Antibiotikatherapie - Grundlagen - Universitätsklinikum ... · PDF fileInfektionen – Wissen um Empfindlichkeit von Erregern ... für Parasiten, geht relativ gut ins ZNS Clinda-

KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I

Antibiotikatherapie - Grundlagen

B. Salzberger

UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

50 s

30 s

Hemmung der Zellwandsynthese: Penicilline, Cephalosporine, Glykopeptid-AB, Fosfomycin

Hemmung der Gyrase: Chinolone

Proteinsynthese (Translation)

Ribosom

Aminoglykoside Chloramphenicol Makrolide Clindamycin

Tetrazyklin

Folsäure-Antagonisten Metronidazol

m-RNA

Transkription

Oxazolidinone

Rifampicin


Die drei D-Regel

•  Die richtige „Droge“ /Substanz

•  Die richtige Dosis

•  Die richtige Dauer

BS 3


"Adäquate/inadäquate"initiale Antibiotika-Therapie:

Übersicht über aktuelle Studien


Richtige Droge

•  Bei spezifischen Krankheitsbildern rasche empirische Therapie: Meningitis, Pneumonie, Sepsis –  Gute empirische Therapie (vor oder sogar ohne

Erregernachweis, z.B. Erysipel oder unkomplizierter Harnwegsinfekt)

•  Bei spezifischen Krankheitsbildern möglichst sichere Diagnose: Endokarditis, Osteomyelitis –  Kann Zeitverzögerung oder Aufschieben der

empirischen Therapie erfordern!!

BS 5


Ändern einer erfolgreichen Therapie? •  60j. Pat. Mit CAP, CRB 1, stat. Therapie mit

Moxifloxacin iv. Kultur: S.pneumoniae Tag 2 •  Umstellung auf Penicillin G oder Fortführung der

Therapie? •  Wirkt Penicillin G klinisch besser? Auch in dieser

Situation? •  Reduziert Fokussierung Kosten, Resistenzen und

Dauer? •  Funktioniert das Konzept im klinischen Setting?

BS 6


Ändern einer erfolgreichen Therapie? •  Es exisitiert keine Studie, die einen Unterschied

für Fortführung vs. Deeskalation/Fokussierung evaluiert

•  Deeskalation/Fokussierung kann zur Reduktion von Dauer und Kosten (23%) der Therapie führen

•  Resistenzen? •  Aber adjustierte Therapie häufig falsch als

empirische

BS 7 Berild, JAC 2005; Mettler BMC Inf. Dis. 2007


Optimale Dosierung

•  Wirkung ist natürlich von Dosis abhängig

•  Pharmakokinetik: Wirkspiegel und Dosis

•  Pharmakodynamik: Wirkspiegel und Wirkung

BS 8


Typische PK-Kurve nach iv Gabe

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Konzentration

BS 9


Typische Dosis-Wirkungskurve

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BS 10


Wirkung nach Einzeldosis

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Inhibition (%)

BS 11


Wie wirken Antibiotika?

•  ß-Laktame wirken nur, solange ihr Wirkspiegel über der MHK liegt

•  Fluorchinolone und Aminoglykoside wirken „nach“ –  Hemmung der Proteinsynthese hält noch an, wenn

Antibiotikaspiegel unter MHK abgefallen sind –  Sog. Postantibiotischer Effekt

BS 12


Dosisoptimierung

•  Unterschiedliche Ziele bei der Dosisoptimierung: –  Bei ß-Laktam-Antibiotika Zeit über MHK optimieren –  Bei Fluorchinolonen AUC/MHK –  Bei Aminoglykosiden Spitzenspiegel

BS 13


Typische PK-Kurve nach iv Gabe

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100

0 4 8 12 16 20 24

Konzentration

BS 14


Optimale Dosierung – ß-Laktam

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100

0 4 8 12 16 20 24

Konzentration

BS 15


MHK, Bakterizidie und mehr...

•  MHK –Werte sind die Konzentrationen, bei denen 50 (MHK50) bzw. 90% (MHK90) der Stämme einer Spezies inhibitiert werden

•  Werte werden für suspendierte Bakterien bestimmt (optimale Bedingungen für Antibiotika, wie sieht es in Biofilmen aus?)

•  Werte bezeichnen nicht bakterizide Konzentrationen – diese sind in der Regel mit Faktor 4 anzusetzen

BS 16


Was wir alles nicht wissen...

•  Optimale Dosierung für ß-Laktam-Antibiotika intravenös Dauerinfusion? –  Keine Studie mit klinischen Endpunkten

•  Spielt die Bestimmung der „Serumbakterizidie“ wirklich eine Rolle? –  Möglicherweise bei der Endokarditits

•  Brauchen wir wirklich bakterizide Spiegel? –  Ja bei Endokarditis, ja beim neutropenen Patienten –  Klinische Hinweise zeigen, dass subinhibitorische

Konzentrationen in Kombination mit Immunsystem ausreichen..... BS 17


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Post-hoc Analyse der bakteriämischen Verläufe aus Studien zu Haut-/Weichteil, Pneumonie, Intaabd. Inf.: Kein Unterschied in Effektivität zu Vergleichssubst.bei schwer Kranken Patienten mit Bakteriämie (Gardiner CID 2010)


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+ + ++ ++ - - - - - -

Wirkt auch gegen VREC und VRSA !!

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Zusammenfassung

•  Optimierung von Antibiotikatherapie integriert –  Wissen über Erregerepidemiologie bei def.

Infektionen –  Wissen um Empfindlichkeit von Erregern –  Gute Kenntnis der klinischen Therapiestudien

•  Was fehlt noch? –  Gute klinische Algorithmen zur Optimierung

Anpassung an Kulturresultate für Fokussierung Optimierung von Dosisregimes zur besseren Wirksamkeit und

Toxizität Reduktion von Therapiedauer

BS 21


Penicilline •  Penicillin G 6 x 5 Mio U i.v./ Penicillin V 3 x 1 Mio U

p.o. •  Ampicillin 3 x 2 - 5 g i.v./ Amoxicillin 3 x 1 g •  Mezlocillin 3 x 2 g i.v. •  Piperacillin 3 x 2 - 4 g i.v.

–  Nachteil: anfällig für Penicillinasen

•  Flucloxacillin 4 x 2 g i.v., 4 x 500 mg p.o. –  schmales Spektrum, aber Penicillinasen-fest   Staphylokokken-Antibiotikum

alle: Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz


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Piperacillin + Sulbactam ***

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-

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++ - + ((+)) - - - - - -


Cephalosporine Werden in 3 Gruppen (Generationen) eingeteilt: 1.) Cefazolin 3 x 2 g i.v.

Cefalexin 4 x 500 mg p.o., Cefaclor 4 x 500 mg p.o.

2.) Cefuroxim 3 x 1,5 g i.v. Cefuroxim-Axetil 2 x 500 mg p.o.

3a.) Ceftriaxon 1 x 2 g i.v., Cefotaxim 3 x 2 g i.v. 3b.) Ceftazidim 3 x (1 -) 2 g i.v.

–  Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz bei allen Cephalosporinen außer Ceftriaxon und Cefaclor

–  beachte die "Enterokokkenlücke" bei allen Cephalosporinen


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Carbapeneme

•  Reserveantibiotika mit extrem breitem Wirkungsspektrum g+., g- und anaerob. –  gute Gewebspenetration ( Pankreatitis !) –  brauchbare ZNS-Penetration

•  Imipenem 3 x (500-)1000 mg i.v. •  Meropenem 3 x (0,5 -) 1 g i.v. •  Doripenem 3 x 0,5 (bessere

Pseudomonaswirksamkeit?) •  Ertapenem 1x 1g (keine

Pseudomonaswirksamkeit!!)


Praktisch einzige Lücken: Stenotrophomonas, MRSA, Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen (Pseudomonas bei Ertapenem)

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Moxi- floxacin (Gr 4 )

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Co-trimoxazol

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(Preis: *)


Clindamycin: gute Penetration in die Lunge, evtl. Knochen, Metronidazol: optimal für Abdomen (in Komb. mit anderen AB, für Parasiten, geht relativ gut ins ZNS

Clinda- mycin

Metro- nidazol

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Ändern einer erfolgreichen Therapie? •  60j. Pat. Mit CAP, CRB 1, stat. Therapie mit

Moxifloxacin iv. Kultur: S.pneumoniae Tag 2 •  Umstellung auf Penicillin G oder Fortführung der

Therapie? •  Wirkt Penicillin G klinisch besser? Auch in dieser

Situation? •  Reduziert Fokussierung Kosten, Resistenzen und

Dauer? •  Funktioniert das Konzept im klinischen Setting?

BS 33


Ändern einer erfolgreichen Therapie? •  Es exisitiert keine Studie, die einen Unterschied

für Fortführung vs. Deeskalation/Fokussierung evaluiert

•  Deeskalation/Fokussierung kann zur Reduktion von Dauer und Kosten (23%) der Therapie führen

•  Resistenzen? •  Aber adjustierte Therapie häufig falsch als

empirische

BS 34 Berild, JAC 2005; Mettler BMC Inf. Dis. 2007


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Linezolid ***** (!)

+ + ++ ++ - - - - - -

Wirkt auch gegen VREC und VRSA !!

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