Aufbau-Modul: Zellbiologie, Physiologie und Genetik ... · 1 WWU-Münster Prof. Jörg Kudla Aufbau-Modul: Zellbiologie, Physiologie und Genetik Vorlesung: Signaltransduktion durch

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WWU-MünsterProf. Jörg Kudla

Aufbau-Modul:

Zellbiologie, Physiologie und Genetik

Vorlesung:

Signaltransduktion durch sekundäre Botenstoffe II

Erzeugung spezifischer Ca2+-Signale in Tieren und Pflanzen 1. Einstrom

In Tieren:• Ausgelöst durch Ladungsänderung oder

Ligandenbindung (extra- oder intrazellulär z.B.IP3)

• Kanäle: CaV, TRP, CRAC, IP3R

• RTK: receptor tyrosine kinase

• GPCR: G protein-coupled receptor

• RyR: ryanodine receptors

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Welche Kanäle ermöglichen Ca2+-Signaturen in Pflanzen?

Welche Kanäle ermöglichen Ca2+-Signaturen in Pflanzen?

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GLRs und CNGCs ermöglichen Ca2+-Signaturen in Pflanzen

GLRs: Glutamate receptors; CNGCs: Cyclic nucleotide-gated channels

In Pflanzen:• Ausgelöst durch Ladungsänderung oder

Ligandenbindung (extra- oder intrazellulär z.B. Glutamat oder cNMPs)

• Kanäle: CNGCs, GLRs, ???

Erzeugung spezifischer Ca2+-Signale in Tieren und Pflanzen 1. Einstrom

In Tieren:• Ausgelöst durch Ladungsänderung oder

Ligandenbindung (extra- oder intrazellulär z.B. IP3)

• Kanäle: CaV, TRP, CRAC, IP3R

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In Tieren• Hauptspeicher im ER und extrazellulär• [Ca2+]cyt um 100nM • PMCA und SERCA hauptsächlich

verantwortlich für Ausstrom

• NCKX: Na+/Ca2+-K+ exchanger

• PMCA: plasma membrane Ca2+

ATPase

• NCX: Na+/Ca2+ exchanger

• SERCA: smooth endoplasmicreticular Ca2+ ATPase

• PLC: phospholipase C

Erzeugung spezifischer Ca2+-Signale in Tieren und Pflanzen 2. Ausstrom

In Pflanzen• Fast alle Kompartimente dienen als Ca2+-

Speicher • Aktiver Ausstrom durch CAX und ACA Proteine

Erzeugung spezifischer Ca2+-Signale in Tieren und Pflanzen 2. Ausstrom

In Tieren• Hauptspeicher im ER und extrazellulär• [Ca2+]cyt um 100nM • PMCA und SERCA hauptsächlich

verantwortlich für Ausstrom

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Erzeugung spezifischer Ca2+-Signale in PflanzenCyclic nucleotide-gated channels (CNGCs)

• Liganden gesteuert (cAMP, cGMP)• Unspezifischer Kationenkanal (Ca2+ Influx)• Bestehend aus 4 Untereinheiten• 20 Gene in A. thaliana

• Inhibiert durch CaM/Ca2+

• Involviert in Pathogen Abwehr, Ionen Gleichgeweicht, und polarem Pollenschlauchwachstum

• Polare Lokalisierung von GFP-CNGC18 in Pollen� Führt zu lokaler Ca2+ -Akkumulation in der Pollenschlauchspitze

• Mutanten können nicht in den Stempel eindringen

Erzeugung spezifischer Ca2+-Signale in PflanzenCyclic nucleotide-gated channels (CNGCs)

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Erzeugung spezifischer Ca2+-Signale in PflanzenGlutamate receptors (GLRs)

• Liganden gesteuert (Glutamat, Glycin, andere AS)

• Unspezifischer Kationenkanal (Ca2+ Influx)

• 20 Gene in A. thaliana

• Involviert in Ca2+-Versorgung, Kältestress, ABA-Biosynthese, Wurzelentwicklung, Lichmorphogenese

LAOBP: lysine/arginine/ornithine-binding protein domainLIVBP: leucine/isoleucine/valine-binding protein domain

• GLRs sind u.a. am Pollenschlauchwachstum beteiligt

• Die Regulation erfolgt durch D-Serin aus dem Pistill

• Ca2+ akkumuliert in der Pollenschlauchspitze (stimuliert durch D-Ser)

WT glr1.2-1

Pollenschlauchdeformation in „knock-down“ Mutanten

Erzeugung spezifischer Ca2+-Signale in PflanzenGlutamate receptors (GLRs)

Ca2+-Einstrom wird durch D-Serin lokal induziert � Pollenschlauch wächst schneller

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Erzeugung spezifischer Ca2+-Signale in PflanzenCation-proton exchanger (CAX)

• Protonengetriebener Ca2+ (Kationen) –Antiporter

• Geringe Affinität – hohe Kapazität


• Verwandt mit „cation Ca2+ exchanger“

(CCX; 5 sequences)

• Vor allem an der Vakuole Lokalisiert (PM Aktivität allerdings auch berichtet)

• Involviert in Ca2+ Kompartimentierung, Zellwandmodifikation, Zellwachstum, Stomataregulierung

• CAX1 wird für die Ca2+-Kompartimentierung in die Vakuole benötigt

• Ca2+-Akkumulation im Apoplasten der cax1/cax3 knock-out Mutante

� Bewirkt limitiertes Wachstum und Stomataschluss

Erzeugung spezifischer Ca2+-Signale in PflanzenCation-proton exchanger (CAX)

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Erzeugung spezifischer Ca2+-Signale in PflanzenAutoinhibitory Ca2+-ATPases (ACAs)

• ACAs sind PIIB-type ATPasen; Ca2+ wird gegen den Gradienten unter ATP verbrauch gepumpt

• Hohe Affinität – geringe Kapazität


• Verwandt mit pflanzlichen ER Ca2+-ATPasen(ECAs; 4 Gene in A. thaliana) und tierischen PMCAs und SERCAs

• Lokalisieren an den meisten zellulären Membranen

• Reguliert durch Phosphorylierung und CaM-Bindung

• Involviert in Entwicklungsprozessen wie Pollenschlauchwachstum und Blütenentwicklung

ACA11

ACA4

ACA1

ACA2ACA7

ACA12ACA13

ACA8ACA9

ACA10

PM ER Tonoplast Chl Envelope UnKnown

cyt

out

D-PATP

Phenotypes: aca9: reduced Pollen tube growth and fertility; aca10 (cif1): Inflorescence and

rosette phenotypes

Erzeugung spezifischer Ca2+-Signale in PflanzenAutoinhibitory Ca2+-ATPases (ACAs)

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Dekodierung spezifischer Ca2+-Signale in Pflanzen

osmotic

nucleus

sensors ?

mediators ?

expression of target genes

response

targets ?

CaBP

salt

cold

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+ release

Calciumsensorproteine für die Dekodierung von Ca2+-Signalen in Pflanzen

Dekodierung spezifischer Ca2+-Signale in Pflanzen

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Das EF-Hand-Motiv ist eine Bindestelle für Ca2+-Ionen

Die Helix-Schleife-Helix-Domänenstruktur koordiniert ein Ca2+

IonCa2+ Bindung kann so die Konformation des Proteins beeinflussen

Calmodulin (CaM) ein Calcium-Rezeptor

Ca2+

• Konserviert in Eukaryoten• 7 CaM Gene in Arabidopsis (und 50 CaM like proteins (CMLs))• Diverse Zielproteine: Kinasen (CCaMKs, CaMKs), Phosphatasen, Ionentransporter,

metabolisch Enzyme und Transkriptionsfaktoren

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Calcium dependent protein kinases (CDPKs/CPKs)- Struktur und Aktivierung -

• Konserviert in Pflanzen und einigen Protisten

• 34 CDPK Sequencen in Arabidopsis

• Serin/Threonin Proteinkinasen

• Ziele: Ionentransporter und -Kanäle, Oxidasen, und Transkriptionfaktoren

Calcium dependent protein kinases (CDPKs/CPKs)- Ziele und Funktion -

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Calcineurin B like proteins (CBLs) und Ihre interagierenden Proteinkinasen (CIPKs)

- Struktur und Aktivierung -

CIPKs

CBLs

Die NAF-Domäne ist eine CIPK spezifische Proteinstruktur

Die erste EF-hand ist verlängert (14 statt 12 AS)

Phylogenetische Verwandtschaft von CBL Ca2+-Bindeproteinen

CBL

NCS

CNB

CaMsCaM-like

HsVILIP-1

HsRecoverinHsVILIP3

HsGCAP-1

HsGCAP-2

ScFreq

HsNCS-1HsKCHIP2

HsKCHIP1

HsKCHIP3

AtCBL5

AtCBL10

AtCBL6

AtCBL2AtCBL3

AtCBL7

AtCBL1AtCBL9

AtCBL4AtCBL8

ScCNB

HsCNB AtCaM1HsCaM

HsCaBP2

HsCaBP1

HsCaBP5

(Kudla et al., PNAS. 1999)

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• Ca2+ führt zur Aktivierung der autoinhibierten CIPKs durch CBLs

Calcineurin B like proteins (CBLs) und Ihre interagierenden Proteinkinasen (CIPKs)

- Struktur und Aktivierung -

CBLs und CIPKs bilden ein komplexes Signalnetzwerk

CBL2

CBL1

CBL3

CBL4

CBL5

CBL6

CIPK1CIPK2

CIPK3

CIPK4

CIPK5

CIPK6

CIPK7

CIPK8

CIPK9

CIPK10

CIPK11

CIPK12

CIPK13

CIPK14

CIPK15 CIPK18

CIPK17

CIPK24

CIPK16

Arabidopsis: 10 CBLs and 26 CIPKs

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Untersuchung eines komplexen Ca2+-Signalnetzwerks

Funktionale Prinzipien des CBL-CIPK-Netwerks(Mechanismen zur Generierung von Spezifität)• Unterschiedliche Ca2+-Affinität der CBLs• Spezifität und Gleichgewicht der CBL-CIPK Komplexformierung• Unterschiedliche Ca2+-Abhängigkeit der CBL-CIPK Komplexformierung• Lokalisierung der CBLs • Spezifische Lokalisierung der CIPKs durch CBLs

Funktion und Ziele spezifischer CBL-CIPK Komplexe




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Ca2+ Ca2+ Ca2+

Unterschiedliche Ca2+-Affinität der CBLs

Ca2+

CBL1 1 2 3 4 CBL4 1 2 3 4

CBL2 1 2 3 4

Unterschiedliche Ca2+-Affinität von CBL1 und CBL4 für spezifische Signalperzeption

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Spezifität der CBL-CIPK Komplexformierung

LT AtCIPK1 AtCIPK2 AtCIPK4 AtCIPK6

AtCIPK14AtCIPK13AtCIPK12AtCIPK11AtCIPK9

AtCBL4

AtCBL1

AtCBL6AtCBL5

AtCBL3

AtCBL2

(Albrecht et al., EMBO J., 2001)

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Signalweiterleitung durch spezifische Komplexformierung von CBLs und CIPKs

Die Phänotypen der cbl-Mutanten korrelieren mit ihrer Expressionsregulierung – Beispiel CBL1

WT

salt

cbl1

seedling survival rate (100 mM NaCl):~ 85% ~ 15%

drought

salt

cold

actin

CBL1

actin

CBL1

actin

CBL1

0 1 3 6 12 24 h

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Hochregulierung von Signalkomponenten verschiebt die Balance der Komplexformierung und

Informationsweiterleitung




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Ca2+ Ca2+ Ca2+

Unterschiedliche Ca2+-Abhängigkeit der CBL-CIPK Komplexformierung

kinase domain C-terminal domainNAF/FISL

Ca2+

Ca2+ Ca2+

?

Mutationen der EF-Hände beeinflussen die CBL-CIPK Interaktion in Hefe-2-Hybrid unterschiedlich

AD-CIPK8

Ca2+

Point mutation

EF hand

AD-CIPK18

CBL1 E56Q (ef1) X

D91N (ef2) X

BD- CBL1 wild type

E128Q (ef3) X

D172Q (ef4) X

(ef1/ef2) X X

(ef1/ef3) X X

(ef1/ef4) X X

(ef2/ef3) X X

(ef2/ef4) X X

(ef3/ef4) X X

(ef1/ef2/ef3) X X X

(ef1/ef2/ef4) X X X

(ef1/ef3/ef4) X X X

(ef2/ef3/ef4) X X X

(ef1/ef2/ef3/ef4) X X X X

EF mut

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Unterschiedliche Ca2+-Abhängigkeit der CBL-CIPK Komplexformierung als Weiche in der Informationsverarbeitung

AD-CIPK1

AD-CIPK7

AD-CIPK8

AD-CIPK11

AD-CIPK17

AD-CIPK18

AD

AD-CIPK24

CBL1 WT CBL1 EF4

CIPK8

CIPK24

CIPK11

CIPK1

CIPK7/17

CIPK18

Unabhängig

Abhängig




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Distinkte subzelluläre Lokalisierung der CBLs ermöglicht örtliche Trennung der vermittelten Ca2+-Signale

CBL1

CBL2

CBL7




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Die Art der Lipidmodifikation der CBL-Proteine bestimmt die subzelluläre Lokalisierung der CBL/CIPK Komplexe

(Batistic et al., Plant Cell, 2008 &Batistic et al., Cell Research, 2012)

CIPK12mVenus +

mCherry

CIPK12mVenus +

CBL3mCherry

Alternative Komplexbildung von CIPK1 mit CBL1 oder CBL2 als Mechanismus der Dekodierung eines

Ca2+ Signals

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Mechanisms that govern information processing in the CBL/CIPK network

(Kudla et al., Plant Cell, 2010)




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CBLs und CIPKs regulieren viele Prozesse in Arabidopsis

Fast so wichtig wie Ca2+

Reaktive Sauerstoffspezies - reactive oxygen species (ROS)

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Eigenschaften von ROS

• ROS entstehen als Nebenprodukt der Photosynthese und Atmung

• Zusätzlich können ROS auch als Signalmoleküle synthetisiert werden

• ROS-Intermediate können andere Moleküle (Proteine, DNA, Lipide) oxidieren

und so schädigen

• Daher evolvierten effiziente ROS Entgiftungsmechanismen

�ROS-Level werden streng reguliert und sind im Ruhezustand sehr gering

�Zielgerichtete ROS-Produktion führt so zu lokalen Konzentrationsanstiegen

�ROS-Entgiftungsmechanismen beenden die Signale schnell

Warum sind ROS als Signalmoleküle geeignet?

Was sind reaktive Sauerstoffspezies?

3O2

1O2

•O2-

•OH

H2O2

H2O

• Triplettsauerstoff, Luftsauerstoff, reaktionsträge (Reaktivität begrenzt durch Spinpaarung und Reorientierung)

• Singulettsauerstoff; Anregungszustand durch Spinumkehr, sehr reaktiv

• Superoxidradikal; sehr reaktiv *

• Hydroxylradikal; hoch reaktiv und destruktiv *

• Wasserstoffperoxid; weniger reaktiv *

• Wasser, sehr reaktionsträge

* intermediäre Redoxzustände zwischen O2 und H2O

Reduktion(+ e-)

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a) Energietransfer führt zu reaktivem Singulettsauerstoffb) Fortlaufender Elektronentransfer führt zu Formierung unterschiedlicher ROS

Superoxidradikal: Spontane oder katalysierte Transformation zu Peroxid

Wasserstoffperoxid: relativ stabil, kann Membranen durchdringen - passiv oder durch Aquaporine; kann aktiv abgebaut werden

Hydroxylradikal: sehr giftig – Lebenszeit im Bereich von Nanosekunden; daher nicht abbaubar

Fortlaufende Reduktion führt zu unterschiedlichen ROS

a)b) b) b) b)

Wichtige Spezies:Superoxid und Wasserstoffperoxid

Superoxid (•O2-) ist das primäre Produkt der Reduktion von

Singulett Sauerstoff, O2.

Es ist sehr unstabil und reagiert rasch zum stabileren Wasserstoffperoxid, H2O2 weiter (spontan oder enzymatisch durch die Superoxid-Dismutase katalysiert):

2 •O2- + 2 H+ → H2O2 + O2

Wasserstoffperoxid (H2O2 ) ist relativ stabil. Es kann Membranen durchdringen - entweder direkt durch die Membran oder durch Aquaporine. Wasserstoffperoxid kann aktiv abgebaut werden.

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Entstehung von ROS in PflanzenzellenAls unerwünschte Nebenprodukte:

Chloroplast:

Direkter Elektronentransfer zu O2 am PSI (Mehler Reaktion)

Peroxisom:H2O2 Entstehung während der Glycolat Oxidation

Mitochondrium:

Direkter Elektronentransfer zu O2 in der Atmungskette

Gezielte Produktion:

Apoplast:

Zellwandperoxidasen erzeugen ROS für die Ligninsynthese

Plasmamembran:

NADPH Oxidasen (RBOH) produzieren ROS als Signalmoleküle

Oxidation von Zielmolekülendurch ROS

Beispiel: Oxidation von Lipiden durch Hydroxylradikale

Häufige Ziele: 1. C=C Dopperlbindungen in Biomolekülen:

� Cys, Met, His, Trp (Proteinschäden)� Guanosin (DNA Schäden)� Lipide (Membranschäden)

2. Oxidation von Thiolgruppen oder Metallgruppen in Proteinen

� Proteinschäden

ROS können wichtige Makromoleküle oxidieren

und somit deren Funktion zerstören!

Cytotoxizität von ROS

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ROS Abbau in PflanzenzellenDer Glutathion-Ascorbat Zyklus

• H2O2 kann durch die Oxidation von Glutathione und Ascorbat abgebaut werden• Hierfür müssen die Moleküle in reduzierter Form vorliegen

GSH: Glutathion (reduziert) GSSG: Glutathion (oxidiert)ASC: Ascorbat MDA: MonodehydroascorbateDHA: Dehydroascorbat

GSSG + NADPH

GlutathionReduktase

GSH + NADP+

DHA + GSH

DHAreductase

Asc + GSSG

ROS Abbau in PflanzenzellenDer Glutathion-Ascorbat Zyklus

Um GSH und ASC zu regenerieren, müssen die Zellen mit NADPH “zahlen”

GSH: Glutathion (reduziert) GSSG: Glutathion (oxidiert)ASC: Ascorbat MDA: MonodehydroascorbatDHA: Dehydroascorbat NADPH: Nicotinamidadenindinukleotidphosphat

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ROS Abbau in Pflanzenzellen Enzymatische Entgiftung durch Katalasen

H2O2

KatalaseH2O + ½ O2

• Katalase entgiftet H2O2 “kostenlos”, sie benötigt kein NADPH• Katalasen sind hauptsächlich in Peroxisomen lokalisiert

ROS Abbau in Pflanzenzellen - Übersicht

1.Direkte “kostenlose”

Entgiftung von H2O2 durch

Katalasen in Peroxisomen

30

1.Direkte “kostenlose” Entgiftung von H2O2 durch Katalasen in Peroxisomen

2.

Reduktion von

Wasserstoffperoxid zu

Wasser.

Reduktionsmittel:

Ascorbat + Glutathione

Kosten: 1 NADPH / H2O2

ROS Abbau in Pflanzenzellen - Übersicht

Cytotoxizität von ROS –Beispiel Lipidperoxidation

a) Durch Hydroxylradikale können Fettsäuren zu Lipidradikalen oxidiert werden.

b) In einem weiteren Schritt können diese Lipidradikale mit molekularem Sauerstoff zu Fettsäure-Peroxylreadikalen reagieren.

c) Diese können weitere Fettsäuren oxidieren und so selbst zu Fettsäure-Hydroperoxiden werden. Diese Kettenreaktion läuft weiter, wenn sie nicht gestoppt wird!Durch die Einführung von hydrophilen Gruppen an den Fettsäureschwänzen der Lipide

wird die Membranstruktur zerstört!

a b

c

31

Entgiftung von Lipidperoxidation

Tocopherole (Vitamin E) dienen in Zellen als membranassoziierte

Radikalfänger und schützen so Membranlipide vor oxidativem Schaden

• Sie sind durch ihren Fettsäureschwanz in Membranen verankert.

• Sie können an der Hydroxygruppe am Chromanring oxidiert werden.

• Die so entstehenden Radikale sind relativ reaktionsträge, aber noch immer Radikale

Entgiftung von Lipidperoxidation

• Fettsäure Peroxylradikale oxidieren entweder spontan oder durch

Tocopherolperoxidasen katalysiert Tocopherole-Hydrochinone oxidieren

• Die entstehenden Tocopherol-Radikale können durch Ascorbatperoxidasen

katalysiert Ascorbat oxidieren

• das entstehende Monodehydroascorbat kann über den Ascorbat-Glutathionzyklus

abgebaut werden.

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RBOH Proteine:Die Quelle für ROS als Signalmoleküle

Regulation

• Ca2+ (durch EF Hände am N-Term)

• Phosphorylierung

• Rop (Rho verwandte GTPasen der Pflanzen)

• Phosphatidylsäure

• S-Nitrosylierung

• Homolog zur gp91phox Untereinheit von Rbos aus Säugern

• 10 AtRBOHs (A-J)

• Plasmamembran Lokalisation (6

Transmembrandomänen)

Plant “respiratory burst oxidases” (Rbohs) are NADPH oxidases related to the mammalian gp91phox subunit of NOX

Guard cells

Pathogen

response

Systemic signal

transduction

Wounding

Salt stress

Root hair

Germination

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RBOH Oxidasen sind für Pathogenantwort und Salztoleranz von Bedeutung

H2O2 Färbung (DAB) in Arabidopsis Blättern5h nach Inokulation mit P.syringae

Braune Färbung zeigt H2O2Oben: ÜberblickUnten: Vergrößerung

4 Wochen alte Arabidopsis Keimlinge wurdenentweder mit Wasser (Control) bzw. Mit 120 mMNaCl (Salt) gewässert und 10 Tage später fotografiert

Mittler et al., 2011

ROS wirken als systemische Botenstoffe

Durch Verletzung induzierte ROS WelleBinnen Minuten verteilt sich das ROS Signal in Arabidopsis

Reporter: ZAT12:Luciferase (Promotor wird durch ROS aktiviert)

34

ROS wirken als systemische Botenstoffe

Durch Verletzung induzierte ROS WelleBinnen Minuten verteilt sich das ROS Signal in Arabidopsis (8,4 cm/min) Reporter: ZAT12:Luciferase (Promotor wird durch ROS aktiviert)

Mittler et al., 2011

Interrelation of Ca2+ and ROS signaling

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CIPK26 phosphoryliert RbohF

HEK293T cells are a valuable tool to study the regulation of plant NADPH oxidases

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Transient expremierte RBOH Proteine produzieren ROS in Zellkultur

Ogasawara et al., 2008

System:

HEK293T Zellen (human embryonic

kidney) – keine endogenen NADPH Oxidasen

ROS Messung:

Peroxidaseabhängige Luminol-verstärkte Chemilumineszenz

Induktion:

Ionomycin transportiert Ca2+ aus dem Medium in die Zellen

RBOH Aktivität ist Ca2+ abhängig

Ogasawara et al., 2008

System:

HEK293T Zellen (human embryonickidney) – keine endogenen NADPH Oxidasen

ROS Messung:

Peroxidase-abhängige Luminol-verstärkte Chemilumineszenz

Induktion:

Ionomycin transportiert Ca2+ aus dem Medium in die Zellen

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Ionomycin induiert RbohF Aktivierungin Zellkultur

Koexpression von CIPK26 allein aktiviert RbohF nicht

38

Koexpression von CIPK26 und CBL1verstärkt die RBOHF Aktivierung dramatisch

Regulation von RbohF durch CBL-CIPK Komplexe

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Ca2+ abhängige Rboh Phosphorylierung alsSignalverstärker in Langstrecken-ROS Signalwegen?

Zusammenfassung:

Was charakterisiert die generellen Elemente der

pflanzlichen Signaltransduktion?

Jeder Stimulus wird von einem spezifischen Rezeptor erkannt.

Dieser Rezepter muss entweder direkt eine spezifische und integrierte Antwort auslösen (z.B. Kanal-Typ Rezeptoren) oder das Signal durch sekundäre Botenstoffe weiterleiten.

Die durch die sekundären Botenstoffe kodierten Informationen müssen durch weitere Signalweg-Komponenten entschlüsselt werden und zu Reaktionen führen, die dem ursprünglichen Stimulus entsprechen.

40

Zusammenfassung:

Wie funktioniert die Signalwahrnehmung und

Weiterleitung von verschiedensten Stimuli, mit einem

begrenzten Repertoire an Signaltransduktions-

Komponenten?

Ein sekundärer Botenstoff kodiert Informationen durch seine Konzentration, seine Lokalisation und die Frequenz seiner Präsenz.

Daher ist es notwendig, dass sekundäre Botenstoffe über strikt regulierte Ruhekonzentrationen verfügen.

Desweiteren ist notwendig, dass nach einem Reiz die Ruhekonzentrationen des Botenstoffes schnell wieder erreicht werden.

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