Adaptive Studiendesigns und die praktischen Folgen · 05.05.2017, 15:00 – 15:20 1. Das Prinzip 2. Komplexere Designs 3. Operative Aspekte, DSMBs 4. Ethische Aspekte Literatur Erfolgreiche

05.05.2017, 15:00 – 15:20

1. Das Prinzip

2. Komplexere Designs

3. Operative Aspekte, DSMBs

4. Ethische Aspekte

Literatur

Erfolgreiche Arzneimittelentwicklung unter Kostenzwängen und Regelungsdichte

Adaptive Studiendesigns und die praktischen Folgen

Walter Lehmacher

Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität zu Köln

XII. Interdisziplinäres Expertengespräch, PPH plus, Frankfurt, 05. 05. 2017

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Vorgaben:

α

1 – β

Δ / σ 2N Patienten

Probleme nach Studie:

Δ / σ größer als angenommen:

zu viele Patienten

Δ / σ kleiner als angenommen:

Studie hat geringere Power als 1 – β

Ethische und ökonomische Aspekte

Übliches Vorgehen bei der Fallzahlfestlegung

Schulz KF, Grimes DA, 2005: Sample Size Calculations in

Randomized Trials: Mandatory and Mystical. Lancet 365, 1348-53 W Lehmacher 2017-05-05

Armitage, 1991:

"It is interesting to speculate how the directions in which statistics

developed during the first half of this century might have been affected

if R. A. Fisher had been employed in medical or industrial research

rather than in agriculture."

3

Sequentielle Studien-Designs

Armitage P, 1991: Interim Analysis in Clinical Trials. Statist Med 10, 925–37

4 Z. ärztl. Fortbild. Qual.Gesundh.wes. 101 (2007) 51–58

1-seitiger p-Wert im Studienverlauf unter H0

Gruppen-sequentielle Designs:

K (Zwischen-)Auswertungen mit konstanten Niveaus K

5

K K

1 0,05

2 0,0294

3 0,0221

4 0,0182

5 0,0158

6 0,0142

7 0,0129

8 0,0120

9 0,0112

10 0,0106

k adjustierte Niveaus (2-seitig)

K fest , nik = n , N = 2nK fest Pocock, 1977

α = 0,05

W Lehmacher 2017-05-05

6

z. B. Δ / σ = 1, α = 0,05, K = 5:

1 – b N fest Nmax Pocock ASN

0,80 17 19 13

0,85 19 22 13

0,90 22 25 14

0,95 27 31 16

0,99 38 43 18

Ergo: Die max. Fallzahl ist ca. 10% höher, die mittlere aber ca. 30% geringer

Erwartete N (Average Sample Number)


7

Gruppen-sequentielle Designs:

Adjustierte Niveaus k für = 0,05 (2-seitig)

Lancet 2005 W Lehmacher 2017-05-05

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Prinzip adaptives Design (AD)


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Adaptive gruppensequentielle Designs

Prinzip:

Zunächst Planung wie

gruppensequentielles Design;

z.B. K = 2 – 5 Sequenzen

Nach jeder Sequenz entweder

Stopp (wg. Signifikanz oder

Futility) oder

Fortsetzung mit evtl. beliebig neu

festgelegten Fallzahlen

(Bauer & Köhne 1994, Lehmacher

& Wassmer 1999)

Evtl. auch Einfügung/Streichen

neuer Sequenzen (conditional

error function)


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Verknüpfung adaptiver und multipler Tests

— gruppensequentielle Designs

— adaptive gruppensequentielle Designs

&

— Abschluss-Test-Prinzip

— Bonferroni-Holm

— a-priori-geordnete Hypothesen

lassen sich zu multiplen Prozeduren verknüpfen


11 Lehmacher, Kieser & Hothorn, Drug Inf J 2000

12 Lehmacher, Kieser & Hothorn, Drug Inf J, 2000

Verknüpfung adaptiver und multipler Tests

13 Kieser, Bauer & Lehmacher, Biom J 1999

Sequence

1 2 3 4 5

A & B

A

B

Placebo

14

Beispiel: Combination Drug


Sequenz

1 2 3 4 5

Kontrolle

1

2

3

4

15

Beispiel: Dosisfindung - Seamless Phase 2/3


Sequenz

1 2 3 4 5

N, M+

N, M-

K, M+

K, M-

16

Beispiel: Neu vs. Kontrolle, Marker +/-


17

Adaptions-Möglichkeiten

Abbruch nach Interim-Analyse (IA);

man darf abbrechen, muss aber nicht

Fallzahl-Adaptionen (unverblindet/verblindet)

Änderung des Random-Verhältnisses

Anzahl der weiteren IA

Streichen („Drop the loser“)/Reduktion/Auffüllen von

Armen/Subgruppen;

Wechsel von Non-Inferiority/Superiority/relevante Superiority

Weitere Design-Änderungen: Population (Enrichment),

Hauptzielvariablen, Hypothesen


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Größerer Aufwand

Statistik (intensivere Planung mit „strategischen“ Aspekten,

mehrfache Auswertungen, Software)

logistisch

prozedural (Informationsfluss, Entscheidungsmöglichkeiten - auch

in Anbetracht „ungenauer“ IAs - , DSMBs, SCs);

Bewahrung der Integrität der Studie, Vermeidung von „operational

bias“: Rekrutierung, Drop Outs, Endpunkt-Bewertung

Potential der Adaptionen wird oft nicht genutzt

„Regeln“ bzw. „Freiheiten“ für Adaptionen festzulegen

(Beispiel: „Bedingte Power von 80%“)


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DSMBs

„Strategische“ Aufgaben des DSMBs innerhalb der oft komplexen

Durchführung einer Studie

Ansprechpartner beim Sponsor im Upper Management oder

Steering Committee? (natürlich nicht beim Studienpersonal)

Potential der Adaptionen wird oft nicht genutzt

DSMB „ahnt“ oder sieht Teil- oder Endergebnis, man muss aber

weiter machen (z. B. bzgl. relevanter Superiority, Endpunkten)

Ergebnisse von IAs sind ja auch noch ungenau; Vorsicht vor

voreiligen Schlüssen

Für manche Adaptionen weiß DSMB zu viel; weiteres Committee

notwendig für adaptive Entscheidungen (SC?)

Umfassende Charter bzgl. Entscheidungsregeln und Vermeidung

von Operational Bias!


20

Wang SJ, Hung HMJ, O'Neill R, 2011

Modelle für Informations- und Entscheidungs-Prozeduren


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Ethik-Aspekte

☺ Generell weniger Patienten

☺ Schnellere Studien

☺ Weniger Patienten in schlechten Studien/Armen

Änderung des Random-Verhältnisses: Equipoise? Pat-Info?

Ethisch schwierige Situationen: DSMB „ahnt“ Endergebnis, man

muss/will aber weiter machen (z.B. relevante Superiority,

sekundäre Endpunkte)

Statistisch „knappe“ Entscheidungen bei IAs;

Individual-ethische vs. Gruppen-ethische Aspekte (s. IQWiG)


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(„Regulatorische“) Probleme bei ADs

jenseits der formalen Statistik:

Widerspruch zum konfirmatorischen Phase III-Gedanken

Inhaltliche Begründung von ADs; kein Ersatz für schlechte Vorplanung

Vertraulichkeit der IA/Integrität der Studie

α-Fehler

IA ~ DSMB

Bias bzgl. Behandlungs-Effekte

Heterogenität über die Zeit

Voreilige Entscheidungen

Overrunning

Seamless Phase II/III

Interpretation


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Zusammenfassung

Statistisch viel machbar

Strategische Bedeutung bei interdisziplinärer Planung

Größerer Aufwand – aber großes Sparpotential

„Integrität der Studie“ bzw. Verblindung bewahren, aber Potential der

Adaptionen besser nutzen

Mehr Fantasie & Mut!


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Literatur

FDA, 2010: Draft Guidance for Industry: Adaptive Design Clinical Trials for

Drugs and Biologics

FDA, 2015: Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration

Staff: Adaptive Designs for Medical Device Clinical Studies

EMA-CHMP, 2007: Reflection Paper on Methodological Issues In

Confirmatory Clinical Trials Planned With an Adaptive Design

Gallo P, 2006: Confidentiality and trial integrity issues for adaptive designs.

Drug Inf J 40, 445-50

Lehmacher W, 2010: Auswirkungen der Personalisierten Medizin auf die

klinische Forschung – Wie sieht die Statistik der Zukunft aus? In

Niederschlag W, Lemke, HU, Rienhoff O (Hrsg): Personalisierte Medizin &

Informationstechnologie, Health Academy, Dresden

Wang SJ, Hung HMJ, O'Neill R, 2011: Adaptive design clinical trials and trial

logistics models in CNS drug development. Eur Neuropsychopharmacol

21, 159-66

Bhatt DL, Mehta C, 2016: Adaptive Designs for Clinical Trials. N Engl J Med

375, 65-74


25

Literatur

He W, Gallo P, Miller E, Jemiai Y, Maca J, Koury K, Fan XF, Jiang Q, Wang C,

Lin M, 2017: Addressing Challenges and Opportunities of ‘‘Less Well-

Understood’’ Adaptive Designs. Therapeutic Innovation & Regulatory

Science 51, 60-8

Laage T, Loewy JW, Menon S, Miller ER, Pulkstenis E, Kan-Dobrosky N,

Coffey C, 2017: Ethical Considerations in Adaptive Design Clinical Trials.

Therapeutic Innovation & Regulatory Science 51, 190-9


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Statistische Literatur

Bauer P, Köhne K, 1994: Evaluation of Experiments with Adaptive Interim

Analyses. Biometrics 50, 1029–41

Lehmacher W, Wassmer G, 1999: Adaptive sample size calculations in group

sequential trials. Biometrics 55, 1286-90

Kieser M, Bauer P, Lehmacher W, 1999: Inference on Multiple Endpoints in

Clinical Trials with Adaptive Interim Analyses. Biom J 41, 261-77

Lehmacher W, Kieser M, Hothorn L, 2000: Sequential and Multiple Testing for

Dose-Response Analysis. Drug Inf J 34, 591–7.

Hellmich M, 2001: Monitoring Clinical Trials with Multiple Arms. Biometrics

57, 892–8

Bauer B, Bretz F, Dragalin V, König F, Wassmer G, 2015: Twenty-five years of

confirmatory adaptive designs: opportunities and pitfalls. Statist. Med.

DOI: 10.1002/sim.6472

Chow S-C, Chang M, 2007: Adaptive Design Methods in Clinical Trials.

Chapman & Hall, Boca Raton

Wassmer G, Brannath W, 2016: Group Sequential and Confirmatory Adaptive

Designs in Clinical Trials. Springer Switzerland


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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Univ.-Prof. Dr. Walter Lehmacher

Ehemaliger Direktor

Institut für Med. Statistik, Informatik und Epidemiologie

der Universität zu Köln

Kerpener Str. 62 - Geb. 22

50931 Köln

Tel: 0221-478-6500/01 Fax: -6520

[email protected]

Tschüss

XII. Interdisziplinäres Expertengespräch, PPH plus, Frankfurt, 05. 05. 2017

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