Antithrombotische Therapie bei Kindern · Hemiparese Krampfanfälle Hirndruckzeichen Koma Dr. von Haunersches Kinderspital Universität München . Akute Labordiagnostik ... LP oder

Kinder bekommen keine Thrombosen oder doch? Christoph Bidlingmaier

Abteilung Pädiatrische Hämostaseologie

Kinderklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital der Universität München

Thrombosen im Kindesalter

betreffen

insbesondere Früh- und Neugeborene

Jugendliche in der Pubertät

Kinder auf Intensivstationen oder mit chronischen Erkrankungen

Kinder mit angeborenenen Risikofaktoren

Dr. von Haunersches Kinderspital

Universität München

Dijk et al. , Paediatric Resp Reviews 2012

Exogene Risikofaktoren

Perinatale Erkrankungen Asphyxie, maternaler Diabetes, ARDS

Medizinische Interventionen Gefäßkatheter (~ 50%), Immobilisation, Gips, chirurgische Eingriffe

Akute Erkrankungen Trauma, Sepsis, Dehydrierung

Chronische Erkrankungen Onkologische, renale,

kardiale oder entzündliche

Erkrankungen

Andere Medikamente (Steroide, Pille, Asparaginase, ...)



Thromboselokalisationen

Neugeborene Ältere Kinder

Katheterassoziiert Katheterassoziiert

Nierenvenenthrombosen Unterschenkelvenenthrombosen

Schlaganfall Bein-Beckenvenenthrombosen

Cava-Thrombosen Sinusvenenthrombosen

Intrakardiale Thrombosen Isolierte Lungenembolie

Sinusvenenthrombosen Armvenenthrombosen

Mesenterialvenenthrombosen Intrakardiale Thrombosen

Pfortaderthrombosen Milzvenenthrombosen

Organe / ZNS Extremitäten



DIAGNOSTIK



Klinische Untersuchung

arterielle Thrombosen

ggfs. Temperaturunterschied, Sättigung seitendifferent

blasse, kühle Extremität, Schmerz, fehlender Puls

CAVE: Indikation für arterielle Zugänge streng stellen !



Thrombosen erkennen -> Umfangsdifferenz (Stase)

Venöse Thrombosen

Stasezeichen:

Zyanose

Schwellung

Schmerz

Umgehungskreisläufe



Weitere klinische Zeichen

Nierenvenenthrombose (insb. Neugeborene)

Hämaturie Abdominelle Schwellung

Katheterassoziierte Thrombose (Onko, Intensiv)

Verstopfter Katheter

Stasezeichen der betroffenen Extremität

Umgehungskreisläufe

ZNS-Geschehen z.B. Sinusvenenthrombose / Infarkt

Hemiparese

Krampfanfälle

Hirndruckzeichen

Koma



Akute Labordiagnostik

Immer (zur Diagnostik, Therapieplanung)

Thrombozytenzahl (Thrombozytensturz)

D-Dimere (hoch sensitiv, wenig spezifisch = hilfreich wenn 0)

Hämoglobin (hämorrhagisch ?)

Quick, PTT, Fibrinogen (vor Therapie)

Wünschenswert, da substituierbar:

Antithrombin (soll bei Thrombose in den „Erwachsenennormbereich“)

Protein C (bei Sepsis/Purpura ggfs. blind geben!)



Thrombophilie Screening (60% der Patienten sind positiv)



hereditärer Risikofaktor Prävalenz Normalbevölkerung

Prävalenz Thrombose- patienten

Thromboserisiko (erhöht)

Faktor-V-Leiden-Mutation (G1691A)

2 – 7% 20 – 30% 3 – 5 fach (heterozygot) 50 – 80 fach (homozygot)

Faktor-II-Mutation (G20210A)

2 – 4% 5 – 15% 3 fach (heterozygot)

Antithrombin-Mangel 0,02% 1% 10 – 20 fach

Protein-C-Mangel 0,2 – 0,3% 2 – 3% 10 fach

Protein-S-Mangel 0,1 – 0,2% 1 – 2% 10 fach

Lipoprotein(a)-Erhöhung 7% 20% 2 – 4 fach wenn > 30 mg/dl wenn > 1 Jahr

Metaanalyse: Young G; Circulation, 2008

Im Kopf haben: Homocystein, CDG, PNH, APS

OUT: FXII, „alle“ Polymorphismen (MTHFR, PAI, ...) !

Lipoprotein (a): steigt ebenfalls im ersten Lebensjahr an.

Andrew et al. (1991)

Altersabhängige Parameter

Thrombophilie Screening -> Zeitpunkt des Screenings

Wer wird untersucht ?

Immer Patient

Manchmal Angehörige

immer bei familiärem Antithrombinmangel, Protein C/S Mangel

sonst wenn erstgradige Verwandte bis 25 / 30 J. betroffen

Mädchen vor Pille, auch bei „älteren“ betroffenen Verwandten

Wenn man asymptomatische Säuglinge untersucht, dann

erst mit 6-12 Monaten

positives Thrombophiliescreening ohne Thrombose: keine Krankheit nur statistisches Risiko!

Thrombophilie Screening -> Indikationen

Bildgebung

Ultraschall, Duplex Sonographie bzw. Farbdoppler

Phlebographie / Angiographie / iv-DSA

MR-Angiographie / MR-Phlebographie

Spiral-CT (Lungenembolien)

CT-Angiographie (insb. Erwachsene)



THERAPIE: ÖFFNEN UND FLUß ERHALTEN !



Allgemeine Überlegungen

Prüfung des individuellen Nutzen / Risiko – Verhältnisses

Kaum kontrollierten Studien

Behandlung nach adaptierten Therapieempfehlungen für Erwachsene

keine gesonderte Zulassung der Antikoagulanzien im Kindesalter (Unterschrift der Eltern !)

psychische Belastung / notwendiges Monitoring

Prüfung der Indikationen

venöse / arterielle Thrombosen mit / ohne Begleitblutungen

drohender Organverlust / vitale Bedrohung

Langzeitprognose / Spätfolgen

Prüfung des Therapiezieles

Thrombusauflösung, Thrombuswachstum und Thrombusentstehung



Therapieoptionen

Thrombektomie

Thrombolyse

Antikoagulation



Nebst guter Rheologie, Kompression und Mobilisation. (= in der Regel keine Bettruhe !)

Thrombektomie

Indikation:

lebensbedrohliche Thromboembolien

drohender Organverlust

drohender Extremitätenverlust

ggfs. auch drohende Wachstumsstörung (selbst wenn Umgehungskreisläufe relativ gut erscheinen!)

Bei größeren, arteriellen Gefäßen und ggfs. auch bei

langstreckigen venösen Thrombosen älterer Kinder

IMMER RÜCKSPRACHE MIT GEFÄSS-CHIRURGIE bzw.

INTERVENTIONELLER RADIOLOGIE.



Thrombolyse

Thrombolyse Indikation:

• lebensbedrohliche Thromboembolien

• drohender Organverlust

• drohender Extremitätenverlust/Wachstumsstörung

• Basilaristhrombose oder bei beobachteten Infarkt

CAVE: hohes Blutungsrisiko (bis 40%) !!! Eher zurückhaltend, wenn, dann innerhalb von Studien (CHEST Ib) oder als ultima ratio



Dosierungsbeispiel:

rtPA 0,2 mg/kgKG i.v. über 30 Minuten, dann 0.5-1-2.5 mg/kgKG/Tag

lokale TH: 0,5 mg/kg/1h - ggf. nach 6-8 Std. wdh

Kontrolle: D-Dimer-Anstieg HWZ: 4 - 9 Min.

Begleitheparinisierung 100 E/kg/d während Lyse, in Lysepause 300 E/kg/d

Ggfs. Ultraschall-Assistierte lokale Lyse (EKOS Thrombolyse)

Zusammenfassung Thrombektomie und Thrombolyse

Thrombektomie und Lyse müssen bei

vitaler Bedrohung, arteriellen Verschlüssen oder

drohendem Extremitätenverlust diskutiert werden.

Insbesondere bei älteren Kindern (> 10 J)

sollten interventionelle Verfahren, lokale Lyse ....

überlegt werden..



Antikoagulation: Gut verfügbare Medikamente

Akuttherapie:

„normales“ Heparin iv = unfraktioniertes Heparin (UFH)

subkutanes Heparin = niedermolekulares Heparin (NMH)

Sekundärprophylaxe (im Anschluß an Akuttherapie):

NMH, UFH

Langzeitprophylaxe (Jahre) / Primärprophylaxe:

orale Vitamin K Antangonisten (Coumadin/Marcumar)

Thrombozytenfunktionshemmer (z.B. ASS), NMH



Therapie und Monitoring UFH (= iv Heparin)

„Vollheparinisierung“ Bolus: 75 E/kg in 10 Min. , dann 20-30 E/kg/h

Ziel PTT: 60-80 Sek

Monitoring: 1. Kontrolle 4-6 h nach Bolus / Therapiebeginn

dann 2 – 4 x täglich ...

Prophylaxe: Kontrolle 1 x täglich („normal“ – 50 sek)

Beachte: AT-Spiegel: soll im Normbereich liegen

Interaktionen mit Infusionslösungen

CAVE HIT: Thrombozyten messen ! Alle 2 d von d4 bis d10.



Nebenwirkung Blutungen unter Heparin


Universität München Chest 2012;141;e737S-e801S

Antidot Protamin: vorsichtig einsetzen, strenge Indikation,

Gefahr von Blutungen und Thrombosen

Sicherer: Heparin absetzen, abwarten, (EK)

Niedermolekulare Heparine: Vor- und Nachteile

Vorteile

kein Einfluß durch Diät oder Medikamente

subkutane Gabe - gute Akzeptanz, mehr Mobilität

bessere Bioverfügbarkeit und fehlende Kumulierungsgefahr

gute Vorhersehbarkeit und Steuerbarkeit

minimales Monitoring

eher geringeres Risiko für Blutungen, HIT (?) und Osteoporose

geringere Kosten als UFH

Nachteile

längere Halbwertszeit (6 – 8 Std.)

-> Absetzen 12 – 24 Std. vor jeglichen Eingriffen (LP!)

Kein spezifisches Antidot



Dosierung LMWH im Kindesalter


Universität München Chest 2012;141;e737S-e801S

Anti-Faktor-Xa-Messung

Prophylaxe: keine allgemeine Notwendigkeit Ziel: 0.2 – 0.4 E/ml (bei Kindern jedoch meist zu empfehlen)

Therapie: 1. Kontrolle: 2 h (1-3 Jahre) - 4 h (> 3 Jahre) Ziel: 0.4 – 0.8 E/ml nach 2. / 3. s.c.-Gabe dann entsprechend Dosisanpassung stabile Werte: 1 (-2) x / Woche in den ersten 4 Wochen dann 1 x / Monat CAVE: Thrombozytenzahl wg. HIT-Gefahr



Allgemeine Empfehlungen LMWH

Dosisreduzierung bei Thrombozytopenie, Nieren-, Leberinsuffizienz

regelmäßiges Monitoring

regelmäßiges Überdenken der Indikation im Verlauf

regelmäßig interdisziplinär denken (inkl. Hausarzt vor Ort!)

CAVE: zusätzliche gerinnungsaktive Medikamente (z.B. ASS)

keine i.m. / i.a.-Injektionen (Impfungen subkutan)

Therapieänderung vor Operationen, LP oder bei Verletzungen

Aufklärung von Patient, Eltern und Umgebung (z.B. Schule, Sport)

Notfallausweis



Zusammenfassung NMH

Trotz fehlender Zulassung im Kindesalter

(und trotz der kommenden neuen Antikoagulantien)

sind NMH die Standardtherapie.



Orale Antikoagulanzien

Vitamin K Antagonisten Cumarine

Marcumar® Coumadin® Phenprocoumon Warfarin (Deutschland) (Welt)

Längere t 1/2 kein Übergang in MM

Indikation: Langzeitantikoagulation !

Ziel INR: Kardiologie 2.5 – 4.5 arterielle Thrombosen 2.5 – 4.0 venöse Thrombosen 2.0 – 3.5

Problem: Säuglinge



Therapie bei Überdosierung von Vitamin K Antagonisten

Fragen: blutets ?

blutet es wegen der Überdosierung ?

blutets schlimm ?



1 . Leichte Überdosierung: Marcumar absetzen bis INR < 3,5 (dauert meist 2-3 Tage) 2. Mittelschwere Überdosierung: ggf. 5-10 mg Vitamin K oral (Wirkung nach etwa 1Tag) 3. Schwere Überdosierung (lebensbedrohliche Blutung): 0.5 – 1 mg/kg Vitamin K langsam i. v. (Wirkung nach 4 Std), FFP oder PPSB

CAVE: gerade bei Herzkindern geht „keine Antikoagulation“ oft nicht

Vitamin K Effekt hält sehr (!) lange an

rFVIIa überlegen (kurze HWZ)

Thrombozytenaggregationshemmer = ASS

Indikationen: Prophylaxe arterieller Thrombosen (APL, Kardiologie, Kawasaki, ...) nach unkompliziertem Hirninfarkt nach Dissektionen Dosierung: ASS p.o. [Grad IIa]: (1 -) 3 – 5 mg/kg/d (Clopidogrel p.o.: 1 mg/kg/d (Cardio 0.2 mg/kg/d))

Probleme:

kaum Erfahrungen bei Säuglingen

Blutungsneigung, lange Wirkung, kein spezifisches Antidot

Monitoring ?



Monitoring z.B. Multiplate ASPI Test



Alternativ PFA 100

Ohne Aspirin

mit Aspirin

Normwerte Kinder: Halimeh et al. Klin. Pädiatrie (2010);222(3):158-63

Zusammenfassung (alte) Orale Antikoagulation

Die Domaine der oralen Antikoagulation

mit Vitamin K Antagonisten oder ASS

ist die Langzeitprophylaxe.



Neue (orale) Antikoagulantien

Keine Zulassungen bei Kindern

De facto wirklich wenig Erfahrungen bei Kindern

Schwieriges Monitoring

Kein echtes Antidot (wenn dann z.B. PPSB)

Unklare Nebenwirkungslage

Studien laufen

EMEA Empfehlung: nicht außerhalb von Studien !



Dauer der Sekundärprophylaxe

3 - 6 Monate

heterozygoter Einzeldefekt

Rekanalisation

kein exogener Risikofaktor mehr

6 - 12 Monate

kombin. Defekte

weiter exogener Risikofaktor

Länger bzw. auf Lebenszeit

bestimmte homozygote / kombinierte Defekte

spontane / lebensbedrohliche Thrombosen

Antiphospholipid – Antikörper – Syndrome

Kinderkardiologie

LEITLINIEN: http://ph-muenster.de Dr. von Haunersches Kinderspital


Primärprophylaxe



Prophylaxe nur in Ausnahmefällen

Prophylaxe nach früherer Thrombose in Risikosituationen

Prophylaxe bei schweren Risikofaktoren

Prophylaxe bei Jugendlichen mit beginnenden Pubertätszeichen (ab Tanner 2) wie bei Erwachsenen einzustufen

> 12 / 14 Jahren; > 40 kg / BMI 25

Prophylaxe unter Hormontherapie (z.B. Großwuchstherapie) wie bei Erwachsenen einzustufen

Kurzzeit-Prophylaxe mit UFH oder NMH

Verhütung bei Thrombophilie



www.gzrr.de

Pädiatrische Hämostaseologie München

PD Dr. Karin Kurnik

PD Dr. Christoph Bidlingmaier Dr. Martin Olivieri Dr. Sebastian Hütker

www.kinder-gerinnung.de

Tel: 089-5160-2853 /-2811

24h: 0172-9062397


Dr. von Haunersches Kinderspital (Prof. Dr. C. Klein)

Therapieoptionen bei Kindern 2014

Sinusvenenthrombosen ohne Begleitblutung mit Begleitblutung (> 1 LM)

NMH (hoch dosiert), (Vollheparin i.v.) (niedrig dosiert) UFH / später NMH

Hirninfarkte ohne Begleitblutung mit Begleitblutung

NMH / UFH (niedrig dosiert), ASS keine Therapie (evtl. später NMH / ASS)

Unilaterale Nierenvenenthrombosen ohne V. Cava Thrombose mit V. Cava Thrombose

NMH (hoch dosiert) NMH (hoch dosiert), Lyse

Bilaterale Nierenvenenthrombosen Lyse, NMH / UFH (hoch dosiert)

Venöse Thrombosen NMH (hoch dosiert) Lyse nur aus vitaler Indikation, Thrombektomie/Katheterlyse ggfs. bei älteren Kindern (EKOS Katheter)

Arterielle Thrombosen Thrombektomie, Lyse, UFH / NMH (hoch dosiert)

ZVK – Thrombosen NMH (hoch dosiert), lokale Lyse, Entfernung

Intracardiale Thrombosen Thrombektomie, NMH / UFH (hoch dosiert) (RS Kardiologie)

Meningokokkensepsis Protein C – Konzentrat (human), FFP, AT – Konzentrat

Lungenembolien NMH / UFH (hoch dosiert), Lyse, Thrombektomie

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Antithrombotische Therapie bei Kindern · Hemiparese Krampfanfälle Hirndruckzeichen Koma Dr. von Haunersches Kinderspital Universität München . Akute Labordiagnostik ... LP oder