精神疾患とは何か ― モノとコト、病気と病気でないもの―

東京都医学総合研究所

糸川昌成

東京精神医学会 第28回生涯教育研修会 平成30年7月14日（土） ステーションコンファレンス東京

Emil Kraepelin(1856 – 1926)

Dementia praecox（早発性痴呆）

Bernhard von Gudden

(1824 – 1886)

「そこでの第一印象はがっかりさせられるものだった。沢山の雑多な患者の集まり、無力な医者の仕事といえば、ただ挨拶をして、大まかな体の世話をするだけ。精神病の現象形態に対しては、全く科学的理解がないので、途方にくれる他なく、自分で選んだこの仕事の重さを全身に感じた。 （Kraepelin 1878年） 」

William Hogarth(1697 – 1764)

Richard Wagner

（1813-1883）

Luchino Visconti監督作「ルートビッヒ」（1972年）

シュタインベルグ湖畔 ベルク城

されど岸辺の砂は、やうやう粘土まじりの泥となりたるに、王の足は深く陥（おち）いりて、あがき自由ならず。その隙（ひま）に随（したが）ひたりし翁は、これも傘投捨てて追ひすがり、老いても力や衰へざりけむ、水を蹴（けり）て二足（ふたあし）三足（みあし）、王の領首（えりくび）むづと握りて引戻さむとす。こなたは引かれじとするほどに、外套は上衣と共に翁が手に残りぬ。翁はこれをかいやり棄てて、なほも王を引寄せむとするに、王はふりかへりて組付き、かれこれたがひに声だに立てず、暫し揉合（もみあ）ひたり。

森鴎外 「うたかたの記」

Bernhard von Gudden

(1824 – 1886)

William Hogarth(1697 – 1764)

時間軸

横断面の症候群

Emil Kraepelin, 1856 - 1926

William Hogarth(1697 – 1764)

早発性痴呆（統合失調症）

躁うつ病

縦断経過の疾患

自然科学の発展によりいずれ神経病理所見が確立し原因が解明される（Kraepelin)

Carl von Linné (1707- 1778)

分類学の父

まとめ（１）

• 19世紀末まで横断的症候群

• クレペリンが初めて縦断的疾患概念。

• 神経病理所見の発見を

期待しリンネの自然種をめざした。

時間軸

早発性痴呆（統合失調症）

躁うつ病

Aloysius Alzheimer（1864 – 1915）

A. Alzheimer. Beiträge zur

pathologischen Anatomie der Hirnrinde

und zur anatomischen Grundlage einiger

Psychosen. Mit 3 Tafeln Abbildungen.

Mschr Psychiat Neurol 1897;2:82

「精神病の脳にはグリア増生がない」

Alzheimer A. Über eine eigenartige

Erkrankung der Hirnrinde. Allg Zschr

Psychiatr Psych gerichtl Med.

1907;64:146–148.

「アルツハイマー病の第一症例」

「神経病理 ー 症状 ー 経過 ー 転帰」

自然種 Schizophrenia is the Ｇｒａｙｖｅｙａｒｄ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｔｓ

（F. Plum 1972)

ニューロピル減少仮説（1999）

ニューロン細胞体の間の領域 神経終末と樹状突起棘が接着してシナプスを形成し、それを星状膠細胞の突起が取り囲んでいる

ニューロピル

(Selemon LD, Goldman-Rakic PS. 1999)

Table 1. Summary of reported dendritic spine alterations in schizophrenia

Anatomical

regions

Schizophrenia/healthy

comparison subjectsMethods Measures

Reported significant differences

in schizophreniaReferences

Frontal cortex 13/11 Golgi Spine density 66% Decrease, layer 3Garey et al.

(1998)

Temporal cortex 13/11 Golgi Spine density 59% Decrease, layer 3Garey et al.

(1998)

BA46 15/15 Golgi Spine density 23% Decrease, layer deep 3Glantz and

Lewis (2000)

BA46 15/15 Golgi Spine density No difference, layer 5-6Kolluri et al.

(2005)

BA17 15/15 Golgi Spine density No difference, layer 3Glantz and

Lewis (2000)

BA41 15/15 IHCSpinophilin-IR puncta

density27% Decrease, layer deep 3

Sweet et al.

(2009)

BA42 15/15 IHCSpinophilin-IR puncta

density22% Decrease, layer deep 3

Sweet et al.

(2009)

Striatum 6/6 EM Spine cross-sectional area 30% DecreaseRoberts et al.

(1996)

Caudate 17/10 EMAxospinous synapse

density26% Increase

Roberts et al.

(2005b)

Putamen 17/10 EMAxospinous synapse

densityNo difference

Roberts et al.

(2005b)

Caudate patch

and matrix14/8 EM

Axospinous synapse

densityNo difference

Roberts et al.

(2005a)

Putamen matrix 14/8 EMAxospinous synapse

densityNo difference

Roberts et al.

(2005a)

Putamen patch 14/8 EMAxospinous synapse

density44% Increase

Roberts et al.

(2005a)

Caudate patch

and matrix16/10 EM

Axospinous synapse

densityNo difference

Roberts et al.

(2008)

Putamen matrix 16/10 EMAxospinous synapse

densityNo difference

Roberts et al.

(2008)

Putamen patch 16/10 EMAxospinous synapse

density44% Increase

Roberts et al.

(2008)

Subiculum 13/8 Golgi Spine density35% Decrease, Apical

dendrites

Rosoklija et al.

(2000)

CA3 9/10 EMMossy fiber axospinous

synapse densityNo difference

Kolomeets et al.

(2005)

スパインの減少

健常対照

統合失調症

(Glausier 2013)

DISC1

統合失調症 vs アルツハイマー病

• アルツハイマー病：病理・症状・経過・転帰（自然種）

• 統合失調症：病理があったり・なかったり

実体種 自然種で本質が指定できるもの。

• 銅：元素番号２９のCu元素を本質として構成されるもの。 • 糖尿病：血中のグルコースを本質（正常値は人為的）

まとめ（２）

• クレペリンは将来に神経病理所見を期待した。

• スパインの減少が比較的再現されている。

早発性痴呆（統合失調症）

躁うつ病

Emil Kraepelin, 1856 - 1926

中枢薬開発の世界的危機

Szgene (統合失調症遺伝子研究のデータベース）

Nat Genet. 2008

層の名称 症候群・疾患 生物学的原因 因果関係

第1層

第2層

第3層

第4層

Jaspers-Schneiderの分類（古茶ら 2010）

心の在り方の偏り

内因性精神障害

外因性精神障害

症候群・疾患でない

統合失調症

気分障害 症候群 （疾患が内包される）

疾患

なし

想定される

あり

神経症など

脳腫瘍など

なぜ、低いオッズ比しか見つからないのか

体験となし

体験とあり

病気とあり

症候群と疾患

• 1981年にアメリカで、男性同性愛者の間でカリニ肺炎の多発が報告。

• 後天性免疫不全症候群

(AIDS: Acquired Immune Deficiency Syndrome)

• 女性、血友病、カポシ肉腫

• 1983年5月，パスツール研究所のモンタニエとバレシヌシがヒト免疫不全ウイルス（HIV）発見。

• 後天性免疫不全症候群からHIV感染症（疾患）へ

• 疾患とは原因から結果が生じる均一集団

モノとコト

モノとコト

Domestic violence

病的賭博 不登校 いじめ 万引き

統合失調症のパラドックス

1. 統合失調症治療薬は、POCが取れた後、検体を増やすとプラセボと有意差が消える。

2. 統合失調症の遺伝子研究は、有意な第一報告のあと、追試で対照と有意差が消える。

3. 統合失調症は症候群なので、原因が複数混在する。

4. 統合失調症はモノとコトが混在する。

モノの要素を強めてコトの要素を排除する

• 際立った症状（家族関係や生育環境などコトの影響を度外視できほどに重篤な状態）を示す症例

• 物質的な値（モノとして測定可能性を追求）を同定できた病態を原型（プロトタイプ）

• 同じ病態（モノ）が緩やかに弱まるスペクトラムとして一般症例まで敷衍

キメラ仮説

• 予後の悪いシステムと良いシステムのキメラ

早発性痴呆（統合失調症）

躁うつ病

Emil Kraepelin, 1856 - 1926

• 予後の悪いシステムから本質を指定

都立松沢病院（精神科800床）

症例1 48歳 男性

【生活歴】３人同胞の第３子として出生。内気で小心だった。中学まで成績は普通だったが、発病により高校を中退し、就労したこともない。 【既往歴】５歳；てんかん発作。７歳；肺門リンパ節炎。

【家族歴】長男が自殺。兄二人が統合失調症。母親の弟２名が統合失調症。

【現病歴】高校入学ごろより同級生の女性を自分の双子であるなどの妄想が出現し、精神科に通院を始めたが、「マイクで自分の行動を探られている」「注射針が服に隠し入れられた」といって服を破くなど妄想状態が悪化し入院した。以後４回の入院歴がある。26歳の時には「父親は

キッシンジャーだ」とか、「顔はそっくりだが父は入れ替わっている偽者」といったCapgras症候群が出現した。母親と兄弟についても同症候群

の対象になって暴力をふるい、警察が呼ばれることがたびたびあった。43歳のとき、母親が他人とすり替わっているとして他害行為におよび、当院へ措置入院した。

６番染色体に統合失調症と 関連する遺伝子がありそう

統合失調症で連鎖が報告された部位

ディスバイディン (Straub 2002 アイルランド）

ＧＬＯ１

連鎖研究 （染色体の場所を決める）

短腕

長腕

ＧＬＯ１遺伝子に稀な変異を発見

T A C

C

健常者の遺伝子配列

症例１の遺伝子配列

T A

C C A

1 ATGGCAGAACCGCAGCCCCCGTCCGGCGGCCTCACGGACGAGGCCGCCCTCAGTTGCTGC 1 M A E P Q P P S G G L T D E A A L S C C 61 TCCGACGCGGACCCCAGTA CCAAGGATTTTCTATTGCAGCAGACCATGCTACGAGTGAA 21 S D A D P S T K D F L L Q Q T M L R V K

121 GGATCCTAAGAAGTCACTGGATTTTTATACTAGAGTTCTTGGAATGACGCTAATCCAAA 41 D P K K S L D F Y T R V L G M T L I Q K

GLO1蛋白全長 (20.7kDa)

GLO1の断裂蛋白 ?

４２アミノ酸

１８４アミノ酸

挿入Ａ

Q G F S I A A D H A T S E

G S *

A N

アミノ酸の設計図にずれが発生し、間違った遺伝子指令がでる（フレームシフト変異）

合成停止

症例１におけるＧＬＯ１の蛋白量

mRNA

対照 症例１ 対照 統合失調症 症例１ (2) (4) (1)

健常者 統合失調症 症例１

• 症例１から、ＧＬＯ１遺伝子に稀なフレームシフト変異を同定した。

• 変異のために、ＧＬＯ１は50％量のタンパク質しか作られていなかった。

症例１では、ＧＬＯ１の機能も低下しているのでは？

酸化ストレス

カルボニル化合物

カルボニルストレス

グリオキサラーゼはカルボニルを分解

+ GLO1

GLO1の酵素活性を測る

カルボニル化合物

症例１のＧＬＯ１は 酵素活性が半分しかない

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0 1 2 3 4 5 6

6(MZ-70) -1 回目

6(MZ-70) -2 回目

5 (糸川)

1 (健常人)

2 (健常人)

3 (健常人)

4 (健常人)

反応時間（分）

ＧＬ

Ｏ１

の活

性

健常者

症例１

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

ＧＬ

Ｏ１

の活

性（5分

値）

健常者

症例１

ビタミンB6はカルボニルを排泄、AGEsを減らす

酸化ストレス

カルボニル化合物

終末糖化産物 (AGEs)

ビタミンB6

症例１はAGEsが増えて、 ビタミンB6が減っていないだろうか？

症例１はAGEが３倍増え、 ビタミンB6が枯渇していた

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

健常者 症例１ 健常者 症例１

0

5

10

15

AGE ビタミン B6

ng/m

l

(nm

ol/m

l)

(ng/m

l)

Arai et al. Arch Gen Psychiat 2010

GLO1活性が半分の症例１

カルボニルストレス

カルボニル化合物

終末糖化産物 (AGEs)

ビタミンB6

AGEがたまっているのは症例１ だけではないのでは？

• 統合失調症一般と健常者のＡＧＥを比較してみよう。

P122LfsX27

1 6 .0kb 2.4kb 1.5kb 0.7kb 4.6kb

171 83 141 68 90 1440

1 2 3 4 5 6

*

Genomic size : 27.2kb

1 6 .0kb 2.4kb 1.5kb 0.7kb 4.6kb

171 83 141 68 90 1440

1 2 3 4 5 6

*

Genomic size : 27.2kb

T27NfsX15

WT

delC

WT

insA

Asp Glu Thr

Asp Ala Thr

1 6 .0kb 2.4kb 0.7kb 4.6kb

171 83 141 68 90 1440

1 2 3 4 5 6

Genomic size : 27.2kb

1 6 .0kb 2.4kb 0.7kb 4.6kb

171 83 141 68 90 1440

1 2 3 4 5 6

T27NfsX15

WT

delC

WT

insA

Asp Glu Thr

Asp Ala Thr

Asp Glu Thr

Asp Ala Thr

Frameshift

Frameshift

Glu111Ala

Genomic structure of GLO1

1

2

AGEの蓄積した統合失調症の同定 およびGLO1遺伝子の変異

統合失調症 健常対照 0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

P < 0.0001

Pe

nto

sid

ine (

ug

/ml)

(N=45) (N=61)

統合失調症 健常対照 0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

P ＜ 0.0001

Pyri

do

xa

l (n

g/m

l)

vitB6

(N=45) (N=61)

AGE

Frameshift, Ala111Ala Arai et al. Arch Gen Psychiat 2010

Frameshift3

GLO1蛋白全長 (20.7kDa)

GLO1の断裂蛋白 ?

GLO1の断裂蛋白 ?

GLO1の断裂蛋白 ?

Frameshift1

Frameshift2

Frameshift3

N AGE蓄積

あり なし

統合失調症 45 21 (46.7%) 24 (53.3%)

健常対照 61 2 (3.3%) 59 (96.7%)

P < 0.0001; オッズ比 = 25.81

AGEs蓄積は統合失調症のリスクを25倍上げる

N ビタミンンＢ６低下

あり なし

統合失調症 45 26 (57.8%) 19 (42.2%)

健常対照 61 7 (11.5%) 54 (88.5%)

P < 0.0001; Odds = 10.58

ビタミンＢ６欠乏は統合失調症のリスクを10倍上げる

Arai et al. Archives of Gen Psychiat 2010

カルボニルストレスは治療可能か？

• 治療により症状が改善すれば、AGEも低下？

AGEを下げると退院できる

入院 外来 対照 0

100

200

300

400

500

900

P=0.006

Pen

tosid

ine (

ng

/ml)

ＡＧＥ

1st (in) 2nd (out) 1st (in) 2nd (in)0

25

50

75

100

125

150

175

200

225

250

275

300300400500600600700800900

Pen

tosid

ine (

ng

/mL

)

P = 0.0087 P = 0.4206

退院できた症例 退院できない症例

入院 退院 入院 入院

ビタミンＢ６が新しい治療薬になるか

• カルボニルストレス性統合失調症ではビタミンＢ６の欠乏が見られた。

• ビタミンＢ６はAGEの解毒作用を持っている。

• ビタミンＢ６欠乏のあるカルボニルストレス性の方にビタミンＢ６を補充したら、症状が改善しないだろうか。

ピリドキサール ピリドキシン

N

NH2

HO

OH

CH ３ N

CHO

HO

OH

CH ３ N

HO

HO

OH

CH ３

b a b a

ピリドキサール （ PL ）

ピリドキサミン（ PM ）

ピリドキシン （ PN ）

N

NH2

O

OH

CH ３

P

OH HO

O

N

CHO

O

OH

CH ３

P

OH HO

O

ピリドキサミンー５ ̀ －リン酸 （ PLP ）

ピリドキサールー５－リン酸 （ PLP ）

N

NH2

O

OH

CH ３

P

OH HO

O

ピリドキシンー５－リン酸 （ PNP ）

b a

c

d c

a:kinase b:phosphatase c:oxidase

d:aminotransferase

市販のビタミンＢ６では効果がない （AGE解毒作用はピリドキサミンのみ）

日本のビタミンB6 日本では未承認

日本の薬局でビタミンB6を買って飲んでも、効果は期待できない

活性型ビタミンB6(ピリドキサミン）は AGE濃度を下げる (試験管実験)

糸川昌成, 宮田敏男, 新井誠（2007）統合失調症の検査および治療 , 特願 2007-214047 （2013年6月14日） 特許第5288365号

AG

E蓄

積(%

)

ピリドキサミン

治療薬開発

第I相試験

第II相試験

第III相試験

承 認

健常者：薬物動態、有害事象

患者：小数例、薬効、安全性

患者：大規模、有効性

目的 反復経口投与時の安全性 薬物動態の検討

対象 健康成人男性

デザイン 二重盲検プラセボ対照

用法 ＰＭまたはプラセボ群 １日３回：朝食後、昼食後、 夕食後経口投与

被験者 24名 （各ステップ8名：ＰＭ群6名；プラセボ群２名）

投与 期間

５日間

用量 Ａ：300mg/回 (900mg/日) Ｂ：600mg/回 (1800mg/日) Ｃ：900mg/回 (2700mg/日)

第Ｉ相（健常者投与）試験が成功 （ＪＳＴ, H20-21年度 創薬イノベーションプログラム)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 24 48 72 96 120

初回投与後時間（ｈｒ）

血漿

中濃

度（ng/m

L）

900 mg/日

1800 mg/日

2700 mg/日

1800mgで有効血中濃度に到達し、 有害事象を認めなかった。

治療薬開発

第I相試験

第II相試験

第III相試験

承 認

健常者：薬物動態、有害事象

患者：小数例、薬効、安全性

患者：大規模、有効性

NHKエンタープライズ制作

厚生労働省

審査管理課

対面助言

事前相談

治験実施

独立行政法人 医薬品医療機器総合機構

2017年3月2日 2018年春

2016年12月2日

カルボニルストレス

• 予後の悪い患者からAGEsを本質とする実体種的集団を抽出（統合失調症20-30％）。

• 本質(AGEs)を除去するピリドキサミンで症状改善。

(Bocarsly ME 2015)

まとめ

• 統合失調症は検体数を増やすと有意差がなくなる（POC, genome study)。

• 統合失調症は症候群で疾患ではない。

• 統合失調症はコトの要素が強く関与するモノの側面をもつ。

• コトの要素を排除してモノの要素を強めると症候群から疾患を抽出できる。

脳と心

• 脳は複数の本質（物質）を指定できる実体種のキメラの可能性が示唆される。

• 心には本質（物質）を指定できない実体種でも自然種でもないもの（文化・関係性・履歴など）を含んでいる。

オサキ伝承 埼玉県、東京都奥多摩地方、群馬県、栃木県、茨城県、長野県など

管狐伝承 長野県をはじめとする中部地方など

オサキモチ、オサキツキ

宮本常一（1907 – 1981）

村落集団の入り婿いびり

Latah

• 刺激語により、突然始まる異常行動の症候群。

• 症状は、運動乱発、反響言語、反響行動など。

イム

アイヌ民族にみられるLatah。 刺激語はトッコニ（蛇）。

Latah paradox (Simons 1996)

文化結合症候群

• 驚愕同調反応は、他の下等動物にもみられる防御反応と同じ神経生理学的メカニズムが影響している可能性がうかがえる。

• 刺激語は、文化的な影響が強い。 Animal hypnosis

脊椎動物の擬死反応

Thanatosis (擬死反応）

環太平洋地域に分布するLatah症候群

アイヌ (imu) シベリア(miryachit)

フィリピン（Mali-mali)

Okinawa (Kamidari)

Native american (Sarman)

Amazon (Sarman)

タイ (Bah-tschi)

アイヌ

琉球

まとめ（３）

• 本質（物質）を指定できる実体種キメラとしての脳

• 物質を指定できない文化の影響を心は受ける。

• 文化の裏に民族の移動にともなうゲノムの近似性が影響する。

沖縄の分化結合症候群

• ユタ：急性精神病を経て成立するシャーマン。

• 急性精神病：カミダーリ

• セジが高い、サーダカウマレ：カミダーリを起こしやすい生まれ。

• カンカカリヤ（宮古島地方のユタの別称）

私が神ダーリに入ったのは、双子を出産した１ヵ月後の１９９７年８月２１日の午後２時でした。

入院中の２人に面会に行く前に、私はシャワーを浴びていました。

どうしたのか急に鼓動が高鳴り、頭がものすごく苦しくなりました。 頭が痛いのではなく苦しいのです。

落ち着くこともできず、住まいの３階から飛び降りようとする私、それを必死に止めようとする私、まるで私の内に私が２人いるかのようでした。

「お母さん苦しい、助けて！」母に電話で助けを求めました。

娘の悲痛な訴えに母は姉と１０分ほどで駆け付けてくれましたが、その間にも精神状態はどんどん悪くなり、まさに地獄の苦しみでした。

５日間の入院処置で精神状態が落ち着き、その後は精神科通院となりました。

朝夕に精神安定剤と眠る前に睡眠薬を服用して精神の安定をはかっていましたが、それでも何かに憑依されたのか、いきなり苦しくなる時もあり、常に頓服と水は持ち歩いていました。

渋沢栄一（1840 - 1931）

糸川成章（一八九六～一九四五）

春陽丸（神戸港 １９２０年頃）

まとめ

• クレペリンは19世紀の精神医学の混乱に、自然種の概念をとりいれた（縦断経過）。

• クレペリンが期待した神経病理所見はありそう。

• 実体種をめざしAGEsを本質とする実体種的集団を抽出し、ピリドキサミンで治験を行った。

• 文化結合症候群には文化とゲノムと歴史が複雑に影響しあう。