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Bibliographische Beschreibung

Lange, Yvonne

Serologische Parameter in der Diagnostik der Post - ERCP - Pankreatitis

Universität Leipzig, Dissertation

50 Seiten, 88 Literaturangaben, 11 Abbildungen, 11 Tabellen

Referat:

Das Auftreten einer akuten Pankreatitis nach Durchführung einer ERCP gilt als gefürchtete

und zugleich häufigste Komplikation dieses bei Gallenwegs- und Pankreaserkrankungen

wichtigen Untersuchungsverfahrens. Die dieser Arbeit zugrunde liegende prospektive Studie

diente der Evaluierung des neuen Serumparameters Pankrin™ (BIOSERV Diagnostics,

Rostock, Deutschland) bezüglich seiner Wertigkeit in der Diagnostik einer Post-ERCP-

Pankreatitis. Es konnten 134 ERCP-Patienten, von denen 13 postinterventionell eine

Pankreatitis entwickelten, eingeschlossen werden. Parallel zum Pankrin™, einem Assay, der

ein Gemisch verschiedener Pankreasenzyme misst, wurden vor der Untersuchung sowie 6, 24

und 48 Stunden danach auch die Serumwerte der Lipase sowie des C-reaktiven Proteins und

der Granulozytenaktivierungsmarker Myeloperoxidase (MPO), Calprotectin (MRP 8/14) und

PMN-Elastase bestimmt. Ein diagnostischer Vorteil des Pankrin™ gegenüber der Lipase für

eine ERCP-induzierte Pankreatitis konnte zu den gewählten Untersuchungszeitpunkten nicht

nachgewiesen werden, da insbesondere die Sensitivität dieses neuen Parameters hinter der des

Referenzmarkers Lipase zurückbleibt. Bezüglich der Spezifität scheint Pankrin der Lipase

zumindest ebenbürtig zu sein. Die gemessenen CRP-Werte bestätigen die Ergebnisse anderer

Arbeiten im Hinblick auf den zeitlichen Verlauf im Rahmen einer akuten Pankreatitis. Für die

Diagnose einer ERCP-induzierten Pankreatitis erwiesen sich die bestimmten

Entzündungsmarker als nicht geeignet.

- 1 -

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung ..................................................................................................................... 3

1.1 Einführung ....................................................................................................................... 4

1.2 Akute Pankreatitis ............................................................................................................ 4

1.2.1 Geschichte ........................................................................................................................ 4

1.2.2 Ätiologie........................................................................................................................... 4

1.2.3 Pathogenese und Pathophysiologie .................................................................................. 5

1.2.4 Klinik................................................................................................................................ 7

1.2.5 Diagnostik ........................................................................................................................ 7

1.2.6 Schweregrad- und Prognosebeurteilung........................................................................... 9

1.3 Post-ERCP-Pankreatitis ................................................................................................. 11

1.3.1 Definition ....................................................................................................................... 12

1.3.2 Pathogenese und Risikofaktoren .................................................................................... 12

2 Methoden ................................................................................................................... 14

2.1 Studienaufbau................................................................................................................. 14

2.2 Statistische Methoden .................................................................................................... 14

2.3 Laborchemische Analysemethoden................................................................................ 14

2.4 Ethikvotum .................................................................................................................... 17

3 Ergebnisse .................................................................................................................. 18

3.1 Zeitlicher Verlauf der untersuchten Serumparameter in der Pankreatitis- und

Nicht-Pankreatitisgruppe................................................................................................ 19

3.1.1 Lipase ............................................................................................................................. 19

3.1.2 Pankrin™........................................................................................................................ 20

3.1.3 C-reaktives Protein......................................................................................................... 21

3.1.4 Calprotectin - MRP 8/14 ................................................................................................ 22

3.1.5 Myeloperoxidase - MPO ................................................................................................ 23

3.1.6 PMN-Elastase................................................................................................................. 24

3.2 Diagnostischer Wert der untersuchten Parameter .......................................................... 25

3.2.1 Pankrin™ und Lipase..................................................................................................... 25

3.2.2 C-reaktives Protein......................................................................................................... 28

3.2.3 PMN-Elastase................................................................................................................. 29

- 2 -

4 Diskussion .................................................................................................................. 30

5 Zusammenfassung ................................................................................................. 38

6 Literaturverzeichnis.............................................................................................. 41

Anhang

Abkürzungsverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Tabellenverzeichnis

Eigenständigkeitserklärung

Danksagung

Lebenslauf

- 3 -

1 Einleitung

1.1 Einführung

Die akute Pankreatitis stellt eine primär nicht bakteriell bedingte entzündliche Reaktion der

Bauchspeicheldrüse dar, die in unterschiedlichem Ausmaß umgebendes Gewebe und andere

Organsysteme in den Krankheitsprozess mit einbeziehen kann (Mitchell et al. 2003).

Dementsprechend variiert ihr klinisches Erscheinungsbild von einem milden Verlauf mit

Rückbildung der Symptome innerhalb weniger Tage, bis hin zur schweren Pankreatitis mit

möglicher Entwicklung eines Multiorganversagens und letalem Ausgang. Die häufigsten

Ursachen einer akuten Bauchspeicheldrüsenentzündung (80 - 90 %) sind das Vorliegen von

Gallensteinen und ein chronischer Alkoholabusus (Huber und Schmidt 2007). Seltener wird

sie durch metabolische Faktoren, bestimmte Medikamente, Infektionen oder ein

mechanisches Trauma ausgelöst. Das Auftreten einer akuten Pankreatitis in Folge einer ERCP

(endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie) gilt als die häufigste Komplikation

dieser bei Gallenwegs- und Pankreaserkrankungen wichtigen Untersuchungsmethode

(Freeman und Guda 2004). Aufgrund des potenziell schweren Krankheitsverlaufes sind das

sichere Erkennen einer solchen ERCP-induzierten Pankreatitis und die frühzeitige

Schweregradbeurteilung für das weitere Vorgehen, die Therapieplanung und Prognose von

entscheidender Bedeutung. Für den Nachweis einer Post-ERCP-Pankreatitis werden klinische,

laborchemische und durch Bildgebung erhobene Befunde in Zusammenschau betrachtet, was

sich jedoch im klinischen Alltag oft als problematisch erweist. So ist die klinische

Symptomatik schwer objektivierbar und zudem treten nach einer ERCP häufig kurzzeitige

endoskopiebedingte Abdominalschmerzen auf, ohne dass diesen eine Affektion der

Bauchspeicheldrüse zugrunde liegt. Die Ergebnisse der Sonographie sind zudem selten

zufrieden stellend, da das Abdomen nach der endoskopischen Untersuchung meist

luftüberlagert ist, wodurch die Darstellbarkeit des Pankreas deutlich limitiert wird. Besondere

Bedeutung für eine sichere Diagnosestellung und frühzeitige Prognoseabschätzung kommt

daher laborchemischen Parametern zu. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Evaluation

des neuen Serummarkers Pankrin™ (BIOSERV Diagnostics, Rostock, Deutschland), einem

Assay, der in ELISA-Technik ein Gemisch verschiedener Pankreasenzyme misst, bezüglich

seines Stellenwertes zum Nachweis einer Post-ERCP-Pankreatitis. Von großem Interesse war

es dabei zu prüfen, ob Pankrin™ diagnostische Vorteile gegenüber dem „klassischen“

Pankreatitismarker Lipase bieten kann. Da bei der ERCP-induzierten Pankreatitis der

Zeitpunkt der Pankreasschädigung durch die Untersuchung festgelegt ist, lassen sich zeitliche

- 4 -

Verläufe laborchemischer Veränderungen, die im Rahmen des Entzündungsgeschehens

auftreten, gut untersuchen. Aufgrund dessen wurde auch das Verhalten des C-reaktiven

Proteins sowie der Granulozytenaktivierungsmarker PMN-Elastase, Calprotectin und

Myeloperoxidase nach ERCP betrachtet und die Frage nach einem möglichen Nutzen dieser

Parameter für die Diagnose einer Post-ERCP-Pankreatitis analysiert.

1.2 Akute Pankreatitis 1.2.1 Geschichte

Als ein Organ des menschlichen Körpers war die Bauchspeicheldrüse schon in der Antike

bekannt und bereits im 3. Jahrhundert v. Chr. vermutete Eudemus eine Funktion für die

Verdauung, indem er die vom Pankreas abgegebene Flüssigkeit als eine dem Speichel

ähnliche Substanz beschrieb. Allgemein galt das Pankreas allerdings bis ins 16. Jahrhundert

hinein als reine „Stütze“ von Magen, Gallenblase oder Darm. Neue wichtige Erkenntnisse

wurden dann im 17. Jahrhundert mit Entdeckung des Pankreasausführungsganges durch J.G.

Wirsung gewonnen. Im 19. Jahrhundert beschäftigte sich J.N. Eberle eingehend mit der

Physiologie der Verdauung und wies die stärkeabbauende und fettemulgierende Wirkung des

Pankreassaftes nach (Kuhlmann 1999). Zudem wurde bereits 1883 von Chiari die

Autodigestion des Organs durch Trypsin als auslösender Faktor einer akuten Pankreatitis

beschrieben, was auch heute noch als entscheidendes pathogenetisches Prinzip gilt.

1.2.2 Ätiologie

Als Auslöser einer akuten Pankreatitis kommen verschiedene Faktoren in Betracht. Jedoch

wird die Mehrzahl der Fälle (80 - 90 %) durch das Vorliegen von Gallensteinen oder einen

chronischen Alkoholabusus verursacht (Huber und Schmidt 2007). Bei der alkoholbedingten

Bauchspeicheldrüsenentzündung handelt es sich zumeist um den akuten Schub einer

chronischen Pankreatitis. Als weitere, insgesamt seltenere Ursachen sind zu nennen:

Hypertriglyzeridämie, Hyperkalzämie, Medikamente wie beispielsweise Azathioprin,

Valproinsäure oder Virostatika, Virusinfektionen wie Mumps oder Hepatitis B und

mechanische Traumen durch Abdominaloperationen oder eine ERCP (Steinberg und Tenner

1994). Ist die Ursache einer Bauchspeicheldrüsenentzündung nach eingehender Diagnostik

nicht ersichtlich, wird sie als idiopathisch eingestuft. In den letzten Jahren wurden zudem

mehrere genetische Risikofaktoren entdeckt (Keim 2002, Threadgold et al. 2002, Witt 2003,

- 5 -

Keim 2008). Diese scheinen bei der seltenen, autosomal dominant vererbten, „hereditären“

Pankreatitis, die sich meist mit einem akuten Schub manifestiert und dann langsam in eine

chronische Form übergeht, aber auch bei der idiopathischen und der alkoholischen

Pankreatitis eine Rolle zu spielen.

1.2.3 Pathogenese und Pathophysiologie

Der genaue, einer akuten Pankreatitis zugrunde liegende pathogenetische Mechanismus ist

letztlich nicht vollständig geklärt (Keim 2002). Die inadäquate intraazinäre

Trypsinogenaktivierung scheint jedoch den entscheidenden, initialen Schritt für die

Entwicklung eines Azinuszellschadens und einer Pankreatitis darzustellen (Steer 1998,

Mitchell et al. 2003, Lempinem et al. 2005). Bei normaler Pankreasstruktur und -funktion

werden die sekretorischen Pankreasenzyme als inaktive Proenzyme in sogenannten

Zymogengranula im Zytoplasma der Azinuszelle gespeichert, durch Exozytose in das

Pankreasgangsystem freigesetzt und schließlich nach Erreichen des Duodenums durch

duodenale Enterokinasen in ihre aktive Form umgewandelt. Aktiviertes Trypsin stellt insofern

ein Schlüsselenzym dar, als dass es die Aktivierung anderer pankreatischer Proenzyme wie

Phospholipase A und Procarboxypeptidase B zu katalysieren vermag (Nevalainen et al. 1999,

Borgström et al. 2002, Müller et al. 2002). Physiologischerweise verfügt das Pankreas über

Mechanismen, die vor einer vorzeitigen, intrapankreatischen Trypsinaktivierung und damit

vor dem Selbstverdau des Organs schützen sollen. Dazu gehören der Serin-Proteasen-

Inhibitor Kazal Typ 1 (SPINK1, auch bekannt als pankreatischer sekretorischer

Trypsininhibitor PSTI), der reversibel bis zu 20 % vorzeitig aktivierten Trypsins blockieren

kann. Desweiteren existieren trypsinogendegradierende Enzyme, die durch Trypsin aktiviert

werden und unspezifische Antiproteasen im Pankreasparenchym wie beispielsweise alpha-1-

Antitrypsin, alpha-2-Makroglobulin sowie Chymotrypsin C (Mitchell et al. 2003, Vogetseder

und Tilg 2004). Interzelluläre Verbindungen der Gangepithelien, die den Enzymübertritt ins

Interstitium verhindern sollen, ein Mikrovillirasen im Pankreasgangsystem und

Mukopolysaccharide stellen weitere Schutzmechanismen dar (Glasbrenner und Adler 1993).

Verschiedene Faktoren können jedoch zum Versagen dieser physiologischen

Schutzmechanismen führen und dadurch die Autodigestion des Pankreas und eine akute

Entzündungsreaktion auslösen. Bei der primär biliär bedingten Genese, die mit einer

Inkarzeration von Gallensteinen in der Papilla Vateri einhergeht, bewirkt die Steinobstruktion

eine periampulläre, entzündlich-ödematöse Reaktion und/oder es kommt durch einen

- 6 -

Sphinkterspasmus zur Abflussbehinderung mit Druckerhöhung im Pankreasgangsystem und

nachfolgender Schädigung der Azinuszellmembran bzw. der duktalen Epithelien (Rünzi und

Layer 1997). Aufgrund der Papillenmanipulation mit nachfolgendem Ödem und der

Kontrastmittelinjektion in den Pankreasgang könnte diese Theorie der Ganghypertension

ebenso der Post-ERCP-Pankreatitis zugrunde liegen. Bezüglich des weiteren

pathogenetischen, insbesondere des intraazinären Verlaufes von der Abflussbehinderung bis

hin zur Pankreatitis, existiert bisher keine definitive Erklärung. Steer beschreibt in einer

Übersichtsarbeit von 1998 die sog. „Kolokalisationstheorie“. Über noch nicht sicher

identifizierte Mechanismen verbunden mit einer Störung intrazellulärer Transport- und

Ordnungsvorgänge kommt es zur Sekretionshemmung und zur Kolokalisation von

Zymogengranula und lysosomalen Hydrolasen (Cathepsin B) in der Azinuszelle mit Folge der

intraazinären Trypsinogenaktivierung, die zur Azinusschädigung und dem Übergreifen der

Entzündung auf das Pankreasparenchym führen kann. Bei der alkoholbedingten Pankreatitis

wird zudem von einer direkt zytotoxischen Wirkung des Alkohols und seiner Metabolite

ausgegangen und als ein weiterer Mechanismus die ethanolbedingte Sphinkterkontraktion mit

nachfolgender Abflussbehinderung diskutiert (Büchler et al. 1996, Apte et al. 2005). Der

initialen intrazellulären Schädigungsphase schließt sich eine extrazelluläre Phase mit lokalen

Veränderungen an. Die freigesetzten pankreatischen Enzyme verursachen eine

Endothelschädigung mit Mikrozirkulationsstörungen und die Ausbildung eines Ödems (Keck

et al. 2005). Frühzeitig kommt es zur Infiltration des Pankreasgewebes mit

Entzündungszellen. Die Akkumulation polymorphkerniger Leukozyten mit anschließender

Freisetzung verschiedener Enzyme ist dabei für die Progression der akuten Pankreatitis und

die Entwicklung systemischer Komplikationen von großer Bedeutung (Vonlaufen et al. 2007).

In 80 - 85 % der Fälle verläuft eine akute Pankreatitis als interstitiell-ödematöse, sog. milde

Pankreatitis, gekennzeichnet durch ein interstitielles Ödem, gering ausgeprägte

peripankreatische Fettgewebsnekrosen und eine retroperitoneale Flüssigkeitsexsudation. Bei

15 - 20 % der Patienten entwickelt sich eine schwere nekrotisierende Pankreatitis mit intra-

und peripankreatischen Fettgewebs- und Parenchymnekrosen (Lankisch und Büchler 2000).

Weitere Komplikationen auf lokaler Ebene können sein: Einblutungen, Pseudozysten,

Abszesse, paralytischer Ileus, Stenose benachbarter Hohlorgane (Ductus choledochus,

Duodenum) oder eine Milzbeteiligung. Einige Patienten zeigen systemische Komplikationen

wie Fieber, akutes Atemnotsyndrom, Nierenversagen, Pleuraergüsse, Schock oder das sog.

„systemic inflammatory response syndrom“ (SIRS) durch Stimulation der systemischen

Entzündungsreaktion.

- 7 -

1.2.4 Klinik

Die akute Pankreatitis präsentiert sich klinisch bei den meisten Patienten mit einem relativ

akut auftretenden Oberbauchschmerz, der nach allen Seiten ausstrahlen kann, was

differentialdiagnostisch von großer Bedeutung ist. Nur etwa die Hälfte der Patienten

beschreibt die als typisch bezeichnete gürtelförmige Schmerzausstrahlung in den Rücken

(Vogetseder und Tilg 2004). In ca. 80 % der Fälle werden die abdominellen Schmerzen von

Übelkeit und Erbrechen begleitet. Weiterhin können Symptome und systemische

Komplikationen wie Fieber, Tachykardie, Hypotonie und Meteorismus bis hin zu

respiratorischer, renaler und zirkulatorischer Insuffizienz vorwiegend bei der nekrotisierenden

Form auftreten. Das Abdomen zeigt sich bei der Palpation schmerzempfindlich, gebläht und

mäßiggradig gespannt. Auskultatorisch finden sich spärliche oder gar aufgehobene

Darmgeräusche. Bläuliche Flecken im Sinne von Ekchymosen periumbilikal (Cullen-

Zeichen) oder im Flankenbereich (Grey-Turner-Zeichen) sind sehr selten, jedoch mit einem

schweren Verlauf assoziiert und prognostisch ungünstig. Die oft uncharakteristischen

Symptome machen differentialdiagnostische Überlegungen und den Einsatz laborchemischer

und bildgebender Diagnostik notwendig.

1.2.5 Diagnostik

Die Diagnose einer akuten Pankreatitis wird in Zusammenschau der durch Klinik, Labor und

Bildgebung erhobenen Befunde gestellt. Das klinische Erscheinungsbild wurde bereits unter

1.2.4 beschrieben. Als bildgebendes Untersuchungsverfahren kommt im Rahmen der

Basisdiagnostik in erster Linie die Sonographie in Betracht. Sie kann wichtige Informationen

zur Ätiologie der akuten Pankreatitis (biliäre Genese) ermöglichen und hat zudem einen

festen Stellenwert in der Verlaufskontrolle. Durch Darmgasüberlagerungen ist die

Darstellbarkeit des Pankreas bei diesem Untersuchungsverfahren jedoch oft limitiert. Für die

Diagnose der häufigen biliären Pankreatitis kommt zudem der Endosonographie eine große

Bedeutung zu, da sie hier dem konventionellen Ultraschall im Nachweis kleiner und

präpapillär gelegener Konkremente überlegen ist (Deprez 2000, Huber und Schmidt 2007).

Die Computertomographie ist für die Diagnose einer akuten Pankreatitis selten erforderlich,

sollte aber bei sich ergebendem Verdacht auf einen schweren nekrotisierenden Verlauf

durchgeführt werden. Bezüglich des laborchemischen Nachweises einer Pankreatitis existiert

bisher kein Parameter, der den Anforderungen nach zuverlässiger Diagnosesicherung,

- 8 -

Identifizierung ätiologischer Faktoren und frühzeitiger Prognosebeurteilung gerecht werden

kann (Yadav et al. 2002). Neben den „klassischen“ Pankreatitismarkern Amylase und Lipase

wurden in zahlreichen Studien Laborparameter wie Elastase-1, pankreatische Isoamylase,

Makroamylase, Urinamylase, Trypsinogen-1 und -2, Carboxypeptidase, Phospholipase A und

deren Aktivierungspeptide im Hinblick auf die oben angeführten Kriterien untersucht

(Flamion et al. 1987, Ventrucci et al. 1989, Kazmierczak et al. 1991, Gumaste 1994, Clave et

al. 1995, Hedström et al. 2001, Yadav et al. 2002, Borgström et al. 2002, Müller et al. 2002).

Ein eindeutiger Vorteil dieser Parameter gegenüber der Amylase und Lipase im

diagnostischen Nutzen für eine akute Pankreatitis konnte jedoch in all diesen Arbeiten nicht

nachgewiesen werden. Zudem ist die laborchemische Bestimmung der genannten

Pankreasenzyme im Vergleich zur Amylase und Lipase noch immer aufwändiger, weniger

praktikabel in der Akutsituation und mit höheren Kosten verbunden, so dass sie sich bis heute

in der Pankreatitisdiagnostik nicht etablieren konnten (Agarwal et al. 1990, Chase et Barker

1996, Yadav et al. 2002, Keim 2005). Die Bestimmung der Amylase und/oder Lipase bleibt

daher von besonderer Bedeutung, wobei sich die Lipase als laborchemischer

Diagnostikmarker heute weitgehend durchgesetzt hat (Keim et al. 1998, Gumaste et al. 1993,

Chase et Barker 1996, Smith et al. 2005, Huber und Schmidt 2007). Bei ähnlicher Sensitivität

beider Parameter in der Frühphase einer Pankreatitis, bleibt die Lipase im Krankheitsfall

länger pathologisch erhöht und erreicht dadurch eine höhere Sensitivität im Verlauf (Tietz

1993, Teich et al. 2002). Die Amylase gilt zudem als weniger spezifisch (Agarwal et al. 1990,

Malfertheiner und Kemmer 1991). Bei den häufigen alkoholinduzierten Formen einer akuten

Pankreatitis wird ihr gegenüber der Lipase eine geringere Sensitivität zugeschrieben

(Gumaste et al. 1992). Doch obwohl als Laborparameter zur Diagnosesicherung einer akuten

Pankreatitis allgemein favorisiert, ergeben sich auch für die Lipase bezüglich einer

zuverlässigen Pankreatitisdiagnostik einige Einschränkungen. So gibt es auch für diesen

Parameter extrapankreatische Entstehungsorte, die sich in den Organen des

Gastrointestinaltraktes, dem Fettgewebe, der Lunge und der Muttermilch finden (Tietz 1993,

Yadav et al. 2002). Dementsprechend sind Lipaseerhöhungen nicht spezifisch für das

Bestehen einer Pankreatitis, sondern können insbesondere auch bei biliären und

gastrointestinalen Erkrankungen wie Cholezystitis, Ulcus duodeni, chronisch entzündlichen

Darmerkrankungen oder einem Ileus auftreten (Teich et al. 2002, Bokemeyer 2002). Eine

chronische Niereninsuffizienz kann ebenso zu einer Erhöhung der Lipase im Serum führen

(Royse et al. 1987, Chen et al. 1996). Im Unterschied zur Pankreatitis ist der Lipaseanstieg

bei den genannten Erkrankungen allerdings zumeist gering und übersteigt selten den 3-fachen

- 9 -

oberen Normwert (Teich et al. 2002, Jiang et al. 2002). Als weiteres Phänomen werden in der

Literatur asymptomatische Lipaseerhöhungen beschrieben, denen weder eine Pankreatitis

noch eine andere identifizierbare Erkrankung zugrunde liegen (Gullo 1996, Frulloni et al.

2005, Gullo 2007). Es werden diesbezüglich familiäre Häufungen beschrieben; die genaue

Ursache dessen ist jedoch noch weitgehend unklar (Quilez et al. 1998, Gullo 2000). Das

Serumverhalten der Lipase ist durch eine kurze Halbwertszeit von 7-14 Stunden

charakterisiert (Tietz 1993), so dass initial erhöhte Werte schon einige Tage nach Beginn

einer Pankreatitis wieder im Normbereich liegen können, wodurch ihre diagnostische

Wertigkeit dann limitiert ist, wenn eine Bestimmung erst einige Zeit nach Beschwerdebeginn

erfolgt (Ventrucci et al. 1997, Kiehne et Fölsch 2002). Bezüglich dieser Problematik

beschreiben Keim et al. (1998) eine Sensitivität der Lipase an deren oberen Normwert von

100 % am Tag 0 - 1, von 96 % am Tag 2 - 3 und von 59 % am Tag 4 - 5 nach

Beschwerdebeginn. Untersucht wurden in der genannten prospektiven Studie 253 Patienten

mit akuten abdominellen Beschwerden, die in 32 Fällen durch eine akute Pankreatitis bzw.

einen akuten Schub einer chronischen Pankreatitis bedingt waren.

Seit einiger Zeit ist ein neuer laborchemischer Test verfügbar, der basierend auf der

Verwendung polyklonaler Antikörper in ELISA-Technik die Pankreaselastase und ein

Gemisch weiterer Pankreassekretproteine im Serum nachweist. Dass dieser Pankrin™ -

ELISA (BIOSERV Diagnostics, Rostock, Deutschland) die Gesamtheit der sekretorischen

Pankreasenzyme misst, konnte 2003 durch eine prospektive Studie zur akuten Pankreatitis

von Keim et al. bestätigt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten, dass sich Pankrin™ in

der Frühphase einer akuten Pankreatitis ebenso gut wie die Lipase (100 % Sensitivität für

Lipase und Pankrin™) zur Diagnosesicherung der Erkrankung eignet, im Verlauf jedoch (4 -

5 Tage nach Beschwerdebeginn) eine deutlich bessere Sensitivität erreicht (81 % vs. 56 %).

Die Ursache wurde darin gesehen, dass die durch den Pankrin™ - Assay bestimmte

Pankreaselastase eine im Vergleich zur Lipase deutlich längere Halbwertszeit im Serum

aufweist und dadurch länger erhöht nachweisbar bleibt.

1.2.6 Schweregrad- und Prognosebeurteilung

Die Höhe des Lipaseanstieges bei Pankreatitis erlaubt nach allgemeiner Auffassung keine

Aussage über die Schwere der Erkrankung und damit keine Prognoseabschätzung (Manes et

al. 1995, Agarwal et al. 1990, Yadav et al. 2002, Werner et al. 2003, Kazmierczak et al.

- 10 -

1991). Aufgrund der Pathophysiologie der akuten Pankreatitis kommt vielmehr

Entzündungsmarkern eine besondere Bedeutung als Indikatoren für einen schweren

Krankheitsverlauf zu (Saluja et al. 1990). In der Literatur finden sich daher zahlreiche

Arbeiten, die Parameter wie CRP, die PMN-Elastase, Interleukine, TNF-alpha oder

Procalcitonin sowie auch pankreatische Proteasen (TAP, CAPAP, PLAP) diesbezüglich

untersucht haben (Borgström et al. 2002, Büchler et al. 1986, Gross et al. 1990, Viedma et al.

1994, Pezzilli et al. 1995). Unter all diesen Markern gilt nach wie vor das C-reaktive Protein

als Goldstandard für die Schweregradbeurteilung einer akuten Pankreatitis (Wilson et al.

1989, Müller et al. 2000, Yadav et al. 2002, Rau et al. 2004, Werner et al. 2003). Dabei wird

zur Identifikation eines nekrotisierenden Verlaufes ein CRP-Grenzwert von 120 mg/dl bzw.

150 mg/dl 48 Stunden nach Erkrankungsbeginn empfohlen (Dervenis et al. 1999, Werner

2003, Rau et al. 2004). Da das C-reaktive Protein erst durch zytokinvermittelte

Hepatozytenstimulation vermehrt produziert und sezerniert wird, zeigt sich im Krankheitsfalle

ein zeitlich verzögerter Anstieg mit Erreichen von Maximalwerten am Tag 3 - 4 nach

Erkrankungsbeginn, so dass die Aussagefähigkeit des CRP`s bezüglich einer frühzeitigen

Prognoseeinschätzung limitiert ist. Die Einwanderung von Entzündungszellen, wie die der

polymorphkernigen Leukozyten und Makrophagen in das interstitielle pankreatische Gewebe,

ist dagegen eine der ersten Folgen nach Induktion einer akuten Pankreatitis. Unter den von

aktivierten polymorphkernigen (PMN) Granulozyten freigesetzten Substanzen ist die PMN-

Elastase für die Schweregradbeurteilung einer akuten Pankreatitis am besten untersucht. In

mehreren Studien korrelierten die im Serum gemessenen Konzentrationen gut mit dem

Schweregrad einer Pankreatitis (Ikei et al. 1998, Dominguez-Munoz et al. 1991). Der Vorteil

gegenüber dem C-reaktiven Protein besteht darin, dass die PMN-Elastase bereits frühzeitig im

Verlauf einer Pankreatitis ansteigt und daher eine prognostische Aussage bezüglich eines

schweren nekrotisierenden Verlaufs deutlich eher erlaubt. Neben der PMN-Elastase setzen

aktivierte Granulozyten bei entzündlichen Prozessen auch andere Proteine, wie die

Myeloperoxidase (MPO) und das Calprotectin (MRP8/14) frei. Bezüglich ihrer Bedeutung

speziell bei der akuten Pankreatitis existieren allerdings bisher nur wenige Untersuchungen.

In einer Arbeit von Carroccio et al. (2006) wurde gezeigt, dass Calprotectin bei Patienten mit

akuter Pankreatitis gegenüber der Kontrollgruppe signifikant erhöht war, allerdings keine

sichere Trennung zwischen milden und schweren Krankheitsverläufen ermöglichte.

Schnekenburger et al. (2008) konnten im Mausmodell einer akuten Pankreatitis eine durch

Calprotectin vermittelte Zerstörung der Zellkontakte nachweisen.

- 11 -

Die laborchemische Bestimmung von Parametern, die der Diagnosefindung einer akuten

Pankreatitis dienen und eine Prognosebeurteilung ermöglichen, finden oftmals bis zu einigen

Tagen nach dem Auftreten der ersten Symptome, die den Verdacht einer

Bauchspeicheldrüsenentzündung nahe legen, statt. Zu diesem Zeitpunkt kann jedoch die frühe

Phase des Krankheitsgeschehens bereits abgelaufen und ein Gewebeschaden

unterschiedlichen Ausmaßes eingetreten sein. Da bei ERCP-Patienten der Zeitpunkt einer

möglichen Pankreasschädigung mit der Untersuchung festgelegt ist, lässt die Betrachtung

bestimmter Serumparameter nach Durchführung einer ERCP eine genaue zeitliche Zuordnung

zum Krankheitsgeschehen zu. Aufgrund dessen dient die ERCP-induzierte Pankreatitis in

zahlreichen Studien als Modell einer akuten Pankreatitis zur Untersuchung früher

pathobiochemischer Veränderungen einschließlich der Zytokin- und Akute-Phase-Reaktion.

1.3 Post-ERCP-Pankreatitis

Nach Erstbeschreibung durch McCune im Jahre 1968 wurde die endoskopische retrograde

Cholangiopankreatikographie (ERCP) ab 1974 in Deutschland eingeführt und hat sich

zunehmend als wichtiges diagnostisches und therapeutisches Verfahren bei Gallenwegs- und

Pankreaserkrankungen etabliert. Häufige Indikationen zur Durchführung einer ERCP sind:

Choledocholithiasis, biliäre Pankreatitis, chronische Pankreatitis, Pankreastumore jeglicher

Genese, Gallengangstumore, Primär sklerosierende Cholangitis (PSC), traumatische oder

postoperative Pankreasläsionen und cholestastischer Ikterus unklarer Genese. Trotz ihres

heute routinemäßigen Einsatzes handelt es sich doch um eine invasive

Untersuchungsmethode, die einer strengen Indikationsstellung bedarf. Das Auftreten einer

ERCP-induzierten akuten Pankreatitis gilt dabei als gefürchtete und zugleich häufigste

Komplikation (Freeman et Guda 2004). Bezüglich der Inzidenz einer Post-ERCP-Pankreatitis

finden sich in der Literatur schwankende Angaben. Vier große prospektive, multizentrische

Studien, die sich mit diesem Thema beschäftigten, geben die Häufigkeit ihres Auftretens mit

1,3 - 6,7 % an (Loperfido et al. 1998, Masci et al. 2001, Freemann et al. 2001, Christensen et

al. 2004). Zwei andere Arbeiten mit kleinerer Patientenzahl berichten über eine

Pankreatitishäufigkeit nach ERCP von 12,8 bzw. 12,9 % (Messmann et al. 1997,

Oezcueruemez-Porsch et al. 1998). Diese variierenden Angaben zur Inzidenz einer Post-

ERCP-Pankreatitis, wie sie sich in der Literatur finden, sind vor allem im Zusammenhang mit

unterschiedlichen, den einzelnen Studien zugrunde liegenden Pankreatitisdefinitionen, der

differierenden Art der Datengewinnung (retrospektiv/prospektiv) und untersucherbedingten

- 12 -

Variablen zu sehen (Freeman et al. 2004, Testoni 2002). Hinzu kommt ein „Zentrumseffekt“,

der die Tatsache umfasst, dass kompliziertere und aufwändige Untersuchungen mit potentiell

höherem Risiko für eine Post-ERCP-Pankreatitis oft an Zentren delegiert werden.

1.3.1 Definition

Bisher existiert keine einheitliche und allgemein verbindliche Definition für eine Post-ERCP-

Pankreatitis. Die Etablierung einer solchen wird dadurch erschwert, dass bis zu 70 % klinisch

asymptomatischer Patienten nach diagnostischer oder therapeutischer ERCP einen

Pankreasenzymanstieg zeigen, der sich jedoch meist innerhalb von 24 Stunden wieder

normalisiert und ohne Konsequenzen bleibt. Andere Patienten wiederum entwickeln ohne

nachweisbaren Enzymanstieg deutliche Abdominalbeschwerden, die zumeist durch

insufflierte Luft während der endoskopischen Untersuchung verursacht sind (Gottlieb et al.

1996, Okuno et al. 1985, Hannigan et al. 1985, Mann et al. 2001).

Tabelle 1 zeigt die Definitionen einer Post-ERCP-Pankreatitis einiger Untersuchungen:

Vandervoort et al. 2002 Amylase u./o. Lipase > 4facher ONW + neu aufgetretener Abdominalschmerz

über 24 Stunden

Christoforidis et al. 2002 typ. Abdominalschmerzen über mindestens 24 Stunden + Amylase > 4 - 5facher

ONW

Hardt et al. 1999 CRP-Anstieg auf > 10mg/l + neu aufgetretene Abdominalschmerzen

Masci et al. 2002 Abdominalschmerzen (analgetikabedürftig) über mindestens 24 Stunden +

Enzymanstieg > 5facher ONW

Oezcuerruemez et al. 1998 Abdominalschmerzen + CRP > 20mg/l + Lipase > 3facher ONW

Cavallini et al. 1996 Lipase oder Amylase > 5facher ONW + Abdominalbeschwerden

Tab.1: Definitionen der Post-ERCP-Pankreatitis

1.3.2 Pathogenese und Risikofaktoren

In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahre 1991 beschreiben Sherman und Lehman mehrere

Faktoren, die für die Entstehung einer Pankreatitis nach ERCP von Bedeutung sind. Demnach

spielen mechanische, chemische, hydrostatische, enzymatische und thermische Ursachen

unabhängig voneinander oder aber gemeinsam eine entscheidende Rolle für die Entwicklung

- 13 -

dieser Komplikation. Ein Papillentrauma, das vor allem bei schwieriger Intubation mit

mehreren Kanülierungversuchen entsteht, kann zur Entstehung eines Papillenödems oder

eines Sphinkterspasmus führen und dadurch eine Abflussbehinderung mit konsekutiver

Pankreasschädigung bewirken (Freeman et al. 1996, Vandervoort et al. 2002, Gottlieb et

Sherman 1998). Sivak (1999) beschreibt zudem, dass der Elektrokauter, der bei der EST

eingesetzt wird, ebenfalls zu einem Papillenödem und dadurch bedingt zu einem Sekretstau

mit dem Risiko einer Pankreatitis führt. Große Kontrastmittelvolumina und ein erhöhter

Injektionsdruck werden als weitere Mechanismen diskutiert. Bub et al. (1983) zeigten im

Tierexperiment, dass die eingesetzten Kontrastmittel über eine direkte epithelschädigende

Wirkung verfügen. Neuere Studien zum Vergleich von Kontrastmitteln niedriger bzw. hoher

Osmolarität konnten eine Überlegenheit der niederosmolaren bisher jedoch nicht nachweisen,

so dass die Frage nach der schädigenden Wirkung von Kontrastmitteln umstritten bleibt

(Johnson et al. 1995, Pfau et al. 2006). Die „Einschleppung“ aktivierter Pankreasenzyme oder

bakterieller Erreger aus dem Duodenum über die ERCP-Sonde in das Pankreasgangsystem

wird ebenfalls als möglicher Auslöser einer Post-ERCP-Pankreatitis gesehen (Freeman et

Guda 2004). Neben diesen untersuchungsabhängigen Risikofaktoren sind in der Literatur

auch mehrere patientenabhängige prädisponierende Faktoren für eine Pankreasschädigung

nach ERCP beschrieben. So führen Freeman et al. in ihrer Arbeit von 1996 insgesamt 5 in der

Multivarianzanalyse signifikante Risikofakoren für eine Post-ERCP-Pankreatitis an. Dies

sind: jüngeres Patientenalter, Verdacht auf Dysfunktion des Sphinkter of Oddi, schwierige

Kanülierung der Vater`schen Papille, Anzahl der Kontrastmittelinjektionen in den

Pankreasgang und der Einsatz der Precut-Technik. In einer prospektiven Untersuchung von

1223 ERCP-Patienten befassten sich Vandervoort und seine Mitarbeiter (2002) ebenfalls mit

der Erfassung patienten- und untersuchungsabhängiger Risikofaktoren und ermittelten die

folgenden: Sphinkter Oddi Dysfunktion, frühere Pankreatitiden in der Anamnese, Schmerzen

während der Untersuchung, mehrfache Kanülierungsversuche sowie Bürstenzytologie aus

dem Pankreasgang. Unter Berücksichtigung all der genannten Faktoren ergibt sich eine

Erklärung für die mögliche Entstehung einer Pankreatitis nach ERCP.

Wenn einmal initiiert, zeigt die ERCP-induzierte Pankreatitis pathophysiologische und

pathobiochemische Veränderungen, die mit denen einer akuten Pankreatitis anderer Genese

vergleichbar sind. Dieser Sachverhalt macht es möglich, dass die ERCP-induzierte

Pankreatitis oftmals als Modell einer akuten Pankreatitis dient, um laborchemische

Veränderungen, wie die der Pankreasenzyme, aber auch von Entzündungsmarkern im

zeitlichen Verlauf des Krankheitsgeschehens zu untersuchen.

- 14 -

2 Methoden

2.1 Studienaufbau

Die in dieser Arbeit zur Auswertung kommenden Patienten entstammen einem

Gesamtkollektiv, bei dem im Zeitraum Juli 2003 bis Januar 2005 an der Medizinischen Klinik

II des Universitätsklinikums Leipzig eine elektive ERCP durchgeführt wurde. Aufgrund

fehlender schriftlicher Einwilligung und Unvollständigkeit der Blutproben konnten letztlich

134 nicht-konsekutive Patienten in diese prospektive Studie eingeschlossen werden. Nach

entsprechender Aufklärung der Patienten und mit deren schriftlichem Einverständnis erfolgte

am Vortag der geplanten ERCP eine Anamneseerhebung bezüglich ERCP-Indikation,

bestehender Beschwerden, insbesondere Oberbauchschmerzen sowie einer eventuellen

Antibiotika- und Antikoagulantientherapie. Die erste Blutentnahme wurde am Morgen vor der

ERCP durchgeführt, die weiteren jeweils 6, 24 und 48 Stunden nach durchgeführter ERCP.

Zu diesen Zeitpunkten wurden die Patienten erneut bezüglich aufgetretener Beschwerden,

eventueller Schmerzen und deren Lokalisation und einer möglichen Schmerzmittelgabe

befragt. Nach Beendigung der ERCP dokumentierten die jeweiligen Untersucher die

folgenden Parameter: Dauer der Untersuchung, Menge des verabreichten Kontrastmittels,

durchgeführte Maßnahmen mit Bewertung (z.B. Schwierigkeiten bei der Kanülierung,

Visualisierungsgrad des Pankreas), Schmerzhinweise des Patienten und Einschätzung der

Pankreatitiswahrscheinlichkeit. Jeder Patient wurde in einer Tabelle registriert. Darin erfasst

sind neben dem Geburtsdatum und der Diagnose, sämtliche ERCP-relevante Daten und

klinisch erhobene Angaben. Die entnommenen Blutproben wurden nach Zentrifugation und

Serumgewinnung eingefroren und nach Beendigung der Studie analysiert.

Wir definierten eine Post-ERCP-Pankreatitis als einen nach der Untersuchung neu

aufgetretenen Abdominalschmerz oder einen bereits vorhandenen, sich jetzt verstärkenden

Schmerz, der über mindestens 24 Stunden anhielt und die Einleitung symptomatischer

Therapiemaßnahmen erforderte. Zur Bestätigung des klinischen Verdachtes wurde eine

Ultraschalluntersuchung als Bildgebung angestrebt.

- 15 -

2.2 Statistische Methoden

Für die statistische Analyse und die Darstellung der erhobenen Daten dieser Arbeit wurde die

Software SPSS für Windows 12.0 der Firma Microsoft genutzt. Zum Vergleich von

Pankreatitis- und Nicht-Pankreatitisgruppe bezüglich der einzelnen bestimmten

Serumparameter diente der nichtparametrische U-Test nach Mann-Whitney. Ein statistisch

signifikanter Unterschied wurde dabei angenommen, wenn das Testergebnis ein p < 0,05

ergab. Die graphische Darstellung der Parameterverläufe erfolgte anhand von Medianwerten

und dem jeweiligen 25 %- und 75 %- Quartil. Anhand der erstellten ROC-Kurven konnten für

verschiedene Grenzwerte der Parameter Sensitivitäten und Spezifitäten berechnet werden.

2.3 Laborchemische Analysemethoden

Die entnommenen Blutproben wurden 15 Minuten bei 5000 U/min zentrifugiert, das

gewonnene Serum bei -20°C gelagert und nach Beendigung der Studie analysiert. Aus jeder

Serumprobe erfolgte die Bestimmung des Pankrin™, der Lipase, des C-reaktives Proteins,

Calprotectins (MRP 8/14), der Myeloperoxidase (MPO) und PMN-Elastase.

Die folgenden Angaben zu den Analysemethoden und Referenzwerten entsprechen den

Informationen der Herstellerfirmen.

Pankrin™

Die Pankrinbestimmung erfolgte durch die Firma BIOSERV Diagnostics, Rostock,

Deutschland. Der Pankrin™ - ELISA ist ein Festphasen-Enzymimmunoassay, der auf der

Basis der Doppelsandwichtechnik arbeitet. Polyklonale an die Mikrotiterplatte gebundene

Fängerantikörper, die spezifisch pankreatische Proteine über ihre Molekülstrukur erkennen,

bewirken eine Immobilisation der in einer Probe enthaltenen pankreatischen Proteine. Ein

zweiter, mit Biotin konjugierter, pankreasprotein-spezifischer polyklonaler Antikörper,

reagiert in einem zweiten Inkubationsschritt mit den bereits gebundenen Pankreasproteinen.

Die anschließende Reaktion mit einem Peroxidase-Streptavidin-Komplex und der

Substratumsatz von Tetramethylbenzidin (TMB) führen zu einer Farbänderung, die

photometrisch gemessen werden kann.

Referenzbereich: < 170 U/ml

- 16 -

Lipase

Die Bestimmung der Lipase wurde im Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie

und Molekulare Diagnostik des Universitätsklinikums Leipzig durchgeführt. Die verwendete

Methode beruht auf der Spaltung eines mit Gallensäuren emulgierten spezifischen

Lipasesubstrates, dem 1,2-O-Dilauryl-rac-glycero-3-glutarsäure-(6-methylresorufin)-ester.

Die Farbintensität des dabei gebildeten roten Farbstoffs ist direkt proportional der

Lipaseaktivität und wird photometrisch gemessen.

Referenzwert: < 1µkat/l (< 60 U/l)

C-reaktives Protein

Die CRP-Bestimmung erfolgte ebenfalls im Zentrallabor des Universitätsklinikums

Leipzig. Die Methode beruht auf einer Reaktion von Anti-CRP-Antikörpern mit dem Antigen

aus der Probe unter Bildung eines Antigen/Antikörper-Komplexes, welcher nach

Agglutination turbidimetrisch gemessen werden kann.

Referenzwert: < 5mg/l (< 48 nmol/l)

Die Messungen der Granulozytenaktivierungsmarker Myeloperoxidase, Calprotectin (MRP

8/14) und PMN-Elastase führte die Firma Immundiagnostik AG in Bensheim durch.

Calprotectin (MRP 8/14)

Der Test basiert auf der „ Sandwich“-ELISA-Technik. Mit hochaffinen monoklonalen anit-

human-Calprotectin-Antikörpern beschichtete Mikrotiterplatten werden mit dem zu

untersuchenden Patientenserum inkubiert, wodurch das in der Probe enthaltene Calprotectin

durch die Fängerantikörper gebunden wird. In einem zweiten Inkubationsschritt erfolgt dann

die Detektion des Calprotectin mittels eines weiteren, diesmal Biotin-markierten

monoklonalen Antikörpers. Der anschließende Konjugatzusatz und Substratumsatz von

Tetramethylbenzidin (TMB) führt zu einem Farbumschlag von blau nach gelb, der

photometrisch bei 450 nm gemessen werden kann. Die Intensität der Farbe ist dem

Calprotectin-Gehalt der Probe direkt proportional.

Referenzwert: < 3 ug/ml

Myeloperoxidase (MPO)

Die Bestimmung erfolgte analog der Methode der Calprotectin-Messung.

Referenzwertmittelwert: 340 ng/ml

- 17 -

PMN-Elastase

Die Messung der PMN-Elastase erfolgte ebenfalls analog der Methode für Calprotectin

mittels ELISA-Technik.

Referenzwertmittelwert: 688 ng/ml

2.4 Ethikvotum

Die Ethikkommission des Fachbereichs Humanmedizin der Universität Leipzig hat den

Antrag zur vorliegenden Studie behandelt und erklärt, dass nach Aufklärung der Patienten

und mit deren schriftlichem Einverständnis gegen die Durchführung keine juristischen oder

ärztlich-ethischen Bedenken bestehen.

- 18 -

3 Ergebnisse

Im Rahmen dieser Studie wurden Serumproben von Patienten, bei denen im Zeitraum Juli

2003 bis Januar 2005 an der Medizinischen Klinik II des Universitätsklinikums Leipzig eine

ERCP durchgeführt wurde, jeweils vor, sowie 6, 24 und 48 Stunden nach der Untersuchung

gewonnen. Die häufigsten Indikationen zur Durchführung einer ERCP waren der Verdacht

auf eine Choledocholithiasis (22,4 %), einen Pankreaskopf- (12,7 %) oder malignen

Gallengangsprozeß (8,2 %) und das Vorliegen einer chronischen Pankreatitis (20 %). Das

mediane Alter des Patientenkollektives lag bei 63 Jahren, wobei der jüngste Patient zum

Untersuchungszeitpunkt 19 Jahre, die älteste Patientin 92 Jahre alt war. Unter

Berücksichtigung der Ein- und Ausschlusskriterien wie insbesondere erteiltes schriftliches

Einverständnis und Vollständigkeit der Blutproben wurden insgesamt 134 nicht-konsekutive

Patienten in die Studie eingeschlossen. Aufgrund des komplikationslosen klinischen

Verlaufes nach durchgeführter ERCP lag die Krankenhausverweildauer bei 55 Patienten < 48

Stunden, so dass zu diesem Zeitpunkt nur 79 Patienten zur Auswertung kommen konnten.

Abb. 1: Anzahl der Patienten zu den Untersuchungszeitpunkten

Nach zugrunde liegender Definition entwickelten in dieser Studie 13 Patienten eine ERCP-

bedingte Pankreatitis, was einem prozentualen Anteil am untersuchten Gesamtkollektiv von

9,6 % entspricht.

Bei all diesen handelte es sich um milde Verlaufsformen, die sich unter symptomatischen

Therapiemaßnahmen besserten. Schwere nekrotisierende Pankreatitiden traten in vorliegender

Untersuchung nicht auf.

Anzahl der Patienten zu den Untersuchungszeitpunkten

0 20 40 60 80

100 120 140

0 6 24 48 Zeit (h)

Anz

ahl

der

Pat

ient

en

- 19 -

3.1 Zeitlicher Verlauf der untersuchten Serumparameter in der

Pankreatitis- und Nicht-Pankreatitisgruppe

3.1.1 Lipase

Zeit (h)

482460

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Lipase

Med

ian,

25%

-, 7

5%-

Qua

rtil

(uk

at/l

)

Gruppe NP

Gruppe P

oberer Normwert

*

*

Abb. 2: Lipase im zeitlichen Verlauf in Gruppe P und Gruppe NP

(Gruppe P: Pankreatitispatienten, Gruppe NP: Nicht-Pankreatitis-Patienten, * p<0,05, ** p<0,01)

Untersuchungszeitpunkt (h) 0 6 24 48 Gruppe P Median (µkat/l) Quartile (µkat/l)

0,62 (0,44; 1,74)

3,33 (1,13; 10,09)

2,83 (1,00; 23,24)

1,51 (0,67; 8,11)

Gruppe NP Median (µkat/l) Quartile (µkat/l)

0,66 (0,39; 0,99)

0,9 (0,53; 2,68)

0,74 (0,44; 1,61)

0,80 (0,53; 1,54)

Signifikanz (p-Werte) 0,799 0,024 * 0,016 * 0,089

Tab. 2: Lipase-Medianwerte, 25% - und 75% - Quartil zu den Untersuchungszeitpunkten und Test

auf Signifikanz zwischen Gruppe P und Gruppe NP mit Angabe der p-Werte (Gruppe P: Pankreatitispatienten, Gruppe NP: Nicht-Pankreatitis-Patienten, * p<0,05, ** p<0,01)

Die Lipase zeigte vor ERCP im Median einen Wert von 0,62 �kat/l bei den Pankreatitis- bzw.

0,66 �kat/l bei den Nicht-Pankreatitis-Patienten und lag damit in beiden Gruppen innerhalb

des Normbereiches, welcher mit < 1�kat/l angegeben wird. Der deutliche Anstieg der Lipase

6 Stunden nach Untersuchung auf 3,33 µkat/l im Median bei den Pankreatitispatienten

(Gruppe P) war signifikant höher gegenüber dem nur sehr geringen der Nicht-

Pankreatitispatienten (Gruppe NP). Auch nach 24 Stunden fand sich ein signifikanter

Unterschied der medianen Lipasewerte zwischen beiden Patientengruppen. In Abbildung 2

- 20 -

wird ersichtlich, dass der Lipaseanstieg in der Gruppe P sein Maximum 6 Stunden nach

ERCP erreicht und sich dann im weiteren Verlauf rückläufig präsentiert. Nach 48 Stunden hat

sich die Lipase mit einem medianen Wert von 1,5 µkat/l bereits wieder ihrem oberen

Normbereich angenähert. Die medianen Werte der Nicht-Pankreatitispatienten blieben über

den gesamten Untersuchungszeitraum innerhalb des Normbereiches.

3.1.2 Pankrin™

Zeit (h)

482460

400

300

200

100

0

Pankrin

Gruppe NP

Gruppe P

oberer Normwert

Med

ian,

25%

-, 7

5%-

Qua

rtil

(U

/ml)

**

Abb. 3: Pankrin™ im zeitlichen Verlauf in Gruppe P und Gruppe NP

(Gruppe P: Pankreatitispatienten, Gruppe NP: Nicht-Pankreatitispatienten, * p<0,05, ** p<0,01)

Untersuchungszeitpunkt (h) 0 6 24 48 Gruppe P Median (U/ml) Quartile (U/ml)

108 (90; 165,5)

194,5 (106,25; 265,25)

242 (116,5; 375,5)

163 (86; 247)

Gruppe NP Median (U/ml) Quartile (U/ml)

107 (75; 139)

114,5 (88; 190,75)

113,5 (85; 163)

119,5 (81; 154,25)

Signifikanz (p-Werte) 0,472 0,048* 0,010* 0,237

Tab. 3: Pankrin™ -Medianwerte, 25% - und 75% - Quartil zu den Untersuchungszeitpunkten und

Test auf Signifikanz zwischen Gruppe P und Gruppe NP mit Angabe der p-Werte (Gruppe P: Pankreatitispatienten, Gruppe NP: Nicht-Pankreatitispatienten, * p<0,05, ** p<0,01)

Die Serumwerte des Pankrins™ zeigten vor ERCP im Median einen Wert von 108 und 107

U/ml in Gruppe P bzw. Gruppe NP und lagen damit innerhalb des Normbereiches, der bis 170

U/ml angegeben wird. Bei den Pankreatitispatienten (Gruppe P) fand sich 6 Stunden nach

ERCP ein Pankrinanstieg auf 194,5 U/ml im Median und ein weiterer auf 242 U/ml nach 24

Stunden. In der Gruppe NP war dagegen über den gesamten Untersuchungszeitraum kein

- 21 -

Anstieg der medianen Pankrin™-Werte über den Normbereich hinaus zu verzeichnen. Die

Unterschiede zwischen beiden Patientengruppen erwiesen sich sowohl 6 als auch 24 Stunden

nach ERCP als signifikant. Nach 48 Stunden erreichte Pankrin™ in der Gruppe P mit einem

medianen Wert von 163 U/ml wieder den Normbereich.

3.1.3 C-reaktives Protein

Zeit (h)

482460

200

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

C-reaktives Protein

Med

ian,

25%

-, 7

5%-

Qua

rtil

(m

g/l)

Gruppe NP

Gruppe P

oberer Normwert

**

Abb. 4: CRP im zeitlichen Verlauf in Gruppe P und Gruppe NP

(Gruppe P: Pankreatitispatienten, Gruppe NP: Nicht-Pankreatitispatienten, * p<0,05, ** p<0,01)

Untersuchungszeitpunkt (h) 0 6 24 48 Gruppe P Median (mg/l) Quartile (mg/l)

13,44 (1,95; 28,9)

18,68 (3,59; 44,99)

42,41 (20,45; 74,35)

101,82 (36,21; 189,91)

Gruppe NP Median (mg/l) Quartile (mg/l)

7,55 (2,85; 26,28)

10,79 (3,29; 35,04)

28,3 (7,69; 56,18)

24,46 (11,01; 76,58)

Signifikanz (p-Werte) 0,954 0,375 0,125 0,007**

Tab. 4: CRP-Medianwerte, 25% - und 75% - Quartil zu den Untersuchungszeitpunkten und Test

auf Signifikanz zwischen Gruppe P und Gruppe NP mit Angabe der p-Werte (Gruppe P: Pankreatitispatienten, Gruppe NP: Nicht-Pankreatitispatienten, * p<0,05, ** p<0,01)

Das C-reaktive Protein zeigte vor ERCP im Median einen Wert von 13,44 mg/l bei den

Pankreatitis- bzw. 7,55 mg/l bei den Nicht-Pankreatitispatienten (Normbereich < 5 mg/l).

Davon ausgehend stieg das CRP im Verlauf bis 24 Stunden nach Untersuchung in beiden

Gruppen nahezu parallel an, bis auf 42,41 mg/l im Median in der Gruppe P bzw. 28,3 mg/l in

der Gruppe NP. Danach nahmen nur in der Pankreatitisgruppe (Gruppe P) die medianen CRP-

- 22 -

Serumwerte weiter zu und waren 48 Stunden nach ERCP mit einem medianen Wert von

101,82 mg/l signifikant höher als in der Gruppe NP.

3.1.4 Calprotectin (MRP 8/14)

Zeit (h)

482460

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Calprotectin

Med

ian,

25%

-, 7

5% -

Qua

rtil

(ug

/ml)

Gruppe NP

Gruppe P

oberer Normwert

Abb. 5: Calprotectin im zeitlichen Verlauf in Gruppe P und Gruppe NP (Gruppe P: Pankreatitispatienten, Gruppe NP: Nicht-Pankreatitispatienten, * p<0,05, ** p<0,01)

Untersuchungszeitpunkt (h) 0 6 24 48 Gruppe P Median (µg/ml) Quartile (µg/ml)

2,3 (1,3; 3,75)

4,4 (2,33; 12,5)

3,4 (2,9; 7,35)

3,5 (2,6; 5,5)

Gruppe NP Median (µg/ml) Quartile (µg/ml)

2,1 (1,2; 3,08)

3,0 (2; 5,23)

3,0 (1,78; 4,23)

2,7 (1,55; 4,6)

Signifikanz (p-Werte) 0,585 0,189 0,106 0,193

Tab. 5: Calprotectin-Medianwerte, 25% - und 75% - Quartil zu den Untersuchungszeitpunkten und

Test auf Signifikanz zwischen Gruppe P und Gruppe NP mit Angabe der p-Werte (Gruppe P: Pankreatitispatienten, Gruppe NP: Nicht-Pankreatitispaienten, * p<0,05, ** p<0,01)

Der Granulozytenaktivierungsmarker Calprotectin zeigte vor ERCP im Median einen Wert

von 2,3 �g/ml in der Pankreatitis- bzw. 2,1 �g/ml in der Nicht-Pankreatitis-Gruppe und lag

damit innerhalb des Normbereiches bis 3 �g/ml. Im Gegensatz zur Gruppe NP stieg dieser

Parameter in der Gruppe P nach ERCP über den Normbereich hinaus an, wobei nach 6

Stunden mit einem medianen Wert von 4,4 µg/ml das Maximum erreicht wurde. Die

unterschiedlichen laborchemischen Verläufe beider Patientengruppen erwiesen sich jedoch

nicht als statistisch signifikant.

- 23 -

3.1.5 Myeloperoxidase (MPO)

Zeit (h)

482460

500

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0Med

ian,

25%

-, 7

5% -

Qua

rtil

(ng

/ml)

MPO

Gruppe NP

Gruppe P

Referenzmittelwert

Abb. 6: MPO im zeitlichen Verlauf in Gruppe P und Gruppe NP (Gruppe P: Pankreatitispatienten, Gruppe NP: Nicht-Pankreatitispatienten, * p<0,05, ** p<0,01)

Untersuchungszeitpunkt (h) 0 6 24 48 Gruppe P Median (ng/ml) Quartile (ng/ml)

102,0 (77,25; 219,75)

267,6 (79,4; 468,7)

206,5 (149,13; 324,08)

200,7 (140,4; 324,8)

Gruppe NP Median (ng/ml) Quartile (ng/ml)

99,6 (71,5; 191,4)

118,1 (79; 237,2)

127,0 (76,2; 299,4)

156,6 (95,83; 283,73)

Signifikanz (p-Werte) 0,997 0,229 0,076 0,198

Tab. 6: MPO-Medianwerte, 25% - und 75% - Quartil zu den Untersuchungszeitpunkten und Test auf

Signifikanz zwischen Gruppe P und Gruppe NP mit Angabe der p-Werte (Gruppe P: Pankreatitispatienten, Gruppe NP: Nicht-Pankreatitispatienten, * p<0,05, ** p<0,01)

Die Myeloperoxidase zeigte vor ERCP im Median einen Wert von 102 ng/ml in der

Pankreatitis- bzw. 99,6 ng/ml in der Nicht-Pankreatitisgruppe. Der Referenzmittelwert dieses

Parametes wird mit 340 ng/ml angegeben. Bereits 6 Stunden nach der Untersuchung fand sich

in der Gruppe P ein deutlicher Anstieg im Vergleich zur Gruppe NP. Mit einem medianen

Wert von 267,6 ng/ml erreichte die Myeloperoxidase zu diesem Zeitpunkt ihr Maximum in

der Gruppe P, um sich im weiteren Verlauf rückläufig zu zeigen. Die Serummedianwerte

beider Patientengruppen bewegten sich über den gesamten Untersuchungszeitraum unterhalb

des mit 340 ng/ml angegebenen Referenzmittelwertes. Die Unterschiede zwischen beiden

Patientengruppen waren zu keinem Zeitpunkt signifikant.

- 24 -

3.1.6 PMN-Elastase

Zeit (h)

482460

700

650

600

550

500

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

PMN- ElastaseM

edia

n, 2

5%-,

75 %

- Qua

rtil (

ng/m

l)Referenzmittelwert

Gruppe P

Gruppe NP

**

Abb. 7: PMN-Elastase im zeitlichen Verlauf in Gruppe P und Gruppe NP (Gruppe P: Pankreatitispatienten, Gruppe NP: Nicht-Pankreatitispatienten, * p<0,05, ** p<0,01)

Untersuchungszeitpunkt (h) 0 6 24 48 Gruppe P Median (ng/ml) Quartile (ng/ml)

93,7 (75,2; 155,2)

194 (111,18; 339,55)

170,7 (109,95; 239,25)

137,3 (121,35; 249,95)

Gruppe NP Median (ng/ml) Quartile (ng/ml)

80,6 (0; 111,25)

96,2 (47,65; 171,45)

98,4 (27,68; 168,75)

103,7 (46,25; 207,9)

Signifikanz (p-Werte) 0,194 0,025* 0,010* 0,085

Tab. 7: PMN-Elastase-Medianwerte, 25% - und 75% - Quartil zu den Untersuchungszeitpunkten

und Test auf Signifikanz zwischen Gruppe P und Gruppe NP mit Angabe der p-Werte (Gruppe P: Pankreatitispatienten, Gruppe NP: Nicht-Pankreatitispatienten, * p<0,05, ** p<0,01)

Die PMN-Elastase zeigte vor ERCP im Median einen Wert von 93,7 ng/ml in der

Pankreatitis- bzw. 80,6 ng/ml in der Nicht-Pankreatitisgruppe (Referenzmittelwert 688

ng/ml). Im Verlauf fand sich ein deutlicher Anstieg dieses Parameters in der Gruppe P, der 6

Stunden nach ERCP mit einem medianen Wert von 194 ng/ml sein Maximum erreichte und

sich danach rückläufig verhielt. Signifikant waren die Unterschiede zwischen beiden

Patientengruppen 6 und 24 Stunden nach ERCP. Allerdings lagen alle hier ermittelten

Medianwerte der PMN-Elastase deutlich unterhalb des vom Hersteller angegebenen

Referenzmittelwertes von 688 ng/ml.

- 25 -

3.2 Diagnostischer Wert der untersuchten Parameter

Die Parameter, die wie oben dargestellt zu den einzelnen Untersuchungszeitpunkten,

signifikant unterschiedliche Werte zwischen Pankreatitis- und Nicht-Pankreatitis-Patienten

aufwiesen, wurden weiter mittels ROC-Kurven-Analyse hinsichtlich ihres diagnostischen

Nutzens zur Detektion einer akuten Pankreatitis untersucht. Insbesondere sollte geprüft

werden, ob Pankrin™ diagnostische Vorteile gegenüber der Lipasebestimmung bietet und ob

die untersuchten Granulozytenaktivierungsmarker eine zusätzliche Entscheidungshilfe für die

Diagnose einer akuten Pankreatitis geben können.

3.2.1 Pankrin™ und Lipase

Für Pankrin™ und Lipase wurden die Zeitpunkte 6 und 24 Stunden nach ERCP ausgewertet,

da sich hier die Medianwerte der Pankreatitis- und Nicht-Pankreatitis-Patienten, wie in

Tabelle 2 und 3 angegeben, signifikant unterschieden.

Abb. 8: Pankrin™ und Lipase 6 Stunden nach ERCP: ROC-Kurven für eine akute Pankreatitis

6 Std. nach

ERCP

AUC (Area under the curve)

Sign.

Pankrin™ 0,674 0,048

Lipase 0,699 0,024

100 - Spezifität (%) 100806040200

Sen

siti

vitä

t (%

)

100

80

60

40

20

0

Lipase Pankrin

ROC-Kurve: Pankrin und Lipase nach 6 Std.

- 26 -

Tab. 8: Pankrin™ und Lipase 6 Stunden nach ERCP: Sensitivität, Spezifität, PPW und NPW für eine

akute Pankreatitis bei unterschiedlichen Grenzwerten

Bei Wahl des oberen Normwertes von 1 µkat/l als Grenzwert ergibt sich für die Lipase

bezüglich der Diagnose einer ERCP-bedingten Pankreatitis eine Sensitivität von 75 % bei

einer Spezifität von nur 55,4 % zum Zeitpunkt 6 Stunden nach ERCP. Wird der Grenzwert

auf 1,79 µkat/l angehoben, kann eine verbesserte Spezifität von 67 % bei gleich bleibender

Sensitivität erreicht werden. Der negativ prädiktive Wert zum Ausschluß einer Pankreatitis ist

mit diesem cut-off maximiert. Für Pankrin™ ergab sich zu diesem Untersuchungszeitpunkt

bei Wahl des oberen Normwertes von 170 U/ml als Grenzwert eine Sensitivität von 58,3 %

bei einer Spezifität von 68,7 % für das Vorliegen einer Pankreatitis. Mit 177 U/ml kann bei

gleich bleibender Sensitivität eine höhere Spezifität von 71,4 % und ein maximaler NPW von

94,1 % erzielt werden.

Abb. 9: Pankrin™ und Lipase 24 Stunden nach ERCP: ROC-Kurven für eine akute Pankreatitis

Grenzwert

Sensitivität (%)

Spezifität (%)

PPW (%)

NPW (%)

Lipase 1 µkat/l 75,0 55,4 15,3 95,4

Lipase 1,79 �kat/l 75,0 67,0 19,6 96,2

Pankrin™ 170 U/ml 58,3 68,7 16,7 93,9

Pankrin™ 177 U/ml 58,3 71,4 17,9 94,1

24 Std. n.

ERCP

AUC

(Area under the curve)

Sign.

Pankrin™ 0,719 0,010

Lipase 0,706 0,016

100 - Spezifität (%)

100806040200

Sen

siti

vitä

t (%

)

100

80

60

40

20

0

Lipase

Pankrin

ROC-Kurve: Pankrin™ und Lipase nach 24 Std.

- 27 -

Tab. 9: Pankrin™ und Lipase 24 Stunden nach ERCP: Sensitivität, Spezifität, PPW und NPW für eine

akute Pankreatitis bei unterschiedlichen Grenzwerten

Wird auch 24 Stunden nach ERCP für die Lipase der obere Normwert von 1 µkat/l als

Grenzwert für die Diagnose einer Post-ERCP-Pankreatitis gewählt, ergibt sich eine

Sensitivität von 76,9 % bei einer Spezifität von 66 %. Bei einem cut-off von 1,62 µkat/l

erhöht sich die Spezifität auf 75,7 %, während die Sensitivität gleich bleibt. Für Pankrin™

erreichen Sensitivität und Spezifität mit 167 U/ml als Grenzwert, entsprechend dem oberen

Normbereich dieses Parameters, Werte von 69,2 % bzw. 77,9 %. Höhere Werte als cut-off zur

Trennung zwischen Pankreatitis- und Nicht-Pankreatitispatienten bewirken zwar eine bessere

Spezifität bei jedoch deutlich geringerer Sensitivität. Nach diesen Ergebnissen zeigen sowohl

Pankrin™ als auch die Lipase eine bessere diagnostische Qualität für eine ERCP-bedingte

Pankreatitis zum Zeitpunkt 24 Stunden nach ERCP im Vergleich zum Zeitpunkt 6 Stunden

nach ERCP mit höheren Werten für Sensitivität und Spezifität.

Grenzwert

Sensitivität (%)

Spezifität (%)

PPW (%)

NPW (%)

Lipase 1µkat/l 76,9 66,0 22,2 95,8

Lipase 1,62 �kat/l 76,9 75,7 28,6 96,3

Pankrin™ 167 U/ml 69,2 77,9 28,1 95,3

Pankrin™ 224 U/ml 53,8 86,4 33,3 93,7

- 28 -

3.2.2 C-reaktives Protein

Abb. 10: C-reaktives Protein 48 Stunden nach ERCP: ROC-Kurve für eine akute Pankreatitis

Tab. 10: C-reaktives Protein 48 Stunden nach ERCP: Sensitivität, Spezifität, PPW und NPW für eine

akute Pankreatitis bei unterschiedlichen Grenzwerten

Das C-reaktive Protein zeigte wie unter 1.3 beschrieben 48 Stunden nach ERCP signifikant

höhere Werte in der Gruppe P gegenüber der Gruppe NP. Am oberen Normwert von 5 mg/l

ergibt sich eine Sensitivität von 100 % bei allerdings einer nur sehr geringen Spezifität von

13,8 %. Wird der Grenzwert für die Entscheidung über das Vorliegen einer Pankreatitis nach

oben verschoben, erreicht das CRP mit einem cut-off von 27,8 mg/l eine Spezifität von

54,5 % und Sensitivität von 84,6 %.

48 Std. n.

ERCP

AUC (Area under the curve)

Sign.

CRP 0,738 0,005

Grenzwert

Sensitivität (%)

Spezifität (%)

PPW (%)

NPW (%)

CRP 5 mg/l 100 13,8 18,6 100

CRP 27,8 mg/l 84,6 54,5 26,8 94,7

100 - Spezifität (%) 100806040200

Sen

siti

vitä

t (%

)

100

80

60

40

20

0

ROC-Kurve: CRP nach 48 Std.

- 29 -

3.2.3 PMN-Elastase

Abb. 11: PMN-Elastase 6 und 24 Stunden nach ERCP: ROC-Kurve für eine akute Pankreatitis

Tab. 11: PMN-Elastase 6 und 24 Stunden nach ERCP: Sensitivität, Spezifität, PPW und NPW für eine

akute Pankreatitis bei unterschiedlichen Grenzwerten Die PMN-Elastase zeigte von den drei untersuchten Granulozytenaktivierungsmarkern als

einziger Parameter signifikant unterschiedliche Werte im Vergleich der Pankreatitis- und

Nicht-Pankreatitispatienten und zwar 6 und 24 Stunden nach ERCP. Wie unter 1.6 bereits

erwähnt, lagen die in dieser Studie ermittelten Medianwerte sowohl in der Gruppe NP als

auch in der Gruppe P zu allen Untersuchungszeitpunkten deutlich unterhalb des

Referenzmittelwertes von 688 ng/ml. Auch die in Tabelle 11 aufgeführten Grenzwerte der

PMN-Elastase, die nach Analyse der ROC-Kurven mit den angegebenen Werten für

Sensitivität und Spezifität bezüglich der Diagnose einer ERCP-bedingten Pankreatitis am

besten geeignet wären, liegen im unteren Normbereich dieses Parameters.

PMN-

Elastase

AUC (Area under the curve)

Sign.

6 Std 0,7 0,025

24 Std. 0,719 0,009

Zeitpunkt

Grenzwert

Sensitivität (%)

Spezifität (%)

PPW (%)

NPW (%)

6 Std. 107 ng/ml 83,3 57,9 17,2 97,1

6 Std. 180 ng/ml 66,7 77,2 23,5 95,7

24 Std. 90 ng/ml 100 46,2 18,6 100

24 Std. 104 ng/ml 92,3 53,8 19,7 98,3

100 - Spezifität (%)

100806040 200

100

80

60

40

20

0

24 Std..

6 Std.

ROC-Kurve: PMN-Elastase nach 6 und 24 Std.

Sen

siti

vitä

t (%

)

- 30 -

4 Diskussion

Das Auftreten einer akuten Pankreatitis nach ERCP stellt die häufigste Komplikation dieses

bei Gallenwegs- und Pankreaserkrankungen wichtigen diagnostischen und therapeutischen

Untersuchungsverfahrens dar (Freeman et Guda 2004, Cooper et Slivka 2007). Die Inzidenz

einer Post-ERCP-Pankreatitis wird in der Literatur mit 1,3 - 24,4 % in retrospektiven

Analysen und mit 5 - 10 % bei prospektiven Untersuchungen angegeben (Messmann et al.

1997, Testoni 2002). Die Diagnose der ERCP-bedingten Pankreatitis erweist sich im

klinischen Alltag oft als schwierig und ist nur durch die kombinierte Betrachtung der

klinischen Symptome mit neu aufgetretenen Abdominalschmerzen, dem laborchemischen

Nachweis einer Amylase- bzw. Lipaseerhöhung und bildgebender Verfahren, die auch der

weiteren Charakterisierung dienen, zu sichern. Da die klinische Symptomatik jedoch schwer

objektivierbar ist und zudem nach einer ERCP häufig kurzzeitige endoskopiebedingte

Beschwerden auftreten, kommt dem laborchemischen Nachweis einer

Pankreasenzymerhöhung eine entscheidende Bedeutung für die Diagnosestellung einer Post-

ERCP-Pankreatitis zu. Dabei hat sich die Lipase gegenüber anderen Pankreasenzymen,

insbesondere gegenüber der Amylase, heute weitgehend durchgesetzt (Gumaste 1994, Chase

et al. 1996, Keim et al. 1997). Ein besonderes Charakteristikum dieses Parameters ist jedoch

seine kurze Serumhalbwertszeit von 7 - 14 Stunden (Tietz 1993), so dass initial erhöhte Werte

schon einige Tage nach Krankheitsbeginn wieder im Normbereich liegen können (Kiehne et

Fölsch 2002). Zudem sind Lipaseerhöhungen nicht spezifisch für das Bestehen einer

Pankreatitis (Yadav et al. 2002), sondern können auch bei biliären und gastrointestinalen

Erkrankungen, wie Cholezystitis, Ulcus duodeni, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

oder Ileus sowie bei chronischer Niereninsuffizienz auftreten (Teich et al. 2002, Bokemeyer

2002). So untersuchten Chase et al. (1996) 208 Patienten mit abdominellen Beschwerden und

fanden in 26 Fällen (12,5 %) eine Lipaseerhöhung am Aufnahmetag, ohne dass eine

Pankreatitis nachgewiesen werden konnte. Daneben werden auch asymptomatische

Lipaseerhöhungen ohne Krankheitsnachweis beschrieben (Quilez et al. 1998), deren Ursache

jedoch noch weitgehend unklar ist. Nach ERCP-Untersuchungen können in bis zu 40 % der

Fälle Aktivitätsanstiege der Pankreasenzyme Lipase und/oder Amylase auftreten, ohne dass

klinische Symptome einer ERCP-bedingten Pankreatitis bestehen (La Ferla et al. 1986,

Sherman et Lehman 1991).

Um die laborchemische Diagnostik bei Pankreatitis zu verbessern, ist seit einiger Zeit ein

neuer Test verfügbar, der die Pankreaselastase und ein Gemisch verschiedener weiterer

- 31 -

Pankreassekretproteine mittels ELISA-Technik misst. Dieser Pankrin™ -ELISA (BIOSERV

Diagnostics, Rostock, Deutschland) soll aufgrund der im Vergleich zur Lipase deutlich

längeren Serumhalbwertszeit der Pankreaselastase von 5 - 8 Tagen (Keim et al. 2003) eine

zuverlässigere Pankreatitisdiagnostik mit dem Vorteil der längeren Nachweisbarkeit

ermöglichen. Für die akute Pankreatitis konnte in einer ersten Untersuchung durch Keim et al.

(2003) bestätigt werden, dass Pankrin™ neben der Elastase auch alle weiteren sekretorischen

Pankreasenzyme nachweist und dass dieser neue Parameter für die Diagnose einer akuten

Pankreatitis in der Frühphase ähnlich gut geeignet ist wie die Bestimmung der Einzelenzyme

Lipase und Amylase, jedoch aufgrund seiner längeren Halbwertszeit diagnostische Vorteile

mit einer deutlich besseren Sensitivität vier bis fünf Tage nach Erkrankungsbeginn bietet. In

der vorliegenden Arbeit wurde der Stellenwert des Pankrin™ für die Diagnose der ERCP-

bedingten Pankreatitis untersucht. Zur umfassenden Betrachtung der laborchemischen

Veränderungen nach ERCP wurden außerdem die Entzündungsparameter und

Aktivitätsmarker CRP, PMN-Elastase und Calprotectin sowie die Myeloperoxidase bestimmt

und auch ihr Nutzen für die Diagnose einer Post-ERCP-Pankreatitis analysiert.

Von allen Patienten, bei denen im Zeitraum Juli 2003 bis Januar 2005 eine elektive ERCP

durchgeführt wurde, konnten unter Berücksichtigung der Ein- und Ausschlusskriterien 134

nicht-konsekutive Patienten in das Studienkollektiv eingeschlossen werden. Die Definition

einer Post-ERCP-Pankreatitis beinhaltete einen nach der Untersuchung neu aufgetretenen

Abdominalschmerz, der über mindestens 24 Stunden anhielt und zur Einleitung

symptomatischer Therapiemaßnahmen führte. Zur Bestätigung des klinischen Verdachtes

wurde eine Ultraschalluntersuchung zur Bildgebung angestrebt. Nach dieser Definition

entwickelten 13 Patienten eine ERCP-bedingte Pankreatitis, was einem prozentualen Anteil

am untersuchten Gesamtkollektiv von 9,6 % entspricht. Vergleichbare Inzidenzen

beschreiben Chen et al. (2003), in deren prospektiver Untersuchung zu Zytokinverläufen nach

ERCP 7 von 78 Patienten (9 %) eine Pankreatitis entwickelten oder auch Oezcueruemez-

Porsch et al. (1998), die ebenfalls prospektiv Entzündungsparameter im zeitlichen Verlauf

nach ERCP untersuchten und in deren Arbeit 12 von 94 Patienten (12,8 %) eine Post-ERCP-

Pankreatitis aufwiesen. Bei allen in dieser Untersuchung erfassten Pankreatitiden handelte es

sich um milde Verlaufsformen, die sich mit symptomatischen Maßnahmen terminieren ließen

und als ödematös bezeichnet werden müssen. Schwere nekrotisierende Fälle traten nicht auf.

Das durchschnittliche Alter des hier untersuchten Patientenkollektives betrug 63 Jahre im

Median (Range 19 - 92 Jahre) und gleicht wie auch die Geschlechterverteilung und die

- 32 -

zugrunde liegenden Indikationen zur ERCP anderen publizierten Arbeiten (Christoforidis et

al. 2002, Lempinen et al. 2005, Christensen et al. 2004).

In der Folge werden die 13 Patienten mit ERCP - induzierter Pankreatitis (Gruppe P) mit den

121 Patienten, die nach ERCP keine Pankreatitis als Komplikation entwickelten (Gruppe NP),

hinsichtlich ihrer laborchemischen Verläufe verglichen. Der Standardparameter Lipase (NB <

1 µkat/l) zeigte seinen maximalen Anstieg in der Gruppe P mit einem medianen Wert von

3,3 µkat/l 6 Stunden nach ERCP, um im weiteren Verlauf auf 2,83 µkat/l bzw. 1,51 µkat/l

nach 24 und 48 Stunden abzufallen. Ähnliche Ergebnisse zur Lipasekinetik bei Pankreatitis

mit Höchstwerten 6 Stunden nach ERCP erbrachten Untersuchungen von Panteghini et al.

(1991), Doppl et al. (1996), Oezcueruemez-Porsch et al. (1998) und Hardt et al. (1999). Mit

1,51 µkat/l hat sich der mediane Lipasewert in der Gruppe der Pankreatitispatienten 48

Stunden nach ERCP bereits wieder dem oberen Normbereich angenähert. Auch dieses

Ergebnis kann durch andere Arbeiten bestätigt werden. So zeigte sich die Lipase in einer

Untersuchung von Oezcueruemez-Porsch et al. (1998) mit 12 ERCP-bedingten

Pankreatitisfällen nach 48 Stunden wieder nahe dem oberen Normbereich und nach 72

Stunden vollständig normalisiert. Messmann et al. (1997) untersuchten Enzymverläufe und

Entzündungsmarker bei 70 ERCP-Patienten, von denen 9 eine Pankreatitis (8 ödematöse, 1

nekrotisierende) als Komplikation entwickelten und konnten für die Lipase ein

Wiedererreichen des Normwertes nach 48 - 72 Stunden bei den 8 als ödematös beschriebenen

Pankreatitisfällen nachweisen.

Im Gegensatz zu dieser Arbeit von Messmann et al. zeigte sich in unserem Patientenkollektiv

zwar die mediane Lipase in der Vergleichsgruppe ohne ERCP - Pankreatitis zu keinem

Zeitpunkt über den Normbereich hinaus erhöht; im Detail jedoch lag die Lipase in der Gruppe

NP 6, 24 und 48 Stunden nach ERCP bei 50/112 (45 %), 36/104 (35 %) bzw. 27/66 (41 %)

Patienten über dem oberen Normwert von 1 µkat/l, wodurch sich ihre geringe Spezifität bei

diesem Schwellenwert von 55,4 %, 65,4 % bzw. 59,1 % zu den drei

Untersuchungszeitpunkten erklärt. Die Patientengruppe mit einer Lipaseerhöhung ohne

klinische Zeichen einer Pankreatitis umfasst zum einen diejenigen, die bereits vor der

Untersuchung erhöhte Lipasewerte aufwiesen (29/118) und zum anderen die Patienten, die

nach ERCP mit einem Lipaseanstieg reagierten. Auf mögliche Gründe einer erhöhten Lipase

wie die fehlende komplette Pankreasspezifität und vorübergehende

Pankreasenzymerhöhungen nach ERCP ohne Bestehen einer Pankreatitis wurde bereits näher

eingegangen. In der Gruppe der 13 Pankreatitis-Patienten zeigten 6, 24 und 48 Stunden nach

- 33 -

ERCP 9, 10 bzw. 9 Patienten einen über die Norm erhöhten Lipasewert, so dass sich für die

Untersuchungszeitpunkte mit einem Grenzwert von 1 µkat/l, entsprechend dem oberen

Normwert der Lipase, Sensitivitäten von 75 %, 76,9 % bzw. 69,2 % für die Diagnose einer

ERCP-bedingten Pankreatitis ergeben. Für einen der drei Patienten ohne Lipaseanstieg über

den gesamten Untersuchungszeitraum lässt sich dies möglicherweise durch eine bestehende

chronische Pankreatitis erklären, bei der das zugrunde gehende Pankreasparenchym nicht in

der Lage ist, mit einem adäquaten Enzymanstieg im akuten Schub zu reagieren (Lankisch et

Layer 2000). So betrachteten Ventrucci et al. (1989) in ihrer Arbeit 19 Patienten mit

chronischer Pankreatitis und fanden lediglich bei 58 % eine Lipaseerhöhung im akuten Schub.

Die Ursache für den fehlenden Lipaseanstieg der beiden anderen Patienten bleibt unklar.

Beim Pankrin™ (NB < 170 U/ml) sahen wir 6 Stunden nach ERCP in der Pankreatitisgruppe

einen Anstieg auf 194 U/l im Median, einen weiteren auf 242 U/l nach 24 sowie einen

anschließenden Abfall auf 163 U/ml nach 48 Stunden.

Wie schon die Lipase zeigte also auch Pankrin™ bei den Pankreatitispatienten einen

deutlichen und signifikanten Anstieg nach ERCP, wobei dieser bei der Lipase nach 6 und

beim Pankrin™ nach 24 Stunden sein Maximum erreichte. Insgesamt sind die von uns

gefundenen Pankrinmedianwerte bei ERCP - Pankreatitis niedriger als bei Nicht - ERCP -

bedingter - Pankreatitis, wie sie von Keim et al. (2003) und Lankisch et al. (2006) beschrieben

wurden. In diesen beiden Arbeiten zeigten die untersuchten Pankreatitis-Patienten innerhalb

von 24 Stunden nach Beschwerdebeginn mediane Pankrinwerte von 345 U/l (n=16) bzw. um

400 U/l (n=27). Unterschiede in den Patientenkollektiven könnten dies ursächlich erklären, da

in beiden oben genannten Untersuchungen ein relativ großer Anteil schwer verlaufender

Pankreatitisfälle auftrat, während diese Studie nur milde Verläufe erfasste. Sowohl Keim et

al. (2003) als auch Lankisch et al. (2006) beobachteten zudem bei ihren Pankreatitis-Patienten

erhöhte mediane Pankrinwerte über 48 Stunden nach Erkrankungsbeginn hinaus. In unserer

Kohorte zeigte sich dagegen bereits 48 Stunden nach ERCP ein Wiedererreichen des oberen

Normwertes. Möglicherweise lässt sich dies ebenso durch das Auftreten lediglich milder

Pankreatitisfälle erklären. Ob es sich vielleicht um ein spezifisches Phänomen nach ERCP

handelt, muss offen bleiben. Im Gegensatz zum Pankrin™ war die Lipase bei den

Pankreatitispatienten, wie bereits beschrieben, 48 Stunden nach ERCP mit einem medianen

Wert von 1,5 µkat/l noch über ihren oberen Normbereich hinaus erhöht. Dementsprechend

zeigt die Lipase zu diesem Zeitpunkt bei Wahl des ONW als Grenzwert für eine ERCP -

bedingte Pankreatitis eine bessere Sensitivität von 69,2 % gegenüber nur 46,2 % für

- 34 -

Pankrin™. Auch für die beiden früheren Untersuchungszeitpunkte ergibt die Analyse der

ROC-Kurven eine höhere Sensitivität der Lipase im Vergleich zum Pankrin™, wenn man

jeweils den oberen Normwert als cut-off zugrunde legt. Nach 6 bzw. 24 Stunden sind dies

75 % und 76,9 % für die Lipase gegenüber 58,3 % und 69,2 % für Pankrin™.

Da eine akute Pankreatitis immer ein ernstzunehmendes Krankheitsbild darstellt, in dessen

Rahmen sich schwerwiegende Komplikationen entwickeln können, ist es für den Kliniker von

entscheidender Bedeutung, möglichst rasch die Diagnose stellen bzw. eine akute

Bauchspeicheldrüsenentzündung ausschließen zu können. Aufgrund dessen ergibt sich für

einen geeigneten diagnostischen Test die Forderung einer möglichst hohen Sensitivität. In

unserer Untersuchung stellt die Lipase im Vergleich zum Pankrin™ zu allen Zeitpunkten bis

48 Stunden nach ERCP den sensitiveren Marker für eine ERCP - bedingte Pankreatitis dar. So

ist bei normaler Lipase eine Pankreatitis mit einer Sensitivität von 75 % 6 Stunden nach

ERCP ausgeschlossen. Pankrin™ bleibt dagegen unter der Fragestellung der frühzeitigen

Diagnose einer ERCP-bedingten Pankreatitis am oberen Normbereich mit einer Sensitivität

von 58,3 % hinter der Lipase deutlich zurück. Auch 24 Stunden nach ERCP ist die

Lipasebestimmung mit 76,9 % sensitiver als die Pankrinmessung mit 69,2 %. Im Detail

können diese Sensitivitäten und deren Unterschiede im Vergleich beider Parameter dadurch

erklärt werden, dass in der Pankreatitis-Gruppe drei Patienten 24 Stunden nach ERCP sowohl

Lipase- als auch Pankrinwerte im Normbereich aufwiesen, ein weiterer Patient jedoch bei

normwertigem Pankrin™ eine erhöhte Lipase zeigte.

Da bei drei Patienten sowohl Pankrin™ als auch Lipase nicht erhöht waren, ergibt sich nach

unseren Ergebnissen keine Notwendigkeit beide Parameter zu bestimmen, um die Sensitivität

für die Diagnose einer ERCP-Pankreatitis insgesamt zu verbessern.

Wie auch im Patientenkollektiv von Keim et al. (2003) war in unserer Gruppe der Nicht-

Pankreatitis-Patienten zu keinem Zeitpunkt ein Anstieg der medianen Pankrinwerte über den

Normbereich hinaus zu erkennen. Bei genauerer Betrachtung war dieser Parameter jedoch 6,

24 und 48 Stunden nach ERCP bei 37/112 (33 %), 23/104 (22 %) bzw. 12/66 (18 %)

Patienten über den Grenzwert von 170 U/l erhöht, wodurch sich Spezifitäten von 68,7 %,

77,9 % und 81,8 % ergeben. Damit zeichnet sich Pankrin™ zu allen

Untersuchungszeitpunkten nach ERCP durch eine höhere Spezifität im Vergleich zur Lipase

aus. Erhöhte Pankrinwerte bereits vor der ERCP-Untersuchung fanden sich in der Gruppe NP

bei 14/118 (12 %) Patienten, während die Lipase bei 29/118 (25 %) über dem oberen

- 35 -

Normbereich lag. Die bei diesen Patienten zugrunde liegenden Erkrankungen, die die

Indikation zur ERCP darstellten, waren vorrangig eine Choledocholithiasis, chronische

Pankreatitis, ein Ikterus und erhöhte Cholestasewerte unklarer Genese sowie der Verdacht auf

einen Pankreastumor. Lipaseerhöhungen treten demnach häufiger als Pankrinerhöhungen

nicht-pankreatitisbedingt auf, wodurch die beschriebenen Ergebnisse einer geringeren

Spezifität der Lipase, die sich für die drei Untersuchungszeitpunkte nach ERCP ergaben,

bestätigt werden. Die Ursache könnte darin bestehen, dass mit dem Pankrin™ - ELISA nicht

ein Einzelenzym, sondern mehrere Pankreassekretproteine nachgewiesen werden (Keim et al.

2003).

Aufgrund der besseren Spezifität des Pankrin™ ergibt sich möglicherweise ein Nutzen für die

Bestimmung dieses Parameters im Sinne eines Bestätigungstestes, um bei begründetem

Verdacht auf eine Pankreatitis, diese zu beweisen. Bisher wurden Pankrin™ und Lipase

bezüglich ihrer diagnostischen Wertigkeit für eine Post-ERCP-Pankreatitis jeweils an ihrem

ONW als Grenzwert für die Entscheidung erkrankt bzw. nicht erkrankt verglichen. Wenn

allerdings der Cut-off für die Lipase von 1 µkat/l auf 1,6 µkat/l angehoben wird, erreicht auch

sie 24 Stunden nach ERCP eine dem Pankrin™ vergleichbar gute Spezifität von 76 % bei

gleichbleibender Sensitivität von 76,9 %. Demnach ist die Lipase in unserer Untersuchung

mit einem Grenzwert von 1,6 µkat/l zum Zeitpunkt 24 Stunden nach ERCP am besten zur

Diagnosestellung einer Pankreatitis geeignet. Bei akuter Pankreatitis, nicht ERCP-bedingt,

wiesen Keim et al. (2003) und auch Lankisch et al. (2006) eine Überlegenheit des Pankrins™

gegenüber der Lipase 4 – 5 bzw. bei mehr als 3 Tagen nach Krankheitsbeginn nach. Die

Patienten unserer Studie wurden jedoch im Anschluß an die durchgeführte ERCP nur 48

Stunden nachkontrolliert, so dass für diese späteren Zeiträume keine Aussagen zur

diagnostischen Wertigkeit der beiden Parameter getroffen werden können. Während in der

Arbeit von Keim et al. (2003) gesunde Probanden als Kontrollgruppe dienten, wurden in der

vorliegenden Studie Patienten mit unterschiedlichen abdominellen Erkrankungen gewählt.

Darin könnte eine Ursache für unsere im Vergleich insgesamt schlechteren Ergebnisse der

Sensitivitäten und Spezifitäten von Lipase und Pankrin™ für die Diagnostik einer Pankreatitis

bestehen.

Im nachfolgenden sollen nun die untersuchten Parameter betrachtet werden, die sich eher zur

Aktivitätsbeurteilung einer akuten Pankreatitis als zur Diagnosestellung etabliert haben. Ein

Vergleich dieser Entzündungsmarker mit der Lipase, dem Standardparameter der Diagnostik,

- 36 -

der sich anerkanntermaßen zur Schweregradbeurteilung nicht eignet, ist deshalb schwierig

(Teich et al. 2002, Yadav et al. 2002). Da alle hier erfassten ERCP-Pankreatitis-Patienten

einen milden klinischen Verlauf zeigten, muss vermutet werden, dass es sich auch

laborchemisch um jeweils milde Verlaufsformen einer Post-ERCP-Pankreatitis handelte.

Eine differenzierte Betrachtung der Entzündungsparameter nach Schweregrad war somit

letztlich nicht möglich. Für das C-reaktive Protein finden sich in der Literatur einige wenige

Arbeiten, in denen dieser Marker als Diagnoseparameter eingesetzt wurde und zwar dann,

wenn die Diagnose einer akuten Pankreatitis unabhängig von den untersuchten

Pankreasenzymen getroffen werden sollte. So definierten Hardt et al. (1999) eine relevante

ERCP-induzierte Pankreasschädigung als Anstieg des C-reaktiven Proteins auf > 10 mg/l in

Verbindung mit persistierenden Abdominalschmerzen und fehlendem Hinweis auf eine

Cholangitis. Vorrangig gilt das CRP allerdings als der am besten untersuchte laborchemische

Marker zur Schweregradabschätzung und Verlaufsbeurteilung einer akuten Pankreatitis

(Mayer et al. 1984, Wilson et al. 1989, Chen et al. 1999, Triester et al. 2002). Der große

Nachteil des CRP`s besteht darin, dass es langsam ansteigt und eine zufrieden stellende

Differenzierung zwischen mild und schwer verlaufender Pankreatitis erst 48 - 72 Stunden

nach Erkrankungsbeginn möglich macht (Yadav et al. 2002). Dieser verzögerte zeitliche

Verlauf zeigte sich auch in dieser Studie. Während sich bis 24 Stunden nach ERCP in beiden

Patientengruppen ein sehr geringer Anstieg erkennen ließ, stiegen die Werte bei den

Pankreatitis-Patienten danach deutlich an und waren zum Zeitpunkt 48 Stunden signifikant

höher im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Analyse der ROC-Kurve zu diesem Zeitpunkt

(Abb. 10, Tab. 10) zeigt, dass das C-reaktive Protein für die Diagnosefindung einer akuten

Pankreatitis mit einem Grenzwert von 27,8 mg/l eine Sensitivität von 84,6 % bei einer

Spezifität von 54,5 % erreicht. Demnach ist das CRP als unspezifischer Entzündungsmarker

im hier untersuchten Kollektiv, welches zu einem hohen Anteil Patienten mit entzündlichen

Erkrankungen umfaßt, bei nahezu jedem zweiten Patienten in der Gruppe ohne ERCP-

bedingte Pankreatitis über 27,8 mg/l erhöht. Bis zum Zeitpunkt 48 Stunden nach ERCP, auf

den sich die beschriebenen Ergebnisse beziehen, kann die Diagnose einer ERCP-bedingten

Pankreatitis durch eine Lipase- oder Pankrinbestimmung bereits früher und mit einer höheren

Spezifität gestellt werden, sodass dem C-reaktiven Protein als Diagnosemarker nach unseren

Ergebnissen keine Bedeutung zukommt.

Die PMN-Elastase ist neben dem CRP ein weiterer relativ gut untersuchter Parameter zur

Schweregradbeurteilung einer akuten Pankreatitis mit dem Vorteil, dass ihr Anstieg dem des

- 37 -

C-reaktiven Proteins zeitlich vorangeht (Ikei et al. 1998, Dominguez-Munoz et al. 2006). Die

Pankreatitis-Patienten unserer Studie zeigten 6 und 24 Stunden nach ERCP signifikant höhere

Werte als die Patienten ohne Pankreatitis, wodurch ein früherer Anstieg im Vergleich zum

CRP tendenziell bestätigt werden kann. Allerdings lagen die in dieser Arbeit ermittelten

Medianwerte der PMN-Elastase zu allen Untersuchungszeitpunkten sowohl in der

Pankreatitis- als auch in der Nicht-Pankreatitisgruppe deutlich unterhalb des für diesen

Parameter von Seiten des Herstellers (Immundiagnostik AG, Bensheim, Deutschland)

angegebenen Referenzmittelwertes. Das gleiche Phänomen ergab sich auch bei der

Betrachtung der Myeloperoxidase. Von Seiten der Firma Immundiagnostik AG wird

beschrieben, dass Serumproben für die Bestimmung dieser beiden Parameter bezüglich

Gewinnung und Verarbeitung relativ stabil sind und keine Werteverschiebungen bei langen

Standzeiten der Proben oder wiederholten Gefrierzyklen auftreten. Möglicherweise könnten

jedoch lipämische bzw. hämolytische Serumproben unsere Ergebnisse fehlerhaft beeinflusst

haben. Eine sichere Erklärung für die in unserer Studie deutlich niedrigeren Werte der PMN-

Elastase und der Myeloperoxidase kann mit den hier gewonnenen Daten aber nicht gegeben

werden.

- 38 -

5 Zusammenfassung Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med.

Serologische Parameter in der Diagnostik der Post - ERCP - Pankreatitis

eingereicht von: Yvonne Lange

angefertigt an: Medizinische Fakultät der Universität Leipzig

Medizinische Klinik und Poliklinik II / Fachbereich Gastroenterologie /

Hepatologie

betreut von: Herrn Prof. Dr. med. V. Keim

März 2010

Das Auftreten einer akuten Pankreatitis infolge einer ERCP stellt die häufigste

Komplikation dieses für Pankreas- und Gallenwegserkrankungen wichtigen

Untersuchungsverfahrens dar. Aufgrund des potenziell schweren Krankheitsverlaufes

sind das sichere Erkennen einer solchen ERCP-induzierten Pankreatitis und die

frühzeitige Schweregradbeurteilung für das weitere Vorgehen und die Prognose von

enormer Bedeutung. Zum Nachweis einer akuten Pankreatitis werden im Rahmen des

diagnostischen Vorgehens klinische, laborchemische und bildgebende Befunde in

Zusammenschau betrachtet, wobei dem laborchemischen Nachweis einer

Pankreasenzymerhöhung aus verschiedenen Gründen eine entscheidende Rolle

zukommt. Als Pankreassekretprotein hat sich die Lipase gegenüber anderen, in

zahlreichen Studien untersuchten Laborparametern, hinsichtlich Diagnosesicherung

durchgesetzt. Bezüglich Schweregradbeurteilung und Prognoseabschätzung einer

akuten Pankreatitis gilt das C-reaktive Protein als Goldstandard.

Da bei der ERCP-induzierten Pankreatitis der Zeitpunkt der Pankreasschädigung durch

die Untersuchung festgelegt ist, lassen sich laborchemische Veränderungen von

Pankreasenzymen und auch Entzündungsmarkern im zeitlichen Verlauf des

Krankheitsgeschehens gut untersuchen.

- 39 -

Im Rahmen der dieser Arbeit zugrunde liegenden prospektiven Studie wurden im

Zeitraum Juli 2003 - Januar 2005 134 nicht konsekutive ERCP-Patienten betrachtet.

Im Detail erfolgte vor geplanter ERCP sowie 6, 24 und 48 Stunden danach eine

klinische Untersuchung und Befragung dieser Patienten bezüglich abdomineller

Schmerzen. Zu den genannten Zeitpunkten wurden zudem die Pankreasenzyme Lipase

und Pankrin™ sowie das C-reaktive Protein und die Granulozytenaktivierungsmarker,

PMN-Elastase, Myeloperoxidase (MPO) und Calprotectin (MRP 8/14) bestimmt.

Pankrin™ (BIOSERV Diagnostics, Rostock, Deutschland) ist ein seit einiger Zeit

verfügbarer laborchemischer Test, der in ELISA - Technik die Pankreaselastase und

ein Gemisch weiterer Pankreassekretproteine im Serum nachweist. In einer

prospektiven Studie konnte 2003 gezeigt werden, dass sich Pankrin™ in den ersten

Tagen ebenso gut wie die Lipase zur Diagnosesicherung einer akuten Pankreatitis

eignet. Im Krankheitsverlauf ergab sich für Pankrin sogar eine bessere Sensitivität,

wobei die Ursache dafür in der deutlich längeren Halbwertszeit der durch den

Pankrin™ - Assay bestimmten Pankreaselastase im Vergleich zur Lipase gesehen wird.

Die vorliegende Arbeit sollte nun den Stellenwert des Serumparameters Pankrin™ für

die Diagnose einer ERCP-bedingten Pankreatitis untersuchen. Zur genaueren

Betrachtung laborchemischer Veränderungen bei Auftreten einer Pankreatitis wurden

des weiteren die zeitlichen Verläufe der Entzündungsparameter und Aktivitätsmarker

C-reaktives Protein, PMN-Elastase, Calprotectin sowie Myeloperoxidase analysiert

und bezüglich ihres diagnostischen Nutzens für eine Post-ERCP-Pankreatitis evaluiert.

Von den insgesamt 134 in die Studie eingeschlossenen Patienten entwickelten 13

entsprechend zugrunde liegender Definition eine ERCP-bedingte Pankreatitis. Dabei

handelte es sich ausschließlich um milde Verlaufsformen. Schwere, nekrotisierende

Pankreatitiden traten nicht auf.

Es bestätigte sich die weithin anerkannte Kinetik der Serum-Lipase-Aktivität bei

Pankreatitis mit Nachweis maximaler Konzentrationen im frühen Krankheitsgeschehen

und relativ rascher Normalisierung der Werte im Verlauf. Im Vergleich zur Lipase ließ

sich für Pankrin™ ein ähnliches Verhalten der Serumwerte im Falle einer

ERCP-induzierten Pankreatitis nachweisen. Der dem Pankrin™ zugesprochene Vorteil

einer zeitlich länger anhaltenden Nachweisbarkeit im erhöhten Bereich konnte im

Unterschied zur Literatur nicht bestätigt werden. Zu den gewählten

- 40 -

Untersuchungszeitpunkten erreichte Pankrin™ nicht die Sensitivität der Lipase, so

dass sich insgesamt kein diagnostischer Vorteil gegenüber der Lipase für den

Nachweis einer ERCP-bedingten Pankreatitis ergab.

Für Pankrin™ zeigte sich zu den betrachteten Zeitpunkten im Vergleich zur Lipase

eine insgesamt höhere Spezifität. Die Ursache wird darin gesehen, dass mit dem

Pankrin™ - ELISA nicht ein einzelnes Enzym, sondern mehrere Pankreassekretproteine

bestimmt werden. Dies könnte bei bestehendem Verdacht einer akuten Pankreatitis im

Sinne eines Bestätigungstestes von Bedeutung sein.

Das Auftreten einer Pankreatitis geht im Verlauf mit einem signifikanten Anstieg des

C-reaktiven Proteins einher. Bezüglich des zeitlich verzögerten CRP-Anstiegs konnten

Ergebnisse anderer Arbeiten bestätigt werden. Die PMN-Elastase scheint dem CRP

zeitlich voranzugehen. Zusammenfassend ergab sich für die in vorliegender Arbeit

bestimmten Entzündungsparameter jedoch kein diagnostischer Nutzen bezüglich einer

ERCP-induzierten Pankreatitis. Eine differenzierte Betrachtung der

Entzündungsparameter hinsichtlich Schweregradbeurteilung der akuten Pankreatitis

war unter Berücksichtigung der erfassten, lediglich milden Verläufe nicht möglich.

- 41 -

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Verzeichnis verwendeter Abkürzungen

Abb. Abbildung

AUC Area under the curve

CAPAP Procarboxypeptidase B activation peptide

CRP C-reaktives Protein

ELISA Enzyme-linked Immunosorbent Assay

ERCP Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie

EST Endoskopische Sphinkterotomie

h Stunden

mg/l Milligramm pro Liter

MPO Myeloperoxidase

ng/ml Nanogramm pro Milliliter

NP “Nicht-Pankreatitis”

NPW Negativer prädiktiver Wert

ONW Oberer Normwert

P “Pankreatitis”

p Signifikanzniveau

PLAP Prophospholipase A2 activation peptide

PMN polymorphnuclear

PPW Positiver prädiktiver Wert

PSTI Pancreatic secretory trypsin inhibitor

ROC Receiver operating characteristic

Sign. Signifikanz

SIRS Systemic inflammatory response syndrom

SPINK1 Serine protease inhibitor, Kazal type 1

Tab. Tabelle

TAP Trypsinogen activation peptide

TNF - � Tumornekrosefaktor Alpha

U/ml Unit pro Milliliter

µg/ml Mikrogramm pro Milliliter

µkat/l Mikrokatal pro Liter

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Seite 18

Anzahl der Patienten zu den Untersuchungszeitpunkten

Abb. 2: Seite 19

Lipase im zeitlichen Verlauf in Gruppe P und Gruppe NP

Abb. 3: Seite 20

Pankrin™ im zeitlichen Verlauf in Gruppe P und Gruppe NP

Abb. 4: Seite 21

CRP im zeitlichen Verlauf in Gruppe P und Gruppe NP

Abb. 5: Seite 22

MRP 8/14 im zeitlichen Verlauf in Gruppe P und Gruppe NP

Abb. 6: Seite 23

MPO im zeitlichen Verlauf in Gruppe P und Gruppe NP

Abb. 7: Seite 24

PMN-Elastase im zeitlichen Verlauf in Gruppe P und Gruppe NP

Abb. 8: Seite 25

Pankrin™ und Lipase 6 Stunden nach ERCP: ROC-Kurven für eine akute

Pankreatitis

Abb. 9: Seite 26

Pankrin™ und Lipase 24 Stunden nach ERCP: ROC-Kurven für eine akute

Pankreatitis

Abb. 10: Seite 28

C-reaktives Protein 48 Stunden nach ERCP: ROC-Kurve für eine akute

Pankreatitis

Abb. 11: Seite 29

PMN-Elastase 6 und 24 Stunden nach ERCP: ROC-Kurve für eine akute

Pankreatitis

Tabellenverzeichnis

Tab. 1: Seite 12

Definitionen der Post-ERCP-Pankreatitis

Tab. 2: Seite 19

Lipase-Medianwerte, 25%- und 75%- Quartil zu den Untersuchungszeitpunkten

und Test auf Signifikanz zwischen Gruppe P und Gruppe NP mit Angabe der

p-Werte

Tab. 3: Seite 20

Pankrin™-Medianwerte, 25%- und 75%- Quartil zu den Untersuchungs-

zeitpunkten und Test auf Signifikanz zwischen Gruppe P und Gruppe NP mit

Angabe der p-Werte

Tab. 4: Seite 21

CRP-Medianwerte, 25%- und 75%- Quartil zu den Untersuchungszeitpunkten

und Test auf Signifikanz zwischen Gruppe P und Gruppe NP mit Angabe der

p-Werte

Tab. 5: Seite 22

MRP 8/14-Medianwerte, 25%- und 75%- Quartil zu den Untersuchungs-

zeitpunkten und Test auf Signifikanz zwischen Gruppe P und Gruppe NP mit

Angabe der p-Werte

Tab. 6: Seite 23

MPO-Medianwerte, 25%- und 75%- Quartil zu den Untersuchungszeitpunkten

und Test auf Signifikanz zwischen Gruppe P und Gruppe NP mit Angabe der

p-Werte

Tab. 7: Seite 24

PMN-Elastase-Medianwerte, 25%- und 75%- Quartil zu den Untersuchungszeit-

punkten und Test auf Signifikanz zwischen Gruppe P und Gruppe NP mit Angabe

der p-Werte

Tab. 8: Seite 26

Pankrin und Lipase 6 Stunden nach ERCP: Sensitivität, Spezifität, PPW und NPW

für eine akute Pankreatitis bei unterschiedlichen Grenzwerten

Tab. 9: Seite 27

Pankrin und Lipase 24 Stunden nach ERCP: Sensitivität, Spezifität, PPW und

NPW für eine akute Pankreatitis bei unterschiedlichen Grenzwerten

Tab. 10: Seite 28

C-reaktives Protein 48 Stunden nach ERCP: Sensitivität, Spezifität, PPW und

NPW für eine akute Pankreatitis bei unterschiedlichen Grenzwerten

Tab. 11: Seite 29

PMN-Elastase 6 und 24 Stunden nach ERCP: Sensitivität, Spezifität, PPW und

NPW für eine akute Pankreatitis bei unterschiedlichen Grenzwerten

Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit

Hiermit erkläre ich, die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe

oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt zu haben. Ich

versichere, dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen

für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten

Dissertation stehen, und dass die angefertigte Dissertation weder im Inland noch im

Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck

einer Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus

anderen Quellen und von anderen Personen übernommene Material, das in der Arbeit

verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen wird, wurde als solches

kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, welche direkt an der

Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren.

................. .....................................

Datum Unterschrift

Danksagung

An dieser Stelle möchte ich Herrn Prof. Dr. med. Volker Keim für die freundliche

Überlassung dieses Promotionsthemas und die fachliche Unterstützung bei dessen

Umsetzung danken.

Ein besonderer Dank gilt zudem meinem Mann, der mir über die gesamte Zeit der

Ausarbeitung mit Rat und Geduld zur Seite stand und auch meinen Eltern, die mir das

Studium ermöglicht haben und mir stets eine wichtige Stütze gewesen sind.