Antikörper für die Mammapathologie - zytomed-systems.de · IHC/ISH Mammapathologie Antikörper für die Mammapathologie Therapierelevante Marker beim Mammakarzinom Auswertekriterien

IHC/ISHMammapathologie

Antikörper für die MammapathologieTherapierelevante Marker beim Mammakarzinom

Auswertekriterien der ER/PR Immunhistochemie am Mammakarzinom

Progesteron Rezeptor, Klon SP42 (Bestell-Nr. RBK020)

Östrogen Rezeptor, Klon 1D5 (Bestell-Nr. MSK001)

Anti-Östrogentherapie

Einteilung nach Goldhirsch et al. (2005)

„Allred Score” (Harvey et al. 1999)

„Remmele Score“ (IRS, immunoreactive score nach Remmele und Stegner, 1987)

Bezeichnung Vorbehandlung Form Verdünnung Menge Bestell-Nr.

Östrogen Rezeptor1

Klon: 1D5Wirt: Maus

Citrat pH 6,0

gebrauchsfertig - 6,0 ml MSG001

Konzentrat 1:100 – 1:2000,5 ml MSK001-05

1,0 ml MSK001

Östrogen RezeptorKlon: SP1Wirt: Kaninchen

Citrat pH 6,0

gebrauchsfertig - 6,0 ml RBG018

Konzentrat 1:2000,5 ml RBK018-05

1,0 ml RBK018

Progesteron Rezeptor2

Klon: SP42Wirt: Kaninchen

Citrat pH 6,0


Konzentrat 1:200 – 1:4000,5 ml RBK020-05

1,0 ml RBK020

1 erfolgreich evaluiert im NordiQC Ringversuch 2011 (B11) sowie in den QuIP Ringversuchen 2011, 2012, 2013, 2015 und 2016 2 erfolgreich evaluiert in den NordiQC Ringversuchen 2012 (B14), 2014 (B18) und 2015 (B20) sowie den QuIP Ringversuchen 2011, 2012, 2013, 2015 und 2016 Sämtliche Preise zu unseren Produkten finden Sie auf www.zytomed-systems.de

endokrin nicht ansprechbar(ER-/PR-negativ) endokrin unsicher ansprechbar endokrin ansprechbar

(ER-/PR-positiv)

keine positiven Tumorzellkerne 1 – 9 % positive Tumorzellkerne ≥ 10 % positive Tumorzellkerne

Prozentsatz positiver Zellkerne(Proportion Score, PS)

Farbintensität(Intensity Score, IS) Score

keine positiven Kerne: 0 Punkte keine Farbreaktion: 0 Punkte

Punkte Prozentsatz positiver Zellkerne

+ Punkte Farbintensität

(0 – 8 Punkte)

< 1 % positive Kerne: 1 Punkt schwache Farbreaktion: 1 Punkt

1 – 10 % positive Kerne: 2 Punkte mittelstarke Farbreaktion: 2 Punkte

11– 33 % positive Kerne: 3 Punkte starke Farbreaktion: 3 Punkte

34 – 66 % positive Kerne: 4 Punkte

> 66 % positive Kerne: 5 Punkte

Prozentsatz positiver Zellkerne Farbintensität Score

keine positiven Kerne: 0 Punkte keine Farbreaktion: 0 PunktePunkte Prozentsatzpositiver Zellkerne

xPunkte Farbintensität

(0 – 12 Punkte)

< 10 % positive Kerne: 1 Punkt schwache Farbreaktion: 1 Punkt

1 – 50 % positive Kerne: 2 Punkte mittelstarke Farbreaktion: 2 Punkte

51 – 80 % positive Kerne: 3 Punkte starke Farbreaktion: 3 Punkte

> 80 % positive Kerne: 4 Punkte

Immunhistologie/in situ-HybridisierungMammapathologie

HER2-Therapie (Rezeptor-Tyrosin-Kinase Therapie)

Zur weiterführenden HER2-Diagnostik sind Reagenzien für die in situ-Hybridisierung (HER2 CISH und HER2 FISH) ebenfalls bei Zytomed Systems erhältlich.


HER2 (c-erbB2)1

Extracellular domain

Klon: SP3 Wirt: Kaninchen

Citrat



1,0 ml RBK026

HER2 (c-erbB2)2

Intracellular domain

Klon: CB11 Wirt: Maus

Citrat


Konzentrat 1:50 - 1:2000,5 ml MSK044-05

1,0 ml MSK044

HER2 (c-erbB2)Extracellular domain

Klon: TAB250 Wirt: Maus

Ficin



1,0 ml MSK003

HER2 (c-erbB2)3

Extracellular domain

Klon: UMAB36 Wirt: Maus

EDTA Konzentrat 1:100 – 1:200

1,0 ml C0004MA01-MA

0,5 ml C0004MA05-MA

1 erfolgreich evaluiert in den QuIP Ringversuchen 2011, 2012, 2013, 2015 und 2016 sowie in den NordiQC Ringversuchen 2011 (Run B12), 2012 (Run B14), 2013 (Run B16), 2014 (Run B18), 2015 (Run B19) und 2016 (Run B22) 2 erfolgreich evaluiert in den QuIP Ringversuchen 2007, 2008 und 2009 3 erfolgreich evaluiert im NordiQC Ringversuch 2015 (B20)

Anthrazyklintherapie


Topoisomerase II (alpha)Klon: SWT3D1 Wirt: Maus

Citrat pH 6,0 Konzentrat 1:15 - 1:350,5 ml Mob243-05

1 ml Mob243

HER2, Klon SP3 (Bestell-Nr. RBK026)

HER2, Klon CB11 (Bestell-Nr. MSK044)

Auswertekriterien HER2 Immunhistochemie am Mammakarzinom gemäß S3-Leitlinie

negativer HER2 Status zweifelhafter HER2 Status* positiver HER2 Status

IHC-Score 0/1+ IHC-Score 2+ IHC-Score 3+

keine Membranreaktion oderschwache inkomplette

Membranreaktion

ungleichmäßige oder schwache zirkulä-re Membranreaktion in mehr als

10 % der invasiven Tumorzellen oder starke zirkuläre Membranreaktion in

< 30 % der invasiven Tumorzellen

gleichmäßige intensive zirkuläreMembranreaktion in mehr als 30 %

der invasiven Tumorzellen

* Bei zweifelhaftem Testergebnis sind weitere diagnostische Maßnahmen zur Bestimmung des HER2-Status erforderlich (FISH/CISH).

Literatur

Goldhirsch A et al. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 16:1569-1583, 2005

Harvey JM et al. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J Clin Oncol 17:1474-1481, 1999

Remmele W, Stegner HE. Recommen-dation for uniform definition of an immunoreactive score (IRS) for im-munohistochemical estrogen receptor detection (ER-ICA) in breast cancer tissue. Pathologe 8:138-140, 1987

Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Aktualisierung, 2012

negativer HER2 Status zweifelhafter HER2 Status* positiver HER2 Status

IHC-Score 0/1+ IHC-Score 2+ IHC-Score 3+

keine Membranreaktion oderschwache inkomplette

Membranreaktion

ungleichmäßige oder schwache zirkulä-re Membranreaktion in mehr als

10 % der invasiven Tumorzellen oder starke zirkuläre Membranreaktion in

< 30 % der invasiven Tumorzellen

gleichmäßige intensive zirkuläreMembranreaktion in mehr als 30 %

der invasiven Tumorzellen

* Bei zweifelhaftem Testergebnis sind weitere diagnostische Maßnahmen zur Bestimmung des HER2-Status erforderlich (FISH/CISH).

Nahezu alle benignen Läsionen und in situ-Kar-zinome der Mamma besitzen eine Myoepithel-zellschicht und eine intakte Basalmembran. Bei invasiven Karzinomen durchdringen maligne Epi-thelzellen die Myoepithelzellschicht, durchbrechen die Basalmembran und dringen ins Stroma ein.Die Myoepithelzellschicht umgibt benigne Drüsen und in situ-Karzinome. Die mikroglanduläre Ade-nose ist die einzige benigne Proliferation, bei der die Myoepithelschicht fehlt. In invasiven Tumorver-bänden finden sich keine Myoepithelzellen (seltene Ausnahme hier: myoepitheliales Karzinom).Häufig verwendete Myoepithelzellmarker in der Immunhistochemie sind glattmuskuläres Ak-tin (SMA), Calponin und glattmuskuläres Myosin

(SMMHC). Die Myoepithelzellen, als Basalzellen, sind zudem positiv für die typischen Basalzell-marker CK5, CK14, CK HMW (Klon 34ßE12) sowie p63. Diese Marker werden in der Immunhisto-chemie (IHC) häufig auch als Antikörper-Cocktail eingesetzt. Die Verwendung von Basalmembran-Markern wie Collagen IV oder Laminin zum Invasi-onsnachweis wird als kritisch erachtet, da invasi-ve Tumorzellen selbst Basalmem-bran Strukturen synthetisieren können.Mehrere Publikationen beschreiben auch NGFR (Nerve Growth Factor Receptor), P-Cadherin, Maspin und WT-1 als Marker für Myoepithelien, je-doch zeigen manche von ihnen auch eine Reaktion mit Epithelzellen.

Struktur des Epithels normaler Gänge und Azini der Mamma bestehend aus Basal-

membran, Myoepithelzellen und luminalen Epithelzellen. Dieser Aufbau ist ebenfalls bei allen benignen Läsionen der Mamma und

in situ-Karzinomen zu finden. Eine Ausnahme dieses Aufbaus in einer benignen Situation

stellt die mikro-glanduläre Adenose dar, eine seltene benigne Proliferation, die keine Myo-epithelzellschicht besitzt. (nach Lerwill, 2004)

SMA (glattmuskuläres Aktin):SMA färbt stark positiv in Myoepithelzellen der Mamma, reagiert jedoch auch mit Myofibroblasten im reaktiven Stroma von invasiven Mammakarzinomen, DCIS und sklerosierenden Läsionen. Blut-gefäße sind positiv. SMA zeigt vereinzelt Positivität in verstreuten Epithelzellen in gewöhnlicher duktaler Hyperplasie (UDH).

p63 und p40:Der Vorteil der Verwendung von p63 oder p40 (ΔNp63) als Myoepithelmarker liegt in seiner ver-gleichsweise hohen Spezifität. p63 wird, anders als die glattmuskulären Marker, in Myofibroblasten und Gefäßen nicht exprimiert. Selten können vereinzelte p63-positive Zellen in UDH und in invasiven Karzinomen auftreten, die Färbung dieser Epithelzellen ist jedoch deutlich schwächer als die Färbung in den Myoepithelzellen. Die Färbung in Tumorzellen tritt gehäuft in schlecht differenzierten Karzino-men und solchen mit plattenepithelialer Differenzierung auf.

Calponin:Calponin ist ein Kontraktionsprotein, das in ausdifferenzierten glatten Muskelzellen exprimiert wird. Im Vergleich zu SMA zeigt Calponin eine geringere Kreuzreaktivität mit Myofibroblasten (76 % – 90 % der Fälle, < als 25 % der Myofibroblasten gefärbt; Werling et al. 2003). Calponin färbt Blutgefäße, und in seltenen Fällen zeigen invasive Tumorzellen fokale Positivität ( Jones et al. 2001).

Myosin SMMHC (smooth muscle myosin heavy chain):Myosin SMMHC ist wie Calponin ein Marker für terminal differenzierte glattmuskuläre Zellen mit ähnlicher Sensitivität wie SMA oder Calponin. SMMHC zeigt jedoch nur geringe Kreuzreaktivität mit Myofibroblasten, in ca. 8 % der Fälle mit geringer Anfärbung der Myofibroblasten. SMMHC färbt ebenfalls Blutgefäße. Die geringe Kreuzreaktivität mit Myofibroblasten macht SMMHC jedoch zu einem sensitiven und spezifischen Myoepithelmarker.

S100:Auf Grund geringer Sensitivität und häufiger Reaktivität von S100 mit normalen und neoplastischen luminalen Zellen wird S100 zum Myoepithelnachweis nicht mehr empfohlen.

Luminale EpithelzellenCK7, CK8, CK18, CK19, GATA-3

BasalmembranLaminin,Colagen IV

MyoepithelzellenCK5, CK14, CK17, SMA,

Calponin, SMMHC, p63, CD10

Stromamit Myofibroplasten

und Gefäßen

Nachweis von Invasion/MyoepithelmarkernDifferenzierung von benignen und in situ-Proliferationen gegenüber invasiven Karzinomen


Produkte


Actin alpha (Smooth Muscle)Klon: 1A4Wirt: Maus

Citrat pH 6,0

gebrauchsf. - 6,0 ml MSG030

Konzentrat 1:1000,5 ml MSK030-05

1,0 ml MSK030

CalponinKlon: EP798YWirt: Kaninchen

Citrat pH 6,0gebrauchsf. - 6,0 ml RBG041

Konzentrat 1:50 – 1:200 0,5 ml RBK041-05

CD10 (CALLA)Klon: 56C6Wirt: Kaninchen

Citrat pH 6,0



1,0 ml MSK070

Cytokeratin 5 & 6Klon: D5/16B4Wirt: Maus

Citrat pH 6,0



1,0 ml MSK034

Sämtliche Preise zu unseren Produkten finden Sie auf www.zytomed-systems.de

Expression verschiedener Myoepithelmarker

Marker Lokalisation MEC Myofibro-blasten

Vaskuläre SM/Gefäße Luminalzellen Epithelzellen Tumorzellen

SMA Zytoplasma +++ ++ +++ - selten + -

Calponin Zytoplasma +++ + +++ - selten + selten +

SMMHC Zytoplasma ++ + +++ - -

p63/p40 Zellkern ++ - - + gelegentlich + selten +

CD10 Zytoplasma + + - + +

S100 Zytoplasma + +/- - + variabel

Basal CK Zytoplasma ++ - - + +

Literatur

Jones C et al. CGH analysis of ductal carcinoma of the breast with basaloid/myoepithelial cell differentiation. Br J Cancer 85:422-427, 2001

Lerwill MF. Current practical applications of diagnostic immunohistochemistry in breast pathology. Am J Surg Pathol 28:1076-1091, 2004 (Review)

Moritani S et al. Myoepithelial cells in solid variant of intraductal papillary carcinoma of the breast: a potential diagnostic pitfall and a proposal of an immunohistochemical panel in the differential diagnosis with intraductal papilloma with usual ductal hyperplasia. Virchows Arch 450:539-547, 2007

Moriya T et al. Usefulness of immuno-histochemistry for differential diagnosis between benign and malignant breast lesions. Breast Cancer 16:173-178, 2009

Werling RW et al. Immunohistochemical distinction of invasive from noninvasive breast lesions: a comparative study of p63 versus calponin and smooth muscle myosin heavy chain. Am J Surg Pathol 27:82-90, 2003

Yeh IT, Mies C. Application of immunohis-tochemistry to breast lesions. Arch Pathol Lab Med 132:349-358, 2008 (Review)

CD10:CD10 (CALLA) reagiert positiv in myoepithelialen Zellen der Mamma, auch in Myofibroblasten, jedoch geringer als SMA. CD10 färbt keine Blutgefäße. Die Sensitivität ist etwas geringer als bei anderen Myoepithelmarkern.

Hochmolekulare Cytokeratine:CK5 wurde als gut geeigneter Myoepithelmarker für die Differenzierung von in situ- vs. invasiven Karzinomen beschrieben. CK5 ist teilweise positiv in luminalen Epithelzellen und zeigt starke Po-sitivität in UDH. Im Allgemeinen besitzen hochmolekulare Cytokeratine jedoch eine vergleichs-weise geringe Sensitivität für Myoepithelien.

Cytokeratin 5 & 6, Klon D5/16B4 (Bestell-Nr. MSK034)


Cytokeratin 5 & 141

Klone: XM26 & LL002Wirt: Maus

Citrat pH 6,0



1,0 ml MSK106

Cytokeratin HMWKlon: 34ßE12Wirt: Maus

Citrat pH 6,0, Pepsin oder Fast Enzyme



1,0 ml MSK027

Myosin SM Heavy ChainKlon: SMMS-1Wirt: Maus

Citrat pH 6,0gebrauchsf. - 6,0 ml MSG081

Konzentrat 1:100 – 1:500 0,5 ml MSK081-05

p40

Klon: BC28 Wirt: Maus

Citrat pH 6,0

gebrauchsf. -6,0 ml API3066AA

25,0 ml API3066H

Konzentrat 1:50 - 1:1000,1 ml ACI3066A

1 ml ACI3066C

p63Klon: 4A4Wirt: Maus

Citrat pH 6,0

gebrauchsf. -6,0 ml MSG081

25,0 ml PM163H

Konzentrat 1:100 – 1:200

0,1 ml CM163A

0,5 ml CM163B

1,0 ml CM163C

pan Basalcell-Cocktail (p63 & Cytokeratin 5/14)Klone: 4A4 & XM26 & LL002Wirt: Maus

Citrat pH 6,0

gebrauchsf. - 6,0 ml COG005

Konzentrat 1:500,5 ml CO005K-05

1,0 ml CO005K

S100Klon: 4C4.9Wirt: Maus

Citrat pH 6,0oder

Fast Enzyme



1,0 ml MSK050

1 CK 5 & 14: Aufgeführt bei „recommended protocol“ NordiQC Run B6 2008 Sämtliche Preise zu unseren Produkten finden Sie auf www.zytomed-systems.de

UDH vs ADH/DCISDie UDH (usual ductal hyperplasia, gewöhnliche duktale Hyperplasie) und die ADH (atypische duk-tale Hyperplasie) werden neben dem duktalen Carcinoma in situ (DCIS) und der lobulären Neopla-sie (LN) zu den benignen bzw. präinvasisven Lä-sionen der Mamma gerechnet [nach S3 Leitlinie].

Die UDH wird als benigne Läsion eingestuft, die ADH hingegen, abhängig vom Grad der Atypie, als malignitätsverdächtig mit weiteren Konsequenzen für den Patienten. Laut S3 Leitlinie stellt „Der his-tologische Nachweis einer ADH in der Stanz- oder Vakuumbiopsie [...] in der Regel eine Indikation zur Operation (offene diagnostische Exzision) dar.“

Patienten mit einer UDH besitzen ein 1,5 fach er-höhtes Karzinomrisiko, Patienten mit einer ADH ein 4 bis 5 fach erhöhtes Karzinomrisiko. Die ADH wird als potentielle Vorläuferläsion des Karzinoms eingeordnet (Hartmann et al. 2005)

Die Unterscheidung zwischen UDH und ADH kann immunhistochemisch über die Markerexpression der an der jeweiligen Läsion beteiligten Zelltypen erfolgen. Normale Azini und Gänge der Mamma bestehen aus zwei Zelltypen: luminalen und basa-len/myoepithelialen Zellen.

Die UDH stellt eine intraluminale, epitheliale Hy-perplasie einer Mischpopulation verschiedener Zelltypen des Mammaepithels dar. Die Zellpopula-tion besteht meist aus Epithelzellen des Basalzell-typs und Zellen des luminalen Typs.

Bei der ADH/LG-DCIS (low grade DCIS) hingegen besteht die Zellpopulation charakteristischerwei-se aus nur einem Zelltyp und zeigt ein „klonales“ Erscheinungsbild. Bei dem Großteil der Fälle ent-sprechen die Zellen der ADH/LG-DCIS dem lumina-len Typ und sind positiv für luminale Marker wie CK7, CK8, CK18, CK19.

CK5/14+p63+CK7+CK18 („ADH-5“) Doppelfärbung (Bestell-Nr. PM360DSAA).

Luminaler Zelltyp CK7, CK18 (rot), basal-/myoepithelialer Zelltyp

CK5, CK14 und p63 (braun). Oberes Bild: Heterogene Zellpopulation

typisch für UDH. Unteres Bild: ADH mit Zellen

des luminalen Typs.

CK5/14+p63+CK7+CK18 („ADH-5“) Doppelfärbung (Bestell-Nr. PM360DSAA)

Mikroinvasion CK7/18 (rot), weitgehender Verlust

von CK5/14 und p63 (braun)



Cytokeratin 5 & 6Klon: D5/16B4Wirt: Maus

Citrat pH 6,0



1,0 ml MSK034

Cytokeratin 5 & 141

Klone: XM26 & LL002Wirt: Maus

Citrat pH 6,0



1,0 ml MSK106

Cytokeratin 7Klon: OV-TL 12/30Wirt: Maus

Citrat pH 6,0 oder

Fast Enzyme



1,0 ml MSK032

Cytokeratin 8 & 18Klon: IVT2000Wirt: Maus

Citrat pH 6,0oder

Fast Enzyme



1,0 ml MSK035

Cytokeratin 18Klon: DC-10Wirt: Maus

Citrat pH 6,0oder

Fast Enzyme



1,0 ml MSK016

Cytokeratin 19Klon: A53-B/A2.26Wirt: Maus

Citrat pH 6,0



1,0 ml MSK017

Cytokeratin HMWKlon: 34betaE12Wirt: Maus




1,0 ml MSK027

CK5/14+p63+CK7+CK18 Doppelfärbung („ADH-5“)Klone: XM26+LL002+BC4A4+BC1+E431-1 Wirt: Maus + Kaninchen

Citrat pH 6,0 gebrauchsf.- 6,0 ml PM360DSAA

- 25,0 ml PM360DSH

1 CK 5 & 14: Aufgeführt bei „recommended protocol“ NordiQC Run B6 2008 Sämtliche Preise zu unseren Produkten finden Sie auf www.zytomed-systems.de

Produkte

Literatur

Böcker W et al. Usual ductal hyperplasia of the breast is a committed stem (pro-genitor) cell lesion distinct from atypical ductal hyperplasia and ductal carcinoma in situ. J Pathol 198:458-467, 2002

Bryan BB et al. Ductal carcinoma in situ with basal-like phenotype: a possible precursor to invasive basal-like breast cancer. Mod Pathol 19:617-621, 2006

Hartmann LC et al. Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Engl J Med 353:229-237, 2005

Lacroix-Triki M et al. Value of cytokeratin 5/6 immunostaining using D5/16 B4 antibody in the spectrum of proliferative intraepithelial lesions of the breast. A comparative study with 34betaE12 anti-body. Virchows Arch 442:548-554, 2003

Otterbach F et al. Cytokeratin 5/6 immu-nohistochemistry assists the differential diagnosis of atypical proliferations of the breast. Histopathol 37:232-240, 2000


Bei der „polymorphen“ UDH findet man neben der Expression luminaler Marker in 90 – 100 % der Fälle auch Zellen, die hochmolekulare Cytokera-tine wie z. B. CK5, CK14 bzw. CK-HMW (34ßE12) exprimieren. Diese sind typisch für Basal- oder myoepitheliale Zellen. Im Gegensatz dazu findet man nur in ca. 10 % der ADH/LG-DCIS Fälle eine Expression von CK-HMW.Durch den Einsatz von Antikörper-Cocktails in der Immunhistochemie können mit Hilfe einer Dop-pelfärbung die beiden Zellpopulationen auf dem

selben Schnitt dargestellt werden. Der soge-nannte „ADH-5-Cocktail“ enthält Antikörper ge-gen CK5, CK14 und p63 zur Darstellung der Zellen des basal/myoepithelialen Typs sowie Antikörper gegen CK7 und CK18 zur Darstellung der Zellen des luminalen Typs.Immunhistochemische Doppelfärbungen sind mit entsprechenden Nachweissystemen leicht durch-führbar sowie z. B. mit dem intelliPATH FLXTM

Immunfärbeautomaten auch automatisiert mög-lich.

Cytokeratin 8 & 18, Klon IVT2000 (Bestell-Nr. MSK035)

E-CadherinAls „Gold-Standard“ für diese Differenzierung wird von vielen Autoren die Färbung mit E-Cadherin erachtet. In Fällen von DCIS zeigt E-Cadherin eine membranöse Färbung der neoplastischen Zellen, wohingegen LCIS nahezu immer negativ für membranöses E-Cadherin ist. In der benignen Drüse zeigt E-Cadherin eine starke Membranfärbung in den luminalen Zellen und ein granuläres Färbemuster in den Myoepithelzellen.

Catenin delta p120Das Catenin delta p120 Protein liegt im Komplex mit E-Cadherin an der Zellmembran vor und ist involviert in Zell-Zell-Kontakte und die Regulation des Aktin-Zytoskeletts. In normalen Dukten und in duktalen Karzi-nomen zeigt p120 ein membranöses Färbemuster. In lobulären Karzinomen, in denen E-Cadherin fehlt oder nicht funktional vorliegt, reichert sich p120 im Zytoplasma der Tumorzellen an. Der Verlust von E-Cadherin ist ein sehr frühes Ereignis in der Karzinogense lobulärer Karzinome. Zytoplasmatisches p120 stellt somit einen „Positiv“-Marker für LCIS dar. Der kombinierte Einsatz von E-Cadherin und Catenin p120 zeigt auch einen Anteil an duktal-lobulären-Mischtumoren, die ca. 10 % der Mammakarzinome ausmachen.

CytokeratineAls ergänzender Marker zu E-Cadherin kann auch CK HMW (34ßE12) dienen. DCIS zeigt keine oder stark verminderte CK HMW Färbung, LCIS hingegen ist positiv für CK HMW [Bratthauer et al.]. Mehrere Studien zur Expression von E-Cadherin und CK HMW weisen jedoch auch hier das Auftreten von Mischformen nach, die für beide Marker positiv sind. Cytokeratin 8 (CAM5.2) zeigt in duktalen Karzinomen eine periphere zytoplasma-tische Färbung, in lobulären Karzinomen eine perinukleäre Färbung.

Invasiv duktales vs. invasiv lobuläres Karzinom

E-Cadherin, Klon ECH-6 (Bestell-Nr. MSK033)

Literatur

Acs et al. Differential expression of E-cadherin in lobular and ductal neo-plasms of the breast and its biologic and diagnostic implications. Am J Clin Pathol 115:85-98, 2001

Bratthauer GL et al. Combined E-cadherin and high molecular weight cytokeratin immunoprofile differentiates lobular, ductal, and hybrid mammary intraepithe-lial neoplasias. Hum Pathol 33:620-627, 2002

Bratthauer GL et al. Cytokeratin immu-noreactivity in lobular intraepithelial neoplasia. J Histochem Cytochem 51:1527-1531, 2003

Goldstein NS et al. E-cadherin reactivity of 95 noninvasive ductal and lobular lesions of the breast. Implications for the interpretation of problematic lesions. Am J Clin Pathol 115:534-542, 2001

Lehr HA et al. Cytokeratin 8 immunostai-ning pattern and E-cadherin expression distinguish lobular from ductal breast carcinoma. Am J Clin Pathol 114:190-196, 2000

Moll R et al. Differential loss of E-cadhe-rin expression in infiltrating ductal and lobular breast carcinomas. Am J Pathol 143:1731-1742, 1993

Reaktivität verschiedener Marker zur Differenzierung duktales vs. lobuläres insitu Karzinom

Produkte

Marker DCIS LCIS

E-Cadherin + -Catenin (delta) p120 membranös zytoplasmatisch

CK HMW 34βE12 meist – oder stark reduziert meist +CK8 peripher perinukleär


E-CadherinKlon: ECH-6 Wirt: Maus

Citrat pH 6,0gebrauchsfertig - 6,0 ml MSG033

Konzentrat 1:1000,5 ml MSK033-051,0 ml MSK033

E-CadherinKlon: EP700Y Wirt: Kaninchen


Konzentrat 1:50 - 1:2000,5 ml RBK043-051,0 ml RBK043

Catenin (delta) p120Klon: polyklonal Wirt: Kaninchen

Citrat pH 6,0gebrauchsfertig - 7,0 ml 503-17531

Konzentrat 1:100 1,0 ml 503-17534

Cytokeratin HMWKlon: 34βE12 Wirt: Maus



Konzentrat 1:25 – 1:500,5 ml MSK027-051,0 ml MSK027

p120 + E-CadherinKlone: 98/pp120+EP6 Wirt: Maus+Kaninchen

Citrat pH 6,0 gebrauchsfertig - 6,0 ml API3011DSAA

Auf Grund unterschiedlicher therapeutischer Strategien für duktale und lobuläre Karzinome der Mamma kommt dieser Unterscheidung eine große praktische Bedeutung zu. Eine immunhistochemische Färbung kann bei solchen

Fällen hilfreich sein, die im HE Schnitt morphologisch nicht zu klären sind. Dabei ist allerdings zu beachten, dass häufig Mischformen auftreten, die sowohl invasiv-duktale als auch invasiv-lobuläre Anteile aufweisen.


Phospho-Histon H3 (Bestell-Nr. CP404C) Nachweis an Mammakarzinom

Ki-67, Klon SP6 (Bestell-Nr. RBK027), an duktalem Mammakarzinom

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Marker Positivität in Mamma-CA Positive andere Gewebe

GCDFP-15 23 % – 74 % Ovar, Endometrium, Pankreas, Ampulla, Schweißdrüsen, Vulva, Prostata, Magen, Lunge

Mammaglobin 50 % – 60 % Endometrium-CA (40 %), Melanome, Speichel-, Schweißdrüsen

GATA-3 72 % Urothel

ER 70 – 75 % Ovar, Uterus, Prostata, Lunge, GI, Haut

PR 54 – 59 % Ovar, Uterus, Haut, Schilddrüse, Pankreas, ZNS

AR 60 – 70 % Prostata, Haut, Speicheldrüsen

CK7 > 80 % Lunge, Mesothel, Esophagus, Magen, Gynäkologische Tumore

nach Dabbs 2007, Lerwill 2004, Yeh 2008

Ki-67Für den Nachweis des Ki-67 Antigens zur Bestimmung der allgemeinen Proliferationrate eines Tumors bieten wir Ihnen den technisch robusten und in hoher Verdünnung am Paraffinschnitt einsetzbaren monoklonalen Kaninchen Antikörper Klon SP6 an. Ki-67 wird im Vergleich zu spezifischeren Mitosemarkern wie pHH3 in proliferierenden Zellen ab der späten G1-Phase bis zum Ende der Telophase des Zell-Zyklus exprimiert (siehe Abbildung).

Mitosemarker Phospho-Histon-H3/pHH3(Ser10)

Antikörper gegen pHH3(Ser10) erkennen spezifisch das phosphorylierte Histon H3. Die Phosphorylierung tritt vorwiegend im Zuge mitotischer Chromatin Kondensation auf und kann somit als Marker für Zellen in der Mitose dienen (Hendzel et al. 1997). In verschiedenen Studien zeigte sich, dass pyknotische Kerne oder Apoptosen negativ für den pHH3 Nachweis sind. Skaland et al. beschreiben den Einsatz eines pHH3 Anti-körpers beim Mammakarzinom als sehr hilfreich zur Darstellung der Mitosen und zur Prognoseabschätzung bei nodal negativen Mammakarzinomen.

Differenzialdiagnostische Marker beim Mammakarzinom

Vergleich der pHH3(Ser10) und Ki-67 Positivität in verschiedenen Stadien des Zellzyklus

Proliferation und Mitose

Differenzialdiagnostische Marker

Literatur

Dabbs DJ et al. Lobular versus ductal breast neoplasms: the diagnostic utility of p120 catenin. Am J Surg Pathol 31:427-437, 2007

Hendzel MJ et al. Mitosisspecific phospho-rylation of histone H3 initiates primarily within pericentromeric heterochroma-tin during G2 phase and spreads in an ordered fashion coincident with mitotic chromosome condensation. Chromosoma 106:348–360,1997

Lerwill MF. Current practical applications of diagnostic immunohistochemistry in breast pathology. Am J Surg Pathol 28:1076-1091, 2004 (Review)

Skaland I et al. Phosphohistone H3 expres-sion has much stronger prognostic value than classical prognosticators in invasive lymph node-negative breast cancer pati-ents less than 55 years of age. Mod Pathol 20:1307-1315, 2007

Yeh IT, Mies C. Application of immunohis-tochemistry to breast lesions. Arch Pathol Lab Med. 132:349-358, 2008 (Review)


Ki-671

Klon: SP6Wirt: Kaninchen


Konzentrat 1:2000,5 ml RBK027-051,0 ml RBK027

Phospho-Histone H3 (pHH3) Klon: polyklonalWirt: Kaninchen

Citrat pH 6,0gebrauchsf. - 6,0 ml PP404AA

Konzentrat 1:100 – 1:2000,5 ml CP404A1,0 ml CP404C

Phospho-Histone H3 (pHH3)Klon: BC37 Wirt: Kaninchen

Citrat pH 6,0gebrauchsf. - 6 ml API3130AA

Konzentrat 1:100 – 1:2000,1 ml ACI3130A1 ml ACI3130C

1 Ki-67: Aufgeführt bei „recommended protocol“ NordiQC Run B7 2009 Sämtliche Preise zu unseren Produkten finden Sie auf www.zytomed-systems.de

pHH3(Ser10)

Ki-67

Interphase Mitose-Phase

G1 G2 Pro Meta Ana TeloPrometaS

GATA-3 Expression, Mamma-CA vs. Lungen-CA nach Yang et al. (2010)

Vergleich der pHH3(Ser10) und Ki-67 Positivität in verschiedenen Stadien des Zellzyklus

GATA-3 Nachweis am Mammakarzinom(Bestell-Nr. CM405C)

GATA-3

In einer von Yang und Nonaka publizierten Studie wurde die Eignung mehrerer immunhistochemischer Marker zur Differenzierung von Mammakarzinomen gegenüber primären Adenokarzinomen der Lunge untersucht. Hierbei kam, neben in diesem Zusammenhang bereits bekannten Markern wie Mammaglo-bin, GCDFP-15, TTF-1, SP-A, Napsin A und ER, auch ein Antikörper gegen GATA-3 zum Einsatz. Die Autoren konnten zeigen, dass GATA-3 ein hilfreicher Marker bei dieser Fragestellung ist. GATA-3 war in dieser Stu-die als Einzelmarker sensitiver im Nachweis von Mammakarzinomen als Mammaglobin oder GCDFP-15. Alle in der Studie untersuchten Lungenkarzinome waren GATA-3 negativ.

GATA-3 ist ein Transkriptionsfaktor, der in luminalen Epithelzellen der Brustdrüse exprimiert wird und bei deren Differenzierung eine entscheidende Rolle spielt (Kouros-Mehr, 2008; Naylor, 2007; Asselin-Labat, 2007; Kouros-Mehr, 2006). Myoepitheliale Zellen sind GATA-3 negativ. Die GATA-3 Expression korrelierte in Mammakarzinomen stark mit dem Luminal A Subtyp (Yang, 2010).

In einer Arbeit von Higgins et al. wurde die GATA-3 Expression in einer Reihe von Tumoren untersucht. Die Autoren fanden neben der Expression im duktalen Mammakarzinom GATA-3 Positivität nur beim Blasenkarzinom. Die anderen untersuchten Tumorentitäten waren negativ für GATA-3.

Ein Vorteil für die Routine-Immunhistochemie stellt die nukleäre Lokalisation der GATA-3 Färbung dar, da kernständige Marker meist eine eindeutigere Auswertung als zytoplasmatische Marker, wie z. B. Mam-maglobin oder GCDFP-15, ermöglichen.

Gewebe GATA-3 Positivität

Mammakarzinom, duktal 65 % (59/91)72 % (83/115)

Mammakarzinom, lobulär 100 % (24/24)

Lunge, Adenokarzinom 0 % (0/158)

Lunge, Plattenepithelkarzinom 0 % (0/39)

GCDFP-15

GCDFP-15 (Gross Cystic Disease Fluid Protein-15) ist ein Marker für apokrine Differenzierung (Viacava et al. 1998). Die in der Literatur beschriebene Positivität für GCDFP-15 bei Mammakarzinomen reicht von 23 % (Bhargava et al. 2007) bis 74 % (Wick et al. 1989) der untersuchten Fälle. Die GCDFP-15 Färbung in Karzinommetastasen ist häufig nur fokal, was die Beurteilung der Färbung an kleinen Gewebepräparaten und Stanzen erschwert.

Neben Speicheldrüsen und Tumoren der Hautadnexe findet man GCDFP-15 Positivität in Tumoren folgender Gewebe: Prostata (10 %), Lunge (6 %), Magen (5 %), Ovar (4 %), Niere (3 %), Blase (2 %). Können Prostata-, Speicheldrüsen- und Schweißdrüsenkarzinom klinisch ausgeschlossen werden, erreicht GCDFP-15 eine Spezifität von 98 % - 99 % (Wick et al. 1989, Kaufmann et al. 1996).

Mammaglobin

Mammaglobin wird als sensitiver als GCDFP-15 im Nachweis von Mammakarzinomen beschrieben und ist in ca. 55 % der untersuchten Mammakarzinome positiv (Bhargava et al. 2007). Im Vergleich zu GCDFP-15 ist die Färbeintensität und Prozentzahl der im Tumor gefärbten Zellen bei Mammaglobin höher (Bhargava et al. 2007). Mammaglobin wird auch in ca. 40 % der Endometriumkarzinome sowie vereinzelt in Melanomen gefunden. Speichel- und Schweißdrüsen sind, wie auch bei GCDFP-15, positiv.

Androgen RezeptorAndrogen Rezeptor (AR) Expression in invasiven Mammakarzinomen wird in ca. 60 % bis 70 % der Fälle gefunden (Riva et al. 2005, Schippinger et al. 2006). In einer Untersuchung von Riva et al. zeigten lobulä-re Karzinome eine höhere Positivitätsrate (87 % AR positiv) als duktale Karzinome (56 % AR positiv).


Gewebe ER % positiv

Metastasen invasiv duktaler/lobulärer Mammakarzinome 60 %

Muzinöse Mammakarzinome, Kolloidtyp ~ 100 %

Metastasen nicht-muzinöser Ovarialkarzinome 30 - 35 %

Muzinöse Ovarialkarzinome negativ

Endometriumkarzinome (endometroide) > 90 %

Hellzellige u. seröse Endometriumkarzinome negativ

Adenokarzinome vom endozervikalen Typ und endometroide Adenokarzinome der Zervix 20 - 40 %

Hellzellige Zervixkarzinome u. muzinöse Adenokarzinome vom intestinalen Typ negativ

Schweißdrüsenkarzinome positiv

Östrogenrezeptor-Expression nach Kaufmann et al. 2002, Auszug

Östrogenrezeptor-Expression in Primärtumoren und Metastasen


Androgen RezeptorKlon: AR 441Wirt: Maus

Citrat pH 6,0

gebrauchsfertig - 6,0 ml PDM167

Konzentrat 1:25 - 1:500,5 ml Mob245-05

1,0 ml Mob245

Cytokeratin 7Klon: OV-TL 12/30Wirt: Maus

Citrat pH 6,0 oder

Fast Enzyme



1,0 ml MSK032

GATA-3Klon: L50-823Wirt: Maus

Citrat pH 6,0gebrauchsfertig - 6 ml MSG100

Konzentrat 1:100 - 1:200 0,5 ml MSK100-05

GCDFP-15 (Gross Cystic Disease Fluid Protein, BRST-2)Klon: EP1582YWirt: Maus

Citrat pH 6,0


Konzentrat 1:25 - 1:100 0,5 ml RBK032-05

GCDFP-15 (Gross Cystic Disease Fluid Protein, BRST-2)Klon: D6Wirt: Maus

Pepsin oder

Fast Enzyme

gebrauchsfertig - 6,0 ml PM113AA

Konzentrat 1:50 - 1:1000,1 ml CM113A

0,5 ml CM113B

GCDFP-15 + Mammaglobin DoppelfärbungKlone: D6 + 31A5Wirt: Maus + Kaninchen

Citrat pH 6,0 gebrauchsfertig - 6,0 ml PM317DSAA

Literatur

Asselin-Labat ML et al. Gata-3 is an essential regulator of mammary-gland morphogenesis and luminal-cell differentiation. Nat Cell Biol 9:201-209, 2007

Bhargava R et al. Mammaglobin vs GCD-FP-15: an immunohistologic validation survey for sensitivity and specificity. Am J Clin Pathol 127:103-113, 2007

Higgins JPT et al. Placental S100 (S100P) and GATA3: Markers for Transitional Epithelium and Urothelial Carcinoma Discovered by Comple-mentary DNA Microarray. Am J Surg Pathol 31:673-680, 2007

Kaufmann O. Immunohistochemical diffe-rentiation of metastatic breast carcinomas from metastatic adenocarcinomas of other common primary sites. Histopathol 29:233-240, 1996

Kaufmann O et al. Immunhistochemische Diagnostik bei Karzinommetastasen mit un-bekanntem Primärtumor. Pathologe 23:183-197, 2002id/myoepithelial cell differentiation. Br J Cancer 85:422-427, 2002

Kouros-Mehr H et al. GATA-3 maintains the differentiation of the luminal cell fate in the mammary gland. Cell 127:1041-1055, 2006

Kouros-Mehr H et al. GATA-3 and the regula-tion of the mammary luminal cell fate. Curr Opin Cell Biol 20:164-170, 2008

Naylor MJ, Ormandy CJ. Gata-3 and mamma-ry cell fate. Breast Cancer Res 9:302, 2007

Riva C et al. Immunohistochemical study of androgen receptors in breast carcinoma. Evi-dence of their frequent expression in lobular carcinoma. Virchows Arch 447:695–700, 2005

Schippinger W et al. Evaluation of the prognostic significance of androgen receptor expression in metastatic breast cancer. Virchows Arch 449:24–30, 2006

Viacava P. Spectrum of GCDFP-15 expression in human fetal and adult normal tissues. Virchows Arch Int J Pathol 432:255–260, 1998

Wick et al. Gross cystic disease fluid protein-15 as a marker for breast cancer: im-munohistochemical analysis of 690 human neoplasms and comparison with alpha-lact-albumin. Hum Pathol 20:281-287, 1989

Yang M, Nonaka D. A study of immunohisto-chemical differential expression in pulmonary and mammary carcinomas. Mod Pathol 23:654-661, 2010

Produkte


MammaglobinKlon: 31A5Wirt: Kaninchen

Citrat pH 6,0

gebrauchsf. - 6,0 ml RBG022

Konzentrat 1:100 - 1:500 0,5 ml RBK022-05

Östrogen RezeptorKlon: 1D5Wirt: Maus

Citrat pH 6,0



1,0 ml MSK001

Östrogen RezeptorKlon: SP1Wirt: Kaninchen

Citrat pH 6,0


Konzentrat 1:2000,5 ml RBK018-05

1,0 ml RBK018

Progesteron Rezeptor Klon: SP42Wirt: Kaninchen

Citrat pH 6,0oder

Fast Enzyme



1,0 ml RBK020


Mastitis


IgG4Klon: ZSIGG4Wirt: Maus

Citrat pH 6,0gebrauchsf. - 6,0 ml MSG084

Konzentrat 1:100 - 1:500 0,5 ml MSK084-05

CD4Klon: SP35 Wirt: Kaninchen

Citrat pH 6,0

gebrauchsf. - 7,0 ml 503-3351

Konzentrat 1:50

0,1 ml 503-3350

0,5 ml 503-3352

1,0 ml 503-3354

CD8Klon: C8/144BWirt: Maus

Citrat pH 6,0


Konzentrat 1:1000,5 ml MSK011-05

1,0 ml MSK011


IgG4

IgG4 assoziierte Autoimmunerkrankungen treten immer mehr in den Fokus des Interesses. Kamisawa et al. definieren, abgeleitet von Beobachtungen bei der Autoimmunpankreatitis, 2008 das neue Krank-heitsbild einer IgG4 sklerosierenden Krankheit. Es handelt sich um ein systemisches Krankheitsbild mit einer hohen Zahl an IgG4 positiven Plasmazellen und infiltrierenden T-Zellen in verschiedenen Organen wie Pankreas, Gallengang, Harnblase, Speicheldrüse, Niere, Lunge und Prostata.Ogura et al. und Cheuk et al. beschreiben in aktuellen Arbeiten diesen Krankheitstyp auch in der Mamma. Beide Autoren finden den Nachweis von IgG4 zur Abgrenzung der IgG4-assoziierten Mastitis von anderen Entzündungs-prozessen und malignen Tumoren der Mamma hilfreich, auch im Hinblick auf die Vermeidung von Übertherapie.

Produkte

Literatur

Cheuk W et al. IgG4-related sclerosing mastitis: description of a new member of the IgG4-related sclerosing diseases. Am J Surg Pathol 33:1058-1064, 2009

Kamisawa T, Okamoto A. IgG4-related sclerosing disease. World J Gastroenterol 14:3948-3955, 2008 (Review)

Ogura K et al. IgG4-related tumour-forming mastitis with histological appearances of granulomatous lobular mastitis: comparison with other types of tumour-forming mastitis. Histopathol 57:39-45, 2010

Cytokeratin 7, Klon OV-TL 12/30 (Bestell-Nr. MSK032)

Mammaglobin, Klon 31A5 (Bestell-Nr. RBK022)

Produkte (Fortsetzung)

SAM002Juni-2017

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IHC/ISHMammapathologie

FixierungDie Gewebefixierung spielt eine erhebliche Rolle für die Auswertbarkeit immunhistochemischer Färbungen und in situ-Hybridisierungsverfahren. Gerade bei semiquanti-tativen Auswertungen, wie im Falle der ER, PR und HER2 Färbungen, ist eine konstante und gute Fixierung des Gewebes wichtig, um verlässliche und reproduzierbare

Ergebnisse zu erhalten. Basis für eine optimale Gewebe-prozessierung ist die korrekte Behandlung des Gewebes unmittelbar nach der Entnahme. Verschiedene Publikatio-nen weisen darauf hin, dass die folgenden Punkte beach-tet werden müssen, um eine gute Standardisierung des Fixierungsprozesses zu erreichen.

Vermerk des Entnahme-Zeitpunktes des Gewebes (z. B. bei Stanzbiopsien). Ohne Vermerk der Entnah-mezeit der Probe kann die Einhaltung der empfohlenen Fixierungszeit gemäß S3 Leitlinie nicht gewähr-leistet oder später kontrolliert werden.

Zeit zwischen Probenentnahme und Fixierungsbeginn ist zu minimieren.

Verhältnis Volumen Probe/Volumen Fixans von mind. 1:10, besser 1:20, wird als optimal erachtet.

Standard-Fixans: 10 % neutral gepuffertes Formalin (= 3,7 %ige gepufferte Formaldehydlösung).

Empfohlene Fixierungszeit laut S3-Leitlinie beträgt 6h bis 48h.

Cell Control Array Receptor (Rezeptor-Kontrollblock)Der Cell Control Array Receptor enthält 4 Mammakar-zinom-Zelllinien mit verschiedenen Expressionsgraden von Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und HER2. Die Verwendung von Zellen unterschiedlicher Ex-pressionsstärke der jeweiligen Marker ermöglicht die Un-terscheidung von niedriger und hoher Färbesensitivität in

der Immunhistochemie. Durch die kleine Schnittfläche der Arrays können Patientengewebe und Kontrolle auf ein und denselben Objektträger aufgezogen und gleichzeitig ausgewertet werden („on-slide“-Kontrolle). Die Blöcke sind bei der HER2 Untersuchung sowohl für die Immunhis-tochemie als auch für die in situ-Hy-bridisierung geeignet.

Produkte

Bezeichnung Form Menge Bestell-Nr.

Cell Control Array Receptor 1 Paraffinblock 4 Stanzen von Mammakarzinom-Zelllinien MB-CC REZ

Färbung des Cell Control Array Receptor mit Antikörpern gegen gegen Progesteronrezeptor (oben)

und HER2 (unten)

Der Zytomed Systems Praxis-Tipp: Bei der Teilnahme an den ER-/PR-/HER2 Ringversuchen empfiehlt es sich, auf den Objekkträger mit dem Ringversuchsschnitt einen Schnitt des Rezeptor Kontrollblockes mit aufzuziehen und zu färben bzw. einen Schnitt des Rezeptor Kontrollblocks parallel zu färben. So kann die Sensitivität der Färbung dokumentiert und ggf. optimiert werden.

Empfehlungen zu Fixierungszeiten von Mammakarzinomen

Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Aktual-sierung 2012: „Die Gewebefixation erfolgt in 4 %igem neutral gepuffertem Formalin. Empfohlen wird eine Fixationsdauer zwischen 6 h und 48 h.“

Tumorzentrum München, Projektgruppe Mammakarzinome, Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge, Symposium 10.10.2009: Optimale Fixierung mit 3,5 %igem Formalin (pH 7 gepufferte, wässrige Lösung), Optimale Fixierungszeit: 12-24 Stunden

American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists, Guideline Recommendations for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer, 2010: “Samples for ER and PgR testing are fixed in 10 % NBF for 6 to 72 hours.”

Literatur

Werner M et al. Effect of formalin tissue fixation and processing on immunohisto-chemistry. Am J Surg Pathol 24:1016–1019, 2000

Wolff AC et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer. J Clin Oncol 25:118–145, 2007

Yaziji H et al. Members of the Standar-dization Ad-Hoc Consensus Committee. Consensus recommendations on estro-gen receptor testing in breast cancer by immunohistochemistry. Appl Immunohis-tochem Mol Morphol 16:513-520, 2008


Qualitätskontrolle

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