Antikoagulantien bei

Niereninsuffizienz und Dialyse -

Neue orale Therapiemöglichkeiten

Robert Klamroth

Klinik für Innere Medizin – Angiologie, Hämostaseologie und

Pneumologie / Hämophiliezentrum Berlin

Vivantes-Klinikum im Friedrichshain, Berlin

Patient Hans

• 78 Jahre

• Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren

• Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen

Beschwerden, normofrequent

• Antikoagulation sinnvoll?

• Individuelle Risikostratifizierung möglich?

Der etablierte CHADS2-Score

CHADS2-

Score Klinischer Befund

Punkt

e

Congestive

heart failure

Herzinsuffizienz, linksventrikuläre

Dysfunktion 1

Hypertension Arterielle Hypertonie (auch

behandelt) 1

Age Alter >75 Jahre 1

Diabetes Diabetes Mellitus 1

Stroke or TIA Schlaganfall, TIA , Thromboembolie 2

3 Gage et al., JAMA. 2001 Jun 13;285(22):2864-70 2001

Der CHA2DS2-VASc-Score

*Theoretische Raten ohne Therapie bei Annahme, dass Warfarin das

Schlaganfallrisiko um 64 % senkt (nach Hart RG et al. 2007).

Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731–8; Camm J et al.

Eur Heart J 2010; 31:2369–429; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

Indikation zur antithrombotischen Behandlung

Risikokategorie CHA2DS2-

VASc-Score

Empfohlene

Behandlung

Ein „major“

Risikofaktor oder

≥ 2 „non-major“

Risikofaktoren

≥ 2 Orale Antikoagulation

(OAK) *

Ein „non-major“

Risikofaktor 1

OAK* oder ASS (75-325

mg/Tag)

(eher OAK empfohlen)

Kein Risikofaktor 0

Keine antithrombotische

Therapie empfohlen

oder ASS (75-325 mg/Tag)

5

• 78 Jahre

• Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren

• Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen Beschwerden,

normofrequent

• Begleiterkrankungen: Arterielle Hypertonie, pAVK

–CHADS2-Score: 2 bzw. CHA2DS2-VASc-Score: 4

–Jährliches Schlaganfall Risiko 4%

Empfehlung?

Identische Risikostratifizierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz?

Patient Hans

Dänische Registerstudie

132.372 P. mit Entlassungsdiagnose Vorhofflimmern 1997 - 2008

davon

3587 (2,7%) Chronische Niereninsuffizienz

901 (0,7%) Terminale Niereninsuffizienz / Dialyse

Olesen et al. NEJM 2012

• 78 Jahre

• Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren

• Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen Beschwerden, normofrequent

• Begleiterkrankungen: Arterielle Hypertonie, pAVK

–CHADS2-Score: 2 bzw. CHA2DS2-VASc-Score: 4

–Jährliches Schlaganfall Risiko 4%

Empfehlung: Orale Antikoagulation Ziel INR 2-3

Relative Risikoreduktion eines Schlaganfalls 66%

Aber Risiko der Kalziphylaxie bei Dialysepatienten?

Patient Hans

Antikoagulation mit Marcumar: Das Dilemma

Hämaturie

>3.2

3.1-3.2

2.0-3.0

<1.8

1.8-1.9

0

20

40

60

80

100

Tim

e in

Ra

ng

e (

%)

68%

Treatment Duration (months)

3 6 9 12 15 18 21 24 26

INR-Werte: Warfarin-Gruppe im Sportif V-Trial

Blutungsrisiko unter oraler Antikoagulation

Majorblutungen 2.1% in ersten 3 Monaten

2-3% pro Jahr in den folgenden Jahren

0.6% (< 40J)

(Todesfallrate 8-9%)

Fatale Blutungen 0.37% in ersten 3 Monaten

0.16 – 0.27% pro Jahr in den folgenden Jahren

Intrakranielle 1.5 % in ersten 3 Monaten

Blutungen 0.65% pro Jahr in den folgenden Jahren

Minor Blutungen 6 – 14% pro Jahr

(Linkins et al, Ann Intern Med 2003; 139:893-900; Metaanalyse aus 33 Studien mit 10.757 Patienten)

Blutungs-Score: HAS-BLED

Patient Hans

• 78 Jahre

• Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren

• Begleiterkrankung: Arterielle Hypertonie

– CHADS2-Score: 2

– Jährliches Schlaganfall Risiko 4%

• Blutungsrisiko

– HASBLED-Score von 4,

(high risk ab 3 Punkten)

• Orale Antikoagulation mit relevantem Blutungsrisiko!

• Alternativen?

TF-tragende Zelle

aktivierter Thrombozyt

Thrombozyt

TF

TF VIIa Xa

X II

IIa

V Va

II X

IIa Xa

Modell der zellulären Hämostase

Modifiziert nach: Hoffman et al. (1998) Blood Coag Fibrinol 9 (suppl 1): S61-S65

Va

IX

Va

VIIa

IXa VIIIa

VIII/vWF

VIIIa

Fibrinogen

Fibrin

Fibrin

quervernetzt

XIIIa

XI XIa

Von Willebrand-Faktor

Die Fibrinstruktur ist abhängig

von der Thrombin-Konzentration

Thrombin (U / ml): 0,60

0,10

0,05

0,03

Blombäck et al. (1994) Thromb Res 75: 521-538

FXa (1)

Thrombin (1000)

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Hirudin

Bivalirudin

Argatroban

Dabigatran

AT-

Fondaparinux

AT-NMH

AT-UFH

direkte Hemmung indirekte Hemmung

Neue Orale Antikoagulantien

Neue orale Antikoagulantien: Pharmakologie

Zugelassene Indikationen 2013

Rivaroxaban – Xarelto

- Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP

- Therapie und Sekundärprophylaxe nach VTE

- Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern

Dabigatran – Pradaxa

-Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP

-Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern

Apixaban – Eliquis

-Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP

-Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Absolute orale

Bioverfügbarkeit 6% 80% 50%

Cmax (h) 3 3 3

T ½ (h) 12 - 14 5 - 13 8 - 13

Taqesdosis bei VHF

(bei Niereninsufizienz)

GFR > 30ml/min

2x 150mg

(2x 110mg)

1x 20mg

(1x 15mg)

2x 5mg

(2x 2,5mg)

Eliminationsart 80% renal

35% renal 25% renal

Besonderheiten

1. pH-abhängige

Resorption

2. Cave: Verapamil,

Amiodaron,

Ketoconazol

1. Einnahme mit einer

Mahlzeit

2. Cave: starke CYP3A4

und P-gp-Inhibitoren

Cave: starke

CYP3A4 und P-

gp-Inhibitoren

Quelle: Fachinformationen

Neue orale Antikoagulantien: Pharmakologie

Studie Dabigatran

(RE-LY)

Rivaroxaban

(ROCKET-AF)

Apixaban

ARISTOTLE

Patienten (n) 18111 14264 18201

Follow up (Jahre) 2 1,9 1,8

Alter (Jahre) 71,5 73 70

Männer (%) 63,6 61,3 64,5

CHADS2-Score

(Mittelwert) 2,1 3,5 2,1

Randomisierte

Gruppen

Warfarin

2x 110mg

2x 150mg

Warfarin

1x 20mg

Warfarin

2x 5mg

NEJM 2009, NEJM 2010, NEJM 2011, NEJM 2011

Neue orale Antikoagulantien: Studien

RE-LY Warfarin 2x 150mg 2x 110mg

Patienten (n) 6022 6076 6015

Stroke/Embolie 1,69% 1,11%* 1,53%

Ischämischer Stroke 1,2% 0,92%* 1,34%

Hämorrhagischer Stroke 0,38% 0,10%* 0,12%*

Major-Blutungen 3,36% 3,11% 2,71%*

Intrakranielle Blutung 0,74% 0,30%* 0,23%*

Extrakranielle Blutungen 2,67% 2,84% 2,51%

Gastrointestinale Blutungen 1,02% 1,51%* 1,12%

Studienabbrecher 10,2% 15,5% 14,5%

Dabigatran: Studienergebnisse RE-LY

ROCKET-AF Warfarin 1x 20mg

Patienten (n) 7133 7131

Stroke/Embolie 2,4% 2,1%

Ischämischer Stroke 1,42% 1,34%

Hämorrhagischer Stroke 0,44% 0,26%*

Major-Blutungen 3,4% 3,6%

Intrakranielle Blutung 0,7% 0,5%*

Gastrointestinale Blutungen 2,2% 3,2%*

Studienabbrecher 22,2% 23,7%

Rivaroxaban: Studienergebnisse Rocket-AF

ARISTOTLE Warfarin 2x 5mg

Patienten (n) 9081 9120

Stroke/Embolie 1,6% 1,27%*

Ischämischer Stroke 1,05% 0,97%

Hämorrhagischer Stroke 0,47% 0,24%*

Major-Blutungen 3,09% 2,13%*

Intrakranielle Blutung 0,80% 0,33%*

Gastrointestinale Blutungen 0,86% 0,76%

Studienabbrecher 27,5% 25,3%

Apixaban: Studienergebnisse Aristotle

Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Einfluss der neuen Antikoagulanzien

auf konventionelle Gerinnungstests

Antikoagulans aPTT Thromboplastin-zeit

- Quick%

anti-Xa-

Aktivität

anti-IIa-

Aktivität Thrombinzeit

Dabigatran ( )

Rivaroxaban

Apixaban

Monitoring:

Konzentrationsbestimmung Rivaroxaban über spezifischen Anti-Xa Test bzw.

Dabigatran über modifizierte Thrombinzeit möglich.

Aber nur für qualititative Entscheindungen sinnvoll (ja/nein)

Diskontinuierliche Gerinnungshemmung

Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2007; 47:218-26.

Spontane Erholung nach Absetzen

AWMF-Leitlinien-Register Nr. 001/005; DGAI 2007-2012

Substanz Absetzen vor OP

Vitamin K-Antagonisten INR ≤ 1.4

UFH 4 h (6 h)

NMH 12 h (24 h)

Fondaparinux 36 - 42 h

Hirudine 8 - 10 h

Argatroban 4 h

ADP-Blocker 7 - 10 Tage

Dabigatran 24 - 48 h (CrCL)

48 - 96 h (CrCL, BR)

Apixaban 20 - 30 h (2xHWZ)

Rivaroxaban Ca. 20 - 30 h (2xHWZ)

Häufige Vorrausetzung: normale Nieren- und Leberfunktion !

Management von Blutungen

Spezielles Hämostasemanagement

z.B. PPSB

Behandlung der Symptome

Mechanische Kompression

Chirurgische Intervention

Sicherstellen einer ausreichenden

Diurese

Unterstützung der Hämostase

(z.B. Tranexamsäure i.v.)

Bluttransfusion

Gabe gefrorenem Frischplasma

Hämodialyse (nur Dabigatran)

modifiziert nach van Ryn et al. Thromb Haemost. 2010, Jun;103(6):1116-27

• Verzögerung der nächsten Einnahme

oder Absetzen

Patient mit Blutung unter AK-

Therapie

Leichte

Blutung

Mittelschwere bis

schwere Blutung

Lebensbedrohliche

Blutung

Kosten ambulant

• Pradaxa Tagestherapiekosten 3,27 Euro

• Alle Dosierungen 2x 75mg, 2x 110mg, 2x 150mg

• Xarelto 3,26 Euro/Tablette

• Alle Dosierungen 10mg, 15mg und 20mg

• Eliquis Tagestherapiekosten 3,54 Euro

• Preis wird neu verhandelt (Frühe Nutzenbewertung)

• Falithrom/Marcumar Tagestherapiekosten 20 Cent

• Clexane 40mg Fertigspritze ca. 6 Euro,

− steigende Kosten mit höherer Dosis,

− Tagestherapiekosten bei therapeutischer Dosis

− für einen Patienten 80kg: 20 Euro!

Und Patient Hans?

• 78 Jahre

• Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren

• Begleiterkrankung: Arterielle Hypertonie

– CHADS2-Score: 2

– Jährliches Schlaganfall Risiko 4%

• Blutungsrisiko

– HASBLED-Score von 4,

(high risk ab 3 Punkten)

• Orale Antikoagulation Ziel-INR 2-3

Schlussfolgerungen

Die neuen oralen Antikoagulantien bieten einige Vorteile,

die primär in der Reduktion des Hirnblutungsrisikos und

der einfachen Anwendung liegen

Alle neuen oralen Antikoagulantien werden zu einem

relevanten Anteil über die Niere ausgeschieden

Eine Dosisreduktion ist bei Niereninsuffizienz für alle neuen

oralen Antikoagulantien notwendig.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz können die Talspeigel

der neuen oralen Antikoagulatantien gemessen werden,

um die Dosis anzupassen!