This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution4.0 International License.

Dieses Werk wurde im Jahr 2013 vom Verlag Zeitschrift für Naturforschungin Zusammenarbeit mit der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung derWissenschaften e.V. digitalisiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht:Creative Commons Namensnennung 4.0 Lizenz.

Acylierungsreaktionen an Enaminen

Acylation Reactions of Enamines

Hans Möhrle* und Heinz Dwuletzki Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Düsseldorf, Universitätsstraße 1, D-4000 Düsseldorf 1 Z. Naturforsch. 42b, 503-506 (1987); eingegangen am 30. Oktober 1986 Enamines, Enaminones, 1,4,5,6-Tetrahydropyridines

The ratio of isomeric enaminones, obtained by acylation of enamines with acid chlorides in the presence of triethylamine, depends on the possibility of forming isomeric enoles of the inter-mediate cyclobutanone adducts.

Als Ausgangsverbindungen für unsere Untersu-chungen zum Reaktionsverhalten von Enaminstruk-turen in Cycloadditionsreaktionen sollten die En-aminonverbindungen des Typs 3 durch Acylierung geeigneter Enamine 1 mit freier /^-Position leicht zu-gänglich sein.

R - C. "Cl

NEt3

< ^ N - C H = CH-CH3

1

-HCl

R = CH3

R = C6H5

R = C2H5

<^JJ-CH=C

3

o II

„C-R

"CH3

Die Umsetzung von 1-Propenyl-piperidin (1) mit Acetylchlorid (2a) offenbart jedoch das Problem des Syntheseprinzips.

In Übereinstimmung mit der Literatur [1] reagiert als eigentliches Acylierungsagens in Gegenwart von Triethylamin das Keten, welches sich im Sinne einer [2+2]-Cycloaddition an das Enamin 1 zum Cyclo-butanonderivat 4a addiert. Beide denkbaren Enole 5 bzw. 6 sind labil und spalten den Vierring unter Bil-dung der isomeren Enaminone 7 bzw. 3a. Die Struk-tur der Isomeren wurde durch unabhängige Synthese bewiesen.

Ein weiteres Indiz für die Richtigkeit des Mecha-nismus liefern die Umsetzungen von 1 mit den Säu-rechloriden 2b bzw. 2c. Das nicht enolisierbare Ben-

* Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H. Möhrle.

Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, D-7400 Tübingen 0340- 5087/87/0400 - 527/S 01.00/0

CH3-C + NEt3 ~ C H 2 = C = 0 ^ C l -HCl

2a

H H I I

([^N-C-C-CHA 4A

H H

CMi" C-CH3 I C^0H

o N-CH=CH-C-CH2CH3

0

( N-C-C-CH3

H2C-C. ̂OH

Q - C H = C - D - C H , CH3

3a

zoylchlorid (2 b) generiert in guten Ausbeuten erwar-tungsgemäß nur 3b. Propionylchlorid (2c) führt bei analoger Reaktion wie 2a zu dem entsprechenden [2+2]-Zwischenprodukt 4c, aus dem aber in Über-einstimmung mit der Theorie nur einheitlich 3 c ge-bildet wird, da beide Enolisierungsrichtungen zum gleichen Spaltprodukt führen. Die Isomerenbildung beschränkt somit die Methode im allgemeinen auf die Verwendung nicht enolisierbarer Säurechloride, da nur im Ausnahmefall symmetrische Cyclobuta-nonderivate gebildet werden. Eine destillative Tren-nung der Isomeren 7/3 a ist nämlich nicht vollständig möglich. Allerdings kann durch Ausnutzung der ho-hen Umsetzungsgeschwindigkeit von 7 mit 4-Nitro-phenylazid (8) in 1,3-dipolarer Cycloaddition 3 a rein erhalten werden.

504 H. Möhr le -H. Dwuletzki • Acylierungsreaktionen an Enaminen

<^N-CH=CH-C-CH 2-CH 3 • ^ J J - C H = C - C - C H 3

0 CH3

7 3a

02N —F Y-N3

H3C-CH2-C

Q H H ^ N '

3a

NO2

Für den Fall der cyclischen Enamine des Typs 1 wurde die Reaktion am Beispiel des 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyridins (10) untersucht. Hier zei-gen die Umsetzungen ein inverses Ergebnis im Vergleich zu den acyclischen Enaminen: Die Acety-lierung verläuft problemlos, während die Benzoylie-rung zu mehreren Produkten führt.

Die Erklärung dieses Verhaltens folgt aus dem Mechanismus der Acylierung unmittelbar, wenn be-rücksichtigt wird, daß die Spaltung des Zwischenpro-duktes 16 nur über 17 (dem Analogon zu 6) sinnvoll

erscheint, da aus 18 unter ungünstiger Ringerweite-rung ein Achtringsystem entstünde. So führt der Ein-satz von Acetylchlorid (2a) in befriedigender Aus-beute (68%) zum Enaminon 11.

Mit Benzoylchlorid (2 b), das keine Ketenzwi-schenstufe bilden kann, verläuft die Umsetzung nicht einheitlich. Säulenchromatographisch werden die Verbindungen 13—15 erhalten, jedoch nicht das er-wartete Produkt 12. Die Entstehung von 13 und 14 wurde durch unabhängige Synthese nach Literatur-vorschriften bewiesen [2, 3].

CHI-C' • NEt3 ^Cl -HCl

2a

CH2=C=O

[2*2] • C A io

CH3

17 or

I CH3 CH3

cy I CH3

CH3

16

CH3 1 8 CH3

oc 0 II C-CH3

CH3

0 o CH3

CH3 CH,

505 H. Möhr le -H. Dwuletzki • Acylierungsreaktionen an Enaminen

Auch für das ungewöhnliche di-benzoylierte Pro-dukt 15 existiert ein Literatur-Beispiel [4].

Die Bildung von 14 tritt mit großer Wahrschein-lichkeit erst bei der Hydrolyse des Reaktionsansatzes ein, wie die von Lipp beschriebene gezielte Synthese von 14 in wäßriger Lösung aus 2 c und dem durch Hydrolyse von 10 gebildeten Ring-Ketten-Isomer nahelegt [3].

Acylierungsreaktionen an Enaminen verlaufen so-mit nur im Ausnahmefall einheitlich und problemlos; über einen weiteren Syntheseweg für Enaminone werden wir berichten [5].

Experimenteller Teil Schmp.: Linström, unkorr. IR: Perkin-Elmer 177,

KBr. 'H-NMR: Hitachi/Perkin-Elmer R-24B, 60 MHz; Varian CFT 20, 80 MHz, int. Standard TMS. MS: Finnigan 3500, 70 eV.

Die Synthese der Ausgangsverbindungen erfolgte nach Literatur: 1-Propenyl-piperidin (1) [6]; 1,2-Di-methyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin (10) [7].

Allgemeine Vorschrift zur Acylierung von Enaminen [8]

Zu einer Lösung aus 0,05 mol Enamin und 0,06 mol absol. Triethylamin in 100 ml absol. Toluol oder Benzol werden unter Eiskühlung 0,06 mol frisch destilliertes Säurechlorid gelöst in 50 ml absol. Lösungsmittel sehr langsam über Nacht zugetropft. Nach der Hydrolyse des Ansatzes wird die org. Pha-se eingeengt, fraktioniert oder umkristallisiert.

3-Methyl-4-piperidino-3-buten-2-on (3 a) Das gemäß obiger Vorschrift aus 1 und 2a erhalte-

ne Öl besteht aus 7 (80%) und 3a (20%). Die Mi-schung wird in 100 ml Ether aufgenommen und so lange mit 4-Nitrophenylazid (8) versetzt, bis dc kein 7 mehr nachweisbar ist. Aus dem Filtrat der l-(4-Nitro-phenyl)-4-propionyltriazol(9)-Fällung wird destilla-tiv 3a gewonnen.

Sdp.: 152 °C/15 Torr (Lit. [9] 155-158 °C/ 16 Torr); n2£ 1,5514 gelbes Öl.

l-(4-Nitrophenyl)-4-propionyl-l,2,3-triazol (9) Darstellung s. 3a; Schmp. 220 °C, farblose Nadeln

aus Ethanol. IR (KBr): v(cm_1) = 3150 (=CH-Tri-azol), s; 1690-1680 (CO-Keton), s; 1600 (Aromat), s; 1540-1500 (N02) , s, broad. 'H-NMR (DMSO-d6): (3(ppm) = 9,6 (s, 1H, Triazol-H), 8 ,5-8,1 (m, 4H, -QH4NO2), 3,1 (q, 7 a b = 7 Hz, COCITCT^), 1,15 (t, JAB = 1 Hz, COCH2CH3). MS (150 °C): m/z (rel.

Int./%) = 246 (12; M+) , 218 (13), 217 (12), 189 (91; M + -COC 2 H 5 ) , 143 (90), 57 (100; C2H5CO+). CnH10N4O3 (246,2)

Ber. C 53,66 H 4,09 N 22,75, Gef. C 53,46 H 4,03 N 22,35.

1 -Piperidino-1 -penten-3-on (7) Nach Literaturvorschriften wird 7 durch Ethinylie-

rung von Propanal in fl. NH3 mit Na, Oxidation des erhaltenen Alkinols mit Cr03/Aceton und Michael-Addition von Piperidin an das Ethinylketon erhalten [10-12].

Sdp.: 183 °C/13 Torr.

2-Methyl-l-phenyl-3-piperidino-2-propen-l-on (3 b) Schmp. 90 °C, farblose Nadeln aus Diisopropyl-

ether. IR (KBr): i>(cm"') = 1625 (CO-Keton), s; 1580-1550 (Aromat), vs, broad. 'H-NMR (CDC13): ö(ppm) = 7,3 („s", 5H, Aromat), 6,85 (s, 1H, 3-H), 3,34 (m, 4H, 2'-H2, 6'-H2), 2,08 (s, 3H, 2-CH3), 1,58 (m, 6H, 3'-H2, 4'-H->, 5'-H2). MS (100 °C): m/z (rel. Int./%) = 229" (19; M+), 212 (81), 124 (23), 105 (27), 84 (37), 77 (100). C15H19NO (229,3)

Ber. C 78,56 H 8,35 N 6,11, Gef. C 78,45 H 8,27 N 5,87.

2-Methyl-1 -piperidino-1 -penten-3-on (3 c) Sdp.: 170 °C/13 Torr; nb° 1,5439; farbloses Öl, das

sich sehr schnell braun verfärbt und kristallisiert; Schmp. 43 °C aus PE 40/60. IR (Film): v(cnT') = 1670-1540 (CO-Enaminon, gekoppelte vib.), vs, broad. 'H-NMR(CDC13):<3(ppm) = 7,18(s, 1H, 1-H), 3,4 (m, 4H, 2'-H2, 6'-H2), 2,51 (q, Jx2 = 7 Hz, 2H, CO.CITCH^, 1,91 (s, 3H, 2-CH3), 1,63 (m, 6H, 3'-H2, 4'-H2, 5'-H2)), 1,1 (t, J2 2 = 7 Hz, 3H, COCH,CH3). MS (35 °C): m/z (rel. Int./%) = 181 (11; M+), 152 (36), 124 (16), 84 (100). CnH1 9NO (181,3)

Ber. C 72,88 H 10,57 N 7,73, Gef. C 73,00 H 10,44 N 7,75.

3-Acetyl-l,2-dimethyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin (11) Die Darstellung erfolgt analog der allgemeinen

Arbeitsvorschrift aus l,2-Dimethyl-l,4,5,6-tetra-hydropyridin (10) und Acetylchlorid (2a).

Ausb. 68% bez. auf 10; Sdp.: 120 °C/0,01 Torr (Kugelrohr), gelbes Öl, das sich sehr schnell ver-färbt. IR (CHC13): v(cnT') = 1620-1595 (Enaminon, gekoppelte vib.), vs, broad. 'H-NMR (CDC13): <3(ppm) = 3,18 (t, 2H, 6-H2), 2,96 (s, 3H, 2-CH3),

506 H. Möhrle-H. Dwuletzki • Acylierungsreaktionen an Enaminen

2,41 (s, 3H, N - C H O , 2,4 (t, 2H, 4'-H2), 2,11 (s, 3H, 3 -CO -CH3) , 1,85 (m, 2H, 5-H2). MS (40 °C): m/z (rel. Int./%) = 153 (34, M + ) , 138 (100), 110 (40), 56 (24), 43 (27), 42 (24).

C9H15NO (153,2) Ber. C 70,55 H 9,87 N 9,14, Gef. C 70,09 H 9,70 N 8,94.

Für eine weitere Darstellung von 11 s. Lit. [5].

Benzoylierung von 1,2-Dimethyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin (10)

Analog zur Synthese von 3 b wird 10 mit Ben-zoylchlorid (2b) umgesetzt. Das erhaltene Produkt-gemisch wird sc getrennt (Säule: 150 cm, 0 4 cm; Sorbens: Kieselgel 60, Korngröße 0,063-0,2 mm; Elutionsmittel: Toluol/CHCl3/Ethanol 45:45:10).

N-(5-Oxo-hexyl)-N-methyl-benzoesäureamid (13) Sdp.: 150 °C/0,01 Torr (Kugelrohr), n2£ 1,5245. IR

(CHCI3): i>(cm-') = 1730-1700 (CO-Keton), vs; 1650-1600 (CO-Amid), vs, broad. 'H-NMR (DMSO-d6): ö(ppm) = 7,38 („s", 5H, C6H,), 3 . 5 - 3 , 1 (m, 2 H , l ' -H2) , 2,89 (s, 3H, N - C H 3 ) , 2 .6 -2 ,15 (m, 2 H , 4'-H2), 2,04 (s, 3H, COCH3), 1 ,75-1,2 (m, 4 H , 2'-H2, 3'-H2). MS (90 °C): m/z (rel. Int./%) = 233 (12; M + ) , 190 (10), 176 (16), 148 (16), 105 (100), 77 (36).

C1 4H1 9N02 (233,3) Ber. C 72,07 H 8,21 N 6,00, Gef. C 72,22 H 8,19 N 6,00.

Die nach Lit. [2] dargestellte Verbindung besitzt identische Daten.

2-Benzoylmethylen-l-methyl-piperidin (14) Schmp. 68 °C aus Diisopropylether. IR (KBr):

i>(cm-1) = 1616 (CO-Keton), s; 1605, 1590 (Aro-mat), s; 1575, 1550-1525 (Aromat), vs, broad. 'H-NMR (CDCI3): (5(ppm) = 7,91-7,77 (m, 2H, 2'-H,

6'-H, Aromat), 7 ,46-7,29 (m, 3H, 3'-H, 4'-H, 5'-H, Aromat), 5,65 (s, 1H, = C H , olefin.), 3,34 („t", 4H, 3-H2, 6-H2), 2,98 (s, 3H, N - C H 3 ) , 1,98-1,58 (m, 4H, 4-H2, 5-H2). MS (80 °C): m/z (rel. Int./%) = 215 (28; M + ) , 214 (27), 198 (100), 138 (66), 110 (52), 105 (46), 77 (69).

C14H17NO (215,3) Ber. C 78,10 H 7,96 N 6,51, Gef. C 78,14 H 7,99 N 6,49.

Die Vergleichssubstanz gewonnen durch Umset-zung von 2,2-Dimethoxy-l-methyl-piperidin mit Acetophenon [3] besitzt identische Daten.

3-Benzoyl-2-(2-hydroxy-2-phenylethenyl)-l-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin (15)

Schmp. 192 °C (u. Zers.), gelbe Kristallite aus Ethanol. IR (KBr/KBr) i>(cm_1) = 3410 (OH), weak; 3050 (=CH) , weak; 1675 (CO-Keton), s; 1610-1590 (Aromat), s. 'H-NMR (DMSO-d6): c3(ppm) = 8,15-7,99/7,79-7,52/7,48-7,26 (m, 2H, 5H, 3H, zwei C6H5), 5,81 (s, 1H, =CH-olefin.) , 5,73 (breit, 1H, OH-austauschb.), 3,42 (t, 2H, 6-H2), 3,10 (s, 3H, N - C H 3 ) , 1,76 (m, 2H, 4-H2), 1,64 (m, 2H, 5-Hi). 13C-NMR (DMSO-d6): <5(ppm) = 197,12 (s, CO); 184,06 (s, = C ( O H ) - C 6 H 5 ) * ; 161,17 (s, C-2)*; 141,61 (s, C O - C ( ) ; 135,76 (s, = C ( O H ) - C ( ) ; [wei-tere aromat. C(d): 132,32/130,03/128,48/127,07/ 126,83]; 128,04 (s, C-3); 89,76 (d, - C H = C ( O H ) ) ; 51,18 (t, C-6); 45,21 (q, N - C H 3 ) ; 22,46 (t, C-4); 18,68 (t, C-5). MS (170 °C): m/z (rel. Int./%) = 319 (4; M+ ) , 302 (7), 242 (7), 214 (34), 105 (100), 77 (79).

C7 1H2 1N02 (319,4) Ber. C 78,97 H 6,63 N 4,39, Gef. C 79,24 H 6,60 N 4,37.

Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir für die finanzielle Unterstützung unserer Arbeit.

* 13C-NMR-Zuordnung ist austauschbar.

[1] S. Hünig und H. Hoch, Fortschr. Chem. Forsch. 14, 235 (1970).

[2] A. Lipp und E. Widnmann, Liebigs Ann. Chem. 409, 93 (1915).

[3] V. Virmani. M. B. Nigam, P. C. Jain und N. Amand, Indian J. Chem. 17B, 472 (1979).

[4] M. E. Kuehne, Enamines in Organic Syntheses, in A. G. Cook (ed.): Enamines: Synthesis, Structure and Reactions, Marcel Dekker, New York 1969, S. 385.

[5] Dissertation H. Dwuletzki, Universität Düsseldorf 1985.

[6] C. Mannich und H. Davidsen, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 69, 2106 (1936).

[7] A. Lipp. Liebigs Ann. Chem. 289, 173 (1887). [8] Organikum. S. 531, VEB Deutscher Verlag der Wis-

senschaften, Berlin 1974. [9] E. Benary, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 63, 1573 (1930).

[10] K. N. Campbell, B. K. Campbell und L. T. Eby, J. Am. Chem. Soc. 60, 2882 (1938).

[11] K. Bowden, I. M. Heilbronn. E. R. H. Jones und B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc. 1946, 39.

[12] K. Bowden, E. A. Braude, E. R. H. Jones und B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc. 1946, 45.