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Antithrombotische Therapie und Antikoagulantien
(Block 3, KV 4, 3. Studienjahr)
H. PorzigPharmakologisches Institut
Antithrombotika und Antikoagulantien
Lernziele Pharmakologie
Angriffspunkte und Wirkungsmechanismen
Gerinnungsfaktoren
Plättchen
Fibrin
Wichtigste pharmakokinetische Besonderheiten
Nebenwirkungen und Interaktionen
Anwendungen und Anwendungseinschränkungen
P ha rm a k a m it W irk ung a ufdie B lutg e rinnung
H e m m ung de rG e rinnung
B e g üns tig ung de rG e rinnung
H e m m e r de rP lä ttc he na g g re g a tio n
T hro m bo lytik a A ntik o a g ula ntie nF a k to re ne rs a tz
P la s m ino g e n-inhibito re n
H irudin
H e pa rine
O ra le A ntik o a g ula ntie n:1 . V it. K A nta g o nis te n
2 . D ire k te T hro m bina nta g .
B lo c k e r vo nG lyc o pro te in IIb/IIIa
H e m m e r de rC yc lo o xyg e na s e
A D P -R e ze pto rblo c k e r
A ntithro m bin III H e m m e r de rP ho s pho die s te ra s e
Funktionelle Untereinheit (Pentasaccharid) von Heparin
Glucosamin Glucuronsäure Iduronsäure
Wirkung von Heparin auf Thrombin und Faktor Xa Inaktivierung
Thrombin
Wirkungsmechanismus von Heparinen
Wirkungsmechanismus von Vitamin K und Cumarinen
Acenocoumarol Acenocoumarol
Carboxylase -Carboxyglutamatreste(Ca2+-Bindung)CO2, O2
Aktivität der vier Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren als Funktion der Zeit nach Zugabe von Warfarin
Melagatran
Warfarin
Unterschiede zwischen Heparin und oralen Antikoagulantien
Heparine Acenocoumarol Ximelagatran
parenteral
oral
oral
sofort
Latenz 8-12 Stunden
30 min
Nein
Ja
möglich
Applikation
Wirkungseintritt
Plazentagängig
Antidot
Protaminsulfat (sofort wirksam)
gilt nicht für Fondaparinux
Vitamin K
(wirkt nach Latenz)
nicht bekannt
Häufige Komplikationen und Nebenwirkungen einer Antikoagulantientherapie
B) HeparinThrombozytopenie (25% der Pat., in 5% schwer)Osteoporose (bei langdauernder Therapie) vorübergehender Haarausfall
C) CumarineExanthemevorübergehender HaarausfallFötotoxizität (Knochendeformationen)Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
A) Generell:
Blutungen (häufige Ursache: Überdosierung, lokale Blutungsquelle, ulzerogene
Zusatzmedikamente)
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen von Cumarin-Antikoagulantien mit anderen Pharmaka
Zunahme der Prothrombinzeit (verstärkte Wirkung)
Abnahme der Prothrombinzeit (abgeschwächte Wirkung)
Pharmakokinetisch
Me
Pharmakodynamisch
Me
Pharmakokinetisch
Me
Pharmakodynamisch
Me
Amiodaron Cimetidin Disulfiram
Metronidazol Cotrimoxazol (Trimethoprim-
Sulfamethoxazol)
Allopurinol Clofibrat
HB HB HB HB HB
HB HB
Azetylsalizylsäure
(Aspirin)
Cephalosporine (3. Generation)
Heparin
Pl
DB
GF
Barbiturate
Colestyramin
Rifampicin
Phenytoin
Carbamazepin
Haloperidol
SB
*
SB
SB
SB
Diuretika
Vitamin K
GF
GF
HB=Hemmung der Biotransformation; PI=Plättchenfunktion; DB=DarmbakterienSB=Steigerung der Biotransformation; GF=Gerinnungsfaktoren; * Abnahme Bioverfügbarkeit
Serotonin
ADP
PG
TXA2
Ca2+
cAM P
Plättchenaggregationshem m er: AzetylsalizylsäureThienopyridine (Clopidogrel)Abcixim ab
GPIIb/IIIA
Fibrin ogenVitron ectinFibronectinvWF
KatecholamineKollagenThrombinProstazyklin
Angriffspunkte für endogene und pharmakologische Beeinflussung der Plättchenfunktion
Akti vi e r ung vo nP l ät tc he n
P r o dukt i o n vo nAr ac hi do ns äur e
P r o dukt i o n vo nzykl i s c he n
E ndo pe r o xyde n
Synthe s e vo n TX A2
E xpr e s s i o n vo n G PIIb/IIIa R e ze pto r e n
Ve r kl e be n be nac hbar te rP l ät tc he n vi a
F i br i no g e nbi ndung an G PIIb/IIIa
P l ät tc he nag g r e g at i o n
Ac e tyl s al i zyl s äur e
TX A2 Synthe s eB l o c ke r
TX A2 -R e ze pto r -Antag o ni s te n
G P IIa/IIIbR e ze pto r -Antag o ni s te n
F r e i s e tzungvo n AD P u.a.
C l o pi do g r e l
Plättchenaktivierung und Angriffspunkte von Pharmaka
Plasminogen
Aktiv ierung Hemmung
AminocapronsäureT ranexamsäure
AktivatorKomplex
Streptokinase
Proaktivator(=Plasminogen)
+
t-PA,Urokinase
+
Plasmin
Fibrinogen Fibrin
T hrombin
A b b a u-produkte
Spalt-produkte
+ +
z. B.D-Dimere
PAI-1
2-Antiplasmin
APSAC
Angriffspunkte für Fibrinolytika und Hämostyptika
Wichtigste Wirkungen und Nebenwirkungen antithrombotischer Therapie mit Hemmstoffen der
Plättchenfunktion und Fibrinolytika
Substanz
Wirkungsmechanismus
Nebenwirkungen
Acetylsalizylsäure
Hemmung der
Thromboxansynthese
Gastrointestinale Effekte
Blutungen
Clopidogrel
ADP-Rezeptorblockade
(irreversibel)
Blutungen
Neutropenie (selten)
Abciximab
Glycoprotein IIb/IIIa
Rezeptorblockade
Blutungen
Thrombozytopenie
Streptokinase
Streptokinase-
Plasminogenkomplex aktiviert Plasminogen
Blutungen Allergische Reaktionen
Urokinase
Enzymatischer
Plasminogen-Aktivator
Blutungen
t-PA
enzymatischer Aktivator für Fibrin-gebundenes
Plasminogen
Blutungen
Wichtigste Klinische Anwendungen von Antithrombotika
1. Heparin, Heparinoide, orale Antikoagulantien
Primäre oder sekundäre Prophylaxe thrombotischer Prozesse im venösen und arteriellen Gefässystem Hemmung des Fortschreitens venöser Thrombosen
2. Fibrinolytika
Rekanalisation akuter thromboembolischer Gefässverschlüsse
3. Hemmstoffe der Plättchenaggregation
Primäre und sekundäre Prophylaxe des Myokardinfarktes Prophylaxe der Rethrombosierung nach operativer Rekanalisation von Koronargefässen
Antithrombotika: Zusammenfassung
1. Hemmstoffe der Blutgerinnung
Wichtigste Vertreter: Heparine, orale Antikoagulantien (Cumarine, Thrombinantagonisten)
Wichtigste Nebenwirkungen: Blutungen, Interaktionen mit anderen Pharmaka
Klinische Anwendung: Prophylaxe venöser und arterieller Thrombosen
2. Hemmstoffe der Plättchenaggregation
Wichtigste Vertreter: Acetylsalizylsäure, Clopidogrel, Abciximab
Wichtigste Nebenwirkungen: Blutungen
Klinische Anwendung: Prophylaxe arterieller Thrombosen bes. im Koronarsystem des Herzens
3. Fibrinolytika
Wichtigste Vertreter: Streptokinase, Urokinase, t-PA
Wichtigste Nebenwirkungen: Blutungen
Klinische Anwendung: Thrombolyse, Rekanalisation von Gefässverschlüssen