Antithrombotische Therapie

J. Harenberg · G. Huhle · U. Hoffmann · I.Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Mannheim,

Fakultät für Klinische Medizin Mannheim, Universität Heidelberg

Antithrombotische TherapieModerne Behandlungsstrategien

geprüften Dosierungen die Wirksam-keiten vergleichbar anzusehen. Es be-stehen einzelne Hinweise für gewisseunterschiedliche Wirksamkeiten vonniedermolekularen Heparinen. DieseDiskussion kann aber nicht als abge-schlossen gewertet werden.

Elektive Hüft- oder Kniechirurgiebzw. Hüftfraktur

Die Inzidenz thromboembolischer Er-eignisse bei diesem Indikationsgebiet istsehr viel höher und beträgt bis zu 80%ohne eine Thromboembolieprophylaxe.Als wirksamste Medikation hat sich nie-dermolekulares Heparin durchgesetzt,

das im Vergleichzu unfraktionier-tem Heparin eineRisikoreduktionvon über 50% er-reicht hat [4]. Blu-tungskomplikatio-nen sind für beideSubstanzgruppengleich. Bei Patien-ten mit elektivem

Hüftgelenksersatz ist 2×15 mg rekombi-nantes Hirudin täglich subkutan 1× täg-lich 40 mg niedermolekulares Heparinin seiner Wirksamkeit überlegen [5, 6].

lieprophylaxe mit niedermolekularemHeparin ganz in den Vordergrund ge-rückt [3].

Perioperative Thrombo-embolieprophylaxe

Allgemeinchirurgie

Die Inzidenz und Risikoreduktionthromboembolischer Ereignisse,die mit-tels Radiofibrinogentest in klinischenStudien erfaßt wurden, sind in Tabelle 3dargestellt. Es zeigt sich, daß die höchsteRisikoreduktion mit 72% durch die 1 ×tägliche subkutane Injektion von nieder-molekularem Hepa-rin erreicht wird.Ein direkter Ver-gleich der klini-schen Studien vonunfraktioniertemHeparin versus nie-dermolekularemHeparin zeigt eine50% niedrigere In-zidenz von Lungen-embolien und eine 25% niedrigere Inzi-denz tiefer Venenthrombosen unter ei-ner Thromboembolieprophylaxe mitniedermolekularem Heparin [4].

Die Domäne der Thromboembo-lieprophylaxe in der Allgemeinchir-urgie stellt daher niedermolekularesHeparin dar. Da für die einzelnen Sub-stanzen Studien zum Nachweis derWirksamkeit und Verträglichkeit vor-liegen, sind für alle Substanzen in den

Der Internist 8·99 | 885

Arzneimitteltherapie: Antithrombotische TherapieInternist1999 · 40:885-893 © Springer-Verlag 1999

Die antithrombotische Therapie hat sichin den letzten Jahren aufgrund zweierFaktoren gewandelt:1. Durch die Entwicklung neuer Anti-

thrombotika mit Wirkung auf das Gerinnungssystem und das thrombo-zytäre System und

2. durch Ergebnisse klinischer Studien,die zu neuen Indikationen geführt ha-ben.

Beides soll in folgendem Beitrag behan-delt werden.

Risikofaktoren

Die Verabreichung einer wirksamenProphylaxe hängt sowohl von dem Vor-liegen spezifischer klinischer Risikofak-toren der Patienten ab als auch von kon-genitalen und erworbenen Störungendes Hämostasesystems mit Prädisposi-tion zu einer Thromboembolie (Tabel-le 1).

Die Klassifikation des Risikoprofilsin der postoperativen Medizin ist in Ta-belle 2 aufgeführt [2].

Bei der Entscheidung, welche Formder Thromboembolieprophylaxe durch-zuführen ist, sind die allgemeine Prak-tikabilität bei allen Patienten, die einfa-che Handhabung sowie bei medika-mentösen Maßnahmen die Sicherheitund geringe Nebenwirkungsquote vongrößter Bedeutung. Durch die Inzidenzder Heparin-induzierten Thrombozyt-openie durch unfraktioniertes Heparinist die medikamentöse Thromboembo-

Prof. Dr. J. HarenbergI. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum

Mannheim,Theodor-Kutzer-Ufer

D-68167 Mannheim&/fn-block:&bdy:

„Die medikamentöse Thrombo-embolieprophylaxe mit nieder-

molekularem Heparin ist durch dieInzidenz der Heparin-induzierten

Thrombozytopenie durch unfraktioniertes Heparin ganzin den Vordergrund gerückt.“

RedaktionM.Wehling, Mannheim

Bei Patienten mit Hüftfraktur stelltniedermolekulares Heparin ebenfallsdie Prophylaxe der Wahl dar, wenn auchlow-intensity Warfarin oder low-doseHeparin eine vergleichbare Risikore-duktion von 44–50% ermöglichen. Auf-grund der geringeren Nebenwirkungs-quote und der fehlenden Notwendig-keit einer laboranalytischen Kontrollestellt niedermolekulares Heparin dieoptimale Form der Thromboembolie-prophylaxe in dieser Indikation dar [2].

Poststationäre Thromboembolie-prophylaxe nach Gelenkersatz derunteren Extremität

Untersuchungen in der poststationärenPhase haben gezeigt, daß bei Patientennach Hüftgelenks- und Kniegelenkser-satz thromboembolische Ereignisse biszu 25% über einen Zeitraum von bis zu35 Tagen auftreten. Es konnte nachge-wiesen werden, daß eine verlängerteThromboembolieprophylaxe im post-stationären Bereich zu einer Risikore-

ner oralen Antikoagulation mit Warfa-rin [10–12] vorzuziehen.

Neurochirurgische Eingriffe,Spinalkanalverletzungen und Trauma

Klinische Studien auf diesem Gebiet sindselten. Die Thromboembolieinzidenz beiPatienten mit Trauma betrug 44% mitunfraktioniertem Heparin und 31% mitniedermolekularem Heparin [13].

Fazit: Perioperative Thromboembolieprophylaxe

Niedermolekulare Heparine haben sichin adäquater Dosierung in allen Indika-tionen durchgesetzt. In der Abdominal-chirurgie und in der orthopädischenChirurgie beginnt die Prophylaxe2–12 h präoperativ. Bei Patienten mitneurochirurgischem Eingriff oderTrauma 24–36 h postoperativ. Die am-bulante Thromboembolieprophylaxenach Hüftgelenk- und Knieersatz hatsich für 4 Wochen poststationär mitniedermolekularem Heparin etabliert.

Medizinische Indikationen undThromboembolieprophylaxe

Myokardinfarkt

Eine Thromboembolieprophylaxe mitunfraktioniertem Heparin ist bei Myo-kardinfarkt gut dokumentiert [14]. Zuniedermolekularem Heparin liegenhierzu keine Studien vor, da die Be-

duktion der Thromboembolie im Ver-gleich zu Plazebo um 50% führten. Auf-grund der einfachen Handhabung istniedermolekulares Heparim [7–9] ei-

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Arzneimitteltherapie: Antithrombotische Therapie

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Tabelle 1

Risikofaktoren für eine Thrombose

Spezifische klinische Risikofaktoren [1]● zunehmendes Alter, beginnend mit 40 Jahren● verlängerte Immobilisierung● Parese● vorangegangene Thromboembolie● maligne Erkrankung● größerer chirurgischer Eingriff – insbesondere des Abdomens, Beckens und der

unteren Extremitäten● Übergewicht● Varikosis● Herzinsuffizienz● Herzinfarkt● Schlaganfall● Frakturen im Becken und Bein● Einführung von femoralen Beinvenenkathetern● Infektionen des Dickdarms● nephrotisches Syndrom● Östrogene

Kongenitale und erworbene Störungen des Hämostasesystems mit Prädispositionzu einer Thromboembolie [2]

● Antithrombin III-Mangel● Protein S-Mangel● kombinierte Störungen von Protein C-Mangel, Protein S-Mangel, Resistenz gegen

Faktor V (Faktor V Leiden Mutation) oder Prothrombinvariante 202110● homozygote Faktor V Leiden Mutation● Antiphospholipid Syndrom● Hyperhomozysteinämie, Dysfibrinogenämie● Plasminogenmangel● Hyperviskositäts Syndrom

Tabelle 2

Die Klassifikation des Risikoprofils in der postoperativen Medizin

Niedriges Risikoprofil● unkomplizierte chirurgische Eingriffe <30 min bei Patienten <40 Jahre ohne klinische

Risikofaktoren

Mittleres Risikoprofil● chirurgische Eingriffe bei Patienten zwischen 40–60 Jahren ohne zusätzliche Risikofaktoren● größere chirurgische Eingriffe bei Patienten über 40 Jahre ohne zusätzliche Risikofaktoren● kleinere chirurgische Eingriffe bei Patienten mit Risikofaktoren

Hohes Risikoprofil● große chirurgische Eingriffe bei Patienten über 60 Jahre ohne zusätzliche Risikofaktoren● große chirurgische Eingriffe bei Patienten von 40–60 Jahren mit Risikofaktoren● Patienten mit Myokardinfarkt und Patienten mit internistischen Erkrankungen mit Risikofaktoren

Höchstes Risikoprofil● große chirurgische Eingriffe bei Patienten über 40 Jahre mit vorangegangener Thromboembolie

oder maligner Erkrankung● Hyperkoagulabilität● Patienten mit größerem elektiven Eingriff der unteren Extremität oder Hüftfraktur oder Schlag-

anfall oder multiplem Trauma oder Spinalkanalverletzung [2]

handlung des Myokardinfarktes throm-bolytischen und invasiven Verfahrenvorbehalten ist und eine Domäne auchfür GPIIa/IIIb Antagonisten darstellt.

Schlaganfall

Eine Thrommboembolieprophylaxemit niedermolekularem Heparin hatdie Überlegenheit gegenüber unfrak-tioniertem Heparin in zwei Studienbelegt [15, 16]. Die Dosierung fürniedermolekulares Heparin beträgt2×4.000 IE für 7–14 Tage täglich subku-tan und 3×750 IE Danaparoid subkutan.Bezüglich des Benefits auf das neurolo-gische Defizit ist derzeit keine endgülti-ge Aussage möglich, da einige klini-schen Studien noch nicht beendet sind.

Andere medizinische Indikationen

In mehreren klinischen Studien ist dieÜberlegenheit von niedermolekularemHeparin gegenüber Plazebo bei bettlä-geringen internistischen Patienten be-legt. Beziehungsweise die Gleichheitvon 1 × täglich 3000-5000 IU niedermo-lekularem Heparin versus low-doseHeparin konnte dokumentiert werden.Die Dosierung entspricht der postope-rativen Thromboembolieprophylaxeund orientiert sich an den vorliegendenRisikofaktoren [17, 18].

fen Venenthrombose und Lungenembo-lie nach einem initialen Behandlungs-zeitraum von 5–10 Tagen eine Risikore-duktion dieser Ereignisse um etwa30–40%. Blutungskomplikationen undTodesfälle sind ebenfalls mit der Thera-pie der tiefen Venenthrombose unterniedermolekularem Heparin seltener(Tabellen 4–6).

Für unfraktioniertes Heparin ste-hen aufwendige Nomogramme zur Ver-fügung, um die Dosierung über dieaPTT zu adjustieren [6]. Niedermole-kulare Heparine werden entweder kör-pergewichtsadjustiert oder in fixer Do-sierung verabreicht [21–23]. Neue Un-tersuchungen belegen auch die Wirk-samkeit von 1× täglich niedermolekula-rem Heparin in höherer, körperge-wichtsajustierter Dosierung [24]. DieTherapie mit unfraktioniertem undniedermolekularem Heparin wird inden angloamerikanischen Ländern am

Therapie der frischenBeinvenenthrombose

Niedermolekulare Heparine

Die subkutane aPTT-adjustierte Verab-reichung von unfraktioniertem Hepa-rin hat im Vergleich zur kontinuierli-chen intravenösen Dauerinfusion einbesseres Outcome auf die Inzidenzthromboembolischer Ereignisse ge-zeigt [19]. Die verkürzte stationäre Be-handlung mit subkutanem aPTT-adju-stiertem Heparin hat sich aufgrund deraufwendigen Laborkontrolle nichtdurchgesetzt [20]. NiedermolekulareHeparine sind daher zur Thrombose-therapie vielfach geprüft worden.

In verschiedenen klinischen Studi-en sind Dalteparin, Tinzaparin, En-oxaparin, Nadroparin, Reviparin undCertoparin geprüft worden. Bei allenSubstanzen ergibt sich bezüglich der tie-


Tabelle 3

Thromboembolieprophylaxe nach Allgemeinchirurgie ermittelt mittels Radiofibrinogentest (nach [2])

Thromboembolieprophylaxe Studien Patienten TVT Häufigkeit CI Risikoreduktion(n) (n) (%) (95%) (%)

Unbehandelt Kontrolle 54 4310 1084 25 24–26 –Low-dose Heparin 53 9875 800 8 7–9 68LMW-Heparin 17 8538 583 7 6–8 72Low-dose Heparin+DHE* 10 1092 93 9 7–11 64Warfarin 2 67 7 10 3–18 60Dextran 11 872 153 18 15–22 28Aspirin 5 372 76 20 16–24 19Intermittierende 5 313 31 10 7–13 60

pneumatische KompressionElektrische Vadenstimulation 4 300 28 9 6–13 64

TVT : tiefe VenenthromboseCI : Konfidenzintervall* : nicht mehr verfügbar

Tabelle 4

Niedermolekulares Heparin in der Behandlung der proximalen tiefenBeinvenenthrombose und der Lungenembolie

Substanz Dosierung VerabreichungCertoparin 8000 IU 2×täglichDalteparin 100 IU/kg 2×täglichEnoxaparin 1 mg/kg, körpergewichtsadjustiert 2×täglichNadroparin 1 mg/kg, körpergewichtsadjustiert 2×täglichNadroparin 2 mg/kg körpergewichtsadjustiert 1×täglich Reviparin 6300 IU, körpergewichtsadjustiert 2×täglichTinzaparin 175 IU/kg 1×täglich

Tabelle 5

Niedermolekulares Heparin versus unfraktioniertes Heparin in der Therapie dertiefen Beinvenenthrombose a

Patienten mit Thromboembolierezidiven

Wirksubstanz LMWH Heparin RRR (95% CI) p-Wert

Nadroparin (Fraxiparin®)/ Total 20/361 (5,5%) 32/355 (9,0%) 40 (–5 bis 66) 0,07

Tinzaparin (Innohep®)/Total 6/213 (2,8%) 15/219 (6,9%) 59 (–1 bis 83) 0,07

Enoxaparin (Clexane®)/ Total 13/314 (4,1%) 20/320 (6,3%) 35 (–32 bis 68) 0,23

Dalteparin (Fragmin®)/Total 16/322 (5,0%) 8/339 (2,4%) –110 (–374 bis 7) 0,07

a Symptomatische rezidivierende thromboembolische Ereignisse in der initialen Behandlungsphaseund während der 3–6 Monate Nachbeobachtung [61]LMWH=Low-molecular-weight Heparin, RRR=Relative Risk Ratio; CI=Konfidenzintervall

2. Tag überlappend mit Warfarin vorge-nommen, während in den deutschspra-chigen Ländern die Heparinbehand-lung 7–10 Tage fortgeführt wird, umdann überlappend mit der oralen Anti-koagulation zu beginnen [25].

Auch zur Therapie der Lungenem-bolie liegt eine vergleichende Studievon intravenösem, aPTT-adjustiertemHeparin vor im Vergleich zu 1× täglich1,5 mg/kg Körpergewicht niedermole-kularem Heparin. Hierbei zeigt sich diegleiche Wirksamkeit der Therapiefor-men bei mittlerem Schweregrad derLungenembolie [26].

Eine Meta-Analyse zeigt die Über-legenheit von niedermolekularem He-parin bezüglich der Mortalität, der rezi-divierenden thromboembolischen Er-eignisse, der größeren Blutungskom-plikationen und der Thromboseex-tension [27].

Tabelle 7 zeigt zusammenfassenddie Vorteile der niedermolekularenHeparine zur Thrombosetherapie.

Thrombininhibitoren

Rekombinantes Hirudin ist in kleinerenklinischen Studien zur Thrombosethe-rapie mit 2×1,5 mg/kg Körpergewichteingesetzt worden und ist unfraktio-niertem Heparin in der Wirksamkeitvergleichbar [28]. Rekombinantes Hi-rudin ist in der Wirksamkeit derThrombosetherapie bei Heparin-indu-zierter Thrombozytopenie belegt [29].

im Rahmen der Heparin-induziertenThrombozytopenie eingesetzt.

Rezidivprophylaxe thrombo-embolischer Erkankungen

Die oralen Antikoagulantien sind dieDomäne der Thromboembolieprophy-laxe. Entsprechend der postoperati-ven Thromboembolieprophylaxe ha-

ben sich auch hier Risikofaktoren defi-nieren lassen, die die Dauer der Antiko-agulation beeinflussen. Hierzu zählen:kongenitale Gerinnungsstörungen, ins-besondere homozygote oder kombi-nierte Faktorenmängel, Rezidive throm-boembolischer Erkrankungen, Anti-phospholipid Syndrom.

So zeigte sich, daß nach der erstenEpisode einer Thromboembolie eine An-tikoagulation über 6 Monate mit einemINR von 2,0–3,0 einer Antikoagulationüber 6 Wochen überlegen ist [33]. Nacheiner zweiten Thromboembolie ist einelebenslange einer 6monatigen oralenAntikoagulation überlegen [34]. Nach ei-ner ersten Thromboembolie treten nachAbsetzen der 3monatigen oralen Antiko-agulation über einen Zeitraum von 24

Die intravenöse Therapie des syntheti-schen Thrombininhibitors Melagatranführt ebenfalls zu einer effektivenWirksamkeit und Verträglichkeit derThrombosetherapie [30]. Die oraleForm von Melagatran zur Thrombose-therapie befindet sich derzeit in klini-scher Entwicklung. Der Thrombininhi-bitor Napsagatran ist in der Thrombo-setherapie als effektiv belegt, ist jedochin der Weiterentwicklung aus demProgramm genommen [31, 32] wor-den. Argatroban wird als syntheti-scher Thrombininhibitor zur Therapiebei thromboembolischen Ereignissen



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Tabelle 6

Niedermolekulares Heparin versus unfraktioniertes Heparin in der Behandlungder tiefen Beinvenenthrombose a

Patienten mit Blutungen

Wirksubstanz LMWH Heparin RRR (95% CI) p-Wert

Nadroparin (Fraxiparin®)/ Total 4/446 (0,9%) 10/436 (2,3%) 59 (–16 bis 86) 0,09

Tinzaparin (Innohep®)/Total 1/213 (0,5%) 11/219 (5,0%) 91 <0,01

Enoxaparin (Clexane®)/ Total 5/314 (1,6%) 3/320 (0,93%) –70 (–580 bis 58) >0,2

Dalteparin (Fragmin®)/Total 2/433 (0,5%) 5/464 (1,0%) 55 (–90 bis 90) >0,2

a Inzidenz der größeren Blutungskomplikationen in der initialen Behandlungsphase einschließlich 48 hnach Abbruch der Heparintherapie [32]LMWH=Low-molecular-weight Heparin, RRR=Relative Risk Ratio; CI=Konfidenzintervall

„Bei thromboembolischen Erkrankungen ist nach einer zweitenThromboembolie eine lebenslange

einer 6-monatigen oralenAntikoagulation überlegen.“

Monaten bei einem Drittel der PatientenThromboembolierezidive auf, währendunter Beibehaltung der oralen Antiko-agulation bei 5% thromboembolischeEreignisse auch nach der ersten Throm-boembolie zu finden sind [35].

Die Selbstkontrolle der oralen Anti-koagulation führt zu deutlichen Vortei-len. Verschiedene Studien haben hierzugezeigt, daß die Werte signifikant häufi-ger innerhalb des therapeutischen Be-reiches sind als unter einer konventio-nellen Antikoagulation [36–38]. Weiter-hin wird die Lebensqualität bei diesenPatienten positiv beeinflußt.

Anhand von Computerprogram-men wird sich die Dosis der oralen Anti-koagulation deutlich optimieren lassen.Hierzu liegen verschiedene Modelle vor[39, 40]. Die niedrigere Inzidenz vonBlutungskomplikationen und throm-boembolischen Ereignissen konnte mitdiesen Modellen belegt werden [41].

Antithrombotische Therapie bei mechanischemHerzklappenersatz

Die große Anzahl der klinischen Studienist in der Empfehlung der 5. Konsensus-konferenz der Nordamerikanischen

reduktion um 44% bezüglich der Inzi-denz nicht-tödlicher Herzinfarkte [43].Da sich die Daten jedoch nicht bestäti-gen ließen, kann keine allgemeingültigeEmpfehlung für eine Primärpräventionbei asymptomatischen Personen abge-leitet werden.

Stabile Angina pectoris

Bei stabiler Angina pectoris ist die Do-mäne weiterhin die Verabreichung von100–160 mg Azylsalizylsäure täglich. Ti-clopidin hat sich in dieser Indikationbisher nicht in seiner Wirkung sichernlassen, steht als Therapeutikum bei Ne-benwirkungen auf Azetylsalizylsäurejedoch zur Verfügung.

Instabile Angina pectoris

Die großen Fortschritte in der Therapiedes akuten koronaren Syndroms sindmit verschiedenen Substanzen bei in-stabiler Angina pectoris erreicht wor-den. Die Pathophysiologie des akutenkoronaren Syndroms ist durch eine Pla-queruptur, ein Thrombozyten- und einErythrozytengerinnsel gekennzeichnet.Während Plaqueruptur und thrombo-zytenreicher Thrombus bei instabilerAngina, Non-Q-wave Myokardinfarktund ST-Streckenhebung bei Myokard-infarkt gleichermaßen von Bedeutungsind, führt der fibrinreiche und ery-throzytenreiche Clot (Gerinnsel) beiakutem Myokardinfarkt die Pathogene-se an (Tabelle 9). Entsprechend der Pa-thophysiologie ist davon auszugehen,daß Substanzen mit Hemmung derThrombozytenfunktion von besonde-rer Bedeutung bei instabiler Anginasind, während die Fibrinhemmungüber Antikoagulantien, insbesondereniedermolekulare Heparine, stärker beiNon-Q-wave Myokardinfarkt und demST-Strecken Myokardinfarkt eine Rollespielen. Entsprechend sind die Ergeb-nisse einer Subauswertung der FRISC-

Pulmonologen, Kardiologen, Kardio-chirurgen und Intensivmediziner zu-sammengefaßt worden.

Die Vielzahl der Indikationen zurantithrombotischen Therapie und dietherapeutischen Bereiche sind in Tabel-le 8 zusammengefaßt.

Antithrombotische Therapie bei koronarer Herzerkrankung

Die Entwicklung neuer Antithromboti-ka hat eine wesentliche Weiterentwick-lungen auf diesem Gebiet ermöglicht.

Asymptomatische Personen

1×325 mg Azetylsalizylsäure jeden zwei-ten Tag führt nach einer 5-jährigen Be-handlung zu einer signifikanten Risiko-


Tabelle 7

Vorteile der niedermolekularen Heparine zur Thrombosetherapie

● Sofortiges Erreichen des therapeutischen Bereiches● Keine Therapiekontrolle● Geringere Neutralisierung durch Plasmaproteine● Geringe interindividuelle Variabilität● Verbesserte klinische Wirksamkeit● Geringere Nebenwirkungsquote● Möglichkeit einer nicht-stationären Behandlung

Tabelle 8

Antithrombotische Therapie, Indikationen und therapeutische Bereiche bei Herzklappenersatz

● Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz in Aortenposition: INR von 2,0–3,0bei normaler Herzfunktion

● Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz in Mitralposition oder Aorten-klappenersatz und Vorhofflimmern: INR von 2,5–3,5

● 2facher Klappenersatz, Embolien bei Aorten- oder Mitralklappenersatz: INRvon 2,0–3,0 in Kombination mit 60–100 mg Aspirin oder 660 mg Dipyridamol

● Herzklappenersatz mit Vorhofflimmern oder mit intrakardialem Thrombus:Langzeitantikoagulation mit einer INR von 2,0–3,0

● bei Patienten mit Bioprothesen und Sinusrhythmus: nach 3 Monaten oraler Antiko-agulation Langzeitbehandlung mit 100–300 mg Aspirin täglich [42]

Tabelle 9

Pathophysiologie des akuten koronaren Syndroms

Instabile Angina Non-Q-wave ST-StreckenhebungMyokardinfarkt Myokardinfarkt

Plaqueruptur ++++ ++++ ++++Thrombozytengerinnsel ++++ ++++ ++++Fibrin-Erythrozytengerinnsel ++ +++ ++++

Tabelle 10

Studien zu niedermolekularem Heparin bei instabiler Angina/Non-Q-wave Myokardinfarkt (MI)

Mortalität/MI/refraktäre Angina

Studie LMWH Patientenzahl Follow-Up LMWH (%) Kontrolle (%) p-Wert

LMWHvs.Plazebo

Gurfinkel Nadroparin vs. Kontrolle 141 stationär 22 59 0,0001et al. [45] 5–7 Tage

FRISC [46] Dalteparin vs. Plazebo <0,0016 Tage 1506 6 Tage 2,2 5,7 <0,00140 Tage 1493 40 Tage 20,5 25,7 <0,001

LMWHvs. UF Heparin

Gurfinkel et al. Nadroparin vs. UF Heparin 138 stationär 22 63 0,0001[45] 5–7 Tage

FRIC Dalteparin vs. UF Heparin 1482 6 Tage 9,3 7,6 0,33[47] 6 Tage

Dalteparin vs. Plazebo 1132 6–45 Tage 12,3 12,3 ns7.–45.Tag

ESSENCE Enoxaparin vs. UF-Heparin 3171 14 Tage 16,6 19,8 0,019[48] 2–6 Tage 30 Tage 19,8 23,3 0,02

TIMI 11b Enoxaparin vs. UF Heparin 3874 8 Tage 10,6 13,4 0,03[50] 3 Tage

Enoxaparin vs. Plazebo 43 Tage 15,6 18,7 0,0494.–43.Tag

ns: nicht signifikant; UF Heparin = unfraktioniertes HeparinLMWH=Low-molecular-weight Heparin

Studie positiv, da Patienten mit niedri-gem Troponin T einen geringen undPatienten mit einem hohen Troponin Teinen hohen Benefit unter Dalteparinaufwiesen [44].

Als Basistherapie bei instabiler An-gina hat sich 100 mg Azetylsalizylsäuredurchgesetzt. Während bei einzelnenStudien der Vorteil der Kombinationmit Heparin nicht belegt werden konn-te, findet sich in einer Zusammenfas-sung der Studien ein positiver Effektdurch die Kombination mit intravenö-sem aPTT-kontrolliertem Heparin [45].

Mit niedermolekularem Heparinliegen verschiedene Studien in diesemIndikationsgebiet vor. Ein Überblick istin Tabelle 10 gegeben [46–50]. Es zeigtsich, daß für die niedermolekularenHeparine in dieser Indikation Unter-schiede zu bestehen scheinen. Es ist je-doch weiterhin in Diskussion, ob essich um vergleichbare Patientenkollek-tive handelt und die Unterschiede da-her nicht auf die Substanzen zurückzu-führen sind. Sicher ist, daß eine körper-gewichtsadjustierte, subkutane hoch-

kationen waren unter Hirudin häufiger,lebensbedrohliche Blutungen jedochnicht [51].

Mit pegyliertem Hirudin sind ersteklinische Untersuchungen bei Patien-ten mit instabiler Angina und Non-Q-wave Myokardinfarkt durchgeführt.Die Dosisfindung zeigt, daß mit0,35 mg/kg/h als Infusion, gefolgt von0,7 mg/kg 1× täglich eine wirksame Re-duktion der primären Endpunkte er-reicht werden kann. Größere klinischeStudien stehen jedoch aus [52].

Neue Thrombozytenfunktions-hemmer

Die Thrombozytenfunktionshemmungist mit der Einführung der Inhibitorender Glykoprotein IIb/IIIa Rezeptorengrundlegend modifiziert worden. EinAntikörper gegen dieses Membran-protein wurde in der EPIC-Studie ge-prüft (Abciximab), in der als Bolus0,25 mg/kg mit anschließender Dauer-infusion von 10 mg/min behandelt wur-de. Die Inzidenz der ischämischen Er-

dosierte Verabreichung von niedermo-lekularem Heparin 2× täglich subkutanmindestens gleichwertig und verträg-lich ist wie kontinuierlich intravenösverabreichtes, aPTT-kontrolliertes un-fraktioniertes Heparin. Weiterhin istbelegt, daß eine längerfristige Prophy-laxe mit niedermolekularem Hepa-rin keinen Benefit für die Inzidenzvon Myokardinfarkt, Revaskularisationoder Mortalität aufweist [48, 50].

Hirudine

Rekombinantes Hirudin hat sich bei derTherapie der instabilen Angina gegen-über Heparin als überlegen erwiesen.Hirudin wird wie Heparin anhand deraPTT kontrolliert und mit 0,4 mg/kg alsBolus, gefolgt von 0,15 mg/kg und Stun-de als Infusion für 3 Tage infundiert. Beiinsgesamt 10.141 randomisierten Pati-enten reduzierte sich die Inzidenz vonkardiovaskulärem Tod und Myokardin-farkt im Vergleich zu Heparin um 24%nach 3 Tagen. Dieser Effekt blieb über 37Tage erhalten. Schwere Blutungskompli-



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eignisse nach PTCA ließ sich im Ver-gleich zu Azetylsalizylsäure mit Heparinum 35% reduzieren. Die lokalen Blu-tungskomplikationen an der Punktions-stelle und bei der anschließend erfor-derlichen aortakoronaren Bypassopera-tion war jedoch erhöht [53].

In einer Anschlußstudie (EPILOG)wurden Patienten mit niedrigerem Ri-siko eingeschlossen. Die Inzidenz vonTod und Myokardinfarkt war mit 2,6%signifikant niedriger als in der Kon-trollgruppe ohne Zunahme der Blu-tungskomplikationen [54]. In der CAP-TURE-Studie nahmen Patienten mittherapierefraktärer instabiler Anginapectoris teil. Die Inzidenz von Infarkt-rezidiven unter Abciximab lag mit10,8% versus 16,4% in der Kontroll-gruppe signifikant niedriger [55].

Mit einem synthetischen GPIIb/IIIa Inhibitor, Integrilin, wurde zu-nächst eine klinische Studie bei PTCAdurchgeführt, die eine signifikante Re-duktion der Inzidenzen ischämischerKomplikationen um 33% gegenüber derKontrollgruppe gab [56]. In einer Stu-die an 10.948 Patienten ließ sich zeigen,daß bei Patienten mit instabiler Anginaunter einer 3tägigen Behandlung mit180 µg/kg Körpergewicht als Bolus, ge-folgt von 1,3 µg/kg/Min als Infusion dieInzidenz von nicht-tödlichem Myo-kardinfarkt und Mortalität über 30 Tagevon 15,7 auf 14,2% gesenkt werdenkonnte [57]. Die weiteren synthetischenGP IIb/IIIa Inhibitoren Tirofiban undLamifiban sind in ihren Ergebnissen inder Tabelle 11 dargestellt [56, 58–60].

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Ausblick

Neue Antikoagulantien werden entwickelt mitdem Ziel, die Halbwertszeit und Wirkdauer zuverlängern und/oder eine orale Verfügbarkeitder Substanzen zu gewährleisten. Eine verlän-gerte Wirksamkeit wird mit einem modifizier-ten Pentasaccharid und mit einem modifizier-ten Hirudin zur subkutanen Verabreichungentwickelt und geprüft. Bei der oralen Resorp-tion werden synthetische Glycoprotein IIb/IIIaRezeptorantagonisten und synthetischeThrombininhibitoren eingesetzt, deren aktiveZentren durch eine oder zwei Schutzgruppenverdeckt sind, so daß sie erst nach oraler Re-sorption in der Leber zu den aktiven Substan-zen hydrolysiert und/oder deaminiert werden.Entsprechende Indikationsbereiche werdenfür die einzelnen neuen Substanzen derzeitklinische geprüft oder befinden sich in Pla-nung.

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Tabelle 11

Studien zu GP IIb/IIIa Antagonisten bei instabiler Angina/Non-Q-wave Myokardinfarkt (MI). Beobachtungszeit: 30 Tage

Mortalität/MI

Studie Patientenzahl Behandlungsregime IIb/IIIa (%) Kontrolle (%) p-Wert

PRISM [57] 3232 Tirofiban 5,8 7,1 0,11vs. Heparin

PRISM 1570 Tirofiban+Heparin 8,7 11,9 0,03PLUS vs. Heparin[58]

PURSUIT 9461 Eptifibatide+Heparin 14,2 15,7 0,042[56] vs.Plazebo+Heparin

PARAGON 2282 Lamifiban low-dose+Heparin 9,0 9,2 ns[60] vs. Heparin (+3 weitere

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H. Schunkert, E.P. KromerRationelle Diagnostik und Therapie beikoronarer Herzerkrankung

Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1999.250 S., 46 Abb., 63 Tab., (ISBN 3-540-63820-2),brosch., DM 64,–

Diese Monographie

schließt eine Lücke im

deutschsprachigen

Schrifttum, indem sie auf

hohem wissenschaftli-

chen Niveau eine praxis-

nahe Darstellung der

koronaren Herzkrank-

heit (KHK), eine der

häufigsten und damit

wichtigsten kardialen

Erkrankungen, erbringt. In einer

Zeit, in der die klinische Medizin in zunehmen-

dem Maße „ambulanter“ wird, war eine solche

Darstellung auch für die nicht kardiologisch täti-

gen Ärzte dringend erforderlich.

Das Buch beginnt mit der Symptomatologie,

der Differentialdiagnose und der klinischen Un-

tersuchung mit einer ausführlichen Berücksichti-

gung der so wichtigen Anamnese. Daran schließt

sich eine detaillierte Darstellung der indirekten

apparativen diagnostischen Verfahren an mit ei-

ner kritischen Würdigung ihrer Leistungsfähig-

keit, den Indikationen, den Kontraindikationen

und vor allem auch den fehlenden bzw. überflüs-

sigen Indikationen, wobei in der heutigen Zeit

selbstverständlich auch die Kosten angesprochen

werden. Einen breiten Raum nehmen die invasi-

ven Untersuchungsverfahren, einschließlich ihrer

Risiken ein, eine vor allem für den Nicht-Kardiolo-

gen wichtige Thematik. Ein ausführliches kriti-

sches Kapitel ist der rationellen medikamentösen

Therapie gewidmet und schließlich werden die

invasiven und operativen Verfahren der Myo-

kardrevaskularisation und ihre differential-thera-

peutischen Indikationen besprochen.

Alle therapeutischen Aussagen werden mit

den Ergebnissen der großen klinischen Studien

belegt. Im letzten Kapitel wird – nach meiner

Meinung berechtigt – mit großer Zurückhaltung

auf die bisher vorliegenden Untersuchungen zur

Kosteneffektivität der therapeutischen Möglich-

keiten bei der KHK eingegangen.

Wie eingangs bereits erwähnt war eine pra-

xisnahe verständliche Darstellung aller wichtigen

Probleme um die KHK dringend notwendig. Den

Autoren ist es in hervorragender Weise gelungen,

diese höchst aktuelle Thematik verständlich dar-

zustellen, ohne unerlaubt zu vereinfachen. Allen

Ärzten, die Patienten mit KHK betreuen, kann die-

ses Buch mit seinen instruktiven Abbildungen

und seinen verständlichen Tabellen und Diagram-

men uneingeschränkt empfohlen werden. Dem

Buch ist eine weite Verbreitung zu wünschen.

K. Kochsiek (Würzburg)

Buchbesprechung

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Antithrombotische Therapie