Aktuelles Phosphatmanagement – Zukunftsausblick neue Phosphatbinder/PA21

Markus Ketteler

markus.ketteler@klinikum-coburg.de

3. Brandenburger Nephrologie Kolleg 07.06.2013

2.4

2.6

2.8

3.0

3.2

QiN Daten

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

2

2.2

<3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 >9

S-Phosphat [mg/dl] (mmol :3,1)

Re

lati

ves

Mo

rtal

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sris

iko

<3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 >9

40538 Patienten Fresenius Medical Care North America Patient Statitics Multivariate Analyse

Block GA et al., JASN 2004

Serum-Phosphat vs. Mortalitätsrisiko in Hämodialysepatienten

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

2

2.2

2.4

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2.8

3.0

3.2 14435 Patienten QiN-Register 3 versch. Analysen keine multivariat mit wenigen Parametern multivariat mit vielen Parametern

Stoffels et al., unveröffentlicht

Mediasklerose • Non-Inflammatorisch (?)

• Keine Lipidablagerung

• Asymptomatisch

• Pseudohypertension

Atherosklerose • Inflammatorisch

• Lipidablagerungen

• Ischämie-assoziiert, Infarkte

Pathomechanismen extraossärer Verkalkungen Giachelli C. Kidney Int 2009

Phosphat- Bilanz

Berndt T, Kumar R, Physiology 2009; 24:17-25

Phosphat-Bilanz Tonelli M et al., N Eng J Med 2010; 362:1312-24

Treatment of CKD-MBD: Phosphorus and Calcium

• 4.1.6. In patients with CKD Stages 3-5D, we recommend avoiding long-term use of aluminum-containing phosphate binders and, in patients with CKD Stage 5D, avoiding dialysate aluminum contamination to prevent aluminum intoxication (1C).

• 4.1.7. In patients with CKD Stages 3-5D, we suggest limiting dietary phosphate intake in the treatment of hyperphosphatemia alone or in combination with other treatments (2D).

• 4.1.8. In patients with CKD Stage 5D, we suggest increasing dialytic phosphate removal in the treatment of persistent hyperphosphatemia (2C).

Phosphat ist nicht gleich Phosphat !

Moe S et al, Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 257-64

9 Patienten, GFR um 30 ml/min, 7 Tage Cross-over Studie

Meat

Tag 0

Meat

Tag 7

Vegetarian

Tag 0

Vegetarian

Tag 7

p

PO4-Zufuhr (mg/die) 810 ± 27 795 ± 51 ns

PO4 i.Pl. (mg/dl) 3,5 ± 0,6 3,7 ± 0,6 3,5 ± 0,6 3,2 ± 0,5 0,02

iPTH i.Pl. (pg/ml) 58 ± 31 46 ± 29 58 ± 39 56 ± 30 0,002

FGF23 i.Pl. (pg/ml) 72 ± 39 101 ± 83 84 ± 65 61 ± 35 0,008

Ca i.Pl. (mg/dl) 9,2 ± 0,4 9,4 ± 0,7 9,3 ± 0,4 9,1 ± 0,3 ns

PO4 i.Urin (mg/die) 836 ± 187 583 ± 216 778 ± 190 416 ± 233 ns

Ca i.Urin (mg/die 66 ± 69 77 ± 48 60 ± 59 71 ± 43 ns

Dtsch Arztebl Int. 2012 Jan;109(4):49-55.

o Phosphatzusätze (überwiegend Phosphatsalze) werden zu annähernd 100% absorbiert

o Die Absorption von natürlichen Phosphaten (Phosphatestern, Phytaten, Phospholipiden, Phosphoproteinen) liegt nur zwischen 30 – 60 %

o Die Restriktion von Phosphatzusätzen würde ohne Verminderung des Proteingehalts der Nahrungsmittel vonstatten gehen

o Manche natürlichen Polyphosphate besitzen ggf. protektive Eigenschaften (z.B. Pyrophosphat, Phytat)

o USA – RDA: 700 mg/Tag, EAR: 580 mg/Tag, UL: 4.200 mg/Tag * P = GRAS („generally regarded as safe“)

Von diätetischer Phosphatrestriktion zur diätetischen

Phosphatzusatzrestriktion

Food additives are:

o Sweeteners to sweeten foods or in table-top sweeteners; o Colours adding or restoring colour in a food;

o Preservatives prolonging shelf-life of foods by protecting them against

deterioration by micro-organisms;

o Antioxidants prolonging shelf-life of foods by protecting them against oxidation e.g. fat rancidity, colour changes;

o Stabilisers to maintain the physico-chemical state of a foodstuff;

o Emulsifiers to maintain the mixture of oil and water in a foodstuff.

http://ec.europa.eu/food/food/fAEF/additives/index_en.htm

§ 9 Kenntlichmachung (1) Der Gehalt an Zusatzstoffen in Lebensmitteln muß bei der Abgabe an

Verbraucher wie folgt nach Absatz 6 kenntlich gemacht werden:

….bei Fleischerzeugnissen mit einem Gehalt an Zusatzstoffen der Nummern E 338 bis E 341, E 450 bis E 452, die bei der Herstellung der Fleischerzeugnisse verwendet werden, durch die Angabe "mit Phosphat".

Verordnung über die Zulassung von Zusatzstoffen zu Lebensmitteln zu technologischen Zwecken

Anlage 4 Teil B zur ZZulV

http://www.phosadd.com/foods/listA.htm

… Phosphat enthalten?

7% JA

Ist Ihnen bewusst, daß Softdrinks …..

… Zucker enthalten?

99% JA

Phosphatgehalt von Fleisch und Geflügelprodukten

Sherman RA et al., Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 13:70

Schweine- fleisch

Schweine- rippchen

Schweine- Steak

Sirloin- Steak

Schinken

Hähnchen- Schenkel

Phosphat/Protein Ratio (mg/g) in verarbeiteten vs. ähnlichen, unverarbeiteten Fleischprodukten

- verarbeitet

- unverarbeitet

LookForPhos: Flow of Participants Through the Trial

Sullivan, C. et al. JAMA 2009;301:629-635

Copyright restrictions may apply.

LookForPhos: Primary and Secondary Outcomes Among 145

Intervention and 134 Control Participants.

Sullivan, C. et al. JAMA 2009;301:629-635

Copyright restrictions may apply.

Treatment of CKD-MBD: Phosphorus and Calcium

• 4.1.1. In patients with CKD Stages 3-5, we suggest maintaining serum phosphorus in the normal range (2C). In patients with CKD Stage 5D, we suggest lowering elevated phosphorus levels towards the normal range (2C).

• 4.1.2. In patients with CKD Stages 3-5D, we suggest maintaining serum calcium in the normal range (2D).

Treatment of CKD-MBD: Phosphorus and Calcium

• 4.1.5. In patients with CKD Stages 3-5D and hyperphosphatemia, we recommend restricting the dose of calcium-based phosphate binders and/or the dose of calcitriol or vitamin D analog in the presence of persistent or recurrent hypercalcemia (1B).

• In patients with CKD Stages 3-5D and hyperphosphatemia, we suggest restricting the dose of calcium-based phosphate binders in the presence of arterial calcification (2C) and/or adynamic bone disease (2C) and/or if serum PTH levels are persistently low (2C).

Management der Hyperphosphatämie

mit Phosphatbindern bei Dialysepatienten

1.5

2

2.5

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Wochen

S-P

ho

sph

at (

mm

ol/

l)

Ca-Ac/-Carb (TTG)* Sevelamer (TTG)*

Lanthan** Ca-Ac (CARE)***

K/DOQI Limit

* Treat-to-goal Studie: Chertow GM. KI 2002; ** Hutchison WCN 03. Berlin; *** Qunibi W. et al. KI 2004

Phosphatbinder- Behandlung ist bei

inzidenten Dialysepatienten mit verbessertem

Überleben assoziiert

Block GA et al., Kidney Int 2005; 68:1815

Proportionen: ca. 40% Ca-haltige PB ca. 40% Sevelamer < 20% Lanthan viele Pat. in Kombinationen

Isakova T et al., JASN 2009; 20:388

Lopes AA et al., AJKD 2012; 60:90-101

Phosphatbinder-Behandlung ist bei Dialysepatienten mit verbessertem Überleben assoziiert

Fernandez-Martin JL et al., Kidney Int 2013; in press

Phosphatbinder-Behandlung ist bei Dialysepatienten mit verbessertem Überleben assoziiert

Verfügbare und neue Phosphatbinder

Calcium-freie Phosphatbinder

• Aluminium-HCl / Aluminium-OH

• Sevelamer-HCl / Sevelamercarbonat

• Lanthanumcarbonat

• Magnesium-OH / Magnesiumcarbonat

• Colestilan

• Niacin / Nicotinamid*

• PA21** , Eisenzitrat**

*Phosphattransporthemmer (keine Binder)

**in Zulassungsstudien

Calcium-basierte Phosphatbinder

• Calciumcarbonat

• Calciumacetat

29

PA21 – Phase III Ergebnisse (a stabilized polynuclear iron(III)-oxyhydroxide-based phosphate binder)

PA21 is a mixture of: Iron ~21% m/m (equivalent to approximately 33% m/m of iron(III)-oxyhydroxide); sucrose ~30% m/m; starch ~28% m/m; water <10% m/m

29 © Galenica Group 30.06.2013

Model structure of PA21

• PA21 will offer a valuable alternative to existing phosphate binders due to unique features

• High binding capacity over the whole physiologically relevant pH range

• Minimal systemic absorption

• Low pill burden

30

PA21 – Phase III Ergebnisse

31

PA21 – Phase III Ergebnisse

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PA21 – Phase III Ergebnisse

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PA21 – Phase III Ergebnisse

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PA21 – Phase III Ergebnisse

PA21 and sevelamer carbonate showed a comparable phosphorus-lowering effect from baseline to Week 12, with mean daily number of tablets 2.8 and 7.6, respectively

1Floege J, et al. ASN. 2012; Poster and Abstract

Seru

m p

ho

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oru

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12

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35

PA21 – Phase III Ergebnisse

-0,97

-0,87

-0,77

-0,67

-0,57

-0,47

-0,37

-0,27

-0,17

-0,07

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

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Se

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Ph

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L)

Ch

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Ph

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mg

/dL

) Weeks on Study Treatment in PA-CL-05A and PA-CL-05B

PA21 Sevelamer

PA-CL-05A PA-CL-05B

Sevelamer is always sevelamer carbonate in the PA21 Phase III programme

36

PA21 – Phase III Ergebnisse

Phosphatbilanz und FGF23 Wolf M. JASN 2010; 21:1427-35

Block G A et al. JASN 2012;23:1407-1415 ©2012 by American Society of Nephrology

Frühe Phosphatsenkung, Laborparameter und Gefäßverkalkungen

©2012 by American Society of Nephrology

Serum P Urinary P iPTH FGF23

Block G A et al. JASN 2012;23:1407-1415

Active Placebo Active Placebo

Frühe Phosphatsenkung, Laborparameter und Gefäßverkalkungen

©2012 by American Society of Nephrology Block G A et al. JASN 2012;23:1407-1415

Active Placebo Active Placebo

CAC change AAC change TAC change BMD change

Frühe Phosphatsenkung, Laborparameter und Gefäßverkalkungen

©2012 by American Society of Nephrology Block G A et al. JASN 2012;23:1407-1415

Frühe Phosphatsenkung, Laborparameter und Gefäßverkalkungen

Calcium-Bilanz im CKD-Stadium 3b/4 Hill et al., Kidney Int 2013 [epub]

Calcium-Bilanz im CKD-Stadium 3b/4 Hill et al., Kidney Int 2013 [epub]

Phosphatbilanz: Calciumbilanz:

Serum Phosphat-Spiegel vs. Lebensdauer in Säugern