Aus der Chirurgischen Klinik - · p.c. post conceptionem prä-op präoperativ post-op postoperativ s. siehe Ser Serin sog. sogenannte SSW Schwangerschaftswoche Std Standardabweichung

Aus der

Chirurgischen Klinik

im St. Josef-Hospital Bochum

- Universitätsklinik -

der Ruhr-Universität Bochum

Direktor: Prof. Dr. med. Waldemar Uhl

Vergleichsstudie zwischen Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und ß-Carotin im Serum, sowie

oralem und intravenösem Glucosetoleranztest zur Beurteilung der exokrinen und

endokrinen Pankreasfunktion nach Pankreasoperation

Inaugural - Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

Johanna Irene Schlichtherle (geb. Krause)

aus Filderstadt

2013

Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla

Referent: Prof. Dr. med. W. Uhl

Korreferent: Prof. Dr. med. M. Büsing

Tag der mündlichen Prüfung: 26.06.2014

Abstract

Schlichtherle (geb. Krause)

Johanna Irene

Vergleich zwischen Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und ß-Carotin im Serum, sowie oralem (OGTT) und

intravenösem (i.v.-GTT) Glucosetoleranztest zur Beurteilung der exokrinen und endokrinen

Pankreasfunktion nach Pankreasoperation.

Problem:

Die frühzeitige Erkennung einer exokrinen und/ oder endokrinen Pankreasinsuffizienz ist zur Prävention

von Folgeerkrankungen wichtig. Hierzu bedarf es Testverfahren, die möglichst empfindlich eine

entsprechende Fehlfunktion der Bauchspeicheldrüse erkennen. Um eine Aussage für die exokrine

Pankreasfunktionsleistung treffen zu können, sind im klinischen Alltag die Bestimmung der Pankreas-

Elastase 1 im Stuhl, für die endokrine Pankreasfunktionsleistung die Durchführung eines OGTTs (oraler

Glucosetoleranztest) gängig. Beides sind in Materialbeschaffung und Durchführung eher aufwendige

Verfahren, da es insbesondere postoperativ zu Irritationen des Magen-Darm-Traktes kommen kann.

Methode:

Im St. Josef-Hospital Bochum werden pro Jahr über 300 Operationen an der Bauchspeicheldrüse

durchgeführt. Im Jahr 2009 wurden möglichst viele dieser Patienten in die vorliegende Studie

eingeschlossen (139 Patienten). Ein Follow-Up (1 Woche präoperativ sowie 1 Woche und 3, 6, 12

Monate postoperativ) folgte bis in das Jahr 2010 hinein. Als klinisch prospektive Vergleichsstudie

wurden zur Bestimmung der exokrinen Pankreasfunktion die Elastase 1 und das ß-Carotin im Serum, für

die endokrine Pankreasfunktion ein OGTT (oraler Glucosetoleranztest) und i.v.-GTT (intravenöser

Glucosetoleranztest) durchgeführt und miteinander verglichen.

Ergebnis:

Die Aussagekraft der Elastase 1 im Stuhl und die des ß-Carotins im Serum ist bezüglich einer exokrinen

Pankreasinsuffizienz als annähernd gleich gut zu beurteilen.

Der i.v.-GTT (intravenöser Glucosetoleranztest) ist empfindlicher als der OGTT (oraler

Glucosetoleranztest) einen Diabetes mellitus zu erkennen. Bei einem identischen Patientenkollektiv

wurden über den i.v.-GTT circa doppelt so viele Patienten als Diabetiker getestet als über den OGTT.

Diskussion:

Bei Auswertung der vorliegenden Studie hat sich gezeigt, dass das ß-Carotin als Parameter für die

exokrine Pankreasfunktion ebenso gut ist, wie die Elastase 1 und diese in Zukunft möglicherweise

ersetzen könnte.

Für die endokrine Funktion erkennt der i.v.-GTT (intravenöser Glucosetoleranztest) früher als der OGTT

(oraler Glucosetoleranztest) eine Insuffizienz. Allerdings ist er in der Durchführung aufwendiger,

kostenintensiver und für den Patienten belastender als der OGTT, womit sich der i.v.-GTT wohl weiterhin

im klinischen Alltag nicht etablieren wird.

FÜR MEINE TOCHTER FRIDA LOTTA

UND MEINEN MANN CHRISTOPH

IN LIEBE UND DANKBARKEIT.

1

INHALTSVERZEICHNIS

1. EINLEITUNG ......................................................................................................... 9

1.1 Historisches zum Pankreas .......................................................................................... 9

1.2 Embryologie .............................................................................................................. 10

1.3 Anatomie ................................................................................................................... 12

1.4 Physiologie ................................................................................................................ 15

1.5 Pathophysiologie ....................................................................................................... 17

1.5.1 Tests zur Bestimmung der exokrinen Pankreasfunktion .....................................................18

1.5.2 Tests zur Bestimmung der endokrinen Pankreasfunktion ...................................................21

1.6 Akute Pankreatitis ...................................................................................................... 22

1.7 Chronische Pankreatitis ............................................................................................. 22

1.7.1 Definition und Klassifikation ..............................................................................................22

1.7.2 Epidemiologie und Ätiologie ..............................................................................................23

1.7.3 Klinik ..................................................................................................................................23

1.7.4 Komplikation und OP-Indikation ........................................................................................23

1.7.5 Diagnostik ...........................................................................................................................24

1.7.6 Therapie ..............................................................................................................................26

1.8 Tumore des Pankreas ................................................................................................. 27

1.9 Operationverfahren des Pankreas .............................................................................. 28

1.9.1 Nicht resezierende Verfahren ..............................................................................................28

1.9.1.1 Biliodigestive Anastomose ........................................................................................................... 28

1.9.1.2 Doppel-Bypass ............................................................................................................................. 28

1.9.1.3 Drainierende Verfahren (Pankreatiko- und Zystojejunostomie) ................................................... 29

1.9.2 Operativ resezierende Verfahren.........................................................................................29

1.9.2.1 Klassische Duodenohemipankreatektomie nach Kausch-Whipple ............................................... 29

1.9.2.2 Pyloruserhaltende Duodenohemipankreatektomie nach Traverso-Longmire ............................... 30

1.9.2.3 Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (DEPKR) .............................................................. 30

1.9.2.4 Pankreaslinks- und Segmentresektion .......................................................................................... 31

1.9.2.5 Totale Pankreatektomie ................................................................................................................ 31

1.10 Pankreaskarzinom ...................................................................................................... 32

1.10.1 Epidemiologie ................................................................................................................32

1.10.2 Risikofaktoren/ Screening/ Risikogruppen .....................................................................32

1.10.3 Klinik .............................................................................................................................33

1.10.4 Diagnostik/ Staging ........................................................................................................34

1.10.5 Therapie .........................................................................................................................37

1.10.6 Prognose .........................................................................................................................38

2

2. ZIELSETZUNG DER ARBEIT .......................................................................... 39

3. MATERIAL UND METHODE ........................................................................... 40

3.1 Studiendesign ............................................................................................................. 40

3.2 Patienten bezogene Basisdaten .................................................................................. 41

3.3 Exokrine Pankreasinsuffizienz .................................................................................. 41

3.4 Endokrine Pankreasinsuffizienz ................................................................................ 43

3.5 Datenbearbeitung ....................................................................................................... 45

4. ERGEBNISSE ....................................................................................................... 46

4.1 Exokrine Pankreasfunktion ........................................................................................ 46

4.1.1 Pankreas-Elastase 1 im Stuhl ..............................................................................................47

4.1.2 ß-Carotin .............................................................................................................................48

4.1.3 Pankreas-Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin ...................................................................49

4.2 Endokrine Pankreasfunktion ...................................................................................... 65

4.2.1 Oraler Glucosetoleranztest (OGTT) ....................................................................................66

4.2.2 Intravenöser Glucosetoleranztest (i.v.-GTT) ......................................................................76

4.2.3 Oraler versus intravenöser Glucosetoleranztest ..................................................................81

4.2.4 HbA1c .................................................................................................................................85

5. BEANTWORTUNG DER FRAGEN DER ZIELSETZUNG ........................... 89

6. DISKUSSION ........................................................................................................ 92

6.1 Pankreas-Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin im Serum ......................................... 93

6.2 OGTT versus i.v.-GTT .............................................................................................. 98

6.3 Gesundheitsspezifische Lebensqualität ................................................................... 102

7. ZUSAMMENFASSUNG .................................................................................... 104

LITERATURVERZEICHNIS ................................................................................... 106

3

VERZEICHNIS DER ABKÜRZUNGEN

A. Arteria

Abb. Abbildung

Ala Alanin

AP Alkalische Phosphatase

BZ Blutzucker

bzgl. bezüglich

bzw. beziehungsweise

°C Grad Celsius

CCK Cholecystokinin

Cl Chlorid

cm Zentimeter

CRP C-reaktives Protein

CT Computertomographie

d Tage

d.h. das heißt

EIA enzymatischem Immunadsorptionsverfahren

ERCP Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie

FAMMM-Syndrom Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome

FAP Familiäre adenomatöse Polyposis

g Gramm

ggf. gegebenenfalls

GGT Gamma-Glutamyl-Transferase

GOÄ Gebührenordnung für Ärzte

HbA1c Glykohämoglobin

HCO3

His Histidin

HPLC Hochleistungsflüssigkeitschromatographie

i.v. intravenös

i.v.-GTT intravenöser Glucosetoleranztest

K Kalium

kDa Kilodalton

KG Assimilationskoeffizient

l Liter

4

Leu Leucin

m männlich

Max. Maximum

Med. Median

mg Milligramm

Min Minimum

ml Milliliter

MW Mittelwert

NaCl Natriumchlorid

nm Nanometer

µg Mikrogramm

MRCP Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie

MRT Magnetresonanztomographie

N. Nervus

OGTT oraler Glucosetoleranztest

OP Operation

p.c. post conceptionem

prä-op präoperativ

post-op postoperativ

s. siehe

Ser Serin

sog. sogenannte

SSW Schwangerschaftswoche

Std Standardabweichung

t Zeit

Tab. Tabelle

Thr Threonin

V. Vena

v.a. vor allem

Val Valin

VIP Vasoaktives Polypeptid

vs. versus

w weiblich

z.B. zum Beispiel

5

VERZEICHNIS DER ABBILDUNGEN

Abbildung 1: Entwicklung des Pankreas aus dorsaler und ventraler Anlage. (a) Anfang 5. SSW

p.c.; (b) Ende 5. SSW p.c.; (c) 6. SSW p.c.; (d) Adult; (e) Pancreas anulare ...... 11

Abbildung 2: Das menschliche Pankreas in der Ansicht von ventral. ....................................... 12

Abbildung 3: Darstellung des Ductus pancreaticus und der Papilla duodeni. ........................... 14

Abbildung 4: Palliativer Doppelbypass durch Hepatikojejunostomie und Gastrojejunostomie. 28

Abbildung 5: Klassische Whipple-Operation. ........................................................................... 29

Abbildung 6: Pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie. ....................................... 30

Abbildung 7: Boxplot über Pankreas-Elastase 1 im Stuhl zu Zeitpunkt t (t= 0: präoperativ , t= 1:

1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). .................. 47

Abbildung 8: Boxplot über ß-Carotin im Serum zum Zeitpunkt t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-

Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). ..................... 48

Abbildung 9: Boxplot über Elastase 1 im Stuhl nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. ... 57

Abbildung 10: Boxplot über Elastase 1 im Stuhl nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. . 59

Abbildung 11: Boxplot über ß-Carotin nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. ................ 61

Abbildung 12: Boxplot über ß-Carotin nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t.................. 63

Abbildung 13: Boxplot über Nüchtern-OGTT zum Zeitpunkt t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-


Abbildung 14: Boxplot über Nüchtern-OGTT nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. ..... 67

Abbildung 15: Boxplot über Nüchtern-OGTT nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. ..... 69

Abbildung 16: Boxplot über 2-Stunden-OGTT zu den Zeitpunkten t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-


Abbildung 17: Boxplot über 2-Stunden-OGTT nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. ... 72

Abbildung 18: Boxplot über 2-Stunden-OGTT nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. ... 74

Abbildung 19: Boxplot über i.v.-GTT zu den Zeitpunkten t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche

postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). .................................. 76

Abbildung 20: Boxplot über i.v.-GTT nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. ................. 77

Abbildung 21: Boxplot über i.v.-GTT nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. .................. 79

6

Abbildung 22: Boxplot über HbA1c zum Zeitpunkt t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche

postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). .................................. 85

Abbildung 23: Boxplot über HbA1c nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. .................... 86

Abbildung 24: Boxplot über HbA1c nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. .................... 87

7

VERZEICHNIS DER TABELLEN

Tabelle 1: Enzyme des Pankreassaftes. ...................................................................................... 16

Tabelle 2: Pankreasfunktionstests. ............................................................................................. 25

Tabelle 3: UICC-Stadium/ TNM-System Pankreaskarzinom. ................................................... 36

Tabelle 4: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 7. ..................................................................... 47

Tabelle 5: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 8. ..................................................................... 49

Tabelle 6: Vergleich Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin im Serum 1 Woche prä-op. ................. 50

Tabelle 7: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin im Serum 1 Woche prä-op. ... 50

Tabelle 8: Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin 1 Woche post-op. ........................................... 51

Tabelle 9: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin im Serum 1 Woche post-op. . 51

Tabelle 10: Elastase 1 im Stuhl vs ß-Carotin 3 Monate post-op. ............................................... 52

Tabelle 11: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 3 Monate post-op. ............... 53

Tabelle 12: Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 6 Monate post-op. .............................................. 53

Tabelle 13: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 6 Monate post-op. ............... 54

Tabelle 14: Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 12 Monate post-op. ............................................ 55

Tabelle 15: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 12 Monate post-op. ............. 55

Tabelle 16: Gesamtdarstellung Sensitivität, Spezifität, positiv prädiktiver Wert, negativ

prädiktiver Wert für Elastase 1 und ß-Carotin zu Zeitpunkt t. ............................ 56

Tabelle 17: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 9.................................................................... 58

Tabelle 18: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 10.................................................................. 60











8


Tabelle 30: Vergleich OGTT vs. i.v.-GTT 1 Woche prä-op. ..................................................... 81

Tabelle 31: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 1 Woche prä-op. ....................................... 81

Tabelle 32: Vergleich OGTT und i.v.-GTT 1 Woche post-op. .................................................. 82

Tabelle 33: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 1 Woche post-op. ..................................... 82

Tabelle 34: Vergleich OGTT vs. i.v.-GTT 3 Monate post-op. .................................................. 83

Tabelle 35: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 3 Monate post-op. .................................... 83

Tabelle 36: Vergleich OGTT vs. i.v.-GTT 6 Monate post-op. .................................................. 84

Tabelle 37: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 6 Monate post-op. .................................... 84




9

1. EINLEITUNG

1.1 Historisches zum Pankreas

Das Wissen um das Pankreas reicht bis in das Zeitalter der Antike zurück. Hippokrates

(460 v. Chr. - 370 v.Chr.) dachte sich die Drüsen des Körpers als „ganz aus Fleisch“ (gr.

pan = alles, kreas = Fleisch), woraufhin der Name „Pankreas“ für die

Bauchspeicheldrüse bis heute beibehalten wurde [41].

Bis in das 17. Jahrhundert wurde der Funktion des Pankreas nicht näher auf den Grund

gegangen. Man ging von einer Stützfunktion, insbesondere für den Magen als Polster

vor der harten Wirbelsäule, aus. Die eigentliche Drüsenfunktion kam erst mit der

Entdeckung des Pankreasganges durch Georg Wirsung und Moritz Hoffmann 1642 ins

Gespräch. Mit der Entdeckung des bis heute nach ihm benannten Ganges, sondierte

Wirsung in diesem herum und versuchte verwirrt die Frage zu klären, ob es sich um ein

Blutgefäß handele. Er war irritiert, dass der trübe Saft ätzende Wirkung auf seine Sonde

hatte [41].

Erste Hinweise auf eine Trennung zwischen exokriner und endokriner Pankreasfunktion

beschrieb Johann Conrad Brunner (1653-1727). Experimentell schaltete er unter

Unterbindung des Pankreasganges den exokrinen Anteil aus und beschrieb nebenbei

unbewusst die drei Kardinalsymptome des Diabetes mellitus: Polydipsie, Polyurie und

Polyphagie [41].

1720 knüpfte Abraham Vater an die Entdeckung des Ductus pancreaticus durch

Wirsung an. Er befasste sich mit der Einmündungsstelle dieses Ganges und beschrieb

erstmals die Papilla duodeni major, in die in den überwiegenden Fällen der Ductus

pancreaticus und der Ductus choledochus ins Duodenum einmünden [41].

Paul Langerhans (1847-1888) schließlich entdeckte 1869 die im Pankreas verstreut

liegenden, endokrinen Zellinseln des Glucagons und Insulins [41].

Erste chirurgische Eingriffe am Pankreas sind gegen Ende des 19. Jahrhunderts

beschrieben.

1882 resezierte Trendelenburg erfolgreich ein Sarkom des Pankreasschwanzes. 1884

führte Theodor Billroth eine totale Pankreatektomie bei einem Karzinom durch [41].

10

1909 folgte die zweizeitige Duodeno-Pankreasresektion bei Papillenkarzinom durch

Walter Kausch. 1940 gelang Whipple die erste einzeitige Duodenohemipankreatektomie

mit Blindverschluss des Pankreasschwanzes [41].

Erste dekomprimierende Anastomosen sind auf Link (1911) zurückzuführen: bei

chronischer Pankreatitis operierte dieser seinen Patienten erstmals eine Pankreatiko-

Jejunostomie.

Die Pankreas- sowie Inselzelltransplantation gehören der neueren Zeit an: Ihren

Ursprung findet die kombinierte Pankreas- und Duodenumtransplantation 1966 durch

die Arbeitsgruppe Kelly und Lillehei. Angiographisch und endoskopisch operative

Methoden ermöglichten eine optimale operative Vor- und Nachsorge [41].

1984 konnte Sutherland über einige Inselzelltransplantationen mit akzeptabler

Erfolgsquote berichten [41].

1.2 Embryologie

Die menschliche Entwicklung wird grob in drei Abschnitte unterteilt: die Blastogenese

(1./ 2. SSW p.c.), die Embryogenese (3.- 8. SSW p.c.) und die Fetogenese (9.- 40. SSW

p.c.). Mit Abschluss der Blastogenese beginnt mit der Embryogenese die eigentliche

Kindsentwicklung, es erfolgt die Anlage aller Organe. Während der Fetogenese finden

Organreifung und Größenwachstum statt.

Die Entwicklung des Pankreas beginnt in der 4. SSW p.c. mit der Ausbildung des sog.

Vorderdarms. Mit Abfaltung der Kopfregion des Embryos wird ein Teil des

Dottersackes in die sich entwickelnde Kopfregion als Vorderdarm mit einbezogen [78].

Aus zwei Ausstülpungen im kaudalen Teil des Vorderdarms entwickeln sich dann die

ventrale und dorsale Pankreasknospe, die jeweils an der ventralen und dorsalen Seite

des Vorderdarms zu liegen kommen (s. Abbildung 1) [78].

11

Abbildung 1: Entwicklung des Pankreas aus dorsaler und ventraler Anlage. (a) Anfang 5. SSW

p.c.; (b) Ende 5. SSW p.c.; (c) 6. SSW p.c.; (d) Adult; (e) Pancreas anulare

aus: Embryologie, Thieme, ISBN 3-13-139581-1, S. 112.

Im weiteren Verlauf kommt es durch Drehung des Vorderdarms zur Verlagerung der

ventralen Pankreasknospe und der Gallengangsanlage nach dorsal, um das Dudenum

herum. Mit Verschmelzung beider Knospen fusionieren auch deren Ausführungsgänge

und bilden gemeinsam den Ductus pancreaticus major, der gemeinsam mit dem

Gallengang ins Duodenum mündet. Der proximale Teil des Ausführungsganges der

dorsalen Knospe kann als Ductus pancreaticus accessorius bestehen bleiben, der dann

kranial des Ductus pancreaticus major ins Duodenum mündet. Der größere Anteil des

Pankreas, der Pankreaskopf, geht aus der ventralen, Pankreaskörper und -schwanz aus

der dorsalen Pankreasknospe hervor [78].

12

Weitere Abkömmlinge des Vorderdarms sind: der Pharynx, die unteren Atemwege,

Ösophagus, Magen, Duodenum kranial des Gallengangs, Leber, Gallenblase und

Gallengänge [78].

1.3 Anatomie

Das Pankreas ist ein längliches, etwa 65-100 g schweres Organ mit retroperitonealer

Lage. Auf Höhe des ersten und zweiten Lendenwirbels erstreckt es sich quer gestellt mit

einer Länge von 12-25 cm, ist ca. 4-5 cm hoch und 2-3 cm dick. Anatomisch wird das

Organ in einen Pankreaskopf, -körper und –schwanz unterteilt, wobei der Pankreaskopf

dorsal der C-förmigen Duodenalschlinge zu liegen kommt, der Körper ventral der Aorta

und A. mesenterica inferior liegt und der Schwanz eine enge topographische Beziehung

zum Milzhilus aufweist [7, 8].

Abbildung 2: Das menschliche Pankreas in der Ansicht von ventral.

aus: Anatomie, Benninhoff, ISBN: 3-541-00245-X, S. 928.

13

Die arterielle Gefäßversorgung des Pankreaskopfes erfolgt aus der A. gastroduodenalis

und der A. mesenterica superior, die mit der A. pancreaticoduodenalis eine Arkade

bildet. Pankreaskörper und –schwanz werden arteriell aus der A. lienalis, der A. colica

dextra sowie der A. colica sinistra gespeist. Der venöse Abfluss des Kopfes erfolgt über

die V. pancreaticoduodenalis via V. mesenterica superior in die V. portae. Der venöse

Abfluss des Korpus und Schwanzes erfolgt über die Milzvene [8].

Über die peripankreatisch lokalisierten Lymphknotenstationen erfolgt ein Abfluss der

Lymphe über Gefäßarkaden im Pankreaskopfgebiet, im Kaudabereich über die

Milzhilusregion [8].

Die Innervation der Bauchspeicheldrüse erfolgt sympathisch (exokrin hemmend) über

den Truncus coeliacus, parasympathisch (exokrin stimulierend) über den N. vagus [8].

Funktionell vereinigen sich in der Bauchspeicheldrüse ein exkretorischer und ein

inkretorischer Anteil miteinander, wobei der exkretorische die bei weitem größere

Organmasse ausmacht. Aufgebaut ist sie aus kleinen serösen Drüsenläppchen, die an

das hepatobiliäre Gangsystem angeschlossen sind. Die inkretorischen Drüsen machen

etwa 2% des Organgewichtes aus und bilden in einzelnen Zellgruppen, zwischen den

exkretorischen Drüsenstücken eingelagert, die sog. Langerhansschen Inseln [8]. Diese

bestehen maßgeblich aus drei Zellarten:

- Den B-Zellen, die ungefähr 80% der Inselzellen ausmachen, das Peptidhormon

Insulin bilden und somit zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels führen. Eine

Ausschüttung von Insulin erfolgt nach Einstrom von Glucose in die B-Zelle.

Die B-Zellen speichern den Insulinbedarf von 2 Tagen. Eine einmalige

komplette Ausschüttung würde eine letale Hypoglykämie mit Bewusstlosigkeit

und Atemlähmung verursachen. Damit dies nicht geschieht, hemmen

verschiedene Hormone (Glucagon, Kortisol, Katecholamine, Somatotropes

Hormon) die Insulinsekretion.

- Die A-Zellen (ca. 20% der Inselzellen) produzieren das Hormon Glucagon.

Es gilt als eines der Gegenspieler des Insulins, erhöht durch Aktivierung der

Glykogenolyse den Blutzuckerspiegel und sichert somit die Versorgung der

Gewebe, insbesondere des Gehirns, mit Glucose bzw. Ketonkörpern. Ebenfalls

kommt es zu einer Steigerung der Lipolyse und Ketogenese.

14

- Die D-Zellen (ca. 5% der Inselzellen) kommen im gesamten Verdauungstrakt

vor und produzieren das Hormon Somatostatin.

Somatostatin hemmt die Sekretion von Magensaft und Bauchspeichel, sowie die

Ausschüttung von Insulin und Glucagon [7].

Das Pankreassekret (exkretorisch) wird über den Ductus pancreaticus major (Ductus

Wirsungianus, Wirsung-Gang) drainiert. Dieser Hauptausführungsgang der

Bauchspeicheldrüse ist etwa 2 mm dick und verläuft mehr der Hinterfläche genähert

durch die gesamte Länge der Drüse. In den meisten Fällen vereinigt er sich mit dem

Ductus choledochus und mündet gemeinsam auf der Papilla duodeni major (Papilla

vateri) in den Zwölffingerdarm. In etwa 40% der Fälle kommt außerdem ein

durchgängiger akzessorischer Ausführungsgang, der Ductus pancreaticus minor (Ductus

Santorini, Ductus pancreaticus accessorius) vor, der auf der Papilla duodeni minor

mündet [103].

Abbildung 3: Darstellung des Ductus pancreaticus und der Papilla duodeni.


15

1.4 Physiologie

Der exkretorische Drüsenanteil des Pankreas produziert den Bauchspeichel. Die

inkretorischen Zellen produzieren die blutzuckerregulierenden Hormone Insulin und

Glukagon, sowie Somatostatin und ein Pankreaspolypeptid.

Der Verdauungssaft ist eine bikarbonatreiche Flüssigkeit mit stark alkalischem pH, in

der Proenzyme und Enzyme mit Molekulargewichten zwischen 5.000 und 53.000

Dalton zum Darm befördert werden. Gesteuert wird die Pankreassekretion im

Wesentlichen durch die Hormone Sekretin und Cholecystokinin, sowie den N. vagus.

Insgesamt werden etwa 1-1,5 Liter Pankreassekret täglich sezerniert, die 20-50 g

Enzyme enthalten. Damit hat das Pankreas den höchsten Eiweißumsatz im Körper.

Zeichen der Mangelverdauung treten jedoch erst bei einer Reduktion der

Enzymsynthese unter 10% auf [53].

Pankreassekret:

Das Pankreassekret (1-1,5 l pro Tag) setzt sich zusammen aus Wasser, Elektrolyten und

Enzymen [7].

Die Hauptelektrolyte sind die Anionen Chlorid (Cl ) und Bikarbonat (HCO3 ), sowie

die Kationen Natrium (Na⁺) und Kalium (K⁺). Der Bauchspeichel ist isoton zum

Blutplasma. Bei der Stimulation bleibt die Konzentration der Kationen konstant. Die

Konzentration von Bikarbonat und Chlorid ändert sich spiegelbildlich zueinander. Auf

dem Höhepunkt der Sekretion betragen die Bikarbonatkonzentration 130-140 mmol/l

und der pH-Wert 8,2. Daneben enthält der Pankreassaft Calcium, Magnesium, Zink,

Sulfat und Phosphat in niedrigen Konzentrationen. Die Abgabe von Wasser und

Bikarbonat dient der Ausschwemmung der Pankreasfermente aus dem Gangsystem und

der Neutralisation des sauren Mageninhaltes (sog. Hydrokinetische Funktion) [53].

90% der Proteine im Pankreas sind Verdauungsenzyme, meist Hydrolasen, wovon die

Peptidasen überwiegen. Sie müssen ebenso wie Phospholipase A erst aktiviert werden,

während Lipase, Amylase und Ribonukleasen bereits in aktiver Form sezerniert werden.

Die Aktivierung erfolgt im Dünndarm durch die Enterokinase. Das hierdurch aktivierte

Trypsin setzt die einmal in Gang gekommene Aktivierung von Trypsinogen

autokatalytisch und die Aktivierung anderer Proteasen weiter fort. Umgekehrt hemmen

16

Trypsininhibitoren (α2-Makroglobulin, α1-Antitrypsin, „pancreatic secretory

Trypsininhibitor”) die Wirkung von Trypsin und wirken damit einer Autodigestion

entgegen [53].

Tabelle 1: Enzyme des Pankreassaftes.


Enzyme Spezifität

Proteasen

Trypsin Endopeptidase, basische Reste

Chymptrypsin Endopeptidase, aromatische Reste

Elastase Endopeptidase, hydrophobe Reste (Elastin)

Carboxypeptidase A Exopeptidase, nicht basische Reste

Carboxypeptidase B Exopeptidase, basische Reste

Aminopeptidasen Exopeptidase, Aminoende

Glykosidasen

α-Amylase Endoglykosidase, 1,4-α-Glucosidbindung (u.a. Stärke)

Nukleasen

Ribonuklease Phosphodiesterbindungen in Ribonukleinsäure

Desoxyribonuklease Phosphodiesterbindungen in Desoxyribonukleinsäure

Lipasen

Cholinesterase Cholesterinester

Phospholipase A Fettsäureester in Position 2 (z.B. in Lecithin)

Lipase Fettsäureester in Position 1 und 3

Die Regulation der Pankreassekretion erfolgt durch hormonale und neuronale

Aktivierung. Die Hormone Sekretin und Cholecystokinin (CCK= Pankreozymin) sind

die stärksten Stimulatoren des exkretorischen Pankreas. Sekretin stimuliert die Zellen

des Gangsystems, welche hauptsächlich Elektrolyte und Wasser sezernieren, und CCK

die Drüsenazini, die ein enzymreiches Sekret produzieren. Beide haben aber auch einen

schwachen Effekt auf das jeweils andere System. Vasoaktives Polypeptid (VIP) hat

strukturelle Ähnlichkeit mit Sekretin, Gastrin mit CCK, ihre Wirkung ist jedoch

17

schwächer, aber sie hemmen die Haupthormone kompetitiv. Schwächere

stimulatorische Wirkung haben Substanz P und Neurotensin, sekretionshemmende

Wirkung pankreatisches Polypeptid, Somatostatin und Glucagon [53].

Die neuronale Aktivierung vermittelt der N. vagus. Außer Acetylcholin wirkt auch VIP

als Neurotransmitter. Ein neuronaler Stimulus ist gefolgt von einer Freisetzung

enzymreichen Sekrets. Die Freisetzung kann durch Atropin unterdrückt werden [53].

In Ruhe besteht eine Basalsekretion mit einem Bikarbonatausstoß von 2-3% und

Enzymsekretion von 10-15% der Maximalmenge. Die cephalische Phase (durch den N.

vagus vermittelt) wird durch Vorstellung, Geruch, Geschmack, Kauen und Schlucken

ausgelöst und führt zu einem Anstieg der Sekretion von 10-15% beim Bikarbonat und

25% bei den Enzymen.

Durch Eintritt von Speisen in den Magen wird die gastrale Phase begonnen, mit weiterer

Steigerung der Sekretionsmenge, ausgelöst durch die gleichen Stimuli, die auch die

Magensekretion fördern.

Mit Eintritt des sauren Chymus ins Duodenum beginnt die intestinale Phase unter

Freisetzung von Sekretin (durch den pH unter 4,5) und CCK (durch Abbauprodukte von

Eiweiß und Fett sowie zusätzliche humorale Stimulation durch vagovagale Reflexe).

Die hierdurch augelöste Bikarbonatsekretion neutralisiert die Magensäure und stellt den

für die Wirkung der Pankreasenzyme notwendigen pH von 6-8 her [53].

1.5 Pathophysiologie

Exokrine Insuffizienz

Die Funktionsreserven des Pankreas sind so groß, dass eine exkretorische Insuffizienz

erst bei Zerstörung von 90% des exokrinen Pankreasparenchyms auftritt. Sie kommt vor

allem bei Pankreatitis, zystischer Fibrose und Pankreaskarzinom vor und führt zu einer

Maldigestion infolge der mangelhaften Aufspaltung der Nahrungsbestandteile mit

Fettstühlen, Gewichtsverlust, Schwäche und Muskelschwund sowie spezifischen

Mangelerscheinungen (Eisenmangel, Vitaminmangel (A, D, E, K), Kalium- und

Calciummangel, Eiweißmangel) [20, 26, 62]. Aufgrund von extrapankreatischen

Amylasen ist die Kohlenhydrataufnahme kaum gestört.

18

Endokrine Insuffizienz

Eine endokrine Insuffizienz mit Reduktion der Insulinsekretion führt zu dem klinischen

Bild eines Diabetes mellitus.

1.5.1 Tests zur Bestimmung der exokrinen Pankreasfunktion

Zur Bestimmung der exokrinen Pankreasfunktion stehen direkte und indirekte

Pankreasfunktionstests zur Verfügung.

Direkte Methoden, wie der Sekretin-Pankreozymin-Test, stellen bis heute, aufgrund

ihrer hohen Sensitivität und Spezifität, den Goldstandard der Pankreasfunktionstestung

dar. Sie haben allerdings den großen Nachteil, dass sie sehr kosten- und

personalaufwendig sind, aufgrund ihrer Invasivität den Patienten belasten und eine

radiologische Sondenkontrolle erfordern. Außerdem bestehen bezüglich der

Normalwerte keine internationalen Standards [60].

Da für die Ausführung außerdem speziell ausgerüstete Laboratorien erforderlich sind,

bleiben diese Tests wenigen ausgewählten gastroenterologischen Zentren vorbehalten.

Allgemein werden die invasiven gegenüber den nichtinvasiven Pankreasfunktionstests

als die mit deutlich höherer Sensitivität und Spezifität beschrieben [50, 117].

Etabliert und empfohlen zur Erkennung einer exokrinen Pankreasinsuffizienz hat sich

die laborchemische Bestimmung der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl, dessen Bestimmung

von den indirekten Pankreasfunktionstests als die mit der höchsten Sensitivität und

Spezifität gilt [70, 117]. Dieses Enzym, welches von der Bauchspeicheldrüse sezerniert

wird, wurde erstmals von Mallory und Travis 1975 unter der Bezeichnung Protease E

näher charakterisiert [72].

Einige Zeit später isolierten Largman und Mitarbeiter zwei elastolytische Enzyme, die

Elastase 1 und 2, wobei die Daten der Elastase 1 denen der Protease E weitgehend

glichen [60].

Sziegoleit und Linder isolierten das Enzym zunächst aus menschlichen

Darmspülflüssigkeiten, fanden darin jedoch nur wenig freies Enzym, während die

Hauptmenge zusammen mit Cholesterin und Gallensäuren einen stabilen Protein-

Sterolkomplex gebildet hatte. Im Pankreassaft selbst oder im Duodenalaspirat wurde

19

ausschließlich freies Enzym gefunden. Es scheint so zu sein, dass zunächst Komplexe

mit Gallensäure überwiegen, die noch relativ locker an das Enzym gebunden sind, im

Verlauf der Darmpassage werden die Gallensäuren im Komplex zunehmend durch

Neutralsteroide ersetzt. Im Enddarm kommen auf ein Elastase 1 Molekül

durchschnittlich 75 Moleküle der Neutralsteroide, wobei es sich hauptsächlich um

Cholesterin und dessen bakterielle Abbauprodukte Koprostanon und Koprostanol

handelt. Die Bedeutung dieses Komplexes liegt wahrscheinlich in einer Förderung der

Cholesterinresorption [36].

Die Konzentration der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl ist etwa fünfmal so hoch wie im

Duodenalsaft und beträgt beim Gesunden in einer mittleren Konzentration etwa 200

µg/g Feuchtstuhl. Ferner konnte eine proteolytische Aktivität nachgewiesen werden.

Die Konzentration der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl spiegelt somit die exokrine

Pankreasfunktion wieder.

Andererseits wird die Pankreas-Elastase 1 im Stuhl in der Entzündungsphase retrograd

in das Serum abgegeben, sodass die Quantifizierung der Pankreas-Elastase 1 im Serum

die Diagnose oder den Ausschluss der akuten Pankreatitis erlaubt.

Charakteristika der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl:

- Molekulargewicht: ca. 28 Kda

- Molekülradius: 2,3 nm

- Isoelektrischer Punkt (pH): 4,9

- Sedimentationskoeffizient (S20w): 2,8 S

Konzentration im Pankreassaft:

- 0,17-0,36 mg/ml (entspricht 4-6% des Gesamtproteingehalts)

Stabilität des Enzyms:

- Ca. 3 Tage bei + 2°C bis + 8°C (ohne Aktivitätsverlust), bei 22°C: etwa 8%

Aktivitätsverlust pro Woche, bei 56°C Inaktivierung innerhalb von 5 Minuten.

Struktur:

- Glykoprotein, Kohlenhydratseitenketten entsprechen dem Baumuster der

Blutgruppenantigene [36]

20

Vorteile der Bestimmung der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl sind:

1. Die Elastase 1 ist absolut pankreasspezifisch.

2. Die Elastase 1 ist darmstabil.

3. Die Elastase 1 korreliert mit dem invasiven Sekretin-Pankreozymintest bzw.

Sekretin-Caerulintest.

4. Die intraindividuelle Variation ist gering.

5. Eine Substitutionstherapie (z.B. mit Pankreatin/ Kreon®) hat keinen Einfluss auf

das Testergebnis.

6. Die Elastase 1 tritt wie die üblichen Pankreasenzyme während akuter

Entzündungsphasen ins Blut über, bleibt darin aber länger nachweisbar als z.B.

Lipase oder Amylase, sodass ein akuter Krankheitsschub auch 3-4 Tage nach

Krankheitsbeginn nachweisbar ist.

Insgesamt werden je nach Stadium des potenziellen Vorliegens einer exokrinen

Pankreasinsuffizienz unterschiedliche Sensitivitäten für die Elastase 1 zur Erkennung

der Insuffizienz diskutiert. Naruse et al beschreiben für die milde Pankreasinsuffizienz

eine Sensitivität der Elastase 1 von 17%, für die moderate eine von 13% und für die

fortgeschrittene von 72% [83].

ß-Carotin im Serum:

Alternativ zur Beurteilung der exokrinen Pankreasfunktionsleistung eignet sich die

Bestimmung des ß-Carotins im Serum, dessen Konzentration reziprok mit der

Fettausscheidung im Stuhl korreliert.

Das ß-Carotin gilt als indirekter Parameter zur Erfassung einer Statorrhoe, d.h. einer

Malassimilation von Fett. Es wird photometrisch gemessen und ist somit eine einfach zu

handhabende Untersuchungsmethode. Da es sich um eine Blutuntersuchung handelt,

werden praktische Probleme der Stuhlsammlung und –untersuchung umgangen.

Störungen der Fettassimilation führen zu einer Erhöhung des Löslichkeitspotentials für

ß-Carotin (auch anderer fettlöslicher Vitamine A, D, E, K) woraufhin ß-Carotinoide aus

der Nahrung vermindert resorbiert werden. Anders als z.B. das Vitamin A, wird das ß-

21

Carotin kaum gespeichert, sodass dessen Konzentration bei Malassimilation von Fett

(oder Carotin-Mangelernährung) bereits nach 1-4 Wochen absinkt [113].

Das ß-Carotin im Serum ist vermindert (< 150 µg/l Blut) bei z.B. Pankreatitis, Morbus

Whipple, einheimischer Sprue/ Zöliakie, bakteriellem Overgrowth-Syndrom des

Dünndarms und Gallensäuremangel.

Zur Erfassung einer Steatorrhoe weist die ß-Carotin Bestimmung im Serum eine

Spezifität von 93% und eine Sensitivität von 88% auf. Somit stellt dessen Bestimmung

eine zuverlässige und praktikable Alternative zur Stuhlfettuntersuchung dar [113].

1.5.2 Tests zur Bestimmung der endokrinen Pankreasfunktion

Zur Beurteilung der endokrinen Pankreasfunktion haben sich in der klinischen Praxis

die Bestimmung der Blutzuckerkonzentration nüchtern (Normwert < 126 mg/dl) und

postprandial (Normwert < 200 mg/dl) sowie bei Unklarheit, ein oraler

Glucosetoleranztest mit ggf. Bestimmung von Insulin und C-Peptid bewährt [14, 57].

Zur groben Orientierung der Blutzuckerwerte der letzten sechs bis acht Wochen kann

außerdem der sog. HbA1c-Wert bestimmt werden. Hierbei handelt es sich um ein

Glykohämoglobin, d.h. einen roten Blutfarbstoff (Hämoglobin) der an Glucose

gebunden ist. Dessen Angabe erfolgt mit der Einheit % und kann mit Hilfe

entsprechender Umrechnungstabellen in Blutzuckerwerte (mg/dl) umgerechnet werden

(Normwert < 6,5% bzw. 130 mg/dl) [57, 113].

Im Rahmen unserer Studie haben wir außerdem den in Vergessenheit geratenen i.v.-

GTT zur Beurteilung der endokrinen Pankreasfunktion herangezogen. Hierbei wird die

Glucoselösung nicht, wie beim OGTT, oral, sondern direkt in die Vene appliziert.

Anschließend erfolgt zu definierten Zeitpunkten eine Blutzuckermessung, über die dann

die Glucoseabbaurate ermittelt werden kann (Normwert > 0,7%).

22

1.6 Akute Pankreatitis

Die Diagnosestellung der akuten Pankreatitis beruht auf dem klinischen Bild plötzlich

auftretender starker Abdominalschmerzen, kombiniert mit einer Erhöhung der

Serumlipase auf mindestens das Dreifache der Norm [101].

Man unterscheidet zwischen der milden (ödematösen) und der schweren

(nekrotisierenden) Verlaufsform der akuten Pankreatitis.

Zu den häufigsten Ursachen der akuten Pankreatitis zählen Gallenwegserkrankungen

(Cholelithiasis) und Alkoholabusus. In den überwiegenden Fällen handelt es sich um die

milde, ödematöse Verlaufsform, dessen Therapie streng konservativ mit parenteraler

Ernährung, Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution, Schmerztherapie, ggf.

antibiotischer Therapie und Cholezystektomie (bei biliärer Genese) erfolgt. Nur bei der

gefürchteten Komplikation einer akut nekrotisierenden Pankreatits mit drohendem

Multiorganversagen oder Sepsis besteht eine Indikation zur operativen Therapie mit der

Entfernung intra- und peripankreatischer Nekrosen [6, 85].

1.7 Chronische Pankreatitis

1.7.1 Definition und Klassifikation

Die chronische Pankreatitis ist definiert als eine anhaltende, progredient verlaufende,

entzündliche Erkrankung des Pankreas, die in den überwiegenden Fällen in einem

Terminalstadium mit endo- und exokriner Insuffizienz mündet [14].

Die Klassifikation der chronischen Pankreatitis erfolgt morphologisch:

- chronische Pankreatitis mit fokaler Nekrose (Fibrose),

- chronische Pankreatitis mit segmentaler/ diffuser Fibrose,

- chronische Pankreatitis mit/ ohne Verkalkungen.

Als Sonderform zu nennen ist die:

- Obstruktiv chronische Pankreatitis (z.B. Tumor oder Narbe) [14].

23

1.7.2 Epidemiologie und Ätiologie

Die Prävalenz der chronischen Pankreatitis liegt bei 274 Fällen auf 1.000.000

Einwohner, die Inzidenz bei 8,2 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner. Die

Inzidenz für die Entwicklung eines duktalen Adenokarzinoms bei Patienten mit

chronischer Pankreatitis liegt bei ungefähr 5% [14, 31].

In den westlich industrialisierten Ländern gilt ein erhöhter Alkoholkonsum als häufigste

Ursache eine chronische Pankreatitis zu entwickeln (75-90%) [54]. Zu weiteren

metabolischen Ursachen zählen die Hyperkalzämie und die chronische Urämie.

Außerdem sind hereditäre autosomal-dominante und -rezessive Mutationen beschrieben,

sowie ätiologisch nicht einzuordnende Ursachen, die dann als "idiopatisch chronische

Pankreatitis" betitelt werden. Die Sonderform der "chronisch obstruktiven Pankreatitis"

findet sich bei angeborenen anatomischen Varianten (Pancreas divisium,

Papillenstenose, Duodenaldivertikel) sowie bei Narben am Ductus pancreaticus und bei

Tumoren [14].

1.7.3 Klinik

Leitsymptom der chronischen Pankreatitis ist der rezidivierende Schmerz, der nicht

kolikartig ist, Stunden bis Tage anhält und sich typischerweise in der Tiefe des

Oberbauches findet. Nicht selten strahlt er nach beiden Seiten gürtelförmig in den

Rücken aus. Häufig anzutreffen sind außerdem Zeichen der Maldigestion:

Gewichtsabnahme, Fettstuhl, Meteorismus und Diarrhoe. Mit fortschreitender

Erkrankung kann als Zeichen der endokrinen Insuffizienz ein Insulinmangeldiabetes

auftreten [42, 54].

1.7.4 Komplikation und OP-Indikation

Neueste Untersuchungen haben gezeigt, dass das Hauptproblem der chronischen

Pankreatitis die Umwandlung von Pankreasgewebe in fibrotisches Gewebe ist [97].

Typische Komplikationen sind somit die Entwicklung von Pankreaspseudozysten

24

(50%), Stenosen des Ductus choledochus sowie benachbarter viszeraler Organe (10-

40%) und die Entwicklung eines Pankreasadenokarzinoms (5%) [68]. Seltener finden

sich ein Pleuraerguss oder Aszites. Häufiger als bei der Durchschnittsbevölkerung

bilden sich peptische Ulzera (aufgrund fehlender Neutralisation der Säure im

Duodenum durch die gestörte Bikarbonatsekretion) sowie gastrointestinale Blutungen

(schmerzbedingte NSAR-Einnahme). Auf dem Boden einer Milzvenenthrombose kann

es zu Blutungen aus dem Fundus, sehr selten aus Duodenalvarizen, kommen. Ebenfalls

selten sind Blutungen aus dem Pankreasgang ins Duodenum, dem sog. "Haemosuccus

pancreaticus" [14, 71].

Die wichtigste Operationsindikation bei der chronischen Pankreatitis stellen heutzutage

chronische Schmerzen dar [3].

Ebenfalls operationswürdig sind Pankreaspseudozysten größer 6 cm und/ oder weitere

Komplikationen der Pankreaspseudozysten, wie Kompression vom Duodenum oder

Ductus choledochus [14].

1.7.5 Diagnostik

Die Diagnosestellung der chronischen Pankreatitis beginnt neben Anamnese und Klinik

mit der körperlichen Untersuchung. Bei einigen Patienten lassen sich ein epigastrischer

und periumbilikaler Druckschmerz auslösen. Häufiger jedoch liegt kein spezifisches

klinisches Zeichen vor und es müssen speziellere Untersuchungen zum Einsatz kommen

[74]. Hierzu zählen zunächst nichtinvasive Methoden, wie die Sonographie,

Computertomographie und Kernspintomographie ("All-in-one"-MRT/ MRCP, d.h. die

gleichzeitige Darstellung von Morphologie und Gangverhältnissen des Pankreas). Zu

beobachten ist das progrediente Fortschreiten der Entzündung bei der chronischen

Pankreatitis. Sie verläuft meist in folgenden Stadien: anfänglich fokal, dann segmental

und im Endstadium diffus. Bei der fokal verlaufenden Frühphase gelingt es nicht, mit

derzeit verfügbaren Methoden die Diagnose zu sichern. Bei begründetem Verdacht

(anhaltende Schmerzsymptomatik, Alkoholabusus) sollten nach 4-6 Monaten die

bildgebenden Verfahren erneut angewendet werden. Invasiv kommen die

Endosonographie und ERCP zur Anwendung. Letztere ist das sensitivste

25

Nachweisverfahren für die chronische Pankreatitis (> 90%) und ist unbedingt bei

Patienten mit Verschlussikterus indiziert, da gleichzeitig therapeutisch interveniert

werden kann (z.B. Stenting) [14, 71].

Zur Früherkennung, d.h. vor Manifestation der Funktionseinbuße mit klinischer

Symptomatik, einer exokrinen oder endokrinen Insuffizienz bieten sich folgende

Funktionstests an:

Tabelle 2: Pankreasfunktionstests.

aus: Pankreaserkarnkungen, Büchler/ Uhl/ Malfertheiner, Karger-Verlag, 2.Auflage, ISBN: 3-8055-7460-

6, S. 115.

Exokrine Funktion Sensitivität [%] Spezifität [%]

Intubationstests Sekretin

Sekretin-Cholezystokinin

Sekretin-Zärulein (Takus)

80-90

80-90

80-90

> 90

> 90

> 90

Lundh-Testmahlzeit 70-90 > 80

Orale Funktionstests Pankreolauryltest

NBT-PABA-Test

70-85

70-80

75

75

Stuhltests Stuhlfett nicht relevant

Chymotrypsin

Elastase 1

60-80

80-90

70

80-90

Serumenzyme Pankreatische Isoamylase

Pankreatische Lipase

30-40

30-40

> 90

> 90

Endokrine Funktion

Blutzuckertagesprofil

Orale Glucosetoleranz mit Bestimmung von Blutzucker, Insulin und C-Peptid

Durchgesetzt hat sich für die exokrine Insuffizienz derzeit die Elastase 1-Bestimmung

im Stuhl, da diese neben hoher Sensitivität und Spezifität, verglichen mit den anderen

26

gelisteten Tests, ebenfalls relativ praktikabel, nicht invasiv und kostengünstig ist. Die

unterschiedlichen Sekretin-Tests haben zwar die höchste Sensitivität und Spezifität, sind

aber nur unter invasivem Aufwand durchführbar und haben sich in der Praxis nicht

durchgesetzt.

Zur Bestimmung der endokrinen Pankreasfunktion hat sich, wie bereits unter 1.5.2

beschrieben, in der klinischen Routine die Blutzuckermessung nüchtern (BZ < 126

mg/dl) und postprandial (BZ < 200 mg/dl) durchgesetzt. Bei Unklarheiten kann ein

oraler Glucosetoleranztest (OGTT) mit Insulin- und C-Peptid-Bestimmung folgen [14].

Glasbrenner et al beschreiben die Diagnosestellung der chronischen Pankreatitis in

Spätstadien als leicht, in Frühstadien hingegen als schwer erkennbar [35].

1.7.6 Therapie

Die chronische Pankreatitis bedarf eines interdisziplinären Therapiekonzeptes. Zur

Erstellung eines solchen ist zunächst die Beurteilung des Schweregrades entscheidend.

Hierzu werden neben der klinischen Symptomatik das laborchemisch zu bestimmende

CRP herangezogen. Bei einem CRP > 100 mg/l, sowie bei extrapankreatischen

Komplikationen oder sonographisch gesehener Nekrosestraßen empfiehlt es sich auch

eine Computertomographie mit Kontrastmittel durchzuführen. Für die klinische

Beurteilung sind Score-Systeme (z.B. Ranson, APACHE II, Glascow) hilfreich.

Die konservative Therapie ähnelt der Therapie der akuten Pankreatitis: orale

Nahrungskarenz, parenterale Ernährung, Schmerztherapie, ggf. intensivmedizinische

Überwachung und ggf. Therapie von Komplikationen, z.B. die endoskopische

Behebung einer Stenose an der Papilla duodeni Vateri [55, 80].

Längerfristig ist eine Alkoholkarenz [86] sowie der Verzicht auf das Rauchen wichtig,

beide haben einen negativen Einfluss auf die Prognose der betroffenen Patienten und

beeinflussen außerdem die Schmerzsituation positiv [69, 110].

Als Operationsindikationen gelten die infizierte Nekrose und der Abszess, die durch

eine interventionelle Therapie nicht erfolgreich behandelt werden konnten [43, 80].

Anzuwendende Operationsverfahren s. unter 1.8.5.

27

1.8 Tumore des Pankreas

Die Tumore der Bauchspeicheldrüse lassen sich in vier große Gruppen einteilen:

- Maligne Pankreastumore:

mit 80% ist das duktale Pankreaskarzinom der häufigste maligne Tumor;

seltener sind das Riesenzellkarzinom, das Zystadenokarzinom, das

Azinuszellkarzinom oder die intraduktal muzinöse Neoplasie.

- Benigne Pankreastumore:

gutartige Raumforderungen, hormonaktiv oder hormoninaktiv, haben langfristig

eine Potenz zu maligner Entartung, daher besteht immer eine

Operationsindikation; Beispiele: seröses oder muzinöses Zystadenom, IPMN

(intraduktal papillär-muzinöse Neoplasie).

- Endokrine Tumore:

NET (Neuroendokrine Tumore) des gastroenteropankreatischen Systems (GEP)

sind sehr selten. Sie werden nach den Hormonen benannt, die sie produzieren.

Die beiden häufigsten endokrinen GEP-Tumore der Bauchspeicheldrüse sind das

Insulinom (etwa 75% der Fälle) und das Gastrinom (etwa 20% der Fälle). Alle

anderen endokrinen Bauchspeicheldrüsentumore sind äußerst selten (VIPom,

Glukagonom, Somatostatinom, PPom, Karzinoid, Kortikotropinom,

Parathyrinom, Neurotensinom, Kalzitoninom, „Non-peptide“-Tumore). Die

Prognose der GEP-Tumore ist meist gut, da sie überwiegend gutartig sind und

mit einer chirurgischen Therapie eine Heilung erreicht werden kann.

- Periampulläres Karzinom:

entstammt histologisch dem Ductus choledochus, der Papilla Vateri oder dem

Duodenum; Es führt zu einer ähnlichen Symptomatik wie das

Pankreaskopfkarzinom, weist allerdings wesentlich seltener Fernmetastasen auf,

die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 30-40%.

28

1.9 Operationverfahren des Pankreas

1.9.1 Nicht resezierende Verfahren

1.9.1.1 Biliodigestive Anastomose

Zur Beseitigung einer Cholestase können inoperable Pankreastumore durch eine

biliodigestive Anastomose palliativ therapiert werden. Hierbei wird operativ eine

Verbindung zwischen dem Gallengang und dem Duodenum

(Choledochoduodenostomie), alternativ mit dem Jejunum (Hepatikojejunostomie),

geschaffen. In beiden Fällen wird zusätzlich die Gallenblase entfernt. Bei

fortgeschrittenem Tumorleiden und Fernmetastasierung kann alternativ zur Erhaltung

des Galleabflusses endoskopisch ein Metallstent implantiert werden [8].

1.9.1.2 Doppel-Bypass

Zur palliativ chirurgischen Therapiemöglichkeit zählt außerdem die Anlage eines sog.

Doppelbypasses. Hierbei wird neben einer biliodigestiven Anastomose eine Verbindung

zwischen Magen und Jejunum geschaffen (Gastroenterostomie) [98].

Abbildung 4: Palliativer Doppelbypass durch Hepatikojejunostomie und Gastrojejunostomie.

aus: Weitz, J., Kienle, P., Büchler, M.W. (2007) Bypass surgery for advanced pancreatic cancer. In:

Beger, H. G., Warshaw, A. L., Büchler, M. W. et al. (eds) The Pancreas. Blackwell Science (in press).

29

1.9.1.3 Drainierende Verfahren (Pankreatiko- und Zystojejunostomie)

Bei dem Befund von symptomatischen Pankreaspseudozysten, ist eine

Pseudozystojejunostomie indiziert, d.h. es wird operativ eine Verbindung zwischen

Zyste und Jejunum geschaffen.

Reine Gangdrainageverfahren, wie z.B. die Pankreatikojejunostomie nach Puestow oder

Partington-Rochelle, sind bei homogen dilatiertem Pankreasgang über 8 mm indiziert.

Für die Durchführung beider Drainageverfahren gilt, dass keine weiteren

Komplikationen einer chronischen Pankreatitis vorliegen dürfen [8].

1.9.2 Operativ resezierende Verfahren

1.9.2.1 Klassische Duodenohemipankreatektomie nach Kausch-Whipple

Die klassische Whipple-Operation gilt als Standardverfahren zur Entfernung von

Pankreaskopf- und periampullären Karzinomen. Therapieprinzip ist die radikale

Entfernung des Tumors inklusive einer ausgedehnten Lymphknotendissektion.

Zusätzlich erfolgt die Cholezystektomie, Duodenektomie, Resektion extrahepatischer

Gallenwege und im speziellen Fall auch eine Magenteilresektion. Die Rekonstruktion

erfolgt als Pankreatikojejunostomie und Hepatikojejunostomie. Bei duodenumnahem

Sitz muss eine Billroth-II-Resektion erfolgen [14].

Abbildung 5: Klassische Whipple-Operation.


6, S. 175.

30

1.9.2.2 Pyloruserhaltende Duodenohemipankreatektomie nach Traverso-

Longmire

Die sog. pp-Whipple-Operation (magen- und pyloruserhaltende partielle

Duodenohemipankreatektomie) zählt neben der klassischen Whipple-Operation

ebenfalls zu den Standardverfahren zur Entfernung von Pankreaskopf- und

periampullären Karzinomen. Der einzige Unterschied zum klassischen Verfahren liegt

darin, dass auf eine Resektion des Duodenums proximal vom Pylorus verzichtet wird

und konsequenterweise eine Rekonstruktion ohne Braunsche Fußpunktanastomose

erfolgt, da durch die erhaltende Funktion des Pylorus kein Risiko von Gallerückfluss in

den Magen besteht.

Die pyloruserhaltende sollte der klassischen Whipple-Operation aus Gründen der

Lebensqualität vorgezogen werden [8, 14].

Abbildung 6: Pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie.


6, S. 177.

1.9.2.3 Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (DEPKR)

Die duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion ist indiziert bei Lokalisation der

chronischen Pankreatitis im Pankreaskopf. Der Pankreaskopf wird unter Belassung von

-korpus und -schwanz reseziert. Am Duodenum und an der Pfortader bleiben jeweils

31

eine dünne Pankreasparenchymscheibe erhalten (Durchblutungssicherheit des

Duodenums). Die Rekonstruktion erfolgt durch eine nach Roux ausgeschaltete

Jejunumschlinge. Die Patienten erlangen in den überwiegenden Fällen

postinterventionell Schmerzfreiheit [8, 14].

1.9.2.4 Pankreaslinks- und Segmentresektion

Indikation zur Pankreaslinksresektion sind u.a. Pankreaskorpus- und -schwanztumoren

sowie endokrine Pankreastumoren. Bei benignen (endokrinen) Tumoren wird sie

milzerhaltend, bei Malignomen zusammen mit einer Splenektomie durchgeführt [14].

Eine weitere Indikation besteht zur Entfernung von Pankreaspseudozysten.

1.9.2.5 Totale Pankreatektomie

Die totale Pankreatektomie geht mit einer extrem hohen Morbidität und Mortalität

einher und sollte durch Anwendung anderer Resektionsverfahren umgangen werden

[47, 82, 108]. Außerdem resultiert in den meisten Fällen eine postoperative exokrine

und endokrine Pankreasinsuffizienz [6, 114]. Diese schwerwiegenden Auswirkungen

auf den Stoffwechsel machen dieses Operationsverfahren zum Mittel der letzten Wahl

[9].

Dennoch bestehen Indikationen für einen derartigen Eingriff:

- bei auf andere Weise nicht entfernbaren, z.B. multifokalen Karzinomen;

- bei sehr weichem Pankreasgewebe, das eine Anastomosierung unmöglich macht;

- bei Pankreatitiden, bei denen die Schmerzsymptomatik mittels einer

Teilresektion nicht zu verbessern ist [94].

- je nach Tumorausdehnung muss die Mitresektion von Nachbarorganen

individuell diskutiert werden.

32

1.10 Pankreaskarzinom

Bei den insgesamt am häufigsten vorkommenden duktalen Adenokarzinomen

unterscheidet man, je nach Lokalisation, das Pankreaskopf- (ca. 70%), -korpus- (ca.

10%) und -schwanzkarzinom (ca. 20 %) [6].

1.10.1 Epidemiologie

Im Jahr 2008 erkrankten in der Bundesrepublik Deutschland nach Schätzungen des

Robert-Koch-Instituts knapp 15.000 Menschen an Bauchspeicheldrüsenkrebs (dies

entspricht circa 0,018% der Bevölkerung), womit das Pankreaskarzinom zu den zehn

häufigsten Tumorarten in Deutschland zählt [100]. Es macht circa 10% aller Neoplasien

des Gastrointestinaltraktes aus [6, 48]. Männer und Frauen erkranken in etwa gleich

häufig. Das mittlere Erkrankungsalter für Männer lag im Jahr 2007/2008 bei 70 Jahren,

für Frauen bei 74 Jahren. Die Erkrankung hat insgesamt eine ungünstige Prognose.

Mit 6,3% aller Krebstodesfälle bei Männern sowie 7,5% bei Frauen zählt der

Bauchspeicheldrüsenkrebs zu der vierthäufigsten Krebstodesursache. Die relative 5-

Jahres-Überlebensrate liegt in Deutschland für Männer bei 8% und für Frauen bei 7%.

Somit weist das Pankreaskarzinom die niedrigste Überlebensrate unter allen

Krebserkrankungen auf [100].

1.10.2 Risikofaktoren/ Screening/ Risikogruppen

Als gesicherte Risikofaktoren für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms gelten

aktiver und passiver Tabakkonsum [33, 87] sowie Adipositas (BMI > 30) [63]. Weitere

lebensstilbezogene Risikofaktoren, insbesondere der Einfluss von Lebensmitteln, sind

nicht eindeutig geklärt [61, 67]. In zahlreichen Studien wurde kein Zusammenhang

zwischen moderatem Alkoholkonsum und Pankreaskarzinom festgestellt [13, 65, 77,

107]. Allerdings wird ein Zusammenhang zwischen exzessivem Alkoholkonsum bei

Männern und der Entwicklung eines Pankreaskarzinoms beschrieben [39]. Da auch

andere Studien [13, 112, 120] darauf hinweisen, dass ein sehr hoher Alkoholkonsum mit

33

einem erhöhten Pankreaskarzinomrisiko assoziiert ist, empfiehlt eine S3-Leitlinie aus

dem Jahr 2007 generell den Alkoholkonsum auf ein moderates Maß einzuschränken [1].

Zu weiteren Erkrankungen/ Syndromen, die mit einem erhöhten

Pankreaskarzinomrisiko assoziiert sind, zählen:

der Diabetes mellitus Typ II [27], das Peutz-Jeghers-Syndrom [34], das FAMMM-

Syndrom (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome), hereditäres Ovarial-

und Mammakarzinom mit BRCA 1 und 2 Genmutation [38], die FAP (Familiäre

adenomatöse Polyposis) [89]; möglicherweise auch das Li-Fraumeni-Syndrom [10], das

Hippel-Lindau-Syndrom [44] sowie die Fanconi-Anämie [1].

Verwandte ersten Grades von Patienten mit Pankreaskarzinom haben statistisch ein im

Vergleich zur Normalbevölkerung um 2-fach erhöhtes Risiko, ebenfalls an einem

solchen zu erkranken. Liegt das Erkrankungsalter des Patienten mit Karzinom unter 60

Jahren, erhöht sich das Risiko auf das 3-fache. Sind in der Familie mindestens zwei

erstgradig Verwandte an einem Pankreaskarzinom erkrankt, spricht man von dem sog.

familiären Pankreaskarzinom (FPC= familiar pancreatic cancer kindred), welches sich

aber histologisch nicht von sporadischen Tumoren unterscheiden lässt [1]. Austin et al

weisen in ihrer PACIFIC-Studie auf den dringenden Zusammenhang zwischen positiver

Familienanamnese (für Diabetes mellitus und/ oder Pankreaskarzinom) und der

Entwicklung eines Pankreaskarzinoms hin [4, 102,109].

Ein allgemeines Screening der asymptomatischen Bevölkerung zur Frühdiagnose von

Bauchspeicheldrüsenkrebs wird in den aktuellen Leitlinien nicht empfohlen [1, 37].

Allerdings ist es sinnvoll Patienten mit in der Familie vorkommendem

Pankreaskarzinom Untersuchungen zur Früherkennung anzubieten [12].

1.10.3 Klinik

Häufig macht sich das Pankreaskarzinom erst im fortgeschrittenen Stadium bei den

Betroffenen bemerkbar.

Neben unspezifischen Hinweisen auf ein Tumorleiden, der sog. B-Symptomatik

(ungewollter Gewichtsverlust > 10% des Ausgangsgewichts in den vergangenen 3

34

Monaten, massiver Nachtschweiß, Fieber > 38°C) kommt es mit Fortschreiten der

Erkrankung auch zu spezifischerer Symptomatik [6].

Zu den häufigsten Erstsymptomen zählen ein unklarer Gewichtsverlust mit

Verdauungsstörungen, Steatorrhoe und Völlegefühl, dumpfe und tief empfundene

Oberbauchschmerzen, die nicht selten gürtelförmig in den Rücken ausstrahlen sowie

eine tastbar vergrößerte, schmerzlose Gallenblase (Courvoisier-Zeichen) als Zeichen

eines chronischen Gallestaus, der letztendlich zum Ikterus führt.

Ist primär die endokrine Funktion beeinträchtigt, fallen Pankreaskarzinome manchmal

auch über die Erstdiagnose eines Diabetes mellitus auf. Seltener können auch

Phlebitiden oder Phlebothrombosen Erstsymptom sein. Thrombosen am ehesten

verursacht durch den Druck des Tumors auf die entsprechende Vene [99].

1.10.4 Diagnostik/ Staging

Ergibt sich aus Anamnese und Klinik, z.B. neu aufgetretene Oberbauch- und

Rückenschmerzen, schmerzloser Ikterus und/ oder eine akute Pankreatitis bzw. ein

akuter Schub einer chronischen Pankreatitis, der klinische Verdacht auf ein

Pankreaskarzinom, sollte zur genaueren Abklärung eine weitere, leitlinienorientierte

Diagnostik folgen.

Zunächst ist eine Oberbauchsonographie empfohlen, zum einen zur Darstellung der

potentiellen Raumforderung, zum anderen auch zur Metastasendiagnostik [1, 16, 79].

Tumore, die kleiner als 2 cm, oder im Bereich des Pankreasschwanzes lokalisiert sind,

werden sonographisch häufig nicht erfasst. Hier ist eine computertomographische

Schichtbildaufnahme des Abdomens indiziert. Sie bringt außerdem ein

organübergreifendes Tumorwachstum und Lymphome zur besseren Darstellung [6, 79].

Es sollte eine Multidetektorcomputertomographie mit einem zumindest biphasischen

Kontrastmittel und einer Schichtdicke < 3 mm durchgeführt werden [1].

Alternativ und/ oder ergänzend können an dieser Stelle auch eine MRT

(Magnetresonanztomographie) und MRCP (Magnet-Resonanz-Cholangio-

Pankreatikographie) durchgeführt werden. Vorteil gegenüber der Computertomographie

35

(CT) ist eine geringere Strahlenbelastung. Außerdem können die Gangsysteme von

Bauchspeicheldrüse und Galle dargestellt werden [99].

Die MRT/ MRCP sollte mit einer Feldstärke von mindestens 1,5 Tesla

Standartabweichungen (T1 und T2 inklusive MRCP) und einer Schichtdicke von 5-7

mm durchgeführt werden [1].

Die diagnostische Wertigkeit der Kernspin- und Computertomographie ist miteinander

vergleichbar [99].

Die ERCP zeichnet sich durch eine hohe Sensitivität und Spezifität aus [6], wobei sie

zur Diagnose eines duktalen Pankreaskarzinoms nicht geeignet ist, da sie lediglich

Gangveränderungen nachweist und nicht die Raumforderung selbst zur Darstellung

bringt [1, 79, 111].

Auch wenn die Multidetektor-CT und das MRT in Kombination mit der MRCP generell

als die beiden sensitivsten Verfahren zur Detektion eines Pankreaskarzinoms gelten,

erreicht die Endosonographie in der Hand erfahrener Untersucher eine noch höhere

Sensitivität [1].

Wurde mittels der oben genannten diagnostischen Verfahren eine

Pankreasraumforderung nachgewiesen, sollte bei potentiell resektablen,

karzinomverdächtigen Raumforderungen eine primäre Resektion ohne vorangehende

Gewebediagnostik erfolgen. Letztere wird mittels endosonographisch gesteuerter

Biopsie gewonnen, histologisch aufgearbeitet und ist primär bei z.B.

Metastasenverdacht oder anderem Malignom in der Vorgeschichte empfohlen. Vor

Durchführung einer palliativen Therapie ist eine bioptische Diagnosesicherung obligat

[1].

Bei Nachweis einer Pankreasraumforderung sollten ergänzend Tumormarker,

insbesondere das CA 19-9, aber auch CEA bestimmt werden [99]. Es sei ausdrücklich

darauf hingewiesen, dass Tumormarker zwar niemals zur Diagnosestellung beitragen,

aber dennoch zur Verlaufskontrolle bei nachgewiesenem Tumorleiden von Relevanz

sind.

Zur Beurteilung der systemischen Tumorausbreitung ist immer eine

Abdomensonographie obligat, insbesondere zum Nachweis von Lebermetastasen. Nur

wenn es zu keinem Nachweis einer systemischen Metastasierung kommt, muss eine

36

Multidetektor-Computertomographie als sensitiveres Verfahren folgen. Eine Röntgen-

Thorax Aufnahme gehört zu jedem Tumorstaging dazu [1].

Häufig erlaubt erst eine Laparotomie eine endgültige Abschätzung der

Tumorausdehnung und damit der Resektabilität [6].

Jeder Tumor kann zu Irritationen und Funktionseinbußen wichtiger Organfunktionen

führen. Hier können neben entsprechender Klinik Laborparameter wichtige Hinweise

liefern. Bei V.a. Pankreasraumforderung bietet es sich z.B. an, ergänzend die

Cholestaseperameter Alkalische Phosphatase (AP) und Gamma-Glutamyl-Transferase

(GGT), Bilirubin sowie Hämoglobin zu bestimmen.

Außerdem sollten die Elastase 1 im Stuhl als Marker für die exokrine Pankreasfunktion

und Blutzuckerkontrollen inklusive HbA1c als Marker für die endokrine Funktion

bestimmt werden.

Nach TNM-Klassifikation werden Pankreaskarzinome folgendermaßen eingeteilt:

Tabelle 3: UICC-Stadium/ TNM-System Pankreaskarzinom.

aus: Innere Medizin, Gerd Herold und Mitarbeiter, 2013, S. 507.

Stadium (UICC

2010)

TNM-System

Stadium 0 Tis (Carcinoma in situ) N0 M0

Stadium IA

Stadium IB T1 bis 2 cm

T2 > 2 cm }

begrenzt auf

Pankreas

N0

N0

M0

M0

Stadium IIA

Stadium IIB

T3 (organübergreifend)

T1 - T3

N0

N1

M0

M0

Stadium III T4 (infiltriert Tr. coeliacus oder

A. mesenterica superior)

jedes N M0

Stadium IV jedes T jedes N M1

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung haben bereits zwei Drittel aller Pankreastumoren

metastasiert, in den überwiegenden Fällen lymphogen. Hämatogen insbesondere in

Leber und Lunge, seltener in Niere, Nebenniere, Pleura, Peritoneum oder in das

Skelettsystem [8].

37

1.10.5 Therapie

Zur Therapie des Pankreaskarzinoms stehen prinzipiell unterschiedliche Optionen zur

Verfügung: operative Verfahren (siehe 1.9), Chemo- und Strahlentherapie [2, 11, 25]. Je

nach Tumorstadium kommen die einzelnen Behandlungen alleine oder in Kombination

zur Anwendung [90].

Neben dem Tumorstadium müssen auch der Wunsch des Patienten sowie

Komorbiditäten Berücksichtigung finden. In der Literatur werden relevante

Komorbiditäten nicht als einzelne Krankheitsbilder spezifiziert. Beobachtungen zeigen

aber, dass perioperative Komplikationen sowie postoperative Todesfälle bei

gleichzeitigem Auftreten von kardialen und respiratorischen Erkrankungen oder bei

Patienten mit Leberzirrhose gehäuft zu finden sind.

Die chirurgische Therapie ist beim Pankreaskarzinom die einzig kurative

Therapieoption [104]. Dennoch liegt die Langzeitüberlebensrate nach Resektion wegen

Tumorrezidiven lokal und in Form von Fernmetastasen unter 20% [1].

Eine venöse Gefäßinfiltration stellt per se keine Irresektabilität des Tumors dar. Die

Infiltration der Pfortader, seltener auch die der V. mesenterica superior, lassen durchaus

eine Resektion im Gesunden (R0) erhoffen. Fast nie gelingt allerdings eine R0 -

Resektion bei Infiltration des Truncus coeliacus oder der A. mesenterica superior [1].

Es liegen keine gesicherten Daten zum notwendigen Sicherheitsabstand bei Resektion

des Pankreaskarzinoms vor. Die AWMF-Leitlinie von 2007 empfiehlt eine

makroskopisch eingeschätzte Resektionsgrenze am Pankreasgewebe, bei den

Gallengängen und am Magen/ Pylorus von jeweils 10 mm einzuhalten, um eine kurative

Resektion (R0) möglich zu machen [1].

Voraussetzung für eine adjuvante Chemotherapie des Pankreaskarzinoms ist eine

kurativ intendierte Pankreasresektion (R0/R1) [84, 119]. Nach R0-Resektion eines

Pankreaskarzinoms besteht im UICC-Stadium I-III eine Indikation zur adjuvanten

Chemotherapie. Nach R0-Resektion von Metastasen kann eine adjuvante/ additive

Chemotherapie erfolgen. Empfohlen sind folgende Chemotherapieprotokolle:

5FU/ Folinsäure (Mayo-Protokoll), 5FU/ Folinsäure (AIO-Schema), Gemcitabin. Es

sollte innerhalb von 6 Wochen nach Operation mit der adjuvanten Chemotherapie für

insgesamt 6 Monate begonnen werden. Nach R1-Resektion sollte eine additive

38

Chemotherapie mit Gemcitabin für 6 Monate durchgeführt werden. Palliativ kann als

Erstlinientherapie AWMF-leitlinienempfohlen Gemcitabin verabreicht werden, als

Zweitlinientherapie 5-FU, Capecitabine oder Raltitrexed, ggf. auch in Kombination mit

Oxaliplatin, Docetaxel oder Irinotecan. Der Einsatz einer palliativen Strahlentherapie ist

bei dem Vorliegen symptomatischer Metastasen, meist Skelett- oder cerebrale

Metastasen [1], oder aber auch lokal beim Pankreaskarzinom möglich.

In den vergangenen Jahren wurden viele Studien bezüglich einer möglichen Indikation

zur neoadjuvanten Chemotherapie beim Pankreaskarzinom publiziert. Allerdings weisen

diese, aufgrund kleiner Fallzahlen, eine geringe Aussagekraft auf. Es bleibt

spezialisierten Zentren offen, internationale multizentrische klinisch randomisierte

kontrollierte Untersuchungen durchzuführen, um ein evidenzbasiertes multimodales

Therapiekonzept zu erhalten [14]. Hier ergeben sich ständige Neuerungen in der

Therapie.

1.10.6 Prognose

Das Pankreaskarzinom gehört mit einer 5-Jahres-Heilungsrate von derzeit international

1-10% zu den Tumoren mit überaus schlechter Prognose. 80% aller Patienten haben

zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits Metastasen. Statistisch gesehen haben

Patienten mit einem unbehandelten Pankreaskarzinom eine Überlebenszeit von 1-2

Monaten, mit palliativer Therapie von 3-6 Monaten und mit operativer Therapie von 9-

18 Monaten [14].

39

2. ZIELSETZUNG DER ARBEIT

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Patienten, die an der Bauchspeicheldrüse

erkrankt sind und denen eine resezierende oder nicht resezierende Operation im St.

Josef-Hospital Bochum als therapeutische Intervention bevorstand. Dabei sollen im

Einzelnen folgende Fragen untersucht werden:

1. Kann durch die Bestimmung des ß-Carotins im Serum frühzeitiger als durch die

Bestimmung der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl eine exokrine Pankreasfehlfunktion

erkannt werden?

a. Gibt es einen Unterschied bei entsprechender Testung vor und nach Operation

am Pankreas (zeitliches Follow-Up: 1 Woche präoperativ, 1 Woche sowie 3, 6

und 12 Monate postoperativ)?

b. Gibt es Unterschiede bei entsprechender Testung bezüglich der

zugrundeliegenden Erkrankung (Aufschlüsselung nach Diagnose)?

c. Gibt es Unterschiede bei entsprechender Testung bezüglich des angewandten

Operationsverfahrens (Aufschlüsselung nach Operation)?

2. Kann mittels der Durchführung eines i.v.-GTTs frühzeitiger als durch die

Durchführung eines OGTTs eine endokrine Pankreasinsuffizienz, d.h. Diabetes

mellitus, erkannt werden?

a. Gibt es einen Unterschied bei entsprechender Testung vor und nach Operation

am Pankreas (zeitliches Follow-Up: 1 Woche präoperativ, 1 Woche sowie 3, 6

und 12 Monate postoperativ)?

b. Gibt es Unterschiede bei entsprechender Testung bezüglich der

zugrundeliegenden Erkrankung (Aufschlüsselung nach Diagnose)?

c. Gibt es Unterschiede bei entsprechender Testung bezüglich des angewandten

Operationsverfahrens (Aufschlüsselung nach Operation)?

d. Sind die HbA1c-Werte mit den Ergebnissen des OGTTs bzw. i.v.-GTTs

stimmig?

40

3. MATERIAL UND METHODE

3.1 Studiendesign

Die vorliegende Studie wurde im Zeitraum von Januar 2009 bis Oktober 2010 in der

Klinik für Chirurgie St. Josef-Hospital Bochum durchgeführt (Ärztlicher Direktor: Prof.

Waldemar Uhl). In dieser Klinik werden pro Jahr über 300 Operationen an der

Bauchspeicheldrüse durchgeführt.

Es handelt sich um eine klinisch prospektive Vergleichsstudie zur Diagnostik von

exokriner und endokriner Pankreasfunktion vor und nach Pankreasresektion mit einem

Zwölf-Monats-Follow-Up. Es fand eine Datenerhebung ca. 1 Woche präoperativ sowie

1 Woche und 3, 6, 12 Monate postoperativ statt. Die Bestimmung des ß-Carotins im

Serum (exokrine Pankreasfunktion) und der intravenöse Glucosetoleranztest (i.v.-GTT)

(endokrine Pankreasfunktion) wurden zusätzlich zur Routinediagnostik herangezogen.

In der Klinik werden üblicherweise als Marker für die exokrine Pankreasfunktion die

Pankreas-Elastase 1 im Stuhl bestimmt und zur Testung der endokrinen

Pankreasfunktion ein oraler Glucosetoleranztest (OGTT) durchgeführt. Die

therapeutischen Entscheidungen der behandelnden Ärzte wurden ausdrücklich nicht

berührt. Im Protokoll waren keine therapeutischen Interventionen (z.B. Antibiotika-

Therapie) vorgesehen.

Um eine hohe Aussagekraft der Studie zu erreichen, wurde versucht eine möglichst

hohe Anzahl der betroffenen Patienten präoperativ in die Studie einzuschließen.

Einschlusskriterien waren alle Patienten der chirurgischen Klinik des St. Josef-Hospitals

Bochum, die eine Pankreasoperation (Kopf- bzw. Linksresektion) im Jahr 2009 erhalten

haben. Bei Patienten mit einem vorbekannten Diabetes mellitus gilt dies nur für die

Bestimmung der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und des ß-Carotins im Serum, da sich der

OGTT sowie der i.v.-GTT in diesem Falle verbieten. Alle Patienten wurden eingehend

über die Studie aufgeklärt. Es wurde eine schriftliche Einverständniserklärung

eingeholt.

Das vorliegende Forschungsvorhaben wurde entsprechend §20 Absatz 8 sowie den

§§40-42 AMG von der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Ruhr-

41

Universität Bochum geprüft, unter der Register-Nr. 3369-08 registriert und ohne

Bedenken akzeptiert.

3.2 Patienten bezogene Basisdaten

Von den in die Studie einbezogenen Patienten wurden Geschlecht, Alter, BMI,

Verweildauer insgesamt und postoperativ, Operationsindikation, Operationsverfahren,

vorherige Operation (Relaparotomie), Diagnosen, Nebendiagnosen, vorbekannter

Diabetes mellitus, orale Antidiabetika (präoperativ und postoperativ), Insulintherapie

(präoperativ und postoperativ, Dosis), Therapie mit Pankreasenzymen (präoperativ und

postoperativ, Dosis), erfasst und katalogisiert.

Als Operationsindikation wurden komplikative Pankreatitiden, gutartige

Pankreastumore, Pankreaskarzinome, endokrine Pankreastumore, sowie Metastasen

angesehen.

Die Operationen wurden folgendermaßen eingeteilt:

- Kopfresektion (pp-Whipple, klassische Whipple, DEPKR).

- Linksresektion (mit und ohne Milzresektion).

- Andere Resektionen (Zystendrainage, Pankreassegmentresektion,

Pankreatektomie mit und ohne Milzresektion).

- Nicht-resezierende Verfahren.

3.3 Exokrine Pankreasinsuffizienz

Ziel war es, bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten sowohl die Pankreas-

Elastase 1 im Stuhl als auch das ß-Carotin im Serum ca. 1 Woche präoperativ, 1 Woche

postoperativ sowie 3, 6 und 12 Monate postoperativ zu bestimmen.

Aussagen zum Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz wurden primär mit Hilfe

der Bestimmung und Bewertung der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl getroffen. Dieses von

der Bauchspeicheldrüse produzierte Enzym gilt als hochspezifischer Parameter zur

Detektion einer exokrinen Pankreasinsuffizienz [28]. Insgesamt hat die Untersuchung

eine in der gängigen Literatur beschriebene Sensitivität von 95% für die Diagnose der

42

exokrinen Pankreasinsuffizienz. Die Patienten wurden aufgefordert, zu den

entsprechenden Zeitpunkten (1 Woche präoperativ, 1 Woche sowie 3, 6 und 12 Monate

postoperativ) eine kirschgroße Stuhlprobe in ein entsprechendes Transportröhrchen

abzugeben. Es wurde darauf geachtet, dass eine eventuelle Lagerung der Proben bei

+2°C – +8°C erfolgte und diese nicht länger als 3 Tage bis zur Aufarbeitung liegen

blieben. Im Anschluss an die Probengewinnung erfolgte der Versand in das Labor des

Medizinischen Versorgungszentrums Dr. Stein und Kollegen in Mönchengladbach. Hier

wurden die entnommenen Stuhlproben mit dem Gerät DSX System der Firma R-

Biopharm mittels enzymatischem Immunadsorptionsverfahren (EIA) aufgearbeitet und

die Pankreas-Elastase 1 im Stuhl bestimmt.

Eine Konzentration von

- < 200-100 µg Pankreas-Elastase 1/ g Stuhl wurde in der vorliegenden Arbeit als

leichte/ mittlere exokrine Pankreasinsuffizienz,

- < 100 µg Pankreas-Elastase 1/ g Stuhl als schwere exokrine Pankreasinsuffizienz

und

- Werte ≥ 200 µg Pankreas-Elastase 1/ g Stuhl als normale exokrine

Pankreasfunktion

gewertet.

Als zu vergleichender Parameter wurde ergänzend zu den entsprechenden Zeitpunkten

(1 Woche präoperativ, 1 Woche sowie 3, 6 und 12 Monate postoperativ) ß-Carotin im

Serum bestimmt. Hierzu wurden 2 ml Serum in ein EDTA- oder Heparin-

Plasmaröhrchen abgenommen. Es wurde darauf geachtet, dass die Patienten mindestens

12 Stunden vor der Blutentnahme eine Nahrungskarenz für Karotten, Pfirsiche, Früchte

und „grünes Gemüse“ (Spinat, Fenchel, Grünkohl) eingehalten haben. Die Röhrchen

wurden gekühlt (+2°C – +8°C) und lichtgeschützt (mit Alufolie umwickelt) gelagert.

Auch hier erfolgte der Versand in das Labor des Medizinischen Versorgungszentrums

Dr. Stein und Kollegen in Mönchengladbach (lichtgeschützt und gekühlt auf Eis). Die

Bestimmung des ß-Carotins im Serum fand hier mittels

Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) mit einem HPC-Gerät der Firma

Waters statt.

43

Eine Konzentration von

- 150-1.250 µg ß-Carotin/ l Blut wurde in der vorliegenden Arbeit als Normwert,

- 50-150 µg ß-Carotin/ l Blut als mittlere/ leichte Pankreasinsuffizienz und

- Werte < 50 µg ß-Carotin/ l Blut als schwere exokrine Pankreasinsuffizienz mit

Steatorrhoe gewertet [73].

3.4 Endokrine Pankreasinsuffizienz

Die wichtigste endokrine Funktion des Pankreas beinhaltet die Produktion von Insulin.

Eine Insuffizienz äußert sich schlussendlich in der Manifestation eines Diabetes

mellitus. Laborchemisch erfolgte hier, bei allen Patienten ohne vorbekannten Diabetes

mellitus, die Durchführung eines OGTTs und i.v.-GTTs (präoperativ, 1 Woche, 3, 6 und

12 Monate postoperativ) sowie die Bestimmung des HbA1c (präoperativ, 3 ,6 und 12

Monate postoperativ). Nach Pankreatektomie wurde auf ein Follow-Up verzichtet.

Der orale Glucosetoleranztest wurde morgens zwischen 08:00 und 09:00 Uhr

durchgeführt. Die Patienten bekamen, nach kapillärer Blutentnahme zur Bestimmung

der Nüchternglucose, 75 g Glucose (WHO-Empfehlung) zu trinken. Diese musste in

Ruhe innerhalb von 5 Minuten getrunken werden. Nach 120 Minuten wurde erneut der

Blutzucker bestimmt. Die Blutzuckerwerte wurden im Labor des St. Josef-Hospitals

Bochum mit dem Gerät Modular Analytics E170 der Firma Rosch bestimmt. In der

Zwischenzeit sollte eine stressfreie, inaktive Ruhestellung eingehalten und nicht

geraucht werden [113].

In der vorliegenden Arbeit wurde eine Blutzuckerkonzentration (kapillär) von

- ≥ 126 mg/dl (nüchtern) als Diabetes mellitus,

- 140-200 mg/dl (2 h nach Glucoseapplikation) als gestörte Glucosetoleranz und

- ≥ 200 mg/dl (2 h nach Glucoseapplikation) ebenfalls als Diabetes mellitus

gewertet [113].

Der OGTT ist für die klinische Routine nicht empfohlen. Er wird lediglich bei unklaren

Fällen herangezogen [42].

Zur Beurteilung der endokrinen Pankreasfunktion ist außerdem der in Vergessenheit

geratene i.v.-GTT geeignet. Dieser wurde nach einer Fastenperiode von 8-12 Stunden

44

durchgeführt. Zunächst wurde ein venöser Zugang in die V. mediana cubiti gelegt und

ein Nüchtern-Blutzuckerwert bestimmt. Anschließend wurde eine 0,9%-NaCl-

Infusionslösung mit 0,5 g Glucose pro kg Körpergewicht angeschlossen und diese

innerhalb von 5 Minuten injiziert. Reines Kochsalz wurde nachinjiziert, um einer

Phlebitis, durch die hochmolare Glucoseflüssigkeit, vorzubeugen. Weitere

Blutzuckerbestimmungen wurden in folgenden Abständen durchgeführt: 15, 30, 45, 60

Minuten nach Glucoseinjektion. Die Blutzuckerwerte wurden wie beim OGTT im

Labor des St. Josef-Hospitals Bochum mit dem Gerät Modular Analytics E170 der

Firma Rosch bestimmt. Auch hier war während der gesamten Testdurchführung, eine

inaktive, stressfreie Ruheposition von Seiten des Patienten einzuhalten. Grenzbereiche

zur Bestimmung der jeweiligen Glucosetoleranz ergaben sich aus der Berechnung des

sog. Assimilationskoeffizienten KG. Mit Hilfe von Microsoft Office Excel 2007 erfolgte

eine halblogarithmische graphische Darstellung der Messwerte. Anschließend konnte

mit folgender Gleichung der Assimilationskoeffizient KG (Glucoseabbaurate) berechnet

werden:

KG = ln2

/t/2 * 100 t=Halbwertszeit

Ein Assimilationskoeffizient KG von

- ≥ 1% wurde als normale Glucosetoleranz,

- 0,7% – 1% als herabgesetzte Glucosetoleranz und

- ≤ 0,7% als Diabetes mellitus

gewertet.

Der HbA1c spiegelt als „Blutzuckergedächtnis" die Blutzuckerstoffwechsellage der

letzten 8 Wochen wieder.

Bei guter Stoffwechselführung ist ein HbA1c-Wert von

- < 6,5% bzw. 130 mg/dl

als normal zu werten [42].

45

3.5 Datenbearbeitung

Die oben genannten Daten wurden katalogisiert in die Software SPSS für Windows

(zuletzt Version 14) eingetragen. Nach vollständiger Erfassung der Daten wurden diese

statistisch mittels Chi-Quadrat-Test und Fischer-Test der Statistik Software SAS,

Version 9.2 ausgewertet.

Das Literaturverzeichnis wurde mit dem Programm „Citavi“ erstellt.

46

4. ERGEBNISSE

4.1 Exokrine Pankreasfunktion

Im Jahr 2009 (präoperative Datenerhebung) wurden im Pankreaszentrum St. Josef-

Hospital Bochum 309 Operationen an der Bauchspeicheldrüse an 296 Patienten

durchgeführt. Von diesen 296 Patienten wurden präoperativ 139 Patienten in die

vorliegende Studie eingeschlossen. Hiervon waren 83 Patienten (60%) männlichen und

54 Patienten (40%) weiblichen Geschlechts. Das mittlere Alter lag bei 61 Jahren (18 bis

87 Jahre). 60% aller in die Studie eingeschlossenen Patienten waren normalgewichtig,

gefolgt von Präadipositas (24%), Adipositas Grad I (8%), Untergewicht (6%) und

Adipositas Grad III (2%).

Zur Beurteilung der exokrinen Pankreasfunktion wurde bei 115 Patienten die Pankreas-

Elastase 1 sowie bei 121 Patienten das ß-Carotin bestimmt. Im postoperativen Follow-

Up (s. Abbildung 7/ Abbildung 8) erfolgte eine natürliche Selektion der Patienten. Die

fehlenden Patienten wurden entweder nicht mehr angetroffen, waren nicht mehr zur

Teilnahme bereit oder bereits verstorben.

Die häufigste zugrunde liegende Diagnose (präoperativ) der in die Studie

eingeschlossenen Patienten waren Karzinome und Metastasen (Pankreas-Elastase 1: 58

Patienten/ 50%, ß-Carotin: 66 Patienten/ 54%), gefolgt von akuter und chronischer

Pankreatitis (Pankreas-Elastase 1: 39 Patienten/ 40%, ß-Carotin: 36 Patienten/ 30%)

sowie gutartigen und endokrinen Tumoren (Pankreas-Elastase 1: 18 Patienten/ 16%, ß-

Carotin: 19 Patienten/ 16%), s. Abbildung 9/ Abbildung 11 und Tabelle 18/ Tabelle 20.

Das am häufigsten angewandte Operationsverfahren war die Pankreaskopfresektion

(Pankreas-Elastase 1: 39 Patienten/ 34%, ß-Carotin: 44 Patienten/ 36%), gefolgt von

nicht resezierenden Verfahren (Pankreas-Elastase 1: 32 Patienten/ 28%, ß-Carotin: 35

Patienten/ 29%), Zystendrainage/ Pankreassegmentresektion/ Pankreatektomie

(Pankreas-Elastase 1: 28 Patienten/ 24%, ß-Carotin: 25 Patienten/ 21%) sowie der

Linksresektion (Pankreas-Elastase 1: 16 Patienten/ 14%, ß-Carotin: 17 Patienten/ 14%),

s. Abbildung 10/ Abbildung 12 und Tabelle 19/ Tabelle 21.

47

4.1.1 Pankreas-Elastase 1 im Stuhl

Abbildung 7: Boxplot über Pankreas-Elastase 1 im Stuhl zu Zeitpunkt t

(t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ).

[Avg= average, arithmetisches Mittel aller Patienten zu einem Zeitpunkt, Max= maximaler Wert,

Mean= arithmetisches Mittel aller Patienten über alle Zeitpunkte, Min= minimaler Wert, N= Anzahl der Patienten]

Tabelle 4: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 7.

Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit < 200 µg

Elastase/ g

Stuhl

Patienten

mit ≥ 200 µg

Elastase/ g

Stuhl

MW

Elastase

[µg/ g

Stuhl]

±Std

Median

Elastase

[µg/ g

Stuhl]

präoperativ 115 64 51 230±216 164

1 Woche

postoperativ 94 75 19 130±160 65

3 Monate

postoperativ 75 63 12 96±119 48

6 Monate

postoperativ 55 43 12 135±188 52

12 Monate

postoperativ 46 37 9 121±184 46

48

Bei N Patienten zum Zeitpunkt t wurde mittels einer Stuhlprobe die fäkale Elastase 1

bestimmt. Die Normgrenze unseres Labors lag bei 200 µg Elastase/ g Stuhl, d.h. eine

Stuhlelastase < 200 µg/g Stuhl wurde als exokrine Pankreasinsuffizienz gewertet.

4.1.2 ß-Carotin

Abbildung 8: Boxplot über ß-Carotin im Serum zum Zeitpunkt t




49


Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit ß-

Carotin

< 150 µg/l

Blut

Patienten

mit ß-

Carotin

≥ 150 µg/l

Blut

MW

ß-Carotin

[µg/l]

±Std

Median

ß-Carotin

[µg/l]

präoperativ 121 66 55 200±203 137

1 Woche

postoperativ 109 82 27 126±129 88

3 Monate

postoperativ 72 51 21 159±232 103

6 Monate

postoperativ 58 39 19 160±198 101

12 Monate

postoperativ 45 36 9 130±196 72

Bei N Patienten zum Zeitpunkt t wurde mittels venöser Blutentnahme deren ß-Carotin-

Konzentration im Serum bestimmt. Die Normgrenze unseres Labors lag bei 150 µg/l

Blut, d.h. ß-Carotin < 150 µg/l Blut entsprach dem Vorliegen einer exokrinen

Pankreasinsuffizienz.

4.1.3 Pankreas-Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin

Als Marker einer exokrinen Pankreasinsuffizienz erfolgte vergleichend die Bestimmung

von Elastase 1 im Stuhl und ß-Carotin im Serum zum jeweils angegebenen Zeitpunkt

unter gleichen Bedingungen. Um beide Parameter miteinander vergleichen zu können,

wurden bei der Berechnung der Boxplots nur Patienten in die Auswertung einbezogen,

bei denen beide Tests zum entsprechenden Zeitpunkt stattgefunden haben. Es zeigte

sich eine natürliche Selektion weniger Patienten.

50

Tabelle 6: Vergleich Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin im Serum 1 Woche prä-op.

Elastase 1 [µg/g] Anzahl Patienten

[absolut]

Anzahl Patienten

[in %]

< 200 56 52.3

≥ 200 51 47.7

ß-Carotin [µg/l]

< 150 59 55.1

≥ 150 48 44.9

107 Patienten wurden präoperativ sowohl auf Elastase 1 im Stuhl, als auch auf ß-

Carotin getestet. Bei 56 Patienten (52,3%) lag der gemessene Wert der Elastase 1 bei <

200 µg/g Stuhl, bei 51 Patienten (47,7%) bei ≥ 200 µg/g Stuhl. Das zeitgleich

gemessene ß-Carotin im Serum lag bei 59 Patienten (55,1%) bei < 150µg/l Blut, bei 48

Patienten (44,9%) bei ≥ 150µg/l Blut.

Tabelle 7: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin im Serum 1 Woche prä-op.

Elastase 1 [µg/g] ß-Carotin [µg/l]

Anzahl Patienten [absolut]

Anzahl Patienten [in %] < 150 ≥ 150 gesamt

< 200 41

38.3

15

14.0

56

52.3

≥ 200 18

16.8

33

30.8

51

47.7

Total 59

55.1

48

44.9

107

100.0

Gleiches Patientenkollektiv mit 107 Patienten bei denen präoperativ sowohl Elastase 1

im Stuhl als auch ß-Carotin im Serum getestet wurde.

Zum Zeitpunkt eine Woche präoperativ lässt sich für die Elastase 1 eine Sensitivität von

69% und eine Spezifität von 68% für das Vorliegen einer exokrinen

Pankreasinsuffizienz berechnen. Für das ß-Carotin hingegen lässt sich eine Sensitivität

von 73% und eine Spezifität von 65% berechnen.

51

Im Chi-Quadrattest zeigt sich ein p-Wert von < 0,0001. Somit gilt der Test als hoch

signifikant (ein gemessener Zusammenhang zwischen Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und

ß-Carotin tritt nicht einfach zufällig auf).

Tabelle 8: Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin 1 Woche post-op.


[absolut]

Anzahl Patienten

[in %]

< 200 72 81.8

≥ 200 16 18.2

ß-Carotin [µg/l]

< 150 67 76.1

≥ 150 21 23.9

88 Patienten wurden 1 Woche postoperativ sowohl auf Elastase 1 im Stuhl, als auch auf

ß-Carotin getestet.

Bei 72 Patienten (81,8%) lag der gemessene Wert der Elastase 1 im Stuhl bei < 200

µg/g, bei 16 Patienten(18,2%) bei ≥ 200 µg/g. Das zeitgleich gemessene ß-Carotin im

Serum lag bei 67 Patienten (76,1%) < 150µg/l, bei 21 Patienten (23,9%) ≥ 150µg/l

Tabelle 9: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin im Serum 1 Woche post-op.



Anzahl Patienten [in %] < 150 ≥ 150 Total

< 200 62

70.4

10

11.4

72

81.8

≥ 200 5

5.7

11

12.5

16

18.2

Total 67

76.1

21

23.9

88

100.0

88 Patienten zum Zeitpunkt 1 Woche postoperativ, bei denen sowohl Pankreas-Elastase

1 im Stuhl als auch ß-Carotin getestet wurden.

52

Hieraus lassen sich für die Elastase 1 eine Sensitivität von 90% und eine Spezifität von

50% für das Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz berechnen. Für das ß-

Carotin lässt sich eine Sensitivität von 86%, bei einer Spezifität von 69% berechnen.

Auch hier zeigt sich im Chi-Quadrattest ein p-Wert von < 0,0001. Somit gilt der Test als

hoch signifikant (ein gemessener Zusammenhang zwischen Pankreas-Elastase 1 im

Stuhl und ß-Carotin tritt nicht einfach zufällig auf).

Tabelle 10: Elastase 1 im Stuhl vs ß-Carotin 3 Monate post-op.


[absolut]

Anzahl Patienten

[in %]

< 200 58 82.9

≥ 200 12 17.1

ß-Carotin [µg/l]

< 150 50 71.4

≥ 150 20 28.6

70 Patienten wurden 3 Monate postoperativ sowohl auf Elastase 1 im Stuhl, als auch auf



µg/g, bei 12 Patienten (17,1%) bei ≥ 200 µg/g Stuhl. Das zeitgleich gemessene ß-

Carotin im Serum lag bei 50 Patienten (71,4%) < 150 µg/l, bei 20 Patienten (28,6%) ≥

150 µg/l Blut.

53

Tabelle 11: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 3 Monate post-op.




< 200 47

67.2

11

15.7

58

82.9

≥ 200 3

4.3

9

12.8

12

17.1

Total 50

71.4

20

28.6

70

100.0

88 Patienten zum Zeitpunkt 3 Monate postoperativ, bei denen sowohl Elastase 1 im

Stuhl als auch ß-Carotin getestet wurden.

Es lassen sich für die Elastase 1 eine Sensitivität von 94% und eine Spezifität von 45%

bezüglich des Vorliegens einer exokrinen Pankreasinsuffizienz berechnen. Für das ß-

Carotin lässt sich eine Sensitivität von 81%, bei einer Spezifität von 75% berechnen.

Auch hier zeigt sich im Chi-Quadrattest ein p-Wert von < 0,0001. Somit gilt der Test als

hoch signifikant (ein gemessener Zusammenhang zwischen Pankreas-Elastase 1 im

Stuhl und ß-Carotin tritt nicht einfach zufällig auf).

Tabelle 12: Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 6 Monate post-op.


[absolut]

Anzahl Patienten

[in %]

< 200 41 77.4

≥ 200 12 22.6

ß-Carotin [µg/l]

< 150 36 67.9

≥ 150 17 32.1

53 Patienten wurden 6 Monate postoperativ sowohl auf Elastase 1 im Stuhl, als auch auf



µg/g, bei 12 Patienten (22,6%) bei ≥ 200 µg/g. Das zeitgleich gemessene ß-Carotin im

54

Serum lag bei 36 Patienten (67,9%) bei < 150 µg/l, bei 17 Patienten (32,1%) bei ≥ 150

µg/l.





< 200 32

60.4

9

17.0

41

77.4

≥ 200 4

7.5

8

15.1

12

22.6

Total 36

67.9

17

32.1

53

100.0



Zum Zeitpunkt 6 Monate postoperativ lassen sich für die Elastase 1 eine Sensitivität von

88% und eine Spezifität von 47% bezüglich des Vorliegens einer exokrinen

Pankreasinsuffizienz berechnen. Für das ß-Carotin lässt sich eine Sensitivität von 78%,

bei einer Spezifität von 67% berechnen.

Der Chi-Quadrattest ist aufgrund von zu wenigen Übereinstimmungen der Patienten in

der Kontingenztafel (≥ 5 Patienten erforderlich) nicht anwendbar. Somit findet der

Fischer-Test mit einem p-Wert von 0.01 Anwendung. Bei einem Signifikanzniveu α=

0,05 kann also angenommen werden, dass ein Zusammenhang zwischen Pankreas-

Elastase 1 im Stuhl und ß-Carotin besteht.

55

Tabelle 14: Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 12 Monate post-op.


[absolut]

Anzahl Patienten

[in %]

< 200 36 81.8

≥ 200 8 18.2

ß-Carotin [µg/l]

< 150 35 79.6

≥ 150 9 20.4

44 Patienten wurden 12 Monate postoperativ sowohl auf Elastase 1 im Stuhl, als auch

auf ß-Carotin getestet.


µg/g, bei 8 Patienten(18,2%) bei ≥ 200 µg/g. Das zeitgleich gemessene ß-Carotin im

Serum lag bei 35 Patienten (79,5%) < 150µg/l, bei 9 Patienten (20,5%) ≥ 150µg/l.





< 200 33

75.0

3

6.8

36

81.8

≥ 200 2

4.6

6

13.6

8

18.2

Total 35

79.6

9

20.4

44

100.0



Es lassen sich für die Elastase 1 zum Zeitpunkt 12 Monate postoperativ eine Sensitivität

von 94% und eine Spezifität von 67% bezüglich des Vorliegens einer exokrinen

Pankreasinsuffizienz berechnen. Für das ß-Carotin lässt sich eine Sensitivität von 92%,

bei einer Spezifität von 75% berechnen.

56

Auch hier kann der Chi-Quadrattest aufgrund von zu wenigen Übereinstimmungen der

Patienten in der Kontingenztafel (≥ 5 Patienten erforderlich) nicht angewendet werden.

Somit findet der Fischer-Test mit einem p-Wert von 0,00029 Anwendung. Bei einem

Signifikanzniveau α=0,05 kann also auch hier ein Zusammenhang zwischen Pankreas-

Elastase 1 im Stuhl und ß-Carotin angenommen werden.

Tabelle 16: Gesamtdarstellung Sensitivität, Spezifität, positiv prädiktiver Wert, negativ prädiktiver

Wert für Elastase 1 und ß-Carotin zu Zeitpunkt t.

Zeitpunkt Sensitivität

[%]

Spezifität

[%]

Positiv

prädiktiver

Wert [%]

Negativ

prädiktiver

Wert [%]

Elastase 1 präoperativ 69 68 73 65

1 Woche

postoperativ 90 50 86 69

3 Monate


6 Monate


12 Monate


ß-Carotin präoperativ 73 65 69 69

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate


57

Abbildung 9: Boxplot über Elastase 1 im Stuhl nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t.


[Diagnose 1= akute und chronische Pankreatitis, Diagnose 2= gutartige und endokrine Tumoren, Diagnose 3=

Karzinome und Metastasen]

58


Diagnose Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Elastase

< 200

µg/g

Elastase

≥ 200

µg/g

MW

Elastase

[µg/g]

±Std

Median

Elastase

[µg/g]

1 präoperativ 39 28 11 145±136 115

1 Woche

postoperativ 25 22 3 95±104 60

3 Monate

postoperativ 22 17 5 100±104 46

6 Monate

postoperativ 18 13 5 142±185 62

12 Monate

postoperativ 15 11 4 115±134 35

2 präoperativ 18 3 15 448±223 412

1 Woche

postoperativ 16 9 7 259±220 156

3 Monate

postoperativ 15 12 3 127±112 94

6 Monate

postoperativ 13 8 5 257±264 171

12 Monate

postoperativ 11 7 4 262±299 107

3 präoperativ 58 34 24 215±209 159

1 Woche

postoperativ 53 44 9 110±147 44

3 Monate


6 Monate


12 Monate


Die mittleren 50% (Interquartilsabstand) der Patienten mit akuter und chronischer

Pankreatitis (Diagnose 1) liegen, mit minimaler Abweichung zu den Zeitpunkten eine

Woche präoperativ und 12 Monate postoperativ, unterhalb des Elastase 1

Referenzwertes.

Mit Ausnahme der Werte eine Woche präoperativ liegen die mittleren 50% der

Patienten mit Karzinomen und Metastasen (Diagnose 3) deutlich unter dem

Referenzwert der Elastase 1 im Stuhl. Ab 3 Monaten postoperativ liegt sogar der obere

59

Zaun der Boxplots unter der Referenzlinie. Im Zeitverlauf dieser Patienten fällt auf, dass

der Elastase 1 Wert zunehmend geringer wird. Die Streuung der Werte verringert sich.

Die Elastasewerte von Patienten mit gutartigen und endokrinen Tumoren (Diagnose 2)

schwanken deutlich über den Zeitverlauf. So liegen die mittleren 50% dieser Patienten

zum Zeitpunkt eine Woche präoperativ noch deutlich oberhalb der Referenz. Eine

Woche postoperativ streuen die Elastasewerte bereits um die Referenz. Das

arithmetische Mittel liegt hier über dem Referenzwert, der Median darunter. 3 Monate

postoperativ liegen die mittleren 50% unter der Referenz. Danach steigen die

Elastasewerte wieder und streuen um den Referenzwert.

Abbildung 10: Boxplot über Elastase 1 im Stuhl nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t.


[OP-Verfahren 1= Kopfresektion (pp-Whipple/klass. Whipple/DEPKR), OP-Verfahren 2= Linksresektion (mit/ ohne

Milz), OP-Verfahren 3= andere Resektionen (Zystendrainage, Pankreassegmentresektion, Pankreatektomie mit/ohne

Milz), OP-Verfahren 4= nicht resezierende Verfahren]

60


Operations-

verfahren Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Elastase

1

< 200

µg/g

Elastase

1

≥ 200

µg/g

MW

Elastase

[µg/g]

±Std

Median

Elastase

[µg/g]

1 präoperativ 39 20 19 273±259 194

1 Woche

postoperativ 35 29 6 113±138 59

3Monate


6 Monate


12 Monate


2 präoperativ 16 5 11 275±157 251

1 Woche

postoperativ 12 8 4 235±194 146

3 Monate


6 Monate


12 Monate


3 präoperativ 28 15 13 226±218 177

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate

postoperativ 14 11 3 116±207 17

4 präoperativ 32 24 8 159±164 116

1 Woche

postoperativ 26 19 7 153±188 77

3 Monate

postoperativ 15 11 4 149±189 65

6 Monate


12 Monate


Bei Patienten mit Kopfresektion und anderen Resektionen (OP-Verfahren 1 und 3) liegt

eine Woche präoperativ das arithmetische Mittel oberhalb des Pankreas-Elastase 1

61

Referenzwertes, der Median knapp unter diesem Wert. Danach fallen die Elastase 1

Werte dieser Patienten über die Zeit ab. Ab einem Monat postoperativ liegen die

mittleren 50% (Interquartilsabstand) dieser Patienten deutlich unter der Referenz.

Die Streuung der Pankreas-Elastase 1 Werte von Patienten mit nicht resezierenden

Verfahren (OP-Verfahren 4) steigt über die Zeit. Der große Unterschied zwischen

arithmetischem Mittel und Median, gerade 6 und 12 Monate postoperativ weist auf

starke Ausreißer hin.

Die Pankreas-Elastase 1 Werte im Stuhl von Patienten mit Linksresektion (OP-

Verfahren 2) geben weder ein einheitliches Bild, noch einen Trend über die Zeit wieder.

Abbildung 11: Boxplot über ß-Carotin nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t.




62


Diagnose Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

ß-

Carotin

< 150

µg/l

ß-

Carotin

≥ 150

µg/l

MW

Elastase

[µg/g]

±Std

Median

Elastase

[µg/g]

1 präoperativ 36 25 11 131±132 99

1 Woche


3 Monate

postoperativ 21 16 5 108±75 102

6 Monate

postoperativ 21 12 9 163±155 118

12 Monate


2 präoperativ 19 7 12 369±336 250

1 Woche

postoperativ 20 10 10 221±181 152

3 Monate

postoperativ 16 7 9 330±423 171

6 Monate

postoperativ 13 8 5 243±342 130

12 Monate

postoperativ 11 7 4 273±364 120

3 präoperativ 66 35 31 190±161 144

1 Woche

postoperativ 57 46 11 116±121 82

3 Monate

postoperativ 35 28 7 118±138 72

6 Monate

postoperativ 24 20 4 114±121 76

12 Monate


Abgesehen vom Zeitpunkt 6 Monate postoperativ liegen die mittleren 50% der

Patienten mit akuter und chronischer Pankreatitis (Diagnose 1) unterhalb des

Referenzwertes von ß-Carotin.

Der Mittelwert der Patienten mit gutartigen und endokrinen Tumoren (Diagnose 2)

liegen bis zu 6 Monate postoperativ über der Referenz von 150 µg/l Blut. Danach liegt

das arithmetische Mittel oberhalb und der Median unterhalb der Referenz. Dies spricht

für eine Ausreißerverzerrung nach oben.

63

Die ß-Carotinwerte von Patienten mit Karzinomen und Metastasen (Diagnose 3) streuen

eine Woche präoperativ um die Referenz von 150 µg/l. Danach verringert sich die

Streuung der mittleren 50% und die Werte der mittleren 50% sinken auch.

Abbildung 12: Boxplot über ß-Carotin nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t.





64


Operations-

verfahren Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

ß-

Carotin

< 150

µg/l

ß-

Carotin

≥ 150

µg/l

MW

Elastase

[µg/g]

±Std

Median

Elastase

[µg/g]

1 präoperativ 44 25 19 184±184 132

1 Woche


3Monate

postoperativ 30 22 8 132±114 116

6 Monate

postoperativ 24 18 6 126±123 83

12 Monate


2 präoperativ 17 5 12 330±285 209

1 Woche

postoperativ 17 9 8 212±199 141

3 Monate


6 Monate


12 Monate


3 präoperativ 25 15 10 186±221 119

1 Woche


3 Monate


6 Monate

postoperativ 18 14 4 135±166 87

12 Monate


4 präoperativ 35 21 14 169±141 126

1 Woche

postoperativ 30 23 7 125±139 71

3 Monate

postoperativ 14 10 4 129±150 67

6 Monate


12 Monate


Zum Zeitpunkt 3 Monate postoperativ haben die mittleren 50% der Patienten nach

Linksresektion (OP-Verfahren 2) einen ß-Carotinwert deutlich über der Referenz.

65

Wohingegen die mittleren ß-Carotinwerte bei Patienten nach Einlage einer

Zystendrainage, nach Pankreassegmentresektion oder nach Pankreatektomie (OP-

Verfahren 3) sich unter der Referenzlinie befinden.

Auch zum Zeitpunkt 6 Monate postoperativ zeigt sich eine ähnliche Verteilung der ß-

Carotinwerte nach Abhängigkeit des jeweils angewandten Operationsverfahrens.

Ein Trend über die Zeit ist nicht erkennbar.

4.2 Endokrine Pankreasfunktion

Von den 139 Patienten, die präoperativ in die vorliegende Studie eingeschlossen

wurden, wurde zur Beurteilung der endokrinen Pankreasfunktion (präoperativ) bei 89

Patienten ein oraler Glucosetoleranztest (OGTT) sowie bei 57 Patienten ein intravenöser

Glucosetoleranztest (i.v.-GTT) durchgeführt. Bei 130 Patienten wurde außerdem

(präoperativ) der HbA1c-Wert bestimmt. Ausschlusskriterien zur Durchführung eines

OGTTs bzw. i.v.-GTTs waren eine fehlende schriftliche Einverständnis sowie das

Vorliegen eines Diabetes mellitus.

Im postoperativen Follow-Up erfolgte eine natürliche Selektion der Patienten (s.

Abbildung 13/ Abbildung 19/ Abbildung 22). Die fehlenden Patienten hatten entweder

postoperativ einen Diabetes mellitus entwickelt, waren nicht mehr zur Teilnahme bereit,

wurden nicht mehr angetroffen oder waren bereits verstorben.

Patientenstammdaten, zugrunde liegende Diagnose und angewandtes

Operationsverfahren s. 4.1.

66

4.2.1 Oraler Glucosetoleranztest (OGTT)

Abbildung 13: Boxplot über Nüchtern-OGTT zum Zeitpunkt t





Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit BZ

< 126 mg/dl

Patienten

mit BZ

≥ 126 mg/dl

MW

BZ

[mg/dl]

±Std

Median

BZ

[mg/dl]

präoperativ 89 81 8 98±21 93

1 Woche postoperativ 58 51 7 101±26 98

3 Monate


6 Monate


12 Monate


Bei N Patienten zum Zeitpunkt t wurde der Nüchtern-Blutzucker bestimmt. Ein Wert ≥

126 mg/dl wurde als endokrine Pankreasinsuffizienz, d.h. Diabetes mellitus gewertet.

Präoperativ wurden 89 Patienten, 12 Monate postoperativ 27 Patienten, getestet.

67

Der Gesamtmittelwert (über alle Zeitpunkte hinweg) liegt für den Nüchtern-OGTT bei

98 mg/dl. Insgesamt haben mehr als die mittleren 50% der Patienten

(Interquartilsabstand) einen Blutzuckerwert von < 126 mg/dl.

Abbildung 14: Boxplot über Nüchtern-OGTT nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t.




68


Diagnose Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit BZ

< 126

mg/dl

Patienten

mit BZ

≥ 126

mg/dl

MW

BZ

[mg/dl]

±Std

Median

BZ

[mg/dl]

1 präoperativ 26 24 2 96±16 93

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate


2 präoperativ 18 18 0 91±11 92

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate


3 präoperativ 45 39 6 102±26 97

1 Woche

postoperativ 28 42 4 103±32 101

3 Monate


6 Monate


12 Monate


Abbildung 14/ Tabelle 22 differenziert die Werte des Nüchtern-OGTT nach der

Diagnose der Patienten. Es wird sichtbar, dass die größte Streuung bei Patienten mit

Karzinomen und Metastasen (Diagnose 3) liegt.

Unabhängig vom Zeitpunkt der Messung und der Diagnose liegen die Nüchtern-OGTT-

Werte der mittleren 50% (Interquartilsabstand) unter der Referenz.

69

Abbildung 15: Boxplot über Nüchtern-OGTT nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t.





Der Nüchtern-OGTT aufgeteilt nach OP-Verfahren ist in Abbildung 15 wieder gegeben.

Auch hier liegen die mittleren 50% unabhängig vom OP-Verfahren unter der Referenz.

70


Operations-

verfahren Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit BZ

< 126

mg/dl

Patienten

mit BZ

≥ 126

mg/dl

MW

BZ

[mg/dl]

±Std

Median

BZ

[mg/dl]

1 präoperativ 39 33 6 100±25 93

1 Woche


3Monate


6 Monate


12 Monate


2 präoperativ 14 14 0 90±12,7 92

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate


3 präoperativ 17 17 0 94±9 93

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate


4 präoperativ 19 17 2 104±24 98

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate


71

Abbildung 16: Boxplot über 2-Stunden-OGTT zu den Zeitpunkten t





Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit BZ

< 200 mg/dl

Patienten

mit BZ

≥ 200 mg/dl

MW

BZ

[mg/dl]

±Std

Median

BZ

[mg/dl]

präoperativ 89 73 16 145±65 125

1 Woche postoperativ 58 47 11 163±87 142

3 Monate

postoperativ 46 40 6 153±81 130

6 Monate

postoperativ 38 33 5 138±70 119

12 Monate

postoperativ 27 26 1 116±44 102

Bei N Patienten zum Zeitpunkt t wurde der 2-Stunden-Blutzuckerwert bestimmt

(identisches Patientenkollektiv, wie beim Nüchtern-OGTT). Ein Wert ≥ 200 mg/dl

wurde als endokrine Pankreasinsuffizienz, d.h. Diabetes mellitus gewertet. Präoperativ

wurden 89 Patienten, 12 Monate postoperativ 27 Patienten, getestet.

72

Der Gesamtmittelwert (über alle Zeitpunkte hinweg) liegt für den 2-Stunden-OGTT bei

147 mg/dl. Auch hier haben mehr als die mittleren 50% der Patienten

(Interquartilsabstand) einen Blutzuckerwert unterhalb der Referenz (< 200 mg/dl). Vom

Zeitpunkt 1 Woche postoperativ zu 12 Monate postoperativ verringert sich der

Mittelwert von 163 mg/dl auf 116 mg/dl (d.h. um 21%). Die Ergebnisse scheinen über

die Zeit recht stabil zu sein.

Abbildung 17: Boxplot über 2-Stunden-OGTT nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t.




73


Diagnose Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit BZ

< 200

mg/dl

Patienten

mit BZ

≥ 200

mg/dl

MW

BZ

[mg/dl]

±Std

Median

BZ

[mg/dl]

1 präoperativ 26 19 7 152±68 123

1 Woche

postoperativ 18 13 5 169±70 161

3 Monate

postoperativ 14 13 1 138±45 129

6 Monate

postoperativ 13 10 3 133±57 131

12 Monate


2 präoperativ 18 16 2 125±37 114

1 Woche

postoperativ 12 11 1 137±55 131

3 Monate


6 Monate

postoperativ 11 10 1 138±83 103

12 Monate


3 präoperativ 45 38 7 150±70 130

1 Woche

postoperativ 28 23 5 172±106 138

3 Monate

postoperativ 22 17 5 180±104 156

6 Monate

postoperativ 14 13 1 143±79 119

12 Monate


Abbildung 17/ Tabelle 25 differenziert die Werte des 2-Stunden-OGTT nach der

Diagnose der Patienten. Die markantesten Veränderungen im Vergleich zum Nüchtern-

OGTT zeigen sich bei Patienten mit akuter und chronischer Pankreatitis (Diagnose 1).

74

Abbildung 18: Boxplot über 2-Stunden-OGTT nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t.





75


Operations-

verfahren Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit BZ

< 200

mg/dl

Patienten

mit BZ

≥ 200

mg/dl

MW

BZ

[mg/dl]

±Std

Median

BZ

[mg/dl]

1 präoperativ 39 32 7 142±69 115

1 Woche

postoperativ 29 27 2 139±72 122

3 Monate

postoperativ 25 23 2 143±87 123

6 Monate

postoperativ 19 17 2 713±70 121

12 Monate

postoperativ 15 15 0 107±32 102

2 präoperativ 14 13 1 126±29 116

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate


3 präoperativ 17 13 4 152±73 126

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate


4 präoperativ 19 15 4 161±66 148

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate


Der 2-Stunden-OGTT aufgeteilt nach Operationsverfahren ist in Abbildung 18/ Tabelle

26 wiedergegeben.

76

Die Werte unter OP-Verfahren 3 (nach Zystendrainage, Pankreassegmentresektion,

Pankreatektomie) nehmen vom Zeitpunkt 1 Woche postoperativ zu 12 Monaten

postoperativ ab. Nach Anwendung der übrigen OP-Verfahren (OP-Verfahren 1/ 2/ 4) ist

kein linearer Trend sichtbar. Die mittleren 50% der Patienten nach

Pankreaskopfresektion (OP-Verfahren 1) und anderen Resektionen (OP-Verfahren 3)

haben zu allen Zeitpunkten einen Wert unterhalb der Referenz.

4.2.2 Intravenöser Glucosetoleranztest (i.v.-GTT)

Abbildung 19: Boxplot über i.v.-GTT zu den Zeitpunkten t




77


Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit KG

> 0,7%

Patienten

mit KG

≤ 0,7%

MW

KG

[%]

±Std

Median

KG [%]

präoperativ 57 28 29 0,7±0,5 0,7

1 Woche postoperativ 52 14 38 0,5±0,3 0,5

3 Monate

postoperativ 19 8 11 0,6±0,7 0,6

6 Monate

postoperativ 10 5 5 0,9±0,4 0,9

12 Monate

postoperativ 8 3 5 0,7±0,4 0,6

Der i.v.-GTT konnte bei 57 Patienten der in die Studie eingeschlossenen Patienten

präoperativ durchgeführt und entsprechende Werte erhoben werden. 12 Monate nach

der Operation stehen nur noch die Werte von 8 Patienten zur Verfügung. Ein KG-Wert <

0,7% wurde als endokrine Pankreasinsuffizienz im Rahmen eines Diabetes mellitus

gewertet.

Abbildung 20: Boxplot über i.v.-GTT nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t.




78


Diagnose Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit KG

> 0,7%

Patienten

mit KG

≤ 0,7%

MW

KG

[%]

±Std

Median

KG [%]

1 präoperativ 9 5 4 0,8±0,4 0,7

1 Woche

postoperativ 10 4 6 0,6±0,4 0,5

3 Monate

postoperativ 1 1 0 1,5 1,5

6 Monate


12 Monate

postoperativ 0 0 0 0 0

2 präoperativ 10 5 5 0,7±0,4 0,6

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate


3 präoperativ 38 18 20 0,7±0,5 0,7

1 Woche

postoperativ 33 7 26 0,5±0,3 0,5

3 Monate

postoperativ 15 6 9 0,6±0,5 0,6

6 Monate


12 Monate


79

Abbildung 21: Boxplot über i.v.-GTT nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t.





80


Operations-

verfahren Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit KG

> 0,7%

Patienten

mit KG

≤ 0,7%

MW

KG

[%]

±Std

Median

KG [%]

1 präoperativ 23 12 11 0,8±0,5 0,7

1 Woche

postoperativ 21 6 15 0,6±0,3 0,5

3 Monate

postoperativ 11 6 5 0,6±0,8 0,8

6 Monate


12 Monate


2 präoperativ 8 6 2 0,9±0,5 0,9

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate


3 präoperativ 9 3 6 0,7±0,4 0,7

1 Woche


3 Monate


6 Monate


12 Monate


4 präoperativ 17 7 10 0,6±0,4 0,7

1 Woche

postoperativ 13 4 9 0,4±0,4 0,5

3 Monate


6 Monate


12 Monate


81

4.2.3 Oraler versus intravenöser Glucosetoleranztest

Als Marker einer endokrinen Pankreasinsuffizienz erfolgte vergleichend die

Bestimmung von OGTT und i.v.-GTT zum jeweils angegebenen Zeitpunkt unter

gleichen Bedingungen. Um beide Parameter miteinander vergleichen zu können,

wurden beim Vergleich nur Patienten in die Auswertung einbezogen, bei denen beide

Tests zum entsprechenden Zeitpunkt stattgefunden haben. Es zeigte sich eine natürliche

Selektion weniger Patienten.

Aufgrund zu geringer Fallzahl wurde auf die Berechnung von Sensitivität und Spezifität

verzichtet.

Tabelle 30: Vergleich OGTT vs. i.v.-GTT 1 Woche prä-op.

OGTT Anzahl Patienten

[absolut]

Anzahl Patienten

[in %]

Diabetes mellitus 10 20.8

kein Diabetes mellitus 38 79.2

i.v.-GTT



Tabelle 31: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 1 Woche prä-op.

OGTT i.v.-GTT


Anzahl Patienten [in %] Diabetes mellitus kein Diabetes mellitus Total

Diabetes mellitus 1

2.1

9

18.7

10

20.8

kein Diabetes mellitus 23

47.9

15

31.3

38

79.2

Total 24

50.0

24

50.0

48

100.0

Tabelle 31 gibt die Anzahlen der Diabetes mellitus Diagnosen unter den zwei

verschiedenen Diagnostikverfahren (OGTT versus i.v.-GTT) 1 Woche präoperativ

wieder.

82

Der OGTT diagnostiziert bei 10 Patienten einen Diabetes mellitus, wohingegen der i.v.-

GTT bei 24 Patienten einen Diabetes mellitus diagnostiziert. Die Rate der Diabetes

mellitus Diagnosen ist also unter dem intravenösen Test doppelt so hoch wie unter dem

oralen Test. Insgesamt werden 16 Patienten in beiden Tests gleich diagnostiziert. Bei 32

Patienten kommen die beiden Testverfahren auf unterschiedliche Ergebnisse. Davon

bekommen 23 Patienten mit dem intravenösen Test eine positive Diagnose und mit dem

oralen eine Negative.

Im Fischer-Test zeigt sich ein p-Wert von 0.01. Bei einem Signifikanzniveau α= 0,05

kann also angenommen werden, dass ein Zusammenhang zwischen OGTT und i.v.-GTT

besteht.

Tabelle 32: Vergleich OGTT und i.v.-GTT 1 Woche post-op.


[absolut]

Anzahl Patienten

[in %]



i.v.-GTT



Tabelle 33: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 1 Woche post-op.

OGTT i.v.-GTT



Diabetes mellitus 0

0.0

5

16.1

5

16.1


32.3

16

51.6

26

83.9

Total 10

32.3

21

67.7

31

100.0

Es wird ersichtlich, dass eine Woche postoperativ 16 Patienten bei beiden Tests gleich

bewertet werden konnten (kein Diabetes mellitus). 15 Patienten wurden unterschiedlich

diagnostiziert: Mittels OGTT wurde bei 5 Patienten (16,1%) ein Diabetes mellitus

83

diagnostiziert, während dieselben Patienten im i.v.-GTT als gesund getestet wurden. Bei

10 weiteren Patienten (32,3%) hingegen, wurde im i.v.-GTT ein Diabetes mellitus

getestet, während dieselben Patienten im OGTT eine normale Glucosetoleranz

aufwiesen. Insgesamt zeigt sich also, dass bei einem identischen Patientenstamm mittels

i.v.-GTT häufiger ein Diabetes mellitus diagnostiziert wird, als mittels OGTT.

Aufgrund einer zu geringen Fallzahl wurde im weiteren Verlauf auf die Anwendung

von Testverfahren verzichtet.

Tabelle 34: Vergleich OGTT vs. i.v.-GTT 3 Monate post-op.


[absolut]

Anzahl Patienten

[in %]



i.v.-GTT



Tabelle 35: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 3 Monate post-op.

OGTT i.v.-GTT


Anzahl Patienten [in %] Diabetes mellitus Kein Diabetes mellitus Total

Diabetes mellitus 1

5.3

2

10.5

3

15.8


36.8

9

47.4

16

84.2

Total 8

42.1

11

57.9

19

100.0

Es zeigt sich also, dass 10 Patienten gleich getestet wurden: nur 1 Patient wird von

beiden Testverfahren als Diabetiker diagnostiziert. 9 Patienten haben nach beiden

Testverfahren keinen Diabetes. 9 weitere Patienten (47,4%) wurden unterschiedlich

getestet: 7 (36,8%) von ihnen hatten im i.v.-GTT einen Diabetes und im OGTT keinen,

2 (10,5%) Patienten im OGTT einen Diabetes und im i.v.-GTT keinen.

84

Tabelle 36: Vergleich OGTT vs. i.v.-GTT 6 Monate post-op.


[absolut]

Anzahl Patienten

[in %]

Diabetes mellitus 0 0

kein Diabetes mellitus 10 100

i.v.-GTT

Diabetes mellitus 5 50

kein Diabetes mellitus 5 50

Während im OGTT kein Patient als Diabetiker diagnostiziert wird, werden dieselben

Patienten im i.v.-GTT zu 50% als Diabetiker und zu 50% als nicht Diabetiker getestet.

Tabelle 37: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 6 Monate post-op.

OGTT i.v.-GTT




50.0

5

50.0

10

100.0

Total 5

50.0

5

50.0

10

100.0

85

4.2.4 HbA1c

Abbildung 22: Boxplot über HbA1c zum Zeitpunkt t





Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit HbA1c

< 6,5%

Patienten

mit HbA1c

≥ 6,5%

MW

HbA1c

[%]

±Std

Median

HbA1c

[%]

präoperativ 130 92 38 6,4±1,1 6,1

3 Monate

postoperativ 75 47 28 6,5±1,1 6,3

6 Monate

postoperativ 59 36 23 6,7±1,1 6,3

12 Monate

postoperativ 46 27 19 6,7±1,4 6,2

Von den ursprünglich 130 Patienten verblieben bis zum Zeitpunkt 12 Monate

postoperativ 46 Patienten in der Studie. Das gesamt arithmetische Mittel (gemittelt über

die Zeit) liegt bei 6,5%.

86

Abbildung 23: Boxplot über HbA1c nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t.





Diagnose Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit

HbA1c

< 6,5%

Patienten

mit

HbA1c

≥ 6,5%

MW

HbA1c

[%]

±Std

Median

HbA1c

[%]

1 präoperativ 41 27 14 6,6±1,3 6,2

3 Monate

postoperativ 24 15 9 6,5±1,3 6,1

6 Monate

postoperativ 21 13 8 6,7±1,2 6,3

12 Monate

postoperativ 15 8 7 7,0±1,5 6,2

2 präoperativ 19 17 2 6,0±0,7 5,9

3 Monate

postoperativ 15 11 4 6,4±1,0 6,1

6 Monate

postoperativ 13 10 3 6,4±1,2 5,9

12 Monate

postoperativ 11 8 3 6,1±1,3 5,6

3 präoperativ 70 48 22 6,5±1,1 6,2

3 Monate

postoperativ 36 21 15 6,6±1,0 6,4

6 Monate

postoperativ 25 13 12 6,8±1,1 6,5

12 Monate

postoperativ 20 11 9 6,8±1,4 6,3

87

Abbildung 23/ Tabelle 39 differenziert die HbA1c-Werte nach der zugrunde liegenden

Diagnose der Patienten. Patienten mit akuter/ chronischer Pankreatitis (Diagnose 1)

oder mit Pankreaskarzinom/ Metastasen (Diagnose 3) scheinen postoperativ häufiger in

eine hyperglykäme Stoffwechsellage (HbA1c-Werte ≥ 6,5%) zu geraten, als Patienten

mit gutartigem oder endokrinem Tumor (Diagnose 2).

Abbildung 24: Boxplot über HbA1c nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t.





88


Operations-

verfahren Zeitpunkt

Anzahl

Patienten

gesamt

Patienten

mit

HbA1c

< 6,5%

Patienten

mit

HbA1c

≥ 6,5%

MW

HbA1c

[%]

±Std

Median

HbA1c

[%]

1 präoperativ 45 39 6 6,2±0,9 6,1

3 Monate

postoperativ 32 25 7 6,2±1,3 5,9

6 Monate

postoperativ 24 19 5 6,3±1,1 6,0

12 Monate

postoperativ 19 16 3 6,2±1,3 5,9

2 präoperativ 18 14 4 6,2±0,8 6,0

3 Monate


6 Monate


12 Monate


3 präoperativ 28 16 12 6,6±1,0 6,1

3 Monate

postoperativ 20 9 11 7,0±1,0 7,2

6 Monate

postoperativ 18 6 12 7,3±1,2 7,2

12 Monate

postoperativ 14 4 10 7,6±1,5 7,8

4 präoperativ 39 23 16 6,7±1,5 6,2

3 Monate

postoperativ 14 8 6 6,5±0,8 6,5

6 Monate


12 Monate


Der HbA1c-Wert aufgeteilt nach Operationsverfahren ist in Abbildung 24/ Tabelle 40

wiedergegeben.

Patienten mit hyperglykämer Stoffwechsellage (HbA1c ≥ 6,5%) nehmen durch

Operationsverfahren 3 (nach Zystendrainage, Pankreassegmentresektion,

Pankreatektomie) vom Zeitpunkt 1 Woche präoperativ, zu 12 Monaten postoperativ, zu.

Patienten nach Pankreaskopfresektion (OP-Verfahren 1) hingegen geraten selten, auch

im gesamten postoperativen Follow-Up, in eine hyperglykäme Stoffwechsellage, als

Indiz eines Diabetes mellitus und damit einer endokrinen Pankreasinsuffizienz.

89

5. BEANTWORTUNG DER FRAGEN DER

ZIELSETZUNG

Zu 1.

Bei Betrachtung der Ergebnisse zur Beurteilung der exokrinen Pankreasfunktion zeigt

sich, dass die Aussagekraft der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und die des ß-Carotins als

annähernd gleich gut zu beurteilen ist.

Zu 1a.

Präoperativ wurden über die ß-Carotin-Bestimmung geringfügig mehr Patienten als

exokrin insuffizient getestet, als über die Bestimmung der Pankreas-Elastase 1. Bei

einem Cut-Off-Wert von 150 µg/l Blut für das ß-Carotin wurden von den (präoperativ)

107 getesteten Patienten 59 Patienten (55%) als exokrin insuffizient getestet. Bei der

Elastase 1 lag der Cut-Off-Wert bei 200 µg/g Stuhl, hier wurden von den 107 getesteten

Patienten 56 Patienten (52%) als exokrin insuffizient getestet. Entsprechend lässt sich

präoperativ für das ß-Carotin eine geringfügig höhere Sensitivität von 73% und für die

Elastase 1 eine etwas geringere Sensitivität von 69% berechnen.

Postoperativ zeigt sich eine genau entgegengesetzte Tendenz: sowohl 1 Woche, als auch

3, 6 und 12 Monate postoperativ, lassen sich über die Bestimmung der Elastase 1 etwas

mehr Patienten als exokrin insuffizient testen, als über die ß-Carotin-Bestimmung. Bei

Elastase 1 versus ß-Carotin sind dies 1 Woche postoperativ 72 versus 67 Patienten bzw.

82% versus 76%, 3 Monate postoperativ 58 versus 50 Patienten bzw. 83% versus 71%,

6 Monate postoperativ 41 versus 36 Patienten bzw. 77% versus 68% und 12 Monate

postoperativ 36 versus 35 Patienten bzw. 82% versus 80 %. Entsprechend ist hier die

Sensitivität der Elastase 1 geringfügig höher als die des ß-Carotins: 1 Woche

postoperativ 90% versus 86%, 3 Monate postoperativ 94% versus 81 %, 6 Monate

postoperativ 88% versus 78% und 12 Monate postoperativ 94% versus 92%.

Im Chi-Quadrattest (1 Woche prä- und postoperativ, 3 Monate postoperativ) und im

Fischer-Test (6 und 12 Monate postoperativ) zeigen sich hoch signifikante p-Werte,

womit ein gemessener Zusammenhang zwischen Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und ß-

Carotin nicht einfach zufällig auftritt.

90

Zu 1b.

Abhängig von der zugrunde liegenden Diagnose zeigt sich, insbesondere über die Zeit,

ein unterschiedliches Verhalten bezüglich des Auftretens einer Pankreasinsuffizienz

bzw. Pankreassuffizienz. So testeten wir Patienten mit akuter und chronischer

Pankreatitis als überwiegend pankreasinsuffizient. Im postoperativen Verlauf zeigten

sich keine dramatischen Schwankungen, d.h. entsprechende Patienten blieben im

insuffizienten Bereich. Bei Patienten mit Karzinomen und Metastasen zeigte sich eine

ähnliche Tendenz. Die größten Schwankungen über die Zeit zeigten sich bei Patienten

mit gutartigen und endokrinen Tumoren: präoperativ liegen diese noch deutlich

oberhalb der Referenz, 1 Woche postoperativ streuen diese dann bereits um die

Referenz, fallen 3 Monate postoperativ überwiegend in den insuffizienten Bereich um

dann 6 und 12 Monate postoperativ wieder um die Referenz zu streuen (s. Abbildung 9).

Zu 1c.

Je nach angewandtem Operationsverfahren zeigt sich im postoperativen Follow-Up ein

unterschiedliches Verhalten eine Pankreasinsuffizienz bzw. -suffizienz zu entwickeln.

Am häufigsten tritt eine Pankreasinsuffizienz nach Pankreaskopfresektionen,

Zystendrainagen, Pankreassegmentresektionen und Pankreatektomien mit und ohne

Milz auf. Nach Pankreaslinksresektionen verbessert sich die exokrine Pankreasfunktion

im postoperativen 12 Monats-Follow-Up. Durch die Anwendung nicht resezierender

Verfahren geraten Patienten aus einer präoperativ eher pankreasinsuffizienten in eine

zunehmend pankreassuffiziente Stoffwechsellage (s. Abbildung 10).

Zu 2.

Bei der Betrachtung der Ergebnisse des OGTTs und i.v.-GTTs zeigt sich, dass über den

i.v.-GTT doppelt so viele Patienten als Diabetiker getestet und gewertet wurden als über

den OGTT. Dies bestätigt die Annahme, dass der i.v.-GTT der empfindlichere Test ist,

einen Diabetes mellitus zu erkennen.

Zu 2a.

Auch im zeitlichen Follow-Up werden durchweg über den i.v.-GTT mindestens doppelt

so viele Patienten als Diabetiker getestet als über den OGTT. Betrachten wir i.v.-GTT

versus OGTT wurden 1 Woche präoperativ 24 Patienten (50%) versus 10 Patienten

(21%), 1 Woche postoperativ 10 Patienten (32%) versus 5 Patienten (16%) und 3

91

Monate postoperativ 8 Patienten (42%) versus 3 Patienten (16%) als Diabetiker getestet.

6 Monate postoperativ wurde die Hälfte der über den i.v.-GTT getesteten Patienten als

Diabetiker, während keiner dieser Patienten über den OGTT als solcher gewertet wurde

(s. Kapitel 4.2.3).

Zu 2b.

Über den i.v.-GTT wurden (präoperativ) Patienten mit Karzinomen und Metastasen

prozentual am häufigsten (53%) als Diabetiker getestet. Bei Patienten mit gutartigen

und endokrinen Tumoren waren es 50% und bei Patienten mit akuter/ chronischer

Pankreatitis 44% (s. Abbildung 20).

Über den OGTT wurden Patienten mit akuter/ chronischer Pankreatitis (27%) am

häufigsten, gefolgt von Patienten mit Karzinomen/ Metastasen (16%) und gutartigen/

endokrinen Tumoren (11%) als Diabetiker getestet (s. Abbildung 14/ Abbildung 17).

Zu 2c.

Je nach angewandtem Operationsverfahren fällt die Diagnosestellung eines Diabetes

mellitus im zeitlichen Follow-Up unterschiedlich aus. Nach angewandter

Pankreaslinksresektion wurden präoperativ verhältnismäßig wenig Patienten (25%),

postoperativ dann alle Patienten (100%) als Diabetiker getestet. Bei der Anwendung

nicht resezierender Verfahren war ein ähnlicher Trend zu beobachten, allerdings

konnten bereits präoperativ mehr Patienten (59%) als Diabetiker getestet werden, 6 und

12 Monate postoperativ dann ebenfalls 100%. Wenig Entwicklung zeigte sich bei

Patienten, die eine Kopfresektion erhielten: präoperativ wurden 48%, 3 Monate

postoperativ 45%, 6 Monate postoperativ 43% und 12 Monate postoperativ 50% dieser

Patienten als Diabetiker getestet (s. Abbildung 21).

Zu 2d.

Am häufigsten wurden Patienten über den i.v.-GTT als Diabetiker getestet: präoperativ

51%, 3 Monate postoperativ 58%, 6 Monate postoperativ 50%, 12 Monate postoperativ

62% (s. Tabelle 28). Über die Bestimmung des HbA1c-Wertes wurden präoperativ

29%, 3 Monate postoperativ 37%, 6 Monate postoperativ 39% und 12 Monate

postoperativ 41% als Diabetiker getestet (s. Tabelle 39). Mittels der Anwendung des

OGTTs wurden am seltensten Patienten als Diabetiker getestet und gewertet (s. Tabelle

22/ Tabelle 25).

92

6. DISKUSSION

Pankreaserkrankungen zählen zu den Wohlstandserkrankungen mit der höchsten

Prävalenz in der westlichen Welt. Zu den wesentlichen Erkrankungen der

Bauchspeicheldrüse zählen die akute und die chronische Pankreatitis sowie benigne und

maligne Tumoren. Aufgrund verbesserter Diagnostik sowie einer höheren

Lebenserwartung der Bevölkerung ist zukünftig von einer Zunahme der

Pankreaserkrankungen auszugehen. Entsprechend wichtig werden eine optimale

Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen.

Das klinische Beschwerdebild von Pankreaserkrankungen ist zwar charakteristisch, tritt

häufig aber erst in Spätstadien der Erkrankung auf. Dann kann es bereits zum

Parenchymuntergang mit exokrinem und endokrinem Funktionsverlust, d.h.

Maldigestion (Steatorrhoe) und/ oder Diabetes mellitus gekommen sein.

Hintergrund unserer klinischen Studie ist es, möglichst frühzeitig eine Funktionsstörung

bei Patienten mit komplikativer Pankreatitis, gutartigem Pankreastumor,

Pankreaskarzinom, endokrinem Pankreastumor oder Metastasen des Pankreas zu

erkennen.

Bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten wurde entweder ein resezierendes

oder ein nicht resezierendes Operationsverfahren angewandt.

Durch ein möglichst frühzeitiges Erkennen einer bestehenden exokrinen oder

endokrinen Pankreasfunktionsstörung kann gefürchteten Folgeerkrankungen (z.B.

pankreatischer Diabetes mellitus und Malnutrition mit Mangelerscheinungen) frühzeitig

entgegen gewirkt werden. Zusätzlich kann das Auftreten weiterer Komplikationen (z.B.

Makro- und Mikroangiopathie) vermieden werden.

So haben wir in der vorliegenden Studie sowohl Testverfahren zur Früherkennung einer

exokrinen als auch endokrinen Pankreasinsuffizienz vergleichend angewandt. Als

Marker für die exokrine Insuffizienz wurde die im klinischen Alltag angewandte

Stuhluntersuchung auf Elastase-1 im Stuhl gegen ß-Carotin im Serum bestimmt und

bzgl. der diagnostischen Aussagekraft vergleichend ausgewertet. Für die endokrine

Insuffizienz wurde entsprechend ein OGTT gegen einen i.v.-GTT getestet und

ausgewertet.

93

Ergänzend wurde außerdem in Zusammenarbeit mit Johann Kimmich (Dissertation

„Lebensqualität nach Pankreaschirurgie“, Prof. Waldemar Uhl, St. Josef-Hospital

Bochum, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum, 2011) anhand des SF-36-

Fragebogens die präoperative und postoperative Lebensqualität des in unsere Studie

eingeschlossenen Patientenkollektivs erfasst und statistisch ausgewertet.

Im Folgenden werden die einzelnen Messergebnisse diskutiert.

6.1 Pankreas-Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin im Serum

Um möglichst frühzeitig Pankreaserkrankte mit exokriner Insuffizienz zu erkennen,

bedarf es spezieller Funktionstests. Hier unterscheidet man zwischen direkten (z.B.

Sekretin-Pankreozymin-Test) und indirekten (z.B. Pankreas-Elastase 1 im Stuhl)

Testverfahren. Chowdhury und Forsmark beschreiben die direkten

Pankreasfunktionstests als die einzigen, die auch in Frühstadien eine exokrine

Pankreasinsuffizienz erkennen, bedauern allerdings gleichzeitig, dass diese für die

meisten Kliniken nicht anwendbar sind. Der Sekretin-Pankreozymin-Test ist in der

Durchführung aufwendig und kostenintensiv und bleibt speziellen Zentren vorbehalten

[59, 64]. Indirekte Testverfahren würden erst bei einer Pankreasrestfunktion von 10%

eine Insuffizienz erkennen [17]. Dominquez und Erchinger beschreiben für die

chronische Pankreatitis die Anwendung von indirekten Pankreasfunktionstests (Elastase

1 und Chymotrypsin) lediglich für fortgeschrittene Krankheitsstadien als sinnvoll,

leichte und mittelschwere Stadien könnten durch diese nicht erkannt werden [23]. Auch

wenn der Sekretin-Pankreozymin-Test als Goldstandard der

Pankreasfunktionsdiagnostik gilt, hat sich im klinischen Alltag die Bestimmung der

Pankreas-Elastase 1 im Stuhl durchgesetzt.

Die Bestimmung der Elastase 1 im Stuhl wurde von Dominici und Franzini als hoch

sensitives, nicht invasives Verfahren zur Erkennung einer exokrinen

Pankreasinsuffizienz bei Patienten mit chronischer Pankreatitis beschrieben [22].

Differenzierter äußerten sich Siegmund et al: Die Sensitivität nicht invasiver

Pankreasfunktionstests reiche nicht aus für die zuverlässige Diagnose einer leichten bis

94

moderaten exokrinen Pankreasinsuffizienz [106], woraus zu schlussfolgern ist, dass nur

die schweren Stadien über die Elastase 1-Bestimmung hinreichend erkannt werden.

Zur Bestimmung der Elastase 1 im Stuhl bedarf es einer kirschgroßen Stuhlprobe, der

Stuhlgang darf nicht flüssig oder sehr weich sein. Insbesondere postoperativ kommt es

jedoch zu Irritationen des Magen-Darmtraktes, einhergehend mit Diarrhoen, Obstipation

oder völligem Ausbleiben der Defäkation über mehrere Tage. Ist der Stuhl zu

dünnflüssig kommt es zu falsch niedrigen Elastase 1 Werten [75]. Ein weiteres Problem

bei der Stuhlprobengewinnung ist, dass die häufig schwerkranken Patienten

insbesondere postoperativ in der Mobilität eingeschränkt sind und auch aufgrund von

Schmerzen die Compliance eine Stuhlprobe abzugeben abnimmt.

So haben wir in der vorliegenden Studie, zusätzlich zur Elastase 1-Bestimmung im

Stuhl, das in Vergessenheit geratene ß-Carotin im Serum bestimmt und bezüglich der

Aussagekraft zum Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz miteinander

verglichen.

Zur ß-Carotin-Bestimmung bedarf es einer einfachen Blutentnahme [75], d.h. die

Gewinnung des Probenmaterials ist einfacher als bei der Elastase 1 (Stuhlprobe).

Allerdings ist die Bestimmung des ß-Carotins im Serum geringfügig teurer als die der

Elastase 1. Die Elastase 1 im Stuhl wird nach GOÄ (Gebührenordnung für Ärzte) 4062

(30,16 €) abgerechnet. ß-Carotin im Serum: wird nach GOÄ 4145 (33,22 €)

abgerechnet.

In der vorliegenden Studie wurden in der präoperativen Testung 107 Patienten sowohl

auf die Pankreas-Elastase 1 im Stuhl, als auch auf das ß-Carotin im Serum getestet. Bei

der Auswertung der Elastase 1 im Stuhl befanden sich 52,3% (präoperativ) der

getesteten Patienten im Insuffizienzbereich, beim ß-Carotin waren es 55,1%

(präoperativ). Präoperativ wurden also mittels ß-Carotin-Bestimmung im Serum,

geringfügig mehr Patienten als exokrin pankreasinsuffizient getestet, als mittels der

Pankreas-Elastase 1-Bestimmung im Stuhl (55,1% versus 52,3%), s. Tabelle 7.

Postoperativ zeigt sich ein genau umgekehrtes Verhältnis, es werden im gesamten

Follow-Up (d.h. 1 Woche, 3, 6 und 12 Monate postoperativ) mehr Patienten über die

Elastase 1 im Stuhl als über die ß-Carotin Bestimmung im Serum als exokrin

95

insuffizient getestet und gewertet. Hier tut sich eine Differenz von bis zu 10% zu

Gunsten der Elastase 1 auf.

Insgesamt nimmt das Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz postoperativ im

Vergleich zu präoperativ deutlich zu. Im Vergleich Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin

im Serum liegen 1 Woche postoperativ 81,8% versus 76,1%, 3 Monate postoperativ

82,9% versus 71,4%, 6 Monate postoperativ 77,4% versus 67,9% und 12 Monate

postoperativ 81,8% versus 79,5% der getesteten Patienten im Insuffizienzbereich.

Dies bedeutet, dass die ß-Carotin-Bestimmung im Serum ein vergleichbar guter

Funktionstest zur Erkennung einer exokrinen Pankreasinsuffizienz ist. Präoperativ

scheint die ß-Carotin-Bestimmung etwas besser zu sein, postoperativ die Pankreas-

Elastase 1-Bestimmung.

Das Medizinische Versorgungszentrum Dr. Stein und Kollegen beschreibt für die

Pankreas-Elastase 1 im Stuhl eine allgemeine Sensitivität von 95% [75]. Thomas

hingegen beschreibt für alle Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz eine

Sensitivität von 93% [113]. Naruse et al differenzieren, je nach Schweregrad der

exokrinen Pankreasinsuffizienz, unterschiedliche Sensitivitäten für die Elastase 1: für

die milde Form 17%, für die moderate 13% und für die fortgeschrittene 72% [83]. Lüth

et al beschreiben zur Erkennung einer fortgeschrittenen exokrinen Pankreasinsuffizienz

sogar 89% und für die moderate 65% [70].

In unserer Studie fiel die berechnete Sensitivität für die Elastase 1 im Stuhl abhängig

vom erhobenen Zeitpunkt unterschiedlich aus: 1 Woche präoperativ 69%, 1 Woche

postoperativ 90%, 3 Monate postoperativ 94%, 6 Monate postoperativ 88% und 12

Monate postoperativ 94%.

Für das ß-Carotin beschreibt L. Thomas bei einem Referenzwert von < 0,47 mg/l Blut

(= 470µg/l Blut) nur eine Sensitivität von 57% [113]. Unser Labor gab einen anderen

Referenzwert (< 150 µg/l Blut) vor, woraus sich deutlich höhere Sensitivitäten ermitteln

ließen: 1 Woche präoperativ erhielten wir mit 73% sogar eine höhere Sensitivität für das

ß-Carotin als für die Elastase 1 (präoperativ 69%). Im postoperativen Follow-Up

hingegen fiel die Sensitivität für das ß-Carotin durchweg etwas geringer als für die

Elastase 1 (s. oben) aus: 1 Woche postoperativ 86%, 3 Monate postoperativ 81%, 6

Monate postoperativ 78% und 12 Monate postoperativ 92%.

96

Ein großer Vorteil der Pankreas-Elastase 1 ist das Wissen um die Unabhängigkeit einer

Substitutionstherapie (z.B. mit Pankreatin/ Kreon®). Die Elastase 1 spaltet als Protease

Elastin im Darmlumen (Duodenum). Anders als bei der Lipase, Amylase und dem

Trypsin wird die Elastase 1 bei der weiteren Darmpassage nicht weiter abgebaut,

sondern in inaktiver Form angereichert und mit dem Stuhl ausgeschieden. Somit kann

von einer Substitutionstherapie unabhängig die exokrine Pankreasfunktion beurteilt

werden. Außerdem handelt es sich beim häufig verabreichten Pankreatin (Kreon®) um

tierische Enzyme, die vom monoklonalen Antikörper des Testsystems nicht erkannt

werden.

Beim ß-Carotin hingegen ist die Compliance der Patienten bezüglich diätetischer

Maßnahmen gefragt: es muss eine Nahrungskarenz von mindestens 12 Stunden

eingehalten werden, bei der auf bestimmte Speisen (Karotten, Pfirsiche, Früchte, grünes

Gemüse wie Spinat, Fenchel, Grünkohl) verzichtet werden muss [75].

Bei unserer Auswertung der Daten erfolgte zusätzlich eine Einteilung der in die Studie

eingeschlossenen Patienten zum einen nach gleichen bzw. ähnlichen Diagnosen und

zum anderen nach angewandtem Operationsverfahren.

Bei der Aufteilung nach Diagnose zeigte sich prä- und postoperativ ein

unterschiedliches Verhalten bzgl. des Vorliegens einer exokrinen Pankreasinsuffizienz

abhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung. Patienten mit akuter oder

chronischer Pankreatitis erwiesen sich präoperativ als überwiegend exokrin insuffizient,

während Patienten mit gutartigen oder endokrinen Tumoren in der Mehrheit der Fälle

als exokrin suffizient getestet wurden. Letztere zeigten nach 3 Monaten postoperativ

durch die Bestimmung der Elastase 1 ein überwiegend exokrin insuffizientes

Patientengut, nach 6 und 12 Monaten postoperativ zeigte sich dann aber ein deutlicher

Rückgang der pankreasinsuffizienten Patienten. Anders sieht es bei Patienten mit

Karzinomen oder Metastasen aus: Hier zeigte sich präoperativ sowohl über die Elastase

1 Bestimmung als auch die ß-Carotin Bestimmung ein etwa gleiches Verhältnis von

dem Vorliegen einer Pankreasinsuffizienz bzw. einer Pankreassuffizienz. Im Follow-Up

wurde dann der überwiegende Teil dieser Patienten als pankreasinsuffizient getestet, die

Insuffizienz schien sich auch nach 12 Monaten nicht geändert zu haben (s. Abbildung 9/

Abbildung 11).

97

Indikationen zu einem großen operativen Eingriff an der Bauchspeicheldrüse sind

Komplikationen der akuten und chronischen Pankreatitis sowie Tumore. Je nach

Resektionsverfahren verändert sich die Pankreasfunktion postoperativ [49]. Für die

exokrine Verdauungsfunktion müssen dann individuell dosiert Pankreasenzyme (z.B.

Pankreatin/ Kreon®) substituiert werden [21, 32]. Bei unseren in die Studie

eingeschlossenen Patienten fällt auf, dass nach Aufteilung in Operationsverfahren (s.

Abbildung 10/ Abbildung 12) bei allen Patienten 1 Woche postoperativ mehr

Insuffizienzen auftreten als präoperativ. Im postoperativen Follow-Up zieht sich dies

durch, mit Ausnahme bei Zustand nach Linksresektion (OP-Verfahren 2): bei diesen

Patienten lässt sich im postoperativen Verlauf eine Tendenz zurück in den exokrin

pankreassuffizienten Bereich beobachten. Dies mag an einer bereits durch Jalleh et al

beschriebenen Beobachtung liegen: eine proximale Pankreasresektion würde eher eine

exokrine als eine endokrine Pankreasinsuffizienz hervorrufen [46]. Das sich Patienten

mit den übrigen Operationsverfahren (Kopfresektion, Segmentresektion, nicht

resezierende Verfahren) im postoperativen Follow-Up eher im exokrin

pankreasinsuffizienten Bereich halten, ist klinisch von untergeordneter Bedeutung:

Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz erhalten zur Erlangung einer optimalen

Verdauungsfunktion Pankreasenzyme (z.B. Pankreatin/ Kreon®), welche die Elastase 1

nicht beeinflussen [19, 95].

Bai et al differenzierten hier noch feiner in die genaue Anastomosenbildung und kamen

zu dem Schluss, dass eine Mucosa zu Mucosa Pankreatikojejunostomie, verglichen mit

einer Invagination und einer unterbindenden Pankreatikojejunostomie, die beste Wahl

der Anastomosenbildung zur Erhaltung der exokrinen Pankreasfunktion sei [5].

Allgemein betrachtet könnte zukünftig möglicherweise das ß-Carotin die Elastase 1-

Bestimmung ergänzen und/ oder ersetzten. Das ß-Carotin scheint ebenfalls unabhängig

von der Enzymsubstitution zu sein, da sich die Werte postoperativ, wo Patienten immer

Enzyme erhalten, verschlechtern. Hierzu liegen bis dato keine Studien vor. Glasbrenner

et al beschrieben die Bestimmung der Elastase 1 bei chronischer Pankreatitis unter

Beachtung der Praktikabilität in der klinischen Praxis als limitiert [35].

98

6.2 OGTT versus i.v.-GTT

Häufiger als bisher angenommen gehen Pankreaserkrankungen (insbesondere die

chronische Pankreatitis) mit einem Diabetes mellitus einher. Ewald et al beschreiben

hier eine Prävalenz von 9,2% [29]. Hardt et al beobachteten, dass bei Patienten mit

zugrunde liegender Pankreaserkrankung ein Diabetes mellitus um 8% häufiger auftritt

als bei der Durchschnittsbevölkerung [40]. Postoperativ (insbesondere nach

Pankreatektomie) kann es durch Resektion von endokrinem Pankreasgewebe zur

Entwicklung eines Diabetes mellitus. Kurzfristig kann die im klinischen Alltag mit am

meisten gefürchtete Komplikation einer Hypoglykämie auftreten [49]. Somit ist es von

großer Bedeutung, die endokrine Pankreasfunktion (insbesondere auch postoperativ, da

sich hier ggf. die Resorptionsverhältnisse des oberen Gastrointestinaltraktes verändern)

einschätzen zu können. Bei einer bestehenden gestörten Glucose-Toleranz wird der

OGTT als Funktionsdiagnostik durchgeführt [35, 57, 71, 88, 115].

Als Alternative zum OGTT bietet sich der selten erwähnte i.v.-GTT an, bei dem eine

definierte Menge Glucose intravenös verabreicht wird und so unabhängig von der

enteralen Glucose-Absorption ist [118].

Der OGTT hat den großen Vorteil, dass er wesentlich einfacher, praktikabler und

kostengünstiger durchgeführt werden kann. Die Abrechnung einer einzelnen

Blutzuckerbestimmung erfolgt nach GOÄ (Gebührenordnung für Ärzte) 3560 (2,33),

d.h. für die reine Blutzuckerbestimmung des OGTT (2x) 4,66, des i.v.-GTT (5x) 11,65.

Hinzu kommen die Materialkosten, wie Blutzuckerstreifen/ -röhrchen, die Zuckerlösung

selbst und für den i.v.-GTT ein peripherer Venenkatheter mit Pflaster und NaCl-Lösung.

Somit erweist sich der OGTT als kostengünstiger gegenüber dem i.v.-GTT.

Außerdem entspricht die orale Glucoseaufnahme beim OGTT dem physiologischen

Muster. Dies ist nicht ganz unwichtig, da es durch die orale Glucoseaufnahme zur

Freisetzung von Peptidhormonen (Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP) und Glucagon-

like peptide (GLP-1)) mit insulinotroper Wirkung kommt [53]. Dieser sog.

Inkretineffekt induziert eine wesentlich schnellere und konzentriertere

Insulinausschüttung als bei der venösen Glucosegabe.

99

Allerdings kommt es insbesondere nach einer Operation im Bereich des Magen-Darm-

Traktes zu Irritationen mit gestörter Magendarmpassage. In diesem Fall ist nicht sicher

nachvollziehbar, wie viel Glucose tatsächlich enteral aufgenommen und

verstoffwechselt wird. Außerdem kann es bei Patienten, die bereits an einem Diabetes

mellitus erkrankt sind, dieser aber noch nicht diagnostieiert wurden, im Rahmen einer

autonom diabetischen Neuropathie zu einer Gastroparese mit fälschlicherweise

günstigerer Glucoseverwertung kommen, da pro Zeiteinheit weniger Glucose resorbiert

und damit verstoffwechselt werden muss [81, 118]. Es sei auch auf den Zustand nach

Whipple-Operation hingewiesen, nach welcher ein beeinträchtigter Inkretineffekt mit

ggf. falsch positiven Testergebnissen beim OGTT zu erwarten wäre.

Obgleich die intravenöse Glucosegabe unphysiologischer als die orale ist, kann mit dem

i.v.-GTT unbeeinflusst von gastrointestinalen Störungen die tatsächliche Glucose

induzierte Insulinsekretion gemessen werden. In einer Studie von Elmer at al [24]

konnte durch die Bestimmung des KG-Wertes nach i.v.-GTT die Zuverlässigkeit zur

Beurteilung der ß-Zellfunktion des Pankreas nachgewiesen werden. Fiel der KG-Wert

um ≥ 20% gegenüber einem vorherigen Test konnte dieser Befund eindeutig als

schwere Insulinresistenz gewertet werden. Insgesamt findet der i.v.-GTT selten

Erwähnung und es gibt kaum veröffentlichte Daten zu diesem. In Studien zu prä- und

postoperativen Veränderungen in der endokrinen Pankreasfunktion findet man den i.v.-

GTT bisher nicht [50, 66, 81].

Lediglich Murakami et al sahen eine Problematik des OGTT postoperativ und zogen

den HbA1c-Wert zur Bestimmung der endokrinen Pankreasfunktion heran [81]. Da sich

bei bekanntem Diabetes mellitus eine intravenöse oder orale Glucosegabe verbieten, ist

der HbA1c ein guter Verlaufsparameter zur Kontrolle der Einstellung des Blutzuckers.

In unserer Studie ist zu beobachten, dass bei normalen HbA1c-Werten bereits im OGTT

und noch häufiger im i.v.-GTT ein Diabetes mellitus diagnostiziert werden konnte. So

wiesen präoperativ 6% einen HbA1c-Wert ≥ 6,5% (hyperglykämer Bereich) auf, im

OGTT wies ein Anteil von 20,8%, im i.v.-GTT sogar ein Anteil von 50% der getesteten

Patienten einen Diabetes mellitus auf. Ähnliche Ergebnisse konnten auch in

vorangegangenen Studien gezeigt werden. Fernandez et al beschreibt einen Anteil von

100

20% beim OGTT mit gestörter Glucosetoleranz [30], Pfeffer et al sogar einen Anteil

von 32% [93].

Aufgrund der Tatsache, dass in vielen vergleichbaren Studien [15, 58, 93] bei normalem

HbA1c-Wert und auch normalen Nüchtern-Glucosewerten, ein nicht unbedeutender

Anteil der Patienten einen pathologischen Glucosebelastungstest aufwies, verdeutlicht

die Wichtigkeit der Durchführung eines OGTTs bzw. i.v.-GTTs zur Früherkennung

eines Diabetes mellitus.

Der i.v.-GTT scheint jedoch gegenüber dem OGTT das aussagekräftigere Verfahren zur

Beurteilung der endokrinen Pankreasfunktion zu sein. Präoperativ wies bei unseren

getesteten Patienten ein Anteil von 20,8% einen Diabetes mellitus auf, wohingegen es

sich im i.v.-GTT um einen Anteil von 50% handelte. Die Rate der Diabetes mellitus

Diagnosen ist also unter dem intravenösen Test mehr als doppelt so hoch wie unter dem

oralen Test. Diese Überlegenheit des i.v.-GTTs setzte sich auch im postoperativen

Follow-Up fort: 1 Woche postoperativ wies ein Anteil von 16,1% im OGTT und 32,3%

im i.v.-GTT einen Diabetes mellitus auf. 3 Monate postoperativ waren es im OGTT

15,8%, im i.v.-GTT 42,1%. 6 Monate postoperativ im OGTT 0%, im i.v.-GTT 50%. 12

Monate postoperativ war die Fallzahl N zu gering, um einen Vergleich anzustellen, da

nur Patienten verglichen wurden, bei denen sowohl ein OGTT, i.v.-GTT und HbA1c

durchgeführt/ bestimmt wurde und die im postoperativen Verlauf bisher keinen

Diabetes mellitus entwickelt hatten (Ausschlusskriterium).

Schlussfolgernd könnte angemerkt werden, dass die derzeit gültigen Kriterien zur

Erkennung eines Diabetes mellitus, insbesondere postoperativ, evt. nicht ausreichend

sind. Untersuchungen in der DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) Studie

[105] zeigen die Wichtigkeit der Wiederherstellung des Glucosestoffwechsels nach

Pankreasoperation, insbesondere der Normalisierung des HbA1c-Wertes. Aus dieser

Studie geht hervor, dass eine intensivierte Diabetestherapie mit langfristig reduzierten

HbA1c-Werten zu einer verringerten Inzidenz und weniger stark ausgeprägten

Sekundärkomplikationen führt.

Aufgrund folgenschwerer Sekundärkomplikationen bei unzureichender endokriner

Pankreasfunktion, mit ausbleibender frühzeitiger Erkennung und entsprechender

Therapie, wird die Wichtigkeit einer Prävention diabetischer Sekundärkomplikationen

101

deutlich. Hierzu bedarf es Testverfahren zur möglichst frühen (postoperativen)

Erkennung einer endokrinen Pankreasinsuffizienz. Wie eingangs bereits beschrieben,

scheint hier der i.v.-GTT das empfindlichste diagnostische Instrument zu sein (s.

Kapitel 4.2). Auch der OGTT weist deutlich häufiger eine pathologische

Glucosetoleranz bzw. einen Diabetes mellitus auf, als HbA1c-Werte oder Nüchtern-

Blutzuckerwerte. Bei einem auffälligen i.v.-GTT sollte eine engmaschige

Blutzuckerkontrolle folgen, um ggf. frühzeitig mit einer Diabetes mellitus Therapie

beginnen zu können.

Allerdings scheint das postoperative Auftreten einer endokrinen Pankreasfehlfunktion

abhängig zu sein von der zugrunde liegenden Diagnose (in unserer Studie aufgeteilt in

akute/ chronische Pankreatitis, gutartige/ endokrine Tumoren, Karzinome und

Metastasen) sowie dem angewandten Operationsverfahren (in unserer Studie eingeteilt

in Pankreaskopfresektion, Pankreaslinksresektion, andere Resektionen wie

Zystendrainage/ Pankreassegmentresektion/ Pankreatektomie und nicht resezierende

Verfahren).

Ishikawa et al beschreiben in einer Langzeitstudie über 7 Jahre, dass die Einbuße des

Pankreasgewebes nach resezierender Operation entscheidend zu einer Entwicklung

eines Diabetes mellitus beitrage. Die Art der Anastomosenbildung spiele eine

untergeordnete Rolle [45].

Bei unseren in die Studie eingeschlossenen Patienten ist zu beobachten, dass sich nach

Pankreaskopfresektion keine relevante Veränderung bzgl. der endokrinen

Pankreasfunktionsleistung zeigt. Anders nach der Pankreaslinksresektion: hier wurden

präoperativ mittels i.v.-GTT 25% als Diabetiker getestet, postoperativ waren es 100%

(s. Abbildung 21/ Tabelle 30). Ein ähnliches Ergebnis beschrieben auch Jalleh et al:

eine distale Pankreasresektion würde eher eine endokrine und weniger eine exokrine

Pankreasinsuffizienz hervorrufen, während eine proximale Pankreasresektion eher eine

exokrine und weniger eine endokrine Pankreasinsuffizienz hervorrufe [46].

Litwin et al beschrieben, dass die Entwicklung eines Diabetes mellitus nach

Pankreatikoduodenektomie abhängig sei von der zugrunde liegenden Diagnose. Hier sei

bei Tumoren die genaue Entität entscheidend und bei der chronischen Pankreatitis der

Schweregrad [66]. Bei unseren in die Studie eingeschlossenen Patienten entwickelten

102

v.a. Patienten mit Karzinomen/ Metastasen (präoperativ 53%, 12 Monate postoperativ

60%) und gutartigen/ endokrinen Tumoren (präoperativ 50%, 12 Monate postoperativ

66%) im Verlauf einen Diabetes mellitus. Bei Patienten mit akuter/ chronischer

Pankreatitis entwickelten 6% einen Diabetes mellitus (präoperativ hatten 44% und

postoperativ 50% der getesteten Patienten einen Diabetes mellitus) (s. Abbildung 20).

6.3 Gesundheitsspezifische Lebensqualität

Allgemein sei anzumerken, dass es von zunehmender Wichtigkeit für den einzelnen

Patienten ist, nicht nur das er überlebt und möglichst lange lebt, sondern auch wie er

überlebt und weiterlebt [18]. So haben alle in die Studie eingeschlossene Patienten

präoperativ und 3 Monate postoperativ die Short Form des SF-36 Fragebogen erhalten.

Dieser erfragt in insgesamt 36 Items unter Einbeziehung der Diagnose und

Operationsmethode die subjektive Lebensqualität in der Pankreaschirurgie.

Zu dem Thema „Lebensqualität nach Pankreaschirurgie“ hat J. Kimmich eine eigene

Dissertation mit dem identischen in unsere Studie einbezogenen Patientenkollektiv

verfasst [52]. Ich möchte an dieser Stelle nur auf einen, auf die Lebensqualität Einfluss

nehmenden Parameter Bezug nehmen: die exokrine bzw. endokrine

Pankreasinsuffizienz.

Es zeigte sich für alle in die Studie eingeschlossenen Patienten sowohl präoperativ als

auch postoperativ eine schlechtere Lebensqualität als für die gesunde

Normalbevölkerung. Dies mag daran liegen, dass es sich bei Erkrankungen des

Pankreas mit therapeutischer Operationsindikation um fortgeschrittene Stadien mit

erheblichen Einbußen des körperlichen Wohlbefinden handelt.

Bei der Unterscheidung zwischen physischer und psychischer Lebensqualität nimmt im

Vergleich präoperativ zu postoperativ die physische ab (auf der körperlichen

Summenskala präoperativ 43, postoperativ 37 von 100 Punkten, im T-Test p < 0,001),

während sich die psychische verbessert (auf der psychischen Summenskala präoperativ

43, postoperativ 45 von 100 Punkten, im T-Test p < 0,029) [52].

Hierzu trägt u.a. die Verschlechterung und/ oder das Neuauftreten einer

Pankreasinsuffizienz bei.

103

Eine Abnahme der physischen Lebensqualität mag daran liegen, dass es sich bei

Operationen am Pankreas um hoch komplexe Eingriffe mit vergleichbar langer

Operationsdauer, hohem Blutverlust, langen Krankenhausaufenthalten und erheblichen

Folgen der körperlichen Unversehrtheit handelt [51, 91]. Auch Michalski et al

beschrieben Operationen an der Bauchspeicheldrüse als weltweit gesehene,

hochkomplexe Eingriffe, die mit einer beträchtlichen perioperativen Morbidität und

Mortalität einhergehen [76]. Insgesamt verbessern sich ggf. präoperativ vorhandene

Symptome, postoperativ treten jedoch durch die Operation hervorgerufene neue

Symptome hinzu [96].

Ein Unterschied zeigte sich, ob eine exokrine und oder endokrine Pankreasinsuffizienz

nach Operation bereits präoperativ vorhanden war oder neu auftrat. Entwickelten die

Patienten durch die Operation am Pankreas eine exokrine und/ oder endokrine

Insuffizienz, so bedeutete dies einen signifikant höheren Verlust der körperlichen

Lebensqualität (p= 0,005). Auf die psychische Lebensqualität hatte die Operation keine

Auswirkungen (p= 0,219) [52].

Wiesen Patienten vor und nach der Operation dieselbe Insuffizienz auf, gab es

präoperativ signifikant schlechtere Werte, als wenn sich die Insuffizienz erst durch die

Operation verschlechterte oder neu auftrat [52].

Es bleibt fraglich, ob sich bei einem längeren Follow-Up (hier präoperativ und 3

Monate postoperativ) die Lebensqualität wieder verbessern würde. Allerdings äußerten

Dijkum et al, dass eine spätere Lebensqualitätsverbesserung aufgrund der infausten

Prognose überschätzt würde [92, 116].

Allgemein ist zu sagen, dass eine totale Pankreatektomie mit einem kompletten Verlust

der exokrinen und endokrinen Pankreasfunktion einhergeht und außerdem eine hohe

Komplikationsrate birgt. Daher sollte von einer solchen nach Möglichkeit abgesehen

werden. Es ist eher eine Teilresektion der Bauchspeicheldrüse mit Erhalt von

Restgewebe anzustreben um nach Möglichkeit die exokrine und endokrine

Pankreasfunktion weitestgehend zu erhalten.

104

7. ZUSAMMENFASSUNG

Eine Operation am Pankreas bedeutet immer einen Eingriff in die Unversehrtheit des

einzelnen Patienten.

Die Bauchspeicheldrüse ist mit ihrer exokrinen und endokrinen Funktion maßgeblich an

der Verdauung beteiligt. Kommt es zu Irritationen oder gar zur Entfernung des Organs,

kann dies weitreichende Konsequenzen für den Einzelnen haben:

Bei Einbuße der endokrinen Funktion leiden die Patienten an einem Diabetes mellitus,

der, insbesondere bei mangelhafter Therapie, schwerwiegende Komplikationen aufweist

(Makro-/ Mikroangiopathie, Diabetische Kardiomyopathie, Lipidstoffwechselstörungen,

Coma diabeticum, Hypoglykämischer Schock etc.).

Ein Funktionsverlust der exokrinen Pankreasfunktion geht mit Malnutrition, Steatorrhoe

und Gewichtsverlust einher.

Außerdem haben beide Parameter, exokrine und endokrine Pankreasinsuffizienz, einen

negativen Einfluss auf die Lebensqualität.

Somit ist es entscheidend, für den klinischen Alltag anwendbare Testverfahren zu

haben, die möglichst frühzeitig eine exokrine und/ oder endokrine Insuffizienz

erkennen.

Zur Beurteilung der exokrinen Pankreasfunktionsleistung verglichen wir die Pankreas-

Elastase 1 im Stuhl mit dem ß-Carotin im Serum. Wir kamen zu dem Ergebnis, dass

präoperativ das ß-Carotin und postoperativ die Elastase 1 zur Erkennung einer

Insuffizienz besser geeignet ist (siehe Tbl. 6/ 8/ 10/ 12/ 14 und Tbl. 16: Sensitivität ß-

Carotin versus Elastase 1 präoperativ 73% versus 69%, 12 Monate postoperativ 92%

versus 94%). Beide Verfahren sind also als annähernd gleichwertig in ihrer

Aussagekraft zu beurteilen, womit die ß-Carotin-Bestimmung zukünftig möglicherweise

die Elastase 1-Bestimmung ergänzen oder ersetzten könnte, da eine Blutuntersuchung

im Vergleich zu einer Stuhluntersuchung eine deutlich einfachere Probengewinnung

darstellt. Außerdem können postoperative Irritationen des Magen-Darm-Traktes auf

diese Weise als Störfaktoren umgangen werden.

Zur Beurteilung der endokrinen Pankreasfunktionsleistung verglichen wir den OGTT

mit dem i.v.-GTT. Es zeigte sich, das der i.v.-GTT zwar sehr viel empfindlicher eine

105

Insuffizienz erkennt als der OGTT (über den i.v.-GTT wurden bei den selben Patienten

mehr als doppelt so viele als Diabetiker getestet als über den OGTT), in seiner

Durchführung aber aufwendiger, für den Patienten invasiver und somit belastender ist.

Somit ist anzunehmen, dass sich der i.v.-GTT wohl weiterhin im klinischen Alltag nicht

etablieren wird.

Es gilt nicht nur das physische Gleichgewicht wieder herzustellen, sondern ebenfalls auf

das Allgemeinbefinden des Einzelnen einzugehen. Nach dem SF-36 Fragebogen leidet

die Lebensqualität bei Auftreten einer exokrinen und/ oder endokrinen Insuffizienz im

Allgemeinen, besondere Einbuße erleidet diese nach dem postoperativen Neuauftreten

einer Insuffizienz.

106

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DANKSAGUNG

An erster Stelle danke ich meinem Doktorvater, Prof. Dr. med W. Uhl, für die

Überlassung des Dissertationsthemas.

Ein besonderer Dank gilt meiner Betreuerin Frau Dr. med D. Sülberg für die

kontinuierliche Betreuung und Motivation, die vorliegende Studie zu erstellen.

Ebenfalls danke ich Fr. Bayh, die mir bei der statistischen Auswertung mit Rat und Tat

zur Seite stand.

Auch danke ich meiner Familie und allen Freunden, die mich motiviert haben, diese

Arbeit fertig zu stellen.

Ganz herzlich möchte ich mich bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten

bedanken, die sich trotz ihrer schweren Erkrankungen bereit erklärten, an dieser Studie

teil zu nehmen.

Lebenslauf

Johanna Irene Schlichtherle (geb. Krause)

* 30.12.1981 in Filderstadt

Werdegang:

1988-2001 Rudolf-Steiner-Schule Bochum, Allgemeine Hochschulreife 2001

2001-2004 Ausbildung zur Gesundheits- und Krankenpflegerin am

Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke

2004 Krankenpflegeexamen

2004-2005 Neuseeland

10/2005 Aufnahme des Medizinstudiums an der Ruhr-Universität Bochum

09/2007 Erstes Staatsexamen (Physikum)

Tätigkeiten während des Studiums:

Tutorin im Sektionskurs der Medizinischen Fakultät

Studentenkurse zum Thema „klinische Untersuchung“

08/2010-2011 Praktisches Jahr: Innere Medizin, Chirurgie, Pädiatrie im

Marienhospital Witten

11/2011 Staatsexamen und Approbation als Ärztin

Seit 01/2012 Assistenzärztin Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus

Bochum, Medizinische Klinik, Prof. Dr. med. W. Schmiegel

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Aus der Chirurgischen Klinik - · p.c. post conceptionem prä-op präoperativ post-op postoperativ s. siehe Ser Serin sog. sogenannte SSW Schwangerschaftswoche Std Standardabweichung