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Azadirachtin : 22 Jahre am gleichen Naturstoff geschraubt. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler. Gliederung. 1. Allgemeines 2. Retrosynthetische Überlegungen 3. Strategien um C8-C14 Bindung zu knüpfen 3.1. Route nach Watanabe et al. - PowerPoint PPT Presentation
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Azadirachtin:22 Jahre am gleichen Naturstoff geschraubt
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
2
1. Allgemeines 2. Retrosynthetische Überlegungen 3. Strategien um C8-C14 Bindung zu knüpfen 3.1. Route nach Watanabe et al. 3.2. Route nach Murai 3.3. Ireland-Claisen-Umlagerung 3.4. Route nach Ley 3.5. Alternative Wege 4. Zusammenfassung und Fazit 5. Quellen
Gliederung
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1. Allgemeines
1968: Isolierung von Azadirachtin aus dem Samen des Neembaumes
1975:Nakanishi et al. erster kompletter Strukturvorschlag von Azadirachtin
1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray Strukturanalyse
1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
4OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
1. Allgemeines
P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1975-1977
O
O
O
O
HO
OH
OH
AcO
MeOOC
OMeOOC
OH
O
H
O
O
O
O
HO
OH
OH
AcO
MeOOC
H
O
O OHCOOMe
5OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
1. Allgemeines
1968: Isolierung von Azadirachtin aus dem Samen des Neembaumes
1975:Nakanishi et al. erster kompletter Strukturvorschlag von Azadirachtin
1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray Strukturanalyse
1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren
6OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
1. Allgemeines
16 Stereozentren (7 quartäre und 9 sekundäre)
4 verschiedene Esterfunktionen
2 Hydroxygruppen
Ein Säure- und basenempfindliches Halbacetal
Ein gespanntes, sterisch schwer zugängliches Epoxid.
Warum Totalsynthese??
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Hydroxyfuranacetalfragment
Ley Muckensturm Shibasaki Jauch Frasier-Reid Watanabe Winterfeldt Murai Raina
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
2. Retrosynthetische ÜberlegungenDecalinfragment
Ley Nicolaou Murai Frasier-Reid Watanabe
XO
O
O
H
MeOOC
PGO
OPG
COOMe
OBn
H
O
OOH
H
Y
O
OOH
H
O
O
H
MeOOC
AcO
OTig
COOMe
OH
H
OHO
Kupplung
Ley Murai Nicolaou Watanabe
H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190.
8
Hydrofuranacetalfragment
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
2. Retrosynthetische Überlegungen
Br O OO
BnO
1) LDA, -78°C, dann MoO5*Pyridin*DMPU
2) TBS-Cl, Imidazol, DMF, RT, 14h
3) KDA, Allylbromid, -78 °C
O
BnO
OTBS
O
O
HO
OTBS
O
OMeO
OH
O
O
OO
BnO
OO
BnO
Li
LDA, -78°C
OO
BnOOHMoOPD
-78°C zu 0 °C
OO
BnOOTBSTBS-Cl, Imidazol
DMF, RTO
BnO
OTBS
O
1) KDA, -78 °C
2) Allylbromid, -78 °C
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
9
Decalinfragment
Intramolekulare Diels-Alder-Reaktion (IMDA)
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
2. Retrosynthetische Überlegungen
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
10
Decalinfragment
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
2. Retrosynthetische Überlegungen
O
PhMe2Si
O
S
OMe
OMeS
MeO2C OMeO2C
O
OPh
PivO
O
OMeO2C
O
OPh
O
OBnO
CO2Me
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
11OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
2. Retrosynthetische Überlegungen
Kupplung
H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190.
12
2 Möglichkeiten:
3.1. Route von Watanabe et al. Bindung schon früher in das Molekül bei der Synthese einbauen
3.2. Route von Murai und Ley et al. 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche funktionelle Gruppe verbinden →intramolekulare Bindungsknüpfung.
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3. Strategien um C8-C14 Bindung zu knüpfen
13OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3.1. Route von Watanabe et al.
Prinzip: Bindung zu einem früheren Zeitpunkt in der Synthese einführen oder von einem Molekül ausgehen, das diese Bindung bereits enthält.
H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996, 52,13939–13950
Diese Route wird heute noch intensiv untersucht!!
14OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3.1. Route von Watanabe et al.
DMP, NaHCO3
CH2Cl2
LiHMDS, THF
-78°C
15OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3.1. Route von Watanabe et al.
H. Watanabe, N. Mori, D. Itoh, T. Kitahara, K. Mori, Angew. Chem. 2007, 119, 1534 – 1538; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46,1512 – 1516.
nBu3SnH , AIBN
Toluol, Rückfluss
[90%]
16OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3.2. Route nach Murai et al. Prinzip: 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche funktionelle Gruppe verbinden und dann intramolekular die Bindung zu knüpfen
Methode nach Murai:
N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000, 1878 – 1893
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Ireland-Claisen Umlagerung (allgemein):
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3.3 Ireland-Claisen Umlagerung
O
O
LDAO
O
Me3SiCl O
OSiMe3
O
OSiMe3
H2OO
OH
nicht isolierbarfreie Carbonsäure
[3.3] sigmatrope Umlagerung
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Aufbau von 2 Stereozentren Herstellung von Diastereomeren
Steuerung der Diastereomere über das Enolat:
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3.3 Ireland-Claisen Umlagerung
O
O
R1
R2
O
O
R1
R2
O
O
R2
R1
Z-Enolat syn-Produkt
anti-ProduktE-Enolat
19OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3.3 Ireland-Claisen Umlagerung
Murai et al: Ireland-Claisen Umlagerung an Modellmolekül
T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J.Ishihara, N. Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880.
LHMDS=Lithium-1,1,1,3,3,3-hexamethylsilazidDEIPS =Diethylisopropylsilyl
20OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3.4. Route nach Ley
G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779
21OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3.4. Route nach Ley
Keine Reaktion erkennbar Reaktion in komplexen Molekülen schwierig!!
Claisen-Umlagerung
S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C.Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297
TES=Triethylsilyl
22OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3.4. Route nach Ley
Reaktion läuft ab!! Ausbeute [88%]
T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850
PMB=para-Methoxybenzyl
23OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3.4. Route nach Ley
T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850
24OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3.5 Alternative Wege
G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7633 – 7635.
25
71 Stufen zur Totalsynthese 22 Jahre Arbeitsaufwand 35 Mitarbeiter (Ley) Größtes Problem: Bindungsknüpfung zwischen
C8-C14. - Ireland Claisen-Umlagerung - Claisen-Umlagerung mit Mikrowellen oder durch Gold(I)-Komplexsalz katalysiert.
Ausbeute nach 71 Stufen: 0.00015%OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
4. Zusammenfassung und Fazit
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P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1975-1977
H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190 H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996,
52,13939–13950 S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C.
Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297 N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis
2000, 1878 – 1893 T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J. Ishihara, N.
Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
5. Quellen
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T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850
G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
5. Quellen
Fragen???
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!!!
