


Psychische Traumaten


EMFIndustriegifte

Kunststoffe





Medikamente

Haben Urtikaria-Patienten Entzündung und Oxidativen Stress?

ChronischeUrtikaria Gesunde


Malondialdehyd in Thrombozyten Superoxiddismutase in Thrombozyten

Rajappa M et al. Platelet oxidative stress and systemic inflammation in chronic spontaneous urticaria.Clin Chem Lab Med. 2013 ;51:1789-94.

Patienten mit chronischer Urtikaria zeigen oxidativen Stress




Peroxynitrit

iNOS Superoxid


Sensibilisierungen

Bakterien

Viren

Pilze

MetalleBiozide


Psychische Traumaten


EMFIndustriegifte

Kunststoffe





Medikamente

Haben Urtikaria-Patienten Zeichen chronischer Entzündung?

Ja, und zwar nicht nur erhöhtes Histamin



IL-6 im Serum hs CRP im Serum

Rajappa M et al. Platelet oxidative stress and systemic inflammation in chronic spontaneous urticaria. Clin Chem Lab Med. 2013 ;51:1789-94.

Gesunde ChronischespontaneUrtikaria



RANTES im Serum sVCAM im Serum sICAM im Serum

Puxeddu I et al. CCL5/RANTES, sVCAM-1, and sICAM-1 in chronic spontaneous urticaria. Int Arch Allergy Immunol. 2013;162:330-4

Patienten mit chronischer Urtikaria können einatypisches Entzündungsmuster zeigen!

BDNF und RANTES sind Marker chronisch latenter Entzündungen

Rössing K et al. Clin Exp Allergy. 2011;41:1392‐9.

p < 0,01




Peroxynitrit

iNOS Superoxid


Sensibilisierungen

Bakterien

Viren

Pilze

MetalleBiozide



EMFIndustriegifte

Kunststoffe









Peroxynitrit

iNOS Superoxid


Sensibilisierungen

Bakterien

Viren

Pilze

MetalleBiozide



EMFIndustriegifte

Kunststoffe






Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIR) können die Urtikariaüber pseudoallergische Mastzellaktivierung triggern

Typ IV-Sensibilisierung auf Gentamycin wurde später nachgewiesen

Eingang 04.07.07 Ausgang 11.07.07

Lymphozytentransformationstest Profil - Nativmaterialien (Heparinblut)

PatientEinzelmetalle SI

Nickel 1,1Kobalt 1,1Chrom 1,3

Refobacin Palacos Kontrollproband1:10 6,5 1:50 1,01:50 5,4 1:250 1,11:250 5,9 1:1000 1,1

0

Basalwert 1248 cpm Antigenkontrolle 22,6 SI PWM 36,3 SIErgebnisse von >3 bei der Antigenkontrolle (Tetanus/CMV/Influenza) und > 8 bei der Mitogenkontrolle PWM sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung.

Befund: Nachweis einer zellulären Sensibilisierung im Sinne einer Typ IV-Immunreaktion gegenüber dem nativ getesteten Zement "Refobacin Palacos". Gegenüber den drei getesteten Metallen liegt dagegen keine Sensibilisierung vor.

52-jährige Patientin mit chronischer Urtikaria nach TEP-Operation am linken Knie




Peroxynitrit

iNOS Superoxid


Sensibilisierungen

Bakterien

Viren

Pilze

MetalleBiozide



EMFIndustriegifte

Kunststoffe






Nahrungsmitteladditiva als Trigger

Folgeuntersuchung




Peroxynitrit

iNOS Superoxid


Sensibilisierungen

Bakterien

Viren

Pilze

MetalleBiozide



EMFIndustriegifte

Kunststoffe






Können Metalle bei gegebener Typ IV-SensibilisierungenAuslöser einer Urtikaria sein?

Epikutantest bei 121 Patienten mit Urtikaria ohne Hinweis auf Kontaktekzem50 Patienten (41%) hatten >= 1 positives Ergebnis

Davon waren 20 Patienten positiv auf Nickel und/oder Kobalt13 x Nickel allein

6 x Nickel + Kobalt1 x Kobalt allein

Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum

2587656

Eingang 28.04.10 Ausgang 04.05.10

Lymphozytentransformationstest Metalle SI SI

Chrom 1,0 1,0

Gold 1,2 Aluminium 1,0

Kobalt 13,2 Molybdän 1,0

Nickel 13,6 Zinn 1,0

Palladium 1,0 Platin 1,0

Quecksilber 1,0 Kupfer 1,0

Silber 1,0 Cadmium 1,0

Leerwert (Negativkontrolle) 1099 Normalwert < 3000 cpm

Antigenkontrolle 42338 cpm 38,5

Mitogenkontrolle (PWM) 61314 cpm 55,8Ergebnisse von >3 bei der Antigenkontrolle (Tetanus/CMV/Influenza) und > 8 bei der Mitogenkontrolle PWM sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung.

Befund:Im LTT Nachweis einer zellulären Sensibilisierung im Sinne einer Typ IV- Immunreaktion gegenüber Kobalt und Nickel. Bei der Expositionsvermeidung muss vor allem auch an Modeschmuck (auch Piercingmaterialien !) gedacht werden. Gegenüber den weiterhin getesteten Metallen und Metallverbindungen liegt kein Hinweis auf eine immunologisch bedingte Unverträglichkeitsreaktion vom Typ IV vor.

Ethyl-quecksilber

Hinweis: Die in Amalgam enthaltenen Legierungsmetalle sind Quecksilber, Silber, Kupfer und Zinn. Diese wurden im Profil einzeln getestet (siehe oben).

Ärztlicher Befundbericht Institut für Medizinische Diagnostik BerlinNicolaistraße 22, 12247 BerlinTel. (030) 77001-220, Fax. (030) 77001-236

Typ IV-Sensibilisierungen auf Metalle könnenTrigger einer chronischen Urtikaria sein

Der Metallnachweis im Speichel (MEA Speichel) beantwortetdie Frage, ob Zahnersatz eine relevante Quelle ist




Peroxynitrit

iNOS Superoxid


Sensibilisierungen

Bakterien

Viren

Pilze

MetalleBiozide



EMFIndustriegifte

Kunststoffe






Typ IV-Sensibilisierungen auf Acrylate könnenTrigger einer chronischen Urtikaria sein

Contact Dermatitis. 2000;43:232-3

Nachweis einer MMA-Sensibilisierung im LTT




Peroxynitrit

iNOS Superoxid


Sensibilisierungen

Bakterien

Viren

Pilze

MetalleBiozide



EMFIndustriegifte

Kunststoffe






70% (26/37) der Patienten mit akuter Urtikaria aber nur 24% (9/37) der Gesundenzeigten labordiagnostische Zeichen einer aktiven Herpesvirusinfektion.

Ergebnisse: HHV 6 > CMV > EBV > HSV-1

Antikörper gegen early- und immediate early-Antigene sind ein Hinweis auf eine verstärkte Replikation des Virus in der Latenzphase.

Auch andere Herpesviren können ohne klinisch auffällige äußereZeichen reaktivieren !

Eine moderate T-Zellreaktivität auf Herpersviren ist dagegen normal




Peroxynitrit

iNOS Superoxid


Sensibilisierungen

Bakterien

Viren

Pilze

MetalleBiozide


Psychischer Stress


EMFIndustriegifte

Kunststoffe




TH1/TH2-Quotient Treg-Zellen TGF-

+

Medikamente


Allergene bei Bindung an Mastzell-gebundenes IgEBakterien LPSKomplementAnaphylatoxine NeuropeptideSubstanz PEndothelin-1 TNF-, IL-1 u.a.OxytocinLeukotrieneProtaglandineCannabinoideAdenosin

Histaminliberatoren(Kontrastmittel, ASS, Chemikalien, Nahrungsmittelzusatz- und Farbstoffe, Lektine (Erdbeeren, u.v.a.)

Mastzellen halten sich bevorzugt in unmittelbarer Nachbarschaft von Nervenendigungen auf.

Substanz PTNF-IL-1TGF-TryptaseHistaminLTC4u.v.a.

d.h., Stress kann über eine lokale Freisetzung von Neuropeptiden die Mastzellen aktivieren und eine Urtikaria induzieren

ins Gewebe reichendeNervenfasern

Labordiagnostik mit Bedeutung bei Urtikaria:

Allergie/Intoleranz: ECP, Histamin, IgE spezifisches IgE (Schimmelpilz, Candida, Tierepithel,

Milben, Weizen+Gliadin, Latex + nach Anamnese)

BDT (v.a. Nahrungsmittelzusätze- + -farben) LTT (Metalle, Acrylate, evtl. Nahrungsmittel)


Infekturtikaria

Sonstige

ANA, ENA, Schilddrüsen-AK Anti-IgE-AaK, Anri-IgE-Rezeptor-AaK

Die Labordiagnostik richtet sich nach der Anamnese

DAO im Serum, Vitamin B6, Tryptase,BDNF, RANTES, C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität

Helicobacter pylori, Hepatitis A,B; C, CMV, VZV, EBVStreptokokken, Staphylokoggen, Yersinien LTT-Erregerantigene/Herpesviren

Zusammenfassung

Mastzellaktivierung

Urtikaria

systemische Entzündung

+

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5. Februar 2014 Urtikaria - Umweltfaktoren als ... · Auf Grund der meist hohen Titer an neutralisierenden IgG-Antikörpern, die den CAP-Test stören, ist der BDT-Test oft zuverlässiger