Automation der Analysentechnik im klinisch-chemischen Laboratorium

Automation der Analysentechnik im klinisch-chemischen Laboratorium

Uwe Faust und Herbert Keller

Die stark zunehmende Zahl von Analysen im klinisch-chemischen Laboratorium hat zur Entwicklung zahlreicher Analysen-Automaten gefuhrt. Diese Gerate haben folgende Auf- gaben: Quantifizieren des Untersuchungsmaterials, Quantifizieren von Reagenzlosungen, Mischen von Untersuchungsmaterial und Reagenzien, Temperieren und Inkubation des zu analysierenden Ansatzes, Phasentrennung wahrend des analytischen Prozesses, Quanti- fizieren der analytischen Reaktion und Verarbeiten des elektrischen Signals des MeB- instruments. Die meisten Analysatoren sind so konstruiert, dai3 sie verschiedene Unter- suchungsmethoden nacheinander oder gleichzeitig durchzufuhren gestatten. Die Gerate lassen sich in folgende Gruppen einteilen: 1. Continuous-flow-Instrumente, 2. diskrete Proben-Instrumente, 3. kinetische Analysatoren, 4. analytische Pack-Analysatoren und 5. Zentrifugal-Parallel-Analysatoren. Zur Verdeutlichung des Arbeitsprinzips werden die Funktionen einiger Analysenautomaten aus den einzelnen Gruppen beschrieben.

Die Aufgabe des klinisch-chemischen Laboratoriums besteht darin, menschliches Untersuchungsmaterial, in erster Linie Blut und Urin, seltener Punktat-Flussigkeiten und Stuhl, hin- sichtlich seiner chemischen Zusammensetzung zu analysieren. Fast alle analytischen Aussagen werden in quantitativer Form gemacht, die qualitative Analytik spielt heute nur noch eine verschwindende Rolle. Die erhaltenen Ergebnisse sind zu prufen, zu dokumentieren und - ohne oder mit Inter- pretation - an den auftraggebenden Arzt zu ubermitteln. Welche Art von Untersuchungen durchgefuhrt werden sollen, wird in der Regel vom Auftraggeber angegeben. Eine andere Moglichkeit besteht darin, dai3 der arztliche Auftraggeber seine klinische Fragestellung nennt und das Laboratorium dementsprechend eine Kombination verschiedener Analysen durchfuhrt, die der diagnostischen Problematik am besten angemessen ist.

Die Zahl der heute fur den Routine-Betrieb zur Verfugung stehenden Verfahren ist schwer abschatzbar. Groi3ere klinisch-chemische Laboratorien haben heute Routinepro- gramme, die zwischen hundert und zweihundert Inhaltsstoffe des menschlichen Untersuchungsgutes zu quantifizieren er- lauben. Auch die Zahl der eingehenden Proben und die Zahl der daraus durchzufuhrenden Analysen schwankt in weiten Bereichen. Chirurgische und medizinische Intensivpflegeab- teilungen oder medizinische Diagnostik-Zentren haben na- turgemaf3 einen weit hoheren Bedarf an klinisch-chemischer Analytik als etwa orthopadische, ophthalmologische oder oto-rhino-laryngologische Fachabteilungen. In Mitteleuropa wird ein klinisch chemisches Laboratorium in einem sog. Schwerpunktkrankenhaus zwischen 0,5 und 1,0 Mio. Analy- senla durchfuhren und damit diagnostische Werte fur etwa 20 000 bis 30 000 Patienten liefern.

Neben den rein analytischen Aufgaben stellen sich in solchen Laboratorien aber auch Probleme der Organisation und der Datenverarbeitung. Der MaterialfluB und der DatenfluB

::- Prof. Dr.-Ing. U. Fatrst, Institut fur Biomedizinisdx Tedmik an der Universitat Stuttgart, KeplerstraSe 17, 7000 Stuttgart 1, und Prof. Dr. Dr. H . Keller, Institut fur klinische Chemie und Haernatologie des Kantons St. Gallen, Frohbergstrafk 3, CH- 9000 St. Gallen.

mussen so gesteuert werden, dai3 eine fehlerfreie Verknup- fung von MeBergebnis und zugehoriger Probe auf allen Stu- fen gesichert ist. Es mu8 weiter eine Verknupfung mit fru- heren Ergebnissen moglich sein, um so die Plausibilitat der rezenten Resultate zu uberwachen. SchlieBlich bereitet die Dokumentation und statistische Auswertung dieses groBen Zahlenmaterials erhebliche Schwierigkeiten.

Eine Rationalisierung kann demnach an drei Punkten an- setzen: 1) Die Organisation des Arbeitsablaufes mui3 opti- miert werden. 2) Bei der Verarbeitung der Daten kann man sich der EDV bedienen. 3) Die Analysentechnik kann mechanisiert und/oder automatisiert werden. Im Rahmen dieser Arbeit sol1 nur die Automatisation der Analysentechnik ein- gehender untersucht werden.

Die Situation in der klinischen Chemie

Wie aus statistischen Erhebungen bekannt ist, wurden in den USA [ I ] im Jahre 1973 2 bis 3 Mrd. klinische Laborteste in annahernd 12 000 Laboratorien durchgefuhrt. Das bedeutet 10 bis 12 Tests pro Kopf der Bevolkerung oder annahernd 80 Tests pro Person, die sich zur Behandlung im Kranken- haus befand. Die Annahme ist erlaubt, dai3 eine vergleich- bare Anzahl von Untersuchungen in den westlichen Landern Europas wie Deutschland, GroBbritannien und Skandinavien durchgefuhrt wurde. Seit 1945 betragt der jahrliche Anstieg der Anzahl von Tests etwa 20 O i o . Der gleiche Trend wurde in Europa seit 1950 beobachtet [2]. Dieses exponentielle Wachstum war nur dadurch moglich, d a 8 neue analytische Techniken eingefuhrt und die Analysengange (teilweise) mechanisiert wurden. Wenn sich auch der Anstieg in der letzten Zeit abzuschwachen scheint, besteht kein Anlai3, in den Bemuhungen nachzulassen, vollautomatisierte Arbeits- platze zu schaffen, denn:

1) Qualifiziertes Laborpersonal ist immer schwierig zu gewinnen; eine Entspannung der Situation ist auch in Zu- kunfi nicht zu erwarten. In den meisten Laboratorien ist eine bedeutende Anzahl der Arbeitskrafte lediglich ange- lernt und kann keinen vollwertigen Ersatz fur qualifiziertes technisches Personal darstellen. Dies fuhrt haufig zu

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schlechter Qualitat der Ergebnisse und zur Abnahme der Okonomie des Laborbetriebes.

2) Die Anzahl der Tests, die zwar bereits Routine geworden sind, die sich aber nur schwer automatisieren lassen, steigt standig. Einige dieser Untersuchungen sind so schwierig, daB sie nur von hochqualifiziertem Personal durchgefuhrt werden konnen.

Es kann nicht Gegenstand dieses Artikels sein, zu diskutie- ren, ob das standige Ansteigen der Untersuchungsverfahren und der Zahl der Untersuchungen eine Notwendigkeit dar- stellt und zu einer besseren diagnostischen Versorgung der Bevolkerung fuhrt. Fest steht, daB die Notwendigkeit zur Automatisation daraus abzuleiten ist.

Es mag uberraschen, daB fur viele haufige Krankheiten nur wenige Tests von diagnostischer Bedeutung zur Verfugung stehen. Fur eine ganze Reihe haufig auftretender Krank- heiten, die zu Dauerschaden oder zum Tod fuhren, existieren keine, oder zumindest keine zuverlassigen klinisch-chemischen Untersuchungsmethoden. Das gilt z. B. fur alle Arten der Arteriosklerose. Ganz ahnlich steht es mit der biochemischen Entdeckung von Krebs in einem Fruhstadium, wo noch therapeutische MaBnahmen Abhilfe schaffen konnten (eine Ausnahme bilden hier seltene Erkrankungen des endokrinen Systems). Mit Hilfe der Labordiagnostik kann man keine psychischen Krankheiten oder deren Progression diagnosti- zieren. Dermatologische Erkrankungen haben keine Korre- lation zu Labor-Befunden. Auch der Genesungsprozefl nach einem chirurgischen Eingriff kann im allgemeinen nicht durch Labormethoden verfolgt werden.

Hervorragende Tests existieren jedoch fur viele Infektions- krankheiten. Dabei werden bakteriologische, virologische und serologische Methoden angewandt. GleichermaBen konnen Erkrankungen der Muskulatur, der Leber und Niere sehr wohl klinisch-chemisch diagnostiziert und der Behandlungs- erfolg kontrolliert werden. Pathologische Veranderungen von Blutzellen, des Gerinnungsmechanismus und der Zusam- mensetzung der Plasma-Proteine lassen sich exakt feststellen. Daruber hinaus existieren sehr ernpfindliche Untersuchungs- methoden fur die Erkennung seltener Stoffwechselkrank- heiten und der Dysfunktion von Drusen mit innerer Sekre- tion. Die Charakterisierung von Zellen oder Geweben mit Hilfe von immunologischen und biochemischen Methoden hat ebenfalls einen hohen technischen Stand erreicht.

Prinzipiell konnte jedes analytisch-chemische Verfahren durch die Entwicklung geeigneter Apparate automatisiert werden. Das wurde jedoch in vielen Fallen einen sehr hohen Investitionsaufwand bedeuten, und eine Kosten/Nutzen-Ana- lyse fiele ungunstig aus. Unter diesem Gesichtspunkt ist eine Entwicklung von Automaten nur dann sinnvoll, wenn eine kritische Lange der Untersuchungsserien erreicht wird [ 31.

Untersuchungen uber die Haufigkeit von Analysen zeigen, dai3 etwa 25 o / o aller vorkommenden Analysen auf 10 Ver- fahren, 500/0 der Analysen auf 25 Verfahren entfallen (siehe Abb. 1) . Die Haufigkeit nimmt dann stark ab. Mit 100 verschiedenen Verfahren lassen sich etwa 95 O i o der An- forderungen erfullen. Die grafisch angegebene Beziehung wird ebenso wie die Reihenfolge der Verfahren von Klinik zu Klinik gewisse Unterschiede aufweisen. Das Diagramm zeigt durch den annahernd linearen Verlauf des Anfangs-

abschnittes der Kurve, da8 es gleich sinnvoll und notwendig ist, die Verfahren 1 bis 25 moglichst rationell durchzufuhren, d. h. zu automatisieren. An vorderer Stelle stehen hinsicht- lich der Analysenhaufigkeit die folgenden Stoffe [4]: Na- trium, Kalium, Glucose, Harnstoff, Chlorid, Calcium, Crea- tinin, Protein, Bilirubin, Cholesterin sowie die Enzyme Aspartat-Transaminase (GOT), Alanin-Transaminase (GPT) und alkalische Phosphatase (AP).

V I I I I I 1 I I 1 1 0 20 LO 60 80 100

18395611 Analysenvertahren

Abb. 1. Integrale Darstellung der Haufigkeit von Analysenver- fahren, bei Anordnung der Verfahren 1 bis 100 auf der Abszisse nach abnehmender Haufigkeit.

Die Analysatoren

Prinzipiell haben die Analysatoren [5, 61 die folgenden acht Funktionen durchzufuhren:

I ) Quantiftzieren des Untersucbungsmaterials und Uberfiib- rung in das analytische System. Das Untersuchungsgut stellt eine waBrige Losung dar. Entscheidend ist, dai3 von einer Probe zur nachsten keine Verschleppung statt- findet. Es muB bei konstanter Temperatur gearbeitet werden, um Volumenanderungen zu vermeiden, und wei- terhin mui3 die Zuordnung zwischen der Probe und dem Meflergebnis an jedem Punkt des analytischen Prozesses erhalten bleiben.

2) Quantifizierung von Reagenzlosungen und Uberfubrung in das analytische System. Auch hierbei ist entscheidend, dai3 Temperatur-Einflusse nicht zu unterschiedlichen Vo- lumina fuhren.

3) Mischen von Untersucbungsmaterial und Reagenzien. Wo imrner wahrend des analytischen Prozesses neue Rea- genzien zugefugt werden, mu8 fur eine rasche und voll- standige Durchmischung gesorgt sein.

4) Temperieren des zu analysierenden Ansatzes. Bei verschiedenen analytischen Verfahren ist es notwendig, eine Inku- bation bei einer hoheren (ausnahmsweise auch tieferen) Temperatur durchzufuhren.

5) Inkubieren des zu analysierenden Ansatzes. Bei manchen analytischen Verfahren ist eine langere Inkubationszeit erforderlich. Es sind daher Einrichtungen notwendig, die eine Zeitverzogerung bewirken.

6 ) Phasentvennung wahrend des analytischen Prozesses. Bei verschiedenen analytischen Verfahren mu8 eine Phase abgetrennt werden. Wichtigstes Beispiel dafiir ist die Aus-

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fallung von storenden Eiweiflkorpern und die Trennung der gelosten Inhaltsstoffe vom Sediment. Dies kann durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Dialyse geschehen.

7) Quantifizieren der analytiscben Reaktion. Die quanti- tative Bestimmung des gesuchten Stoffes kann entweder nach vollstandigem Ablauf der Reaktion (Endwertmes- sung) oder durch die Beobachtung des Reaktionsablaufs (kinetische Messung) erfolgen. Etwa 314 aller klinisch- chemischen Routine-Verfahren basieren heute auf absorp- tionsfotometrischen Messungen. Die ubrigen Verfahren werden zum groi3en Teil mit Hilfe der Flarnmen-Foto- metrie durchgefuhrt. Einige Parameter werden mit elek- trodiemischen Verfahren ermittelt, wobei die elektro- metrische Bestimmung der H+-Ionen-Konzentration und die coulometrische Bestimmung der Cl--Ionen die (quantitativ) wichtigsten sein durfien.

8) Verarbeiten des elektriscben Signals des Mejlinstrurnents. Das vom Meflinstrument erhaltene Signal mufl in irgend- einer geeigneten Weise analog oder digital dokumentiert werden. Die praktizierten Moglichkeiten reichen von der handschrifilichen Aufzeichnung uber die Darstellung rnit einfachen Kompensationsschreibern bis zum digital aus- gedruckten, beredineten (und korrigierten) Resultat.

Einteilung der Analysatoren

Die Mehrzahl der bisher bekannten Analysatoren ist so konstruiert, dai3 sie verschiedene Untersuchungsrnethoden nacheinander (,,Einkanal-Analysator") oder gleichzeitig (,,Vielkanal-Analysator") durchzufuhren gestatten. Eine Aus- nahme bilden sog. Blutzucker-Automaten, die nur die Kon- zentration der Glucose in Blut und Urin messen. D a die Bestimmung des ,,Blutzuckers" in nahezu allen Kliniken ein sehr haufiger Test ist, schien es lohnend, eine spezielle Appa- ratur fur diese Analysenart zu schaffen.

Eine grobe Klassifizierung der ,,Vielkanal"-Analysenmaschi- nen kann nach den Merkmalen ,,indiskriminiert" und ,,dis- kriminiert" arbeitend vorgenommen werden. Im ersten Fall wird mit jeder Probe ein starres Untersuchungsprogramm vollstandig, im zweiten Fall nur jene Untersuchungen durchgefuhrt, die angefordert worden sind. Bei den indiskriminiert arbeitenden Automaten wird, ob angefordert oder nicht, s e t s die maximal mogliche Anzahl von Untersuchun- gen ausgefuhrt. Dieses Verfahren ist unokonomisch bezuglich des Verbrauchs von Probenmaterial und Reagenzien sowie der Gesamtanalysendauer. Wegen ihres starren Programmes sind die Herstellungskosten moglicherweise geringer, so dai3 die erhohten Kosten fur Reagenzien evtl. teilweise ausge- glichen werden durch den geringeren Anschaffungspreis. Die frei programmierbaren Analysenautomaten sind dadurch gekennzeichnet, dail zu jeder eingegebenen Probe das Unter- suchungsprogramm der Maschine in geeigneter Form mit- geteilt werden niui3. Der elektronische und mechanische Aufwand ist bei solchen Analysatoren s e t s hoher. Die feinere Einteilung der Analysenmaschinen kann nach verschiedenen Gesichtspunkten erfolgen, wobei keine ganz befriedigend ist. Eine haufig verwendete Klassifizierung ist die der Amerikanischen Gesellschafl fur klinische Pathologie, die folgende Gruppen nennt: 1) ,,Continuous Flow"-Instrumente: wichtigster Vertreter ist

der Auto-Analyzer (Fa. Technicon, Tarrytown) in seinen verschiedenen Varianten.

2) Diskrete Proben-Instrumente: das erste Instrument dieser Art durfie der Autochemist (AGA AB, Lund) gewesen sein. Weiter sind in diese Gruppe zu rechnen der DSA- 560 (Beckman Instruments, Fulleton), der GSA I1 (Grei- ner Electronics, Langenthal), der Mark X Analyzer (Hycel Inc., Houston), der Mecolab (Joyce, Loebl), der Clino-Mak (Lab-Line Instrument Inc., Melrose Park/Ill.), der Vickers Multi-Channel 300 (Vickers, Malden/Mass.), der C-4 Automatic Analyzer (Perkin-Elmer Corp., Nor- walk) und der A C 60 (Philips-Pye/Unicam, Cambridge).

3) Kinetische Analysatoren: hierzu zahlen der Analysen- automat 5020 (Eppendorf, Hamburg), der ABA 50 (Ab- bott Labor, Pasadena), der Enzyme Reaction Analyzer (LKB, Stockholm), der neuentwickelte K A 150 (Perkin- Elmer Corp., Norwalk) und das Digecon System, Model1 101 1 (Sherwood Medical Industries Inc., St. Louis/Mo.).

4) Analytische Pack-Analysatoren: von diesem Typ ist bisher nur der ACA (du Pont de Nemours, Wilmington) auf dem Markt.

5) Zentrifugal-Parallel-Analysatoren: hier sind zu nennen der Gernsaec (Electro-Nucleonis, Fairfield/N.Y.), der Cen- trifiChem (Union Carbide Corp., New York/N.Y.) und der Roto-Chem (American Instruments Inc., Silver Spring). Als weiterer Parallel-Analysator ist der Olli 3000 (Ollituote, Kivenlahti) zu erwahnen.

Zur Verdeutlichung des Arbeitsprinzips sol1 nun die Funk- tion einiger Analysenautomaten aus den einzelnen Gruppen beschrieben werden.

Der T e c h n i c o n A u t o a n a l y z e r [ 7 ] S M A 1 2 / 6 0 (Abb. 2) ist ein indiskriminiert arbeitender Automat, der aus 1,8 ml Serum ohne manuellen Eingriff 12 vorgegebene Ana- lysen durchfuhrt und die Ergebnisse in analoger Form als sog. ,,Biochemisches Profil" ausgibt (Abb. 3). Es handelt sich

Abb. 2. digitaler Datenausgabe.

Ansicht des Autoanalysers SMA 12/60 rnit Analyser und

um Endwertmessungen. Der Anschlufl an eine EDV-Anlage ist moglich, ebenso eine Identifikation der Probe rnit Hilfe von Kurzlochkarten. Diese werden am Probenteller, dem Magazin, aus welchem das Untersuchungsgut mechanisch in die Analysenmaschine pipettiert wird, befestigt. Die zwolf verschiedenen Analysen, die von jeder Probe durchgefuhrt werden, konnen bei der Bestuckung des Gerates aus 21 mog- lichen Analysenarten ausgewahlt werden. Eine Umriistung

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rnit einfachen Mitteln ist nicht moglich. Es konnen colori- metrische und flammenfotometrische Messungen vorgenommen werden.

Das Gerat arbeitet nicht mit diskreten Probengefaflen, sondern nach dem DurchfluQprinzip. Das Untersuchungsgut stromt kontinuierlich. Der Flussigkeitsstrom wird durch Lufl- blasen segmentiert, um den Verschleppungsfehler von Probe zu Probe klein zu halten. Das System ist modular auf- gebaut; ein analytischer Einschub enthalt die Vorrichtungen zum Mischen, Verzogern, Dialysieren und Temperieren. Je vier analytische Einschube sind zu einer Baugruppe zusam- mengefaat, welche rnit einer Dosierpumpe und einem Foto- meter mit vier Proben- und einem Referenzkanal ver- sehen ist.

Die fiinf Fotometer-Kanale sind rnit ihren optischen Syste- men, den Interferenzfiltern und den Durchfluflkuvetten (im Referenzkanal fehlt diese) radial um die Lichtquelle an- geordnet. Es wird eine Gluhwendellampe verwendet, der Lichtstrom wird mit Vakuum-Fotozellen gemessen. Mit dem Lichtstrom im Referenzkanal wird die schwankende Emis- sion der Lichtquelle kompensiert. Zur Dosierung wird eine ventillose Rollenpumpe verwendet, in die bis zu 26 Schlauche eingesetzt werden konnen. Der Schlauchquerschnitt bestimmt die geforderte Menge, die zwischen 0,015 und 0,39 ml/min liegt. Da ausschliei3lich Endwertmessungen vorgenommen werden, sind an die Temperaturkonstanz keine hohen An- forderungen zu stellen. Verzogerungsschlangen sind einer- seits notwendig, um die Reaktionszeiten zu iiberbrucken - von der Obernahme der Probe bis zur Ausgabe der Me& werte vergehen 8 min -, andererseits bewirken sie, dafl die 12 Ergebnisse, die zu einer Probe gehoren, im Takt von 5 s

zur Verfiigung gestellt werden. Die Analysengeschwindig-

keit betragt 60 Proben/h, d. h. es fallen 720 Analysenergeb- nisse/h an.

Eine Weiterentwicklung, der ,,SMAC", arbeitet nach dem gleichen Prinzip; hier konnen bis zu 40 Kanale eingesetzt werden, wobei die Arbeitsgeschwindigkeit erhoht, der Pro- ben- und Reagensbedarf aber vermindert werden konnten.

Abb. 4. Ansicht des selektiven Analysenautornaten GSA 11.

Abb. 5. Anforderungs- und Belegkarte fur den GSA 11.

Aus der Gruppe der selektiven Analysenmaschinen seien zwei Gerate beschrieben, die sich im Funktionsprinzip grundlegend unterscheiden. Beim G S A I I [ 8, 91 der Firma Greiner (Abb. 4) ist das Prinzip, alle manuellen Arbeits- gange zu mechanisieren, konsequent verfolgt worden. Ma- nuell wird die zentrifugierte Probe, die nicht dekantiert wurde, in das Gerat eingesetzt. Nachdem die Patientendaten auf der Probe mit denen auf dem Anforderungsbeleg ver- glichen wurden, wird der auf der Station markierte Beleg (Abb. 5) in eine Lochstanze gegeben. Die Lochung erfolgt manuell. Alle weiteren Schritte werden von der Analysen- maschine selbsttatig vorgenommen. Das Analysenergebnis wird auf dem eingegebenen Anforderungsbeleg ausgedrudit. Die Identifikation der Probe erfolgt seriell. Der AnschluB an einen Rechner ist moglich. Es konnen sowohl Endpunkt- als auch kinetische Messungen vorgenommen werden. Die Maschine arbeitet mit einer festen Taktzeit von 6 s, d. h. daB alle Prozef3gefaBe nach 6 s urn eine Position weiterwandern. Da der Gesamtzyklus aus 100 ProzeBstationen besteht, er-

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gibt sich die Durchlaufzeit von 10 min. Bei den Prozei3- gefaflen folgen im Wechsel eines zur Bestimmung des Leer- wertes und eines fur den analytischen Wert bzw. bei kinetischen Messungen zwei gleich beschickte Reaktionsgefage, die jedoch infnlge der Taktzeit um 6 s verzogert gestartet werden. Eine Reaktion quasi-0-ter Ordnung ergibt dann bei Differenzmessungen ein konstantes Ausgangssignal. Der Resultatdurchsatz ergibt sich aus der Taktzeit von 6 s zu 300/h.

Aus einem Vorrat von 40 Methoden konnen 30 ausgewahlt und in einem Programmierfeld die einzelnen Analysen- schritte festgelegt werden. Einzugeben sind Menge und Art der zuzugebenden Reagenzien, Or t bzw. Zeit der Zugabe sowie die Wellenlange. Es konnen 87 verschiedene Reagen- zien bei 4 "C aufbewahrt und pro Probe maximal 4 Rea- gens-Losungen zugegeben werden. Das Funktionsschema des Automaten zeigt die Abb. 6 .

Nachdem der abgelochte Anforderungsbeleg von der Ma- schine angenommen worden ist, wird dieser rnaschinell gelesen und die Information gespeichert. Entsprechend der Anzahl der Anforderungen werden je Probe die notwendige Anzahl Prozefigefafie mit 20 p1 Probe- und 100 pl Verdiin- nungs-Losung gefullt. Die Mischung erfolgt durch Bewegen der entsprechend ausgebildeten Prozeflgefage. Der Proben- pipettor taucht gesteuert nur soweit in das ProbengefaiS ein, wie zur Entnahme von 201.11 notwendig ist. Dadurch ent- steht eine minimale Verunreinigung, die durch einen Wasch-

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- 2 1

Abb. 6.

1 Auftragskarte, 2 Proben-GefaB, 3 Proben-Magazin, 4 Proben- Dosierer-Verdunner, I ProzeB-GefaB, 6 Reagens-Dosierer, 7 Foto- meter-Cuvette, 8 Fotometer, 9 Fotometer-Elektronik und Com- puter, 10 Methoden-Programme, 11 Test-Locher, 12 Eingabe-Kar- tenmagazin, 13 Test-Leser, 14 Drudrer-Kartenmagazin, 15 Resul- tat-Drudrer, 16 Wasserbad 37 OC, 17 Flammenfotometer.

Funktionsschema des GSA 11.

vorgang beseitigt wird. Alle Prozeggefafle befinden sich in einer Transportkette, die in einem auf +0,1 ' C temperier- tem Wasserbad Iauft. Wahrend der letzten 6 Arbeitstakte wird das Prozeflgefai3 in eine Fotometer-Kuvette entleert und das ProzeiSgeBf3 verworfen. Es befinden sich sechs Me& kuvetten auf einem umlaufenden Forderband. Diese werden nacheinander in den Strahlengang des Fotometers gebracht

Abb. 7. Ansicht der Analysenmaschine ACA.

Abb. 8a (oben): zei3gefaB.

ProbengefaB und Identifikation; b (unten): Pro-

und nach Sauberung wieder verwendet. Als Lichtquelle dient eine Hg-Lampe. Durch Interferenzfilter erreicht man eine Halbwertsbreite von < 1 nm. Der Lichtstrahl wird mit einer rotierenden Lochblende moduliert. Es sind auch flammenfotometrische Messungen moglich.

Das Besondere am A C A (Abb. 7) der Firma Du Pont [ 101 besteht darin, dai3 diese Analysenmaschine keine fliissigen Reagenzien und Dosiereinrichtungen dafur enthalt. Die un- abgemessene Probe wird manuell in ein Spezialgefag gegeben, auf welchem die Identifikation des Patienten in Klar- schrif? angegeben ist (Abb. 8a). Dieses Gefai3 wird je nach Anzahl der gewunschten Untersuchungen mit einem oder mehreren methodenspezifischen Reaktionspacks (Abb. 8 b) in

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das Transportsystem des Gerates eingehangt. Diese Reak- tionspacks enthalten die notwendigen Reagenzien. Die Test- Art (z. B. GOT, BUN, Gluc. etc.) befindet sich in maschi- nenlesbarer Form und in Klartext auf dem Pack. Aus dem Betriebszustand ,,bereit" vergehen bis zur Resultatausgabe 7 min. Es werden Endwert- und kinetische Messungen durch- gefiihrt. Ein Drucker gibt Art und Ergebnis der Analyse aus. Auf dem Kopf des Ergebnisprotokolls wird die Proben- identifikation auf fotografischem Wege (UV-Licht) ubertra- gen. Die Probe - 10 bis SOOpl - wird in der ,,Fullstation" aus dem Probengefafi entnommen und in den nachsten Rea- genspack gemeinsam mit der entsprechenden Verdunnungs- Losung iiberfuhrt und damit in die Spezialkammer des Reagenspacks aus transparentem Kunststoff gegeben. Das ProzeBgefaQ, welches die Form einer Karte rnit der Abmes- sung 10 cm x 7,s cm hat, wird dann in den Thermostaten transportiert und auf 37 k O,1 OC erwarmt (siehe Abb. 9). Die fur die Reaktion notwendigen Reagenzien befinden sich in 7 separaten Kammern der Prozefikarte. In der ersten Mischstation werden die Kammern 1 bis 4 aufgebrochen und deren Inhalt mit der Probe vermischt. Nach einer Verzoge- rung und erneuter Thermostatisierung werden die Kammern 5 bis 7 geoffnet und ebenfalls mit der Probe gemischt. Die Prozefikarte wird dann in das Fotometer gefiihrt. Dort wird

Abb. 9. Funktionsschema des ACA.

einheiten bei einer Mefidauer von 17 s. Die Dauer einer Messung betragt insgesamt 37 s (bei mitgefuhrtem Leerwert 74 s). Die Anzahl der Tests liegt somit zwischen 50 und 100/h.

Die nachsten beiden zu besprechenden Analysenmaschinen gehoren zu den Vielfach-Parallel-Analysatoren. Sie sind sowohl fur Endwert- als auch fur kinetische Messungen geeignet. Die Hersteller verfolgten zwei vollig verschiedene Konstruktionsideen. Der 0 1 1 i 3 0 0 0 (Abb. 10) der Firma Ollituote kann nicht als Automat angesprochen werden, da von der Probeneingabe bis zur Ergebnisausgabe eine Reihe von manuellen Arbeitsschritten notwendig ist. Es werden je 24 Proben parallel verarbeitet. Das Ergebnis wird in einer EDV-Anlage berechnet und mit einer steuerbaren elektri-

aus dem transparenten Kunststoffbeutel, in welchem sich das Reaktionsgemisch befindet, eine optische Kuvette rnit 1 cm Lichtweglange geformt. Von einem Decodierkopf wird die Testart gelesen und die entsprechende Wellenlange aus dem Licht einer Halogenlampe durch Interferenzfilter (Halb- wertbreite 20 nm) ausgewahlt.

Ein Strahlenteiler fiihrt 10 o / o des Lichtstromes auf eine Vakuum-Fotozelle zur Bildung der Referenz und 90 O i o durch die Kuvette auf eine zweite Vakuum-Fotozelle zur Ermittlung des Mefiwertes. Durch die Referenzmessung wird der Lichtstrom auf einen konstanten Wert geregelt. Kine- tische Messungen werden stets bei einer Wellenlange, End- punktmessungen bei einer oder zwei Wellenlangen vorgenommen. MuQ ein besonderer Leerwert mitgefuhrt werden, so sind zwei Reaktions-Packs einzusetzen. Die fotometrische Auflosung betragt 0,25 . 1 0-3 Extinktionseinheiten irn Bereich

Abb. lo. der Analysenmaschine olli 3ooo.

Abb. 11. Pipettiergerat fur Probe und Verdiinnung des Olli 3000.

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0 bis 2,5 E und fur kinetische Messungen 10-3 Extinktions-

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schen Schreibmaschine ausgegeben. Die Identifikation der Probe erfolgt uber ihre Position im Kuvettenblock.

Die Proben werden in einen Block eingesetzt, der die gleiche Anordnung aufweist wie der Kuvettenblock, in den die ProzeflgefaBe einzusetzen sind. Beide Blocke kommen in ein Pipettiergerat (Abb. 11). Nachdem die Methode eingestellt worden ist und ein Satz von 24 Pipettenspitzen eingescho- ben wurde, werden aus den Probengefafien die erforder- lichen Mengen entnommen und nach Austausch von Proben- und Kuvettenblock gleichzeitig in die Prozeflgefafle aus- gestoflen. Die Zugabe von Verdunnung und Reagenzien erfolgt in ahnlicher Weise, die Pipettenspitzen brauchen hier jedoch nur beim Methodenwechsel erneuert zu werden. Die Dosierung wird uber 24 Kolbenspritzen, die von einem digital gesteuerten Schrittmotor angetrieben werden, vorgenommen. Der Kiivettenblock wird auf einen Schutteltisch gebracht und anschliefiend, falls erforderlich, temperiert. Die

Abb. 12. Prinzipdarstellung des Fotometers im Olli 3000.

Einhaltung des zeitlichen Ablaufes wird mit einer Stoppuhr kontrolliert. Der Kiivettenblock wird manuell in das Foto- meter uberfuhrt. Der Lichtstrom einer Halogenlampe wird mit einem rotierenden Zahnrad moduliert (s. Abb. 12). Durch Auswahl der Methoden wird das erforderliche Inter- ferenzfilter in den Strahlengang gebracht und das entsprechende Rechenprogramm aufgerufen. Der Strahl wird mit 25 Lichtleitern aufgeteilt und zu den 24 Kuvetten gefuhrt sowie zu einer Referenzmessung verwendet. Die Messung des Lichtstromes erfolgt durch 25 Silicium-Fotodioden. Ein Multiplexer schaltet die Fotodetektoren nacheinander auf den Ausgang. Die fotometrische Genauigkeit betragt im Be- reich 0 bis 2 Extinktionseinheiten * 0,2 o/o , die Mefldauer pro Kana1 1/5 s. Bei kinetischen Messungen werden 24 Mes- sungen pro Probe vorgenommen.

Die Meflergebnisse werden in den Rechner ubernommen, mit Eichfaktoren multipliziert, die z. B. durch eine Konzentra- tionsreihe gewonnen und durch eine mathematische Nahe- rung beschrieben werden. Bei kinetischen Messungen werden fur den zeitlichen Absorptionsverlauf Naherungen I., 2. und 3. Ordnung gerechnet, die am besten passende ausgewahlt und die groflte Steigung multipliziert mit einem Eich- faktor als Resultat ausgegeben. Die Meflergebnisse bei kinetischen Messungen konnen auch in Form eines Diagrammes ausgedruckt werden.

Der theoretische Probendurchsatz betragt bei Endwertmes- sungen 3600/h, bei kinetischen Prozessen 144/h. D a der Rechner bei der Datenausgabe keine Meflwerte aufnehmen

kann und da manuelle Arbeitsschritte erforderlich sind, reduziert sich der Durchsatz erheblich. Das gilt ganz beson- ders bei der grafischen Darstellung von Reaktionsverlaufen.

Der C e n t r i f i C h e m (s. Abb. 13) der Firma Union Car- bid, ebenfalls ein Vielfach-Parallel-Analysator, sei aus der Familie der Rotationsanalysatoren besprochen. Das System

Abb. 13. Ansicht des ZentrifiChem.

beruht auf einer Entwicklung von Anderson [ 11 - 141. In diesem Gerat rotiert ein Teller mit ca. 600 U/min, in welchem sich je 30 Vertiefungen fur Probe und Reagenz sowie 30 Meflkuvetten befinden. Die Rotation bewirkt, dafl durch die ZentrifugalkraR Proben und Reagenzien gemischt und in die Kuvetten transferiert werden, wo sie laufend einen Lichtstrahl passieren. Die grafische Darstellung des Ergeb- nisses erfolgt auf einem Oszilloskop. Die Meflergebnisse werden von einem eingebauten Rechner ubernommen und nach Verarbeitung mit einem Zahlendrucker ausgegeben. Die Probenidentifikation erfolgt seriell.

Der gereinigte Rotor wird in ein Pipettiergerat eingesetzt oder kann von Hand beschickt werden. Im Pipettiergerat sind um den Probenteller herum die Probengefafle angeord- net. Die Methodik fur die einzelnen Bestimmungen ist dadurch limitiert, dafl nur ein Reagenz zugegeben werden kann. Dieses wird in eine Vertiefung, die sich zentral in der Probenkammer befindet, quantitativ eingegeben (Proben- volumen 3 bis 50 pl, Verdunnung 10 bis 55 ~ 1 , Reagenzien 250 bis 350 ul). Der gefullte Rotor wird in das Analysen- gerat eingesetzt. Entsprechend der gewahlten Methode wird das Analysengerat programmiert: a) Einstellung der Tem- peratur (25, 30, 37 k 0,1 "C), b) Wahl der Interferenzfilter, c) Messung gegen festen oder mitlaufenden Leerwert, d) End- wert- oder kinetische Messungen, e) Ausgabe der Ergebnisse in Konzentrationen oder in Aktivitaten oder anderen Ein- heiten, f) Zeitintervall bis zur ersten Messung, g) Zeitinter- vall fur die folgenden Messungen (0 ,25 ; 0,5; 1; 2 ; 4; 8 min) und h) Anzahl der gewunschten Messungen (1 bis 10). Durch ein Methodenblatt, auf dem auch das Proben-, Verdunnungs- und Reagenzvolumen angegeben ist, wird die Einstellung erleichtert.

Nach dem Einschalten des Rotors werden Proben und Rea- genz durchgemischt und innerhalb von ca 1 s in die optische Kuvette transferiert (s. Abb. 14). Die Kuvetten werden rnit jedem Umlauf durch den optischen Strahlengang des Foto- meters gefuhrt. Das Fotometer ist rnit einer Halogenlampe ausgeriistet (2 = 290 bis 720 nm). Die Lichtstrommessung erfolgt mit einem Fotomultiplier. Zur Verminderung der

Chem.-lng.-Tech. 48. lahrg. 1976 I Nr. 5 425

Reagena n Hebegriff

Rotor-Abdeckung

... ... I .

Kuvette Rotor- Rotor-Einsatz

Beschickter Rotor-Einsatz Basis

~~~

I Reaktionsgemisch

Reaktimsgernisch in den Kiivetten wiihrend der Analyw

Abb. 14. Proben- und Reagenz-Transfer und -mischung beim CentrifiChem.

statistischen Schwankungen des Mei3signals wird der Mittel- wert aus acht aufeinanderfolgenden Einzelmessungen gebildet. Die Anzahl der pro Stunde durchzufuhrenden Mes- sungen hangt von der gewahlten Methode ab. Vom Her- steller werden 400 Proben/h genannt, als Fullzeit fur den Rotor werden 4 min angegeben und als Umrustzeit bei einem Methodenwechsel 1 min.

Da reaktionskinetische Messungen zunehmend an Bedeutung gewinnen, sol1 abschliei3end ein Automat besprochen werden, der ausschliei3lich fur die Durchfuhrung solcher Messungen geeignet ist. Beim K A 1 5 0 der Firma Perkin-Elmer werden die unabgemessenen Proben in einen Probenteller eingesetzt. Die Identifikation erfolgt seriell. Von der Pipettie- rung der Proben in ein ProzeQgefaB bis zur Ausgabe des Resultates vergehen 7 bzw. 8 min. Die Dauer ist methodenabhangig. Das Gerat wird jeweils nur fur eine Methode manuell eingestellt. Die Umrustzeit ist kurz. Die Ausgabe der Ergebnisse erfolgt mit einem eingebauten Zahlendrucker.

Das Funktionsschema ist in Abb. 15 dargestellt. Aus dem Probengefaf3 werden 10 p1 entnommen und mit 90 p1 Ver- dunnung in ein Prozei3gefai3 ausgestogen, in welchem sich bereits 50 pl des ersten Reagenz befinden. Wahrend einer Inkubationszeit von 6 min wird das ProzeBgefaB schritt- weise transportiert. Danach wird das Startreagenz zugegeben, geruhrt und insgesamt 25 bzw. 121 s inkubiert. Dann erfolgt der Transport zum Fotometer, das mit einer Durch- flugkuvette ausgerustet ist. Das Untersuchungsgut wird durch einen Warmetauscher gefuhrt, der mit Peltier-Elemen- ten auf 25 bis 37 k 0,05 "C thermostatisiert ist. Als Licht- quellen finden zwei Hohlkathodenlampen Verwendung, die bei einer Wellenlange von 340 bzw. 404 nm emittieren. Die Unterdriickung von Seitenlinien wird durch Interferenzfilter erreicht. Mit den Silicium-Fotodioden und dem na&ges&al-

teten Verstarker wird eine Auflosung von 5 . 10-6 Extink- tionseinheiten pro Sekunde erreicht. Bezogen auf die Me& zeit von 9 s ist der Fehler kleiner als 0,045. lO-3E. Das Meflintervall wird in vier gleiche Abschnitte unterteilt und wahrend dieser Zeit das Integral der Extinktion gebildet. Aus den vier Integralen wird per Rechner die mittlere Stei- gung ermittelt. Fehler im Verlauf der Reaktion (Abweichung des Mittelwertes der Steigung um mehr als 50io vom An- fangswert, zu hohe oder zu niedrige Anfangsabsorption sowie zu hohe Aktivitat) werden im Resultat gekennzeichnet. Der Probendurchsatz ist methodenabhangig und liegt zwischen 30 und 150 Ergebnissen/h.

Ober den Stand der Technik auf dem Gebiet der Automa- tion labordiagnostischer Verfahren stehen zur weiteren In- formation zahlreiche Obersichtsarbeiten und Monografien zur Verfugung [8, 15-33].

Y t

Abb. 15.

a Prozeflgefal3, b Reagenz-Zugabe, c Probenteller, d Verdunnung, e Pumpe, f Probe u. Verdunnung, g Startreagenz-Zugabe, h Um- ruhren, i Transfer, k Thermostat, I Warmeaustauscher, m Durch- fluflkuvette, n Fotodetektor, o Purnpe.

Funktionsschema des KA 150.

Trends

Der Entwicklungsschwerpunkt bei Analysemaschinen durfie zunachst in der Verbesserung der mechanischen Zuverlassig- keit und der fotometrischen Genauigkeit liegen [34]. Dar- uber hinaus zeichnet sich ab, dai3 kinetische Verfahren zunehmend an Bedeutung gewinnen werden. Die Hersteller von Analysemaschinen bemuhen sich um die Inkorporation solcher Verfahren in die bestehenden Maschinen.

Bei kinetischen Verfahren wird nicht der Endzustand (Equi- librium) einer Reaktion betrachtet, der sich haufig erst nach langerer Zeit einstellt, sondern die Umsatzrate des Stoffes zu Beginn der Reaktion. Enzym-Aktivitaten werden heute fast ausschliealich mit diesem Verfahren gemessen. Dar- uber hinaus lassen sich aber auch Substrate auf diese Weise quantitativ bestimmen. Das Resultat ist im allgemeinen sicherer, weil hier nicht das Endprodukt einer Reaktion bestimmt, sondern der Verlauf einer Reaktion fur die analytische Bestimmung eines Stoffes herangezogen wird. Es ergibt sich dadurch eine hohere Redundanz und eine grofiere Spezifitat bei der Messung. Von weiterer Bedeutung ist die Verkurzung der Analysenzeit, da nicht das Ende der Reak- tion abgewartet werden mui3 [35, 361. Voraussetzung fur die Durchfuhrung solcher kinetischen Messungen sind sehr konstante Reaktionsbedingungen.

Dazu bedarf es in erster Linie einer Verbesserung der Meflinstrumente sowoh1 in optischer wie in elektronischer

426 Chem.-lng.-Tech. 48. lahrg. 1976 1 Nr. 5

Hinsicht, einer besseren Thermostatisierung und einer auf- wendigeren Auswerttechnik. Die Integration von Rechenbau- steinen in das Analysengerat wird in zunehmendem Mafle realisiert. Bei kinetischen Meflverfahren wird man im Rah- men eines maschinellen Systems nicht mehr ohne diese aus- kommen konnen. O b neben den fotometrischen Verfahren auch die Flammen-Fotometrie, die Atomabsorptionsspektro- skopie und die Fluorometrie noch Gegenstand intensiver Entwicklungsarbeit sind, scheint zweifelhaft, da neue analytische Techniken zunehmend grofleres Interesse gewinnen.

Zum Einsatz nichtfotometrischer Methoden in der klinischen Chemie sei auf die Literatur verwiesen. Neben ,,Ionenselek- tiven Elektroden" [ 371, die bereits eingesetzt werden, befinden sich ,,Enzym-Elektroden" [ 381 in der Entwicklung. Calorimetrische Messungen [ 391 erfordern einen zu hohen Arbeitsaufwand, so daR sie fur die Routine ungeeignet sind. Die Gas- und Flussig-Chromatografie [40] spielt im Rou- tine-Laboratorium nur eine untergeordnete Rolle. Der Ein- satz kernmagnetischer Resonanzmessungen (NMR) und elek- tronen-paramagnetischer Resonanzmessungen (EPR) diirfte Forschungslaboratorien vorbehalten sein [ 4 1 1 . Der Einsatz radioaktiver Isotope [ 421 als analytisches Hilfsmittel weist fur das Routine-Laboratorium steigende Tendenz auf.

Elektronische Datenverarbeitung

Es sol1 abschlieflend versucht werden, die Bedeutung des Computers im klinisch-chemischen Laboratorium in Kiirze darzulegen. Die groRe Anzahl der durchgefuhrten Unter- suchungen fuhrt zu einem hohen Datenanfall in analoger oder digitaler Form. Daraus sollen (interpretierbare) Resul- tate gewonnen werden. Diese miissen bestimmten Patienten zugeordnet und schnell und sicher an den auftraggebenden Arzt weitergeleitet werden. Diese Informationen sollten iiber langere Zeit in wiederabrufbarer Form gespeichert werden. Im Durchschnitt miiflte deshalb ein Laboratorium, das ein Krankenhaus n i t 800 bis 1000 Betten versorgt und in- folgedessen 1,3 bis 1,5 Mio. Untersuchungen jahrlich durch- fiihrt, diese dreistelligen Zahlen in einem Massenspeicher mindestens 1 a lang aufbewahren konnen. Hinzu kommt sicherlich noch einmal die gleiche Informationsmenge fur Identifikationszwecke.

Diese Datenmenge wachst noch betrachtlich, wenn man mit dem Computer auch noch administrative Aufgaben wie Kostenermittlung, Rechnungsstellungen etc. iibernehmen will. Eine weitere Aufgabe besteht in der statistischen Verwer- tung der Ergebnissc. Eine Reihe von Untersuchungen [43] zeigten, daR in den grogen Laboratorien bis zu 600/0 der Arbeitszeit des technischen Personals mit Shreibarbeiten be- legt ist. Das macht klar, warum ein Computer fur viele Funktionen im Laboratorium gebraucht wird: 2.B. fur die Aufstellung von Arbeitslisten, Verteilerlisten, Aufbereitung von Signalen im on-line-Betrieb, Berechnung von Resultaten, Oberprufung der Resultate auf Plausibilitat, Erstellung ku- mulativer Laborberichte und die laufende statistische Quali- tatskontrolle.

Einige Laboratorien in den Vereinigten Staaten haben solche umfassenden Systeme realisiert [44]. In der BRD mit etwa 3000 Krankenhausern sind etwa 10 Laboratorien mit Com-

putern ausgeriistet. Die Erfahrungen sind in vielen Ver- ofientlichungen niedergelegt (z. B. [ 16, 45 - 561). Nicht alle Berichte sind eindeutig positiv. Eine Kosten/Nutzen-Ana- lyse ist oft unbefriedigend. Es scheinen sich psychologische Barrieren gegen den Einsatz von Computern aufzubauen, bei Arzten und Krankenschwestern, aber auch bei dem technischen Laborpersonal.

Ein scheinbar einfaches Problem bei dem Einsatz des Com- puters im klinischen Labor ist die sog. positive Proben- identifikation, oder besser gesagt, die direkte Probenidenti- fikation. Es ist bis heute nicht auf e i n f a c h e Weise moglich, den Namen des Patienten bzw. den Namen in kodierter Form uber alle Arbeitsplatze im Laboratorium hinweg fest gekoppelt an die Probe bzw. das Meflresultat zu fuhren.

Gegenwartig lafit sich nicht abschatzen, welche Art der Datenverarbeitung sich im Labor in Zukunft durchsetzen wird. Es gibt ebenso Befurworter von one-line-Systemen wie von off-line-Losungen. Fur beide Systeme lassen sich Vor- und Nachteile aufzahlen. Eine Moglichkeit ergibt sich heute durch die Entwicklung intelligenter Terminals. Viel- leicht liegt hier die Zukunft des Computers im klinischen Laboratorium.

Eingegangen am 11. Juli 1975 [B 39561

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Automation der Analysentechnik im klinisch-chemischen Laboratorium