• Le coeur a ses raisons que la raison ne connaît pointDas Herz hat seine Gründe, die die Vernunft nicht kennt. Blaise Pascal

• Was ich weiß, kann jeder wissen. Mein Herz habe ich allein. Johann Wolfgang von Goethe

• Man sieht nur mit dem Herzen gut: Das Wesentliche ist für die Augen unsichtbar. Antoine de Saint-Exupéry

• Nach unserer Kenntnis ist das Herz nicht Sitz der Seele, auch nicht das Organ, mit dem Sie lieben oder hassen. Es hat nur eine Funktion: Blut pumpen. Wenn wir es verpflanzen, ändern wir keineswegs die Individualität des Menschen.

Christiaan Neethling Barnard

• «Die Weissen wollen immer etwas, sind immer unruhig und ratlos. Wir verstehen sie nicht. Sie sind verrückt, weil sie sagen, dass sie mit dem Gehirn denken, aber wir Indianer denken mit dem Herzen».

(überliefert von C.G. Jung nach dem Besuch von Pueblo Indianern 1925 in New Mexico)

Hirn– Herz Interaktionen1. Kardiozentrismus (e.g. Aristoteles) vs. Neurozentrismus (e.g.

Hippokrates) in der Geschichte2. Physiologie der Interaktionen

1. Sympathische und parasympathische Nervenaktivität am Herzen3. Zentrale Bahnen des autonomen Nervensystems zum Herzen

1. Zentrales autonomes Netzwerk2. Kardiale präganglionäre parasympathische Bahnen3. Kardiale prämotorische sympathische Bahnen

4. Reflexkontrolle der autonomen Beeinflussung des Herzens1. Barorezeptorreflex2. Chemoreceptorreflex3. Druckreflex4. Tauchreflex

5. Integrative Regulation der autonomen Beeinflussung des Herzens1. Körperliche Aktivität2. Stress und Wachheit/Aufwecken3. Schlaf

Aristoteles zu Herz & Hirn• «Der Philosoph»

• Biolog (Abgrenzung von Platon: «Das Gehirn ist das göttlichste Organ und der Herr über den ganzen Rest» - Timaios):

– Vergleichende Anatomie– Taxonomie– Evolution– Embryologie– Verhalten– Biogeographie

• Universalgelehrter– Logik– Metaphysik– Kunst– Theater– Rhetorik– Psychologie– Oekonomie– Politik

• Hauptirrtum in Neurowissenschaft: Kontrolle der Empfindungen und Bewegung nicht im Gehirn («Kühlorgan»), sondern im Herzen

Gross CG: Aristotle on the Brain, New Scientist 1995; 1 (4); 245 – 250Valavanis A: Cardiocentrism vs neurocentrism; Presidential Adress SFCNS Congress Basel september2016

Und selbstverständlich ist das Gehirn nicht verantwortlich für irgend eine Empfindung. Die richtige Ansicht ist diejenige, dass der Sitz und die Quelle der Empfindungen in der Region des Herzens liegt (PA 656a).Alle Bewegungen von Lust & Schmerz, überhaupt alle Empfindungen haben ihre Quelle im Herzenalle blutführenden Tiere besitzen ein Herz und sowohl alle Bewegungen als auch alle Empfindungen haben dort ihren Ursprung … das Hauptorgan für alle Empfindungen ist das Herz

Aristoteles war (im Gegensatz zu Alkmaion und Hippokrates) kein Kliniker, kein praktizierender Arzt, obwohl (oder weil?) sein Vater Arzt gewesen war

Hippokrates(ca. 460 - 375 v. Chr.)Über die Heilige Krankheit

«Mit der sogenannten heiligen Krankheit verhält es sich folgendermaßen: sie ist nach meiner Ansicht keineswegs göttlicher oder heiliger als die anderen, sondern wie die anderen Krankheiten so hat auch sie eine natürliche Ursache, aus der sie entsteht [...].

«Ich meine nun: diejenigen, die zuerst die Krankheit für heilig erklärt haben, waren Menschen, wie sie auch jetzt noch als Zauberer, Entsühner, Bettelpriester und Schwindler herumlaufen und beanspruchen, äußerst gottesfürchtig zu sein und mehr als andere zu wissen. Diese Menschen nahmen die göttliche Macht als Deckmantel ihrer Ratlosigkeit, weil sie nicht wußten, wie sie den Kranken helfen sollten; und damit ihre Unwissenheit nicht offenbar würde, brachten sie auf, daß diese Krankheit heilig sei [...].Schuld an diesem Leiden ist das Gehirn, wie auch an den wichtigsten Krankheiten sonst [...]».

Hippokrates: Über die heilige Krankheit

• „Die Menschen sollten wissen, dass aus nichts anderem als dem Gehirn Freuden, Wonnen, Gelächter, Spott sowie Kummer, Leid, Verzweiflung und Wehklagen hervorkommen. Und dadurch erwerben wir auf besondere Weise Weisheit und Erkenntnis, und wir sehen und hören und wissen, was verderbt und was gerecht, was gut und was böse, was süß und was ungenießbar ist. …

• Und durch dasselbe Organ werden wir verrückt und reden irre, und Angst und Schrecken bestürmen uns. … Alle diese Dinge müssen wir durch das Gehirn erleiden, wenn es nicht gesund ist. … Deshalb bin ich der Meinung, dass das Gehirn die größte Macht auf den Menschen ausübt. - Hippokrates: Über die heilige Krankheit (4. Jahrhundert vor unserer Zeitrechnung)”

?

Sympathikus-Aktivität am Herzen

• Ursprung: prä-ganglionär (SN1) oberes thorakales RM

• Synapsen: cervical & obere thorakale Ganglia

• Post-ganglionär: Innervation des Leitungssystems – Freisetzung von Noradrenalin & Neuropeptide Y

• Bindung an kardialec β − 1adrenerge Rezeporen => cAMP

• In Myozyten des sino-atrial-Knoten (=physiologischerHerzschrittmacher): cAMP ↑⇒beschleunigt diastolischeDepolarisation => Herzperiode (HP) linear gekürzt mit Frequenz der postganglionären Entladung

• Verkürzung der HP erhöht ventrikuläre Kontraktilität & Entspannung

• NNM-Freistzung von Adrenalin (dessen Plasmaschwelle, um die HP zu verkürzen, wird etwa bei aktivem Stehen erreicht)

Parasympathikus-Aktivität am Herzen

• Ursprung: (P1N): medulla oblongata im und ventrolateral zumnucleus ambiguus (NAmb) > dorsaler motorischer Kern des N.vagus(DMNX) & RF

• Projektion über Vagus zu komplexem epikardialem Plexus• Postganglionär: innerviert kardiales Leitungssystem, atriales &

ventriculäres Arbeitsmyokard; Freisetzung von Acetylcholine und vasoaktive intestinal Peptid

• Ach reduziert cAMP in Myokardzellen (bindet an M2 Muskarinrezeptoren, welche spezifische K+-Kanäle öffnen=> Hyperpolarisierung

• HP verlängert sich fast linear mit Parasympathikus-Entladungsrate• Ruhe-HP > intrinsische HP ohne autonome Kontrolle:

Parasympathikustonus > Sympathikustonus• Aktivität verlängert atrio-ventrikuläre überleitungszeit, vermindert

atriale & ventrikuläre Kontraktilität und ventrikuläre Relaxationszeit

Sympathikus–Parasympathikus-Interaktionen

• Antagonismus: gegenteilige Wirkungen auf myokardiales cAMP => HP, atrio-ventrikuläreUeberleitungszeit, ventrikuläre Kontraktilität und Relaxationszeit

• Sympathische Noradrenalinfreisetzung durchParasympathikus-aktivität vermindert

• Synergistische Interaktion=> hochfrequenteFluktuationen der Herzaktion => respiratorische Sinus-arrhythmie – verstärkt unter Sympathikusaktivität

• beta-adrenerge Blockade verstärkt respiratorischeSinus-arrhythmie

• =>Interaktionen zwischen Sympathikus- und Parasympathikus-Aktivitäten am Herzen sind komplex

Finsterer J, Wahbi K: CNS-diseases affecting the heart: Brain-Heart Disorders. J Neurol Sci 2014; 345: 8 - 14

Gunnoo T, Hasan N, Khan MS, et al. Quantifying the risk of heart disease

following acute ischaemic stroke: a meta-analysis of over 50’000 participants.

BMJ Open 2016;6:e009535. doi:10.1136/bmjopen-2015009535

• Objective: Following acute stroke: high risk of recurrence. Leading cause of mortality coronary artery disease (CAD) and myocardial infarction (MI)

• Setting: meta-analysis included studies reported acute cerebral ischaemicevent and followed for CAD or MI within 1 year in patients without known IHD

• Results: 17 studies with 4869 patients with AIS: mean average of asymptomatic CAD in 52%– asymptomatic ≥50% coronary stenosis in 32% (95% CI 19% to 47%; p<0.00001)

– 8 studies with 47229 patients with ischaemic stroke: overall risk of MI in the year following stroke: 3% (95% CI 1% to 5%; p<0.00001) absence of any cardiac history

• Conclusions: One-third of patients with ischaemic stroke with no cardiac history have more than 50% coronary stenosis and 3% are at risk of developing MI within a year.

• Reliable quantitative measure of the risk of IHD following AIS in patients with no cardiac history.

Thomas Gattringer et al

Myocardial Infarction as a Complication in Acute Stroke: Results from the Austrian

Stroke Unit Registry

Cerebrovasc Dis 2014;37:147–152 DOI: 10.1159/000357799

• Methods: 41,619 patients (89.3%) treated for TIA/ischemic stroke and 4,984 (10.7%) for primary intracerebral hemorrhage (ICH). Acute MI defined according to clinical evaluation, ECG findings and laboratory assessments. Patients with evidence for MI preceding the cerebrovascular event not considered

• Results: 421 patients (1%) with TIA/ischemic stroke and 17 patients (0.3%) with ICH suffered from MI during stroke unit treatment for a median duration of 3 days, significantly older, clinically more severely affected and had more frequently vascular risk factors, atrial fibrillation and previous MI. Patients with MI: worse short-term outcome including higher mortality (14.5 vs. 2%; p < 0.001) at stroke unit discharge, stroke complications like progressive stroke and pneumonia.

• Conclusions: While quite rare in the acute phase after stroke, MI is associated with a poor short-term outcome including a higher mortality. Patients with previous MI and severe stroke syndromes at particular risk for MI as an early complication in the stroke unit setting.

Risk of Acute Myocardial Infarction After the Death of a Significant Person in One’s Life The Determinants of Myocardial Infarction Onset StudyElizabeth Mostofsky, Malcolm Maclure, Jane B. Sherwood, Geoffrey H. Tofler, James E. Muller, Murray A. Mittleman, Circulation. 2012;125: 491-496

• Acute psychological stress associated with an abrupt increase in risk of cardiovascular events. Intense grief in the days after the death of a significant person may trigger onset of acute myocardial infarction (MI)

• case-crossover analysis of 1985 participants: compared observed number of deaths in days preceding MI symptoms with expected frequency based on each patient’s control information

• Among 1985 subjects, 270 (13.6%) experienced loss of a significant person in prior 6 months, including 19 within 1 day of MI.

• incidence rate of acute MI onset elevated 21.1-fold within 24 hours of the death of a significant person and declined steadily on each subsequent day.

• absolute risk of MI within 1 week of the death of a significant person is 1 excess MI per 1394 exposed individuals at low (5%) 10-year MI risk and 1 per 320 among individuals at high (20%) 10-year risk

• Conclusions: grief over the death of a significant person associated with acutely increased risk of MI in subsequent days. impact greatest among individuals at high cardiovascular risk

Takotsubo syndrome (stress cardiomyopathy) –«an intriguing clinical condition in search of its identity»*

• Apical ballooning• Broken heart syndrome• Transient regional left ventricular (myocardial, systolic)

dysfunction• Neurogenic stunned (stressed) myocardium• Reversible acute heart failure• Catecholamine* cardiomyopathy

• Catecholamine stress induced by fear, pain, anxiety…

• Finsterer J, Wahbi K: CNS diseases triggering Takotsubo stress cardiomyopathy. Int J cardiol 2014; 177; 322 – 329

• *Pelliccia F et al Am J Med 2014; 127: 699 - 704

Mostofsky E, Maclure M, Sherwood JB, Tofler GH, Muller JE Mittleman MA:Risk of Acute Myocardial Infarction After the Death of a Significant Person in One’s Life The Determinants of Myocardial Infarction Onset StudyCirculation 2012; 125: 491 - 496

• Background– Acute psychological stress is associated with an abrupt increase in the risk of

cardiovascular events.

– Intense grief in the days after the death of a significant person may trigger the onset of acute myocardial infarction (MI)

– case-crossover analysis of 1985 participants

– observed number of deaths in the days preceding MI symptom onset with its expected frequency

– 1985 subjects, 270(13.6%) experienced the loss of a significant person in the prior 6 months, including 19 within 1 day of their MI.

– incidence rate of acute MI onset elevated 21.1-fold (95% confidence interval, 13.1–34.1) within 24 hours of the death of a significant person and declined steadily on each subsequent day. The absolute risk of MI within 1 week of the death of a significant person is 1 excess MI per 1394 exposed individuals at low (5%) 10-year MI risk and 1 per 320 among individuals at high (20%) 10-year risk. Conclusions—Grief over the death of a significant person was associated with an acutely increased risk of MI in the subsequent days. The impact may be greatest among individuals at high cardiovascular risk.

• Integral Review 2009, Vol 5, Nr. 2; pp. 10 -115

J Clin Invest 2013; 123: 509 - 516

Die Kunst des Liebens

Wer nichts weiß, liebt nichts

Wer nichts tun kann, versteht nichts

Wer nichts versteht, ist nichts wert

Aber wer versteht, der liebt, bemerkt und sieht auch...

Wer meint, alle Früchte würden gleichzeitig mit den Erdbeeren reif, versteht nichts von den Trauben

Paracelsus 1493-1541

Die beste Arznei für den Menschen ist der Mensch. Der höchste Grund dieser Arznei ist die Liebe

Raffael: Schule von Athen

Aristoteles

• Wirklichkeit vielfältig & in permanenter Evolution

• Analyse, Wissen a posteriori: Erfahrung

• Lerne mit Dingen (& anderen Menschen) so umzugehen wie sie sind

• Vertraue der Sinne mehr als den Theorien

• Aufklärung

• Ökonomie

• Lyceum (Mouseion) in Athen, später Alexandria (Bibliothek!)

• «Wie passe ich in eine Welt, die bereits existiert?»

• Beschrebend (deskriptiv)

Platon

• Ewiges & Eines – Reinheit, Ewigkeit, Unsterblichkeit, Unveränderbarkeit, Weisheit

• Nachdenken, wie die Dinge sein sollten (inkl. Selbst & Gesellschaft)

• Bilder, Allegorien, Metaphern

• Form: reale Existenz ausserhalb Raum & Zeit

• Besser zu leiden als anderen Übles antun

• Akademie in Athen

• Christentum, Reformation

• «Warum gibt es die Welt überhaupt?»

• Vorschreibend (präskriptiv)

2014

Kontext Text

Erzählen Zählen

Form Formel

Idee Kalkül

Dialog Dialektik

Gleichnis Gleichung

Hinweis Beweis

Wert Preis

wahre Welt Warenwelt

Neuroplastizität - das flexible Gehirn

Grundlage von Resilienz

«Kraft oder Fähigkeit, nach Biegung, Streckung oder Kompression wieder ursprüngliche oder neue stabile Form/Position einzunehmen»

Resilienz

Dimensionen von Resilienz

• Fitness &Ausdauer• Ernährung, Energie• Ruhe & Erholung

• Selbst-Vertrauen• Perspektiven• Gedanken-Fallen• Focus• Ursachen-Analyse • Kontrolle

Körper

• Ruhe & Gelassenheit• Impulskontrolle• Emotionale Steuerung• Positive Emotionen• Realistischer

Optimismus• Humor

• Werte & Glauben• Empathie• Auf andere Zugehen

Humor

Flow - Mihaly Csikszentmihalyi

Angst

Langeweile

Fähigkeiten

Her

ausf

orde

rung

en

niedrig hoch

hoch

• Gefühl des Aufgehens in einer Tätigkeit

• Fühlen, Wollen, Denken in Überein-stimmung

• Weder Zeit, noch wir selbst spielen eine Rolle

• Handeln mühelos

Wege zum Flow1. Aufgabe zum Spiel machen• Festsetzen von Regeln, Zielen, Herausforderungen, die zu überwinden

sind, Preise 2. Klare Ziele• Während des Spiels Gedanken an übergeordnete (spirituelle, soziale,

intellektuelle) Absichten und Ziele als Antrieb 3. Focus• Befreiung von Ablenkung (innen und aussen), Konzentration 4. Sich dem Prozess Anvertrauen • Zulassen 5. Freude (Ekstase)• Folgt natürlicherweise, plötzlich, als Überraschung bei Erfüllung der

ersten 4 Punkte6. Höchste Produktivität• Eröffnung grosser Reservoirs von Ressourcen, Kreativität, Energie

„Amuse-toi!“ (André Navarra)

Schutzfaktoren

• Soziale Beziehungen & Unterstützung

• Selbstverantwortung & Impulskontrolle

• Akzeptanz, Vertrauen & Selbstwert

• Gute Erholung, gesunder Schlaf

• Erfolgserlebnisse (Bewertung)

Brain – Heart interactions1. Cardiocentrism (e.g. Aristoteles) vs. neurocentrism (e.g. Hippocrates)

through history

2. Physiology of interactions1. Sympathetic and parasympatetic nervous activities on the heart

3. Central pathways regulating the autonomic outflow to the heart1. Central autonomic network

2. Cardiac preganglionic parasympathetic pathways

3. Cardiac premotor sympathetic neurones

4. Reflex control of the autonomic outflow to the heart1. Baroreceptor reflex

2. Chemoreceptor reflex

3. Exercise pressure reflex

4. Diving reflex

5. Integrative regulation of the autonomic outflow to the heart1. Physical activity

2. Stress and arousal

3. Sleep

Reflex control of autonomic outflow to the heart -baroreceptors, chemoreceptors, receptors from skeletal muscles, nasopharyngeal receptors

• Cardiac function profoundly altered by reflexactivation of cardiac autonomic nerves in response to inputs from receptors

• Cardiac sympathetic and parasympathetic nerveactivities reciprocally altered in response to baroreceptor stimulation

• in response to stimulation of chemoreceptor and nasopharyngeal inputs, both cardiac sympathetic and parasympathetic activities are increased

Baroreceptorreflex

• physiological advantage of reciprocal baroreflex control of the heart by sympathetic and parasympathetic nerves: allows for rapid and large compensatory responses to perturbations in blood pressure

• Primary baroreceptor and chemoreceptor afferent fibres terminate in NTS on separate and spatially distinct subgroups of the second order neurons.

• From NTS, baroreceptor signals are transmitted via excitatory glutamatergic projection neurons directly to cardiac P1N in the NAmb (or to caudal ventrolateral medulla=> synapse with GABAergic neurons

• these neurons project to and inhibit S0N in RVLM, which control the sympathetic outflow to the heart and different vascular beds

Chemoreceptorreflex

• maximizing oxygen conservation• maintaining adequate perfusion pressure for brain and heart• largely by a vagally evoked bradycardia (which reduces cardiac

oxygen consumption) + co-activation of cardiac sympathetic outflow=> optimum stroke volume and cardiac output to meet the essential metabolic needs of brain andheart

• Chemoreceptor signals transmitted from NTS via direct projections to P1N in NAmb and to S0N in the RVLM

• chemoreceptor stimulation evokes parasympathetic and sympathetic co-activation=> both excitatory, presumably glutamatergic

• chemoreceptor signals also transmitted indirectly to RVLM via Kölliker–Fuse nucleus in pons

Exercise pressor reflex

• mechanical distortion and interstitial accumulation of metabolites produced by skeletal muscle contraction stimulate group III/IV thin fibre afferents from skeletal muscles => elicit exercise pressor reflex

• this reflex supports muscle perfusion by raising arterial blood pressure as a result of increased sympathetic outflow to the heart and systemic vasculature and of decreased parasympathetic outflow to the heart

• neural pathway of the exercise pressor reflex ?• first synapse in the spinal cord dorsal horn. • neurons responsive to group III muscle afferents in the

NTS a key relay

Divingreflex

• most powerful autonomic reflex known

• associated with intense sympathetically mediated vasoconstriction and profound vagally mediated bradycardia.

• conserving oxygen during submersion

• In non-diving animals: very similar reflex evoked by irritant vapours - nasopharyngeal receptors innervated by trigeminal afferents trigger the reflex responses

• Direct projection from trigeminal afferents to NAmbcontaining cardiacP1N and indirect projections relayed via medullary dorsal horn of trigeminal nerve

Sympathetic neural activity on the heart

• Origin: pre-ganglionic neurones (SN1) in upper thoracic s.c.

• synapse in cervical & upper thoracic ganglia

• Post-ganglionic: innervation of conduction system, releasingnoradrenaline & neuropeptide Y

• Binding to cardiac β − 1adrenergic receptors, releasing cAMP

• In myocytes of the sino-atrial node (=physiological cardiac pacemaker): increased cAMP levels hasten diastolic depolarization => heart period (HP) shortens almost linearly with the frequency of sympathetic postganglionic discharge

• decreases in HP raise ventricular contractility and relaxation rate

• promoting adrenal medullary release of adrenaline (epinephrine), whose plasma threshold for decreasing HP is in the range of plasma levels attained during active standing

Effects of parasympathetic activity

• Origin: (P1N): medulla oblongata within and ventrolateral to nucleus ambiguus (NAmb) > dorsal motor nucleus n.vagi (DMNX) and reticular formation

• project through vagus to complex epicardial ganglionated plexus -functional selectivity for effects on HP, conduction time and contractility

• Postganglionic: innervate cardiac conduction system, atrial & ventricular working myocardium, releasing acetylcholine and vasoactive intestinal peptide

• Ach decreases cAMP in myocardial cells (binding to M2 muscarinic receptors which open specific potassium channels gating a hyperpolarizing current)

• HP lengthens almost linearly with parasympathetic preganglionic discharge rate

• Resting HP values higher than intrinsic HP in absence of autonomic control: prominence of parasympathetic over sympathetic tone.

• activity lengthens atrio-ventricular conduction time, decreases atrial & ventricular contractility and ventricular relaxation rate

• does not affect ventricular repolarization heterogeneity

Sympathetic–parasympathetic interactions

• Sympathetic and parasympathetic cardiac controls antagonistic: opposite effects on myocardial cAMP levels=> HP, atrio-ventricular conduction time, ventricular contractility and relaxation rate

• sympathetic noradrenaline release decreased by ongoing parasympathetic activity: inhibitory presynaptic interaction

• nonlinear interaction much less prominent with respect to values of atrio-ventricular conduction time

• autonomic modulations • synergistic interaction=> high-frequency fluctuations of heart rate

constitute respiratory sinus arrhythmia - enhanced by sympathetic activity

• analysis of HP fluctuations: beta-adrenergic blockade increases respiratory sinus arrhythmia

• =>interactions between sympathetic and parasympathetic activities on cardiac function are complex

Integrative regulation of autonomic outflow to the heart (i) Physical activity

• Physical exercise (dynamic or static (isometric))=> abrupt decrease in HP, maintained or enhanced during exercise, progressively reversed after exercise is over

• result primarily from parasympathetic withdrawal and reactivation• During steady-state dynamic exercise, decrease in HP results from balanced

sympatho-vagal control, with parasympathetic withdrawal • These autonomic changes result from integration of the baroreceptor and

exercise pressor reflexes with central autonomic commands: feed-forward modulation of P1N and S1N exerted by descending somatic motor pathways,

• decreased activity of the ventral MPFC i involved in the central commands that cause parasympathetic cardiac withdrawal during exercise

• During exercise resetting mediated by neuronal circuitry in NTS • Chronotropic incompetence, i.e. failure to increase heart rate to a level

commensurate with increased workload, in patients with heart failure: sympathetic overactivation desensitizes myocardial beta-adrenergic receptors. Poor prognosis

• “a condition in which expectations, whether genetically programmed, learned or deduced, do not match perceptions of internal or external environment, eliciting compensatory responses”

• Arousal: state-dependent activation in response to internal and environmental stimuli

• immediate response to novel psychological stress: changes in HP often biphasic: co-activation of cardiac sympathetic and parasympathetic nerves: orienting response to arousing stimulus

• repeated exposures => decrease in HP due to cardiac sympathetic activation

• S0N located in the RVMM (especially the midline raphe) generate stress-evoked increases in cardiac sympathetic activity - midline raphe receives direct projection from DMH and from lPAG

• DMH and lPAG receive direct inputs from amygdala and from insular cortex, (generating responses to physical stressors)

• air-puff stress induces increase in c-Fos expression (a marker of neuronal activation) in the RVMM,

• RVMM contains more S0N than any other brain region [50]. The descending pathway from the DMH to the RVMM is functionally asymmetric, such that disinhibition of the right DMH induces significantly larger decreases in HP and increases in cardiac contractility and number of ectopic beats than those evoked from the left DMH [75]. Thus, the pathway from the right DMH to the RVMM may contribute to stress- increases in cardiac sympathetic activity [main cause of malignant tachyarrhythmias

• intense emotional stress can cause sudden death

• Vagally mediated heart rate variability may also decrease with stress, and may index the extent to which threat representations encoded in the amygdala are inhibited by the ventral MPFC based on external and internal perceptions of safe contexts

Stress and arousal