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Aus der Universitätsklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde und Kopf-und Halschirurgie
der Ruhr-Universität am St. Elisabeth-Hospital Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. S. Dazert
Behandlungsergebnisse bei Patienten mit zervikalen
Lymphknotenmetastasen und unbekanntem Primärtumor
( CUP )
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Martina Stillger
aus Dortmund
2007
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. S. Dazert Koreferent: PD Dr. med. A. Schmelzer Tag der mündlichen Prüfung: 29. November 2007
3
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung
1.1 Einführung in die Thematik ……………………………………………11
1.2 Begründung für die Durchführung der Untersuchung ……………….14
2 Überblick über verwendete anatomische und onkologische
Klassifikationen, diagnostische und chirurgische Methoden
2.1 Klassifikation der zervikalen Lymphknotenstationen, Nomenklatur
der Halslymphknoten, historischer Abriß …………………………….15
2.2 Lymphogene Metastasierungsrichtung und Metastasierungshäufigkeit
im Kopf-Hals-Bereich in Abhängigkeit vom Tumorsitz ………………18
2.3 Klassifikation des Tumorstadiums nach TNM ………………………..20
2.4 Histologische Tumorklassifikation und histologische/histochemische
Untersuchungsmethoden ………………………………………………..22
2.5 Diagnostisches Vorgehen ………………………………………………..28
2.5.1 HNO-fachärztliche Untersuchungen einschließlich chirurgischer
Exploration
2.5.2 Bildgebende Diagnostik
2.5.3 Tumormarker
2.6 Neck Dissektionen ……………………………………………………….34
2.7 Tonsillektomie …………………………………………………………...36
4
3 Patientenkollektiv und Methoden
3.1 Strukturierung des Patientenkollektivs und Behandlungszeitraum …37
3.2 Diagnostik ………………………………………………………………..37
3.3 HNO-ärztliche Operationen ………………………………………….…38
3.4 Klassifikation der befallenen Lymphknoten …………………………..38
3.5 Bestimmung des Tumorvolumens /Lymphknotenvolumens …………38
3.6 Strahlentherapie ………………………………………………………...39
3.7 Chemotherapie ………………………………………………………….41
3.8 Nachsorge ……………………………………………………………..…43
3.9 Methodik der Untersuchung und Strukturierung der Daten ………..43
3.10 Analyse der anamnestischen Daten ……………………………….…...45
3.11 Statistik ………………………………………………………….…...….46
4 Ergebnisse
4.1 Analyse der Patientendaten ……………………………………..….…..48
4.1.1 Epidemiologische Daten (Patientenzahl, Alter, Geschlecht,
Behandlungsdauer, Nachbeobachtungszeit)
4.1.2 Histologie, Tumorstadium und Grading
4.1.3 Risikofaktoren: Hb, BMI, Tumorvolumen
5
4.2 Analyse der Therapiedaten …………………………………………….49
4.2.1 operative Therapie
4.2.2 Strahlentherapie
4.2.3 Chemotherapie
4.2.4 Kombinationstherapien
4.3 Überlebensanalysen ………………………………………………….…..51
4.3.1 Gesamtüberleben im Gesamtkollektiv
4.3.2 Rezidivfreies Überleben im Gesamtkollektiv
4.3.3 Metastasenfreies Überleben im Gesamtkollektiv
4.3.4 Subanalyse Gesamtüberleben in Bezug auf das Tumorvolumen
4.3.5 Subanalyse rezidivfreies Überleben in Bezug auf das Tumorvolumen
4.3.6 Subanalyse Gesamtüberleben mit versus ohne Tonsillektomie
4.3.7 Subanalyse Rezidivfreies Überleben mit versus ohne Tonsillektomie
4.3.8 Subanalyse Überleben in Bezug auf posttherapeutische Entdeckung des
Primärtumors
4.4 Prognostische Relevanz der Subanalysenkriterien …...……………….59
4.5 Gesamtprognose …………………………………………………………60
5 Diskussion
5.1 Behandlungsergebnisse in der Literatur ………………………………61
5.2 Abhängigkeit der Behandlungsergebnisse von Patienten- und
Tumorkriterien ………………………………………………..……..….62
5.2.1 Relevanz von Hb und BMI
5.2.2 Relevanz des Tumorvolumens
5.2.3 Relevanz von N-Status und kapselüberschreitendem Wachstum
5.2.4 Relevanz der posttherapeutischen Entdeckung des Primärtumors
6
5.3 Abhängigkeit der Behandlungsergebnisse von der Art der
Onkologischen Therapie ………………………………………….……...67
5.3.1 Relevanz der Strahlentherapie
5.3.2 Relevanz der Chemotherapie
5.3.3 Relevanz der Operation der Lymphabflußwege
5.3.4 Relevanz der Tonsillektomie
5.4 Gesamtprognose ……………………………………………………….....76
5.5 Nebenwirkungen und Akzeptanz der Therapie ………………….…….77
6 Zusammenfassung
7 Literaturverzeichnis
7
Abbildungsverzeichnis Abbildung 1 Halslymphknotenregionen nach Robbins Abbildung 2 Bestrahlungszielvolumen Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurve des lokalrezidivfreien Überlebens Abbildung 5 Kaplan-Meier-Kurve des metastasenfreien Intervalls Abbildung 6 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens der Patienten mit
einem Tumorvolumen oberhalb beziehungsweise unterhalb des
Medians
Abbildung 7 Kaplan-Meier-Kurve der Patienten mit rezidivfreien Überleben bei
einem Tumorvolumen oberhalb beziehungsweise unterhalb des
Medians
Abbildung 8 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens mit versus
ohne Tonsillektomie
Abbildung 9 Kaplan-Meier-Kurve des rezidivfreien Überlebens
mit versus ohneTonsillektomie
Abbildung 10 Primärtumornachweis
8
Tabellenverzeichnis Tabelle 1 Halslymphknotenmetastasen und möglicher Primärtumorsitz Tabelle 2 Diagnostisches Vorgehen Tabelle 3 Fragebogendesign CUP-Syndrom Tabelle 4 Patienten- und Behandlungsdaten Tabelle 5 Kreuztabelle Überlebensanalysen Tabelle 6 Literaturstudien zur Behandlung des CUP-Syndroms mit
zervikaler Lymphknotenmetastasierung
9
Verzeichnis der Abkürzungen CUP Cancer of Unknown Primary 1
TNM Tumorklassifikationssystem (Tumor, Nodulus, Metastase) 3
HNO Fachgebiet der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde 4
Hb Hämoglobin 4
BMI Body Mass Index 4
N-Status Nodal Status 5
CT Computer Tomographie 11
MRT Magnet Resonanz Tomographie 11
FDG-PET Fluordeoxyglycose Positronen Emissions Tomographie 11
HP-Virus Human Papilloma Virus 11
PCR Polymerase Chain Reaction 11
ICD International Classifikation of Diseases 12
MUP Metastasen eines unbekannten Primärtumors 12
MKG Fachgebiet der Mund-Kiefer-Gesichts-Chirurgie 12
Gy Gray, Einheit der Energiedosis 14
UICC Unio internationalis contra cancrum 20
pN postoperative histopathologische Klassifikation Nodulus 20
R-Faktor Residualfaktor, Residualtumor 21
WHO World Health Organization 22
EBV Epstein-Barr-Virus (Herpetoviridae) 23
N-CAM Neurales Zelladhäsionsmolekül 25
HMB-45 Tumormarker Melanom Antikörperklon 27
Melan-A Tumormarker Melanom Antikörperklon 27
LCA Leucocyte common antigen 27
CD-Epitope Cluster Domain Oberflächenantigene 27
NSE Neuronspezifische Enolase 27
HCG Human chorionic gonadotropin 27
AFP Alpha Fetoprotein 27
TTF-1 Thyreoidaler Transskriptionsfaktor 1 27
PSA Prostataspezifisches Antigen 27
B-Bild Brightness - Scan Sonographie 30
CEA Carzinoembryonales Antigen 33
SCCA Squamous Cell Carcinoma Antigen 33
10
CYFRA 21-1 Cytokeratinfragment, Zytokeratinmarker 33
ND Neck Dissektion 34
RND Radikale Neck Dissektion 34
MRND Modifizierte radikale Neck Dissektion 34
SND Selektive Neck Dissektion 34
ERND Erweiterte radikale Neck Dissektion 35
TE Tonsillektomie 36
KOF Körperoberfläche 41
CBDA cis-Diammin (1,1-cyclobutandicarboxylato)platin, Carboplatin 42
DNA Desoxyribonucleinsäure 42
G-Phase Gap1-Phase des Zellzyklus 42
S-Phase Synthesephase des Zellzyklus 42
CDDP cis-Diamindichoroplatin(II), Cisplatin 42
LDH Lactat Dehydrogenase 44
KSO Kolmogoroff-Smirnov-Omnibustest 46
RCT Radio/Chemotherapie 47
RT Radiotherapie 47
CT Chemotherapie 47
OP Operation 47
LK Lymphknoten 47
LAW Lymphabflußwege 47
TTV Total Tumor Volume 47
KI Konfidenzintervall 52
EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer 69
IMRT Intensitätsmodulierte Radiotherapie 69
CTV Clinical Target Volume 69
PTV Planning Target Volume 69
5-FU 5-Fluor-Uracil 72
11
1 Einleitung 1.1 Einführung in die Thematik Für Patienten wie für Ärzte stellt die Diagnose „Zervikale Lymphknotenmetastasen bei
unbekanntem Primärtumor“ auch in Zeiten hocheffizienter Diagnostik, Operationen und
Therapiemodalitäten immer wieder eine Herausforderung dar.
Die Tumorentität ist insgesamt selten. Bei bis zu 2-10 % der diagnostizierten zervikalen
Lymphknotenmetastasen wird ein Primärtumor nicht gefunden [13, 15, 56, 58, 61] und
selbst nach Obduktionen bleibt in 10-20% der Fälle der Primarius immer noch
unentdeckt. [45]
Bei einem Durchschnittsalter von 54 Jahren sind Männer etwas häufiger als Frauen
betroffen (m : w = 3,5:1). [22]
Grundsätzlich ist in dieser Situation als Primärtumor ein Tumor im HNO-Bereich
wahrscheinlich.
Mit modernen bildgebenden Verfahren (CT, MRT, PET) wurden die Möglichkeiten der
klinischen Diagnostik zwar deutlich verbessert [7, 24, 44], jedoch hat sich bisher keine der
Methoden als richtungsweisend für die Diagnose des okkulten Primärtumors herausgestellt.
Zusätzliche Untersuchungsmethoden, wie zum Beispiel die Detektion des Ebstein-Barr-
Virus in Lymphknotenmetastasen als Hinweis auf ein Nasopharynxkarzinom oder die
Bestimmung eines HP-Virus (Human Papilloma Virus) mittels PCR (Polymerase Chain
Reaktion) zum Nachweis eines Oropharynxkarzinomes wurden inzwischen beschrieben.
[12, 30, 37, 39]
Der Einsatz serologischer Tumormarker sowie immunhistochemische, zytogenetische und
molekularbiologische Methoden (micro-arrays) werden in Zukunft wahrscheinlich noch
weitere Möglichkeiten in der Primärdiagnostik eröffnen. [7, 11, 20, 24]
Die Analyse der Literatur zeigt jedoch, daß das Management sowohl hinsichtlich der
Diagnoseverfahren, der histologischen Aufarbeitung oder der Determination von
Onkogenen [18] noch nicht abschließend beurteilt werden kann.
Auf dieser Ebene sind die biochemische und immunhistochemische Forschung bemüht,
aussagekräftige Diagnosefaktoren zu entwickeln.
12
Inzwischen wird die vorliegende Tumorsituation als eigenes Krankheitsbild
„CUP-Syndrom“ genannt. Das CUP-Syndrom (ICD C77.0 ) ist eine klinische Diagnose
und wird im deutschen Sprachgebrauch mit „Metastasen eines unbekannten Primärtumors“
(MUP) erklärt, im angloamerikanischen Sprachraum bedeutet CUP „ Cancer of Unknown
Primary Site“ oder „Carcinoma with Unknown Primary“ oder „Carcinoma of Unknown
Primary Syndrome“.
Definitionsgemäß wird dieses Syndrom als der initiale histologische Nachweis einer
(Lymphknoten-) Metastase eines malignen Tumors bezeichnet, die mit den derzeitigen
klinischen Untersuchungsmöglichkeiten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ohne Hinweis
auf den ursprünglichen Tumor bleibt und entweder zufällig oder durch eine neu
aufgetretene Symptomatik bei einer ansonsten unauffälligen Tumoranamnese durch den
Patienten bemerkt wurde. [20]
Beim zervikalen CUP-Syndrom werden die befallenen Lymphknoten in der Regel von den
Patienten selbst getastet und stellen sich meist als solitäre, nicht schmerzhafte
Verdickungen im Halsbereich dar. Bei 25% kommt auch ein Befall mehrerer Regionen
vor, 10% contralateral, 15% ipsilateral. [54]
Im Prinzip kann es sich differentialdiagnostisch bei einer Lymphknotenvergrößerung im
Halsbereich auch um eine gutartige Lymphadenopathie handeln oder um einen
metastatischen Befall einer Neubildung, deren Lokalisation bekannt ist.
Auch die Tumorentstehung aus aberriertem branchiogenem Gewebe (aus einer lateralen
Halszyste-oder fistel) wurde diskutiert [4, 7, 20, 54], stellt aber eine absolute Rarität dar.
Sie wird nur in Ausnahmefällen in die Überlegungen zur Primärtumorsuche einbezogen.
Überwiegend finden sich Plattenepithelkarzinome unterschiedlichen
Differenzierungsgrades, was ebenfalls für einen Ursprung der Geschwulst im Kopf-Hals-
Bereich spricht.
Aber auch Adenokarzinome, die eher dem Speicheldrüsen- und dem Thoraxbereich
zuzuordnen sind, kommen vor. Sie sind jedoch wesentlich seltener.
Deutlich seltener ist der Lymphknotenbefall durch Maligne Lymphome, Maligne
Melanome oder Schilddrüsentumoren.
13
Zur intensiven Primärtumorsuche werden zunächst die üblichen Untersuchungen des HNO-
Bereiches im Sinne von Spiegel- und Lupenuntersuchungen eingesetzt.
Falls sich bis dahin noch kein Hinweis auf den Primarius ergibt, wird das weitere Vorgehen
ähnlich eines diagnostischen Stufenplanes mittels Panendoskopie mit multiplen Biopsien
der verdächtigen aber auch der unverdächtigen Regionen in Kombination mit operativen
Eingriffen unterschiedlicher Radikalität zur Histologiegewinnung und Aufarbeitung
eingeleitet. Parallel hierzu erfolgt die Diagnostik mit bildgebenden Verfahren.
In Bezug auf die Therapiemöglichkeiten setzt das zervikale CUP-Syndrom ein hohes Maß
an interdisziplinärer Kooperation zwischen den Operateuren (HNO-Ärzte oder MKG-
Chirurgen), den Pathologen, den Strahlentherapeuten, den Internistischen Onkologen und
den nachsorgenden Ärzten voraus, um ein akzeptables Therapieergebnis hinsichtlich der
lokalen Kontrolle, der Nebenwirkungen und letztendlich auch des Überlebens zu erzielen.
Die optimale Behandlungsstrategie für die Situation „ Halslymphknotenmetastasen bei
unbekanntem Primärtumor“ ist nach wie vor nicht geklärt. Die Behandlungskonzepte sind
sehr unheitlich. Immer wieder versuchte Abwägungen zwischen Unter- und Übertherapie
bestimmten die historische Entwicklung der verschiedenen Strategien.
Die Behandlungsempfehlungen reichen von alleiniger Operation bis zur Bestrahlung
ausgedehnter Zielvolumina und Chemotherapie.
Der Erhalt der Lebensqualität gewann ebenso entscheidende Bedeutung für
den Behandlungserfolg.
14
1.2 Begründung für die Durchführung der Untersuchung
Die Besonderheit dieser bösartigen Erkrankung, bei der ein Primärtumor trotz bestehender
zervikaler Lymphknotenmetastasierung auch nach systematischer Suche nicht nachweisbar
ist, war Anlaß, diese Untersuchung durchzuführen.
Vor dem zuvor genannten Hintergrund einer kontroversen Diskussion zur optimalen
Diagnostik und Therapie soll diese Arbeit einen Beitrag hinsichtlich klinischer
Behandlungsmethoden außerhalb kontrollierter klinischer Studien bieten und deren
Ergebnisse veranschaulichen.
In einer retrospektiven Analyse sollte als eine Form der Qualitätskontrolle dargestellt
werden, daß eine Strahlenbehandlung, so wie wir sie durchführten, mit einer Gesamtdosis
von ca. 60 Gy - sowohl als Bestrahlung am Linearbeschleuniger als auch in Form einer
Kobaltbestrahlung - in etwa der Hälfte der Fälle mit bzw. ohne Applikation einer
radiosensibilisierenden Chemotherapie akzeptable Ergebnisse bei der Behandlung des
CUP-Syndroms erbringt.
Ebenso sollten beim Gesamtüberleben und der lokoregionären Tumorkontrolle die
Einflüsse von Operationen (Tonsillektomie, Neck Dissektionen), Risikofaktoren und des
eventuell später doch noch erfolgten Primärtumornachweises untersucht werden, sowie die
Akzeptanz der Therapie durch die Patienten veranschaulicht werden und unsere
Ergebnisse mit Ergebnissen aus der Literatur verglichen werden.
Die spezielle wissenschaftliche Fragestellung lautete:
1. Kann durch die Identifikation prädiktiver Faktoren wie Tumorvolumen, Alter oder
Gesamtdosis die Therapie zervikaler Lymphknotenmetastasen eines CUP-Syndroms
individualisiert werden und sind Auswirkungen auf das Gesamtüberleben und die
lokoregionale Tumorkontrolle zu beobachten?
2. Ist eine Chemo/Radiotherapie der alleinigen Strahlentherapie überlegen?
15
2 Überblick über verwendete anatomische und onkologische
Klassifikationen, diagnostische und chirurgische Methoden
2.1 Klassifikation der zervikalen Lymphknotenstationen, Nomenklatur der
Halslymphknoten, historischer Abriß
Von den etwa 1000 Lymphknoten des menschlichen Körpers ist beim (jugendlichen)
Erwachsenen etwa ein Drittel im sogenannten pharyngo-zervikalen Segment anzunehmen.
[45, 50]
Die Terminologie und anatomische Zuordnung dieser ungefähr 300 zervikofazialen
Lymphknoten wurde seit Anfang des 20. Jahrhunderts immer wieder und zum Teil auch
grundlegend verändert.
Die erste fundierte Nomenklatur der Halslymphknoten geht auf Rouviére (1932) [47]
zurück. 1963 beschrieb Suárez [53] die zervikalen Lymphknotengruppen auf der Basis der
faszialen Kompartmentbildung des Halses. Lindberg (1972) [31] verließ die von Rouviere
beschriebene, überwiegend anatomisch orientierte Gruppierung der Halslymphknoten und
unterteilte das lymphonoduläre System auf der Grundlage pathophysiologischer
Mechanismen. Dadurch veränderte sich die Aufmerksamkeit hinsichtlich des in
Abhängigkeit der Primärtumorlokalisation wahrscheinlichen Sitzes okkulter Metastasen.
Seit der Arbeit von Shah et al. 1981 [49] gab es eine Vielzahl mehr oder weniger
geringfügiger Veränderungen einzelner Regionen [60]. Daneben hat sich seit 1984 eine
weitere Nomenklatur nach Som [50] etabliert.
Die heute international akzeptierte Terminologie und Klassifizierung der Halslymphknoten
der American Academy of Otolaryngology – Head an Neck Surgery beruht auf der
Unterteilung der Halslymphknoten nach Robbins [15, 42, 43] in sechs Level, welche 8
Lymphknotengruppen einschließen.
16
Die Halslymphknoten werden danach folgendermaßen unterteilt ( Abbildung 1):
Abbildung 1 : Halslymphknotenregionen nach Robbins
1. Submentale /submandibuläre Lymphknotengruppe ( Level I).
2. Tiefe kraniojuguläre Lymphknotengruppe ( Level II ).
3. Tiefe mediojuguläre Lymphknotengruppe ( Level III ).
4. Tiefe kaudojuguläre Lymphknotengruppe ( Level IV ).
5. Lymphknotengruppe des posterioren Halsdreiecks „ Accessoriusgruppe“
( Level V).
6. Lymphknotengruppe parapharyngeal, retropharyngeal, prätracheales,
„vorderes Kompartment“ ( Level VI ).
17
In den Lymphknotengruppen der Level I, II, V werden je zwei Untergruppen
(sublevels) nach Suen und Goepfert [55] und nach Robbins selbst, unterschieden. [43]
Level I
wird in I A : submentale Lymphknotengruppe
und in I B : submandibuläre Lymphknotengruppe unterteilt.
Level II
Wird in eine Lymphknotengruppe medial (II A) und lateral (II B) des Nervus accessorius
unterteilt.
Level V
Wird in Lymphknotengruppen oberhalb (VA) und unterhalb (VB) einer gedachten
Linie durch das Krikroid unterschieden, bzw. getrennt durch den Musculus omohyoideus.
Level I wird begrenzt von dem Körper der Mandibula, dem vorderen Bauch des
contralateralen Musculus digastricus sowie dem vorderen und hinteren Bauch des
ipsilateralen Musculus digastricus.
Level II reicht von der Schädelbasis bis zur Karotisbifurkation (chirurgische Landmarke).
Nach dorsal wird sie begrenzt durch die laterale Grenze des Musculus
sternocleidomastoideus.
Level III reicht von der Karotisbifurkation bis zur Kreuzung des Musculus omohyoideus
mit der Vena jugularis interna (chirurgische Landmarke).
Level IV reicht von der Kreuzung des Musculus omohyoideus mit der Vena jugularis
interna bis zur Klavikula. Die dorsalen und ventralen Begrenzungen der Regionen III
und IV entsprechen denjenigen der Region II.
Level V beinhaltet alle Lymphknoten des sogenannten posterioren Dreiecks.
Die Begrenzungen werden nach hinten gebildet durch die Vorderkante des Musculus
trapezius, nach vorne durch die Hinterkante des Musculus sternocleidomastoideus
und nach kaudal durch die Klavikula.
Level VI reicht von der Höhe des Zungenbeines bis zum Jugulum. Die laterale
Begrenzung ist beidseits medial der Arteria carotis lokalisiert.
In dieser Einteilung in sechs Regionen werden die retroaurikulären und
subokzipitalen Lymphknoten, die als lymphogener Metastasierungsort maligner
Tumoren des Hinterkopfes eine Bedeutung haben, nicht berücksichtigt.
Auch die parotidealen Lymphknoten, die den lymphogenen Abfluß von Glandula
Parotis, Wange, Augenlidern und Oberlippe darstellen, sind nicht enthalten. [15, 60]
18
2.2 Lymphogene Metastasierungsrichtung und Metastasierungshäufigkeit im
Kopf – Hals- Bereich in Abhängigkeit vom Tumorsitz
Die Lokalisation der Lymphknotenmetastasen kann Hinweise geben auf die möglichen
Lokalisationen eines okkulten Primärtumors im Kopf-Hals-Bereich. [9]
So ist es bei Befall eines submentalen Lymphknotens unwahrscheinlich, daß der
Primärtumor im Bereich des Nasopharynx zu finden ist, während caudal zervikale und
supraklavikuläre Lymphknotenmetastasen ihren Ursprung eher in einem Bronchial- oder
einem hoch sitzenden Ösophaguskarzinom haben. [15, 54]
Nasopharynx:
Der Lymphabfluß des Nasenrachenraums zieht zu den retropharyngealen Lymphknoten
(Level VI) und auch zu den Lymphknoten der Regionen II und V (tiefe kraniojuguläre
Lymphknotengruppe / „Accessoriusgruppe“).
Noch häufiger als das Plattenepithelkarzinom ist hier das lymphoepitheliale Karzinom des
Nasenrachenraumes mit einem oftmals frühen und fast regelmäßigem Befall der regionalen
Lymphknoten anzutreffen.
Nasenhaupthöhle/ Nasennebenhöhle:
Die von der Nasenhaupthöhle und den Nasennebenhöhlen ausgehenden Karzinome
metastasieren initial am häufigsten in die Region I, in die retropharyngealen und
parotidealen Lymphknoten sowie in die Lymphknoten der Region II.
Lippen und Mundhöhle:
Der lymphogene Abfluß der Unter- und Oberlippe fließt vorwiegend zu den Lymphknoten
der Region I und der der Oberlippe, zusätzlich zu den Lymphknoten im Bereich der
Glandula parotis.
Plattenepithelkarcinome der vorderen Zweidrittel der Zunge drainieren überwiegend
in die Lymphknoten der Region I, vom Zungenrand und hinterem Zungenkörper zusätzlich
in die Lymphknoten der Halslymphknotenregion II.
19
Oropharynx:
Der Lymphabfluß des Zungenrandes und der Tonsilla palatina erfolgt zu den Lymphknoten
der Regionen II und III, vereinzelt auch zu den retropharyngelaen Lymphknoten.
Hypopharynx:
Aus dem Hypopharynxraum fließt die Lymphflüssigkeit überwiegend zu den Lymphknoten
der Regionen II und III.
Der Lymphabfluß der Rachenhinterwand erfolgt meist zunächst in retropharyngeale
Lymphknoten, deren Lymphe an die Lymphknoten der Regionen II und III weitergeleitet
wird.
Larynx:
Die Lymphflüssigkeit der supraglottischen und größtenteils auch der glottischen Regionen
fließt gemeinsam mit der Lymphe des kranialen Hypopharynxabschnittes überwiegend zu
den Lymphknoten der Regionen II und III.
Die subglottische Lymphe fließt zu den Lymphknoten der Regionen III sowie zu den
Lymphknoten der Region IV ab.
Haut:
Plattenepithelkarzinome der Haut machen einen Anteil von 20% der bösartigen
Hauttumoren aus, wobei die Mehrzahl der Tumoren an der Haut des Kopfes auftritt.
Karzinome der sonnenexponierten Haut führen in ca. 5% zu Lymphknotenmetastasen.
Diese sind bevorzugt in den Lymphknoten im Bereich der Glandula parotis lokalisiert.
Eine Sonderstellung nehmen Plattenepithelkarzinome der Ohrmuschel ein, für die
Lymphknotenmetastasen in bis zu 11% beschrieben werden.
[15, 54, 60]
20
2.3 Klassifikation des Tumorstadiums nach TNM
Analog zum oben genannten lautet die Beschreibung der regionären
Lymphknoten der Kopf-Halsregion nach der TNM-Klassifikation der UICC
(International Union against Cancer): [51, 63, 64]
(1) Submentale Lymphknoten
(2) Submandibuläre Lymphknoten
(3) Kraniale jugulare (tiefe zervikale) Lymphknoten
(4) Mediale jugulare (tiefe zervikale) Lymphknoten
(5) Kaudale jugulare (tiefe zervikale) Lymphknoten
(6) Dorsale zervikale (oberflächliche zervikale) Lymphknoten entlang
des N. accessorius
(7) Supraklavikuläre Lymphknoten
(8) Prälaryngeale*, prätracheale und paratracheale Lymphknoten (Level IV)
(9) Retropharyngeale Lymphknoten
(10) Parotis-Lymphknoten
(11) Wangenlymphknoten
(12) Retroaurikuläre und okziptale Lymphknoten
*Anmerkung: Die prälaryngealen Lymphknoten werden als „Delphi-Lymphknoten“
bestimmt.
N / pN Klassifikation der UICC (International Union against Cancer)
[51, 63, 64]
Die Definitionen der N-Kategorien für alle Kopf-Halsbezirke (außer der Schilddrüse)
lauten:
N / pN Regionäre Lymphknoten.
N / pN X Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden.
N / pN 0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen.
N / pN 1 Metastase(n) in solitärem ipsilateralem Lymphknoten, 3 cm oder weniger
in größter Ausdehnung.
21
N / pN 2 Metastase(n) in solitärem ipsilateralem Lymphknoten, mehr als 3 cm,
aber nicht mehr als 6 cm in größter Ausdehnung oder in multiplen
ipsilateralen Lymphknoten, keine mehr als 6 cm in größter Ausdehnung,
oder in bilateralen oder contralateralen Lymphknoten, keine mehr als 6 cm
in größter Ausdehnung.
N / pN2a Metastase(n) in solitärem ipsilateralem Lymphknoten, mehr als 3 cm, aber
nicht mehr als 6 cm in größter Ausdehnung.
N / pN2b Metastasen in multiplen ipsilateralen Lymphknoten, keiner mehr als 6 cm
in größter Ausdehnung.
N / pN2c Metastasen in bilateralen oder contralateralen Lymphknoten, keiner mehr
als 6 cm in größter Ausdehnung.
N / pN3 Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 6 cm in größter Ausdehnung.
Anmerkung: In der Mittellinie gelegene Lymphknoten gelten als ipsilateral.
R-Faktor (Residualtumor) [51, 63]
Der R-Faktor beschreibt das Vorhandensein von Residualtumoren
nach einer Behandlung.
R X Vorhandensein von Residualtumor kann nicht beurteilt werden.
R 0 Kein Residualturmor.
R 1 Mikroskopischer Residualtumor.
R 2 Makroskopischer Residualtumor.
22
2.4 Histologische Tumorklassifikation und histologische / histochemische
Untersuchungsmethoden
Die histologische Klassifikation hat bei Diagnostik und Therapie eines CUP-Syndroms
einen hohen Stellenwert, da der Kopf-Hals-Bereich aufgrund seiner komplexen Anatomie
sowie durch das Vorkommen einer großen Vielfalt an gutartigen und bösartigen
epithelialen, mesenchymalen und lymphatischen bzw. hämatologischen Neoplasien
gekennzeichnet ist. [5, 20, 41]
Beim zervikalen CUP-Syndrom finden sich mit 73% am häufigsten
Plattenepithelkarzinome, gefolgt von undifferenzierten Karzinomen (16%) und
lymphoepithelialen Karzinomen (6%) sowie Adenokarzinomen und Melanomen (4%).
In diesem Zusammenhang ist zu beachten, daß das Auftreten von undifferenzierten
Lymphknotenmetastasen häufig auf metastasierende undifferenzierte Karzinome, Sarkome,
diffuse histiozytäre Lymphome und metastasierende Melanome hinweisen kann. [22]
Um diesem zu entsprechen, muß der Pathologe eine repräsentative Gewebsprobe sowie
ausführliche klinische Informationen erhalten.
Diese sollten immer Angaben zur Vorgeschichte, Berufsanamnese, Genußmittelanamnese,
Symptomatologie, Lokalisation der Metastasen, klinische Befunde und Hinweise auf
Ergebnisse bildgebender Verfahren enthalten.
Umgekehrt erhoffen sich dann die Kliniker Informationen bzw. Hinweise zur Lokalisation
des Primärtumors.
Plattenepithelkarzinom der Schleimhäute
Das Plattenepithelkarzinom des oberen Aerodigestivtraktes wird von der WHO definiert als
maligner epithelialer Tumor mit plattenepithelialer Differenzierung, charakterisiert durch
ein vom histologischen Malignitätsgrad abhängiges Ausmaß an Hornbildung und
Vorhandensein von Interzellularbrücken.
Als Hauptrisikofaktoren gelten mit unterschiedlicher Wichtung in verschiedenen
Lokalisationen langjähriger Alkohol- und Nikotinkonsum bzw. Abusus.
23
Sonderformen des Plattenepithelkarzinoms
- Verruköses Karzinom
Das verruköse Karzinom umfaßt etwa 1 % aller Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-
Bereich mit Hauptlokalisation im Mundraum (73%, vor allem bukkal) bzw. Kehlkopf
(11%). Es manifestiert sich vorzugsweise im 7. und 8. Lebensjahrzehnt.
Als pathogen wird ein Teil der Fälle mit Tabakkauen in Zusammenhang gebracht.
Verruköse Karzinome neigen zu Rezidiven mit lokal aggressivem Wachstum.
- Spindelzellkarzinom
Dieser Variante sind etwa 0,3-1,3% aller Plattenepithelkarzinome zuzurechnen.
Mit einem Durchschnittsalter von 70 Jahren betreffen sie bevorzugt das höhere
Lebensalter.
Zur sicheren Abgrenzung von Weichgewebstumoren sind zusätzliche
immunhistochemische Untersuchungen erforderlich.
Auch hier ergibt sich eine Korrelation mit Nikotinabusus.
Eine Dominanz bei Männern und eine hohe Rate an Lymphknotenmetastasen (33-60%)
unterstreicht den epithelialen Ursprung dieser Tumoren. Sie besitzen generell einen hohen
Malignitätsgrad. Die Mortalitätsraten sind mit 34-77%, je nach Lokalisation,
vergleichsweise hoch.
- Basaloides Plattenepithelkarzinom
Diese seltenere Untergruppe umfaßt ca. 1 % aller Plattenepithelkarzinome und manifestiert
sich bevorzugt im Parapharyngealraum und Supraglottisbereich sowie im Zungengrund.
Der hohe Malignitätsgrad und ein häufig fortgeschrittenes Tumorstadium bedingen eine
schlechte Prognose.
- Lymphoepitheliales (undifferenziertes) Karzinom
Die Nomenklatur dieses Tumortyps war lange Zeit uneinheitlich (Lymphoepitheliom,
Schmincke-Tumor, Transitionalzellkarzinom usw. ) Die aktuelle WHO-Klassifikation
unterscheidet das lymphoepitheliale (undifferenzierte) Karzinom vom nicht-
keratinisierenden Plattenepithelkarzinom. Bei beiden wird eine transformierende Wirkung
durch EBV postuliert.
Daneben treten im Nasopharynx selten auch nicht- EBV-assoziierte klassische verhornende
Plattenepithelkarzinome auf.
24
Das lymphoepitheliale Karzinom manifestiert sich neben anderen selteneren Lokalisationen
insbesondere im Nasopharynx. In Europa tritt es vergleichsweise selten auf, in Südostasien
zählt es zu den häufigsten malignen Tumoren. Die Altersverteilung ist zweigipflig mit
Dominanz im 2. und 6. Lebensjahrzehnt. Pathognomonisch sind eine hohe Rate an
Lymphknotenmetastasen, oftmals dorsal des Musculus sternocleidomastoideus auch
bilateral sowie hämatogene Metastasen.
Eine primäre klinische Manifestation durch zervikale Lymphknotenmetastasen ist häufig.
Gelegentlich ist ein okkulter Primärtumor im Nasopharynx erst bei wiederholter Biopsie
nachweisbar. Der hohe Malignitätsgrad und das meist fortgeschrittene Tumorstadium
bedingen eine ungünstige Prognose.
Der Tumor zeichnet sich jedoch über eine vergleichsweise hohe Strahlensensibilität aus.
Histomorphologisch vergleichbare Tumoren manifestieren sich im Kopf-Hals-Bereich vor
allem in den Gaumentonsillen und im Zungengrund.
Sie zeigen eine dem lymphoepithelialen Nasopharynxkarzinom vergleichbare klinische
Manifestation mit großen, schnell wachsenden Lymphknotenmetastasen bei häufig
kleinem, z.T. okkulten Primärtumor.
Adenokarzinome
Die überwiegende Mehrzahl von primären Adenokarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches
entwickelt sich in den Speicheldrüsen.
- Sinonasales Adenokarzinom
Etwa 75% dieser Karzinome werden pathogenetisch mit Holzstaub-Exposition in
Zusammenhang gebracht. Männer sind zu 80% betroffen. Deshalb ist eine genaue
Erhebung der Berufsanamnese wichtig zur Einleitung eines Berufskrankheitenverfahrens.
Die Tumoren entstehen besonders häufig im Siebbeinbereich, oder in Nasenhaupt- und
Kieferhöhle. Prognostisch ungünstig ist eine Infiltration in die Orbita oder die
Schädelbasis. Todesfälle resultieren überwiegend aus einer lokalen Tumorprogression.
25
Adenoid-cystisches Karzinom
In den meisten Fällen wird das adenoid-cystische Karzinom als ein infiltrierender maligner
Speicheldrüsentumor mit dem charakterischen histologischen Merkmal siebartig
durchlöcherter Epithelstränge und zunächst mäßiggrader Aggressivität diagnostiziert. Es
zeichnet sich durch ein ausgeprägt infiltratives Wachstum in die perineuralen
Bindegewebs-und Gefäßscheiden aus.
Typisch für diesen Tumor ist der klinisch oft langsame Verlauf. Die Wahrscheinlichkeit
einer lokoregionalen Lymphknotenmetastasierung ist geringer als die der
Fernmetastasierung.
Der Altersgipfel liegt zwischen dem 45. und 50. Lebensjahr, wobei beide Geschlechter in
etwa gleich häufig betroffen sind.
Großzelliges / hellzelliges Karzinom
Es wird als eine eine histologische Gruppe mit Riesenzellen und hellzelliger Komponente
in der WHO Klassifikationen aufgeführt. Jedoch scheint es sich oft um Varianten von
Plattenepithel-, oder Adeno-, oder mischzelligen Karzinomen zu handeln. Großzellige
Karzinome mit neuroendokrinen Charakteristika sind mit einer ungünstigen Prognose
behaftet.
Kleinzelliges Karzinom
Es handelt sich um anaplastische, zytoplasmaarme Tumorzellen mit teils rundlichen
(lymphocytenähnlichen), teils langgestreckten Zellkernen. Die Zellen schließen in ihrem
Zytoplasma elektronenmikroskopisch nachweisbare Serotoningranula ein, weisen Reste
einer neuroendokrinen Differenzierung auf und exprimieren neuronspezifische Enolase
sowie die embryonale Form des neuralen Zelladhäsionsmoleküls (N-CAM).
Zusammen mit dem Bronchuskarziniod bzw. als dessen maligne Variante werden sie zu
den (bronchialen) neuroendokrinen Karzinomen mit ungünstiger Prognose gerechnet.
26
Weichgewebs- und Knochentumoren
Eine Vielzahl unterschiedlicher Knochen- und Weichteilgewebstumoren manifestiert sich,
jedoch mit geringer Häufigkeit im Kopf-Hals-Bereich. Sie metastasieren sehr selten
hämatogen.
- Rhabdomyosarkome
Sie betreffen mit 34-44% den Kopf-Hals-Bereich und manifestieren sich meist als schnell
wachsende und oft knöchern infiltrierende Tumoren, bevorzugt in Orbita,
Parapharyngealraum und Nasennebenhöhlen. Zur sicheren Differenzierung der
verschiedenen Subtypen sind meist immunhistochemische Untersuchungen mit
unterschiedlichen Antikörpern erforderlich.
- Olfaktorisches Neuroblastom (früher Aesthesioneuroblastom)
Dieser ist ein seltener neuroendokriner maligner Tumor, der seinen Ausgang von der
olfaktorischen Schleimhaut nimmt und sich im Bereich der Nasennebenhöhlen bzw. der
vorderen Schädelbasis manifestiert. Es besteht eine zweigipflige Altersverteilung um das
15. und 55. Lebensjahr. Klinisch stehen Behinderung der Nasenatmung, Sehstörungen,
Kopfschmerzen und Anosmie im Vordergrund. Auch hier sind immunhistochmische
Untersuchungen zur Abgrenzung zu anderen Tumoren erforderlich.
In Abhängigkeit von der Histologie der Halslymphknotenmetastasen lassen sich
Rückschlüsse auf den möglichen Primärtumorsitz ziehen, wie in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Halslymphknotenmetastase und möglicher Primärtumorsitz
Halslymphknotenmetastase
↓ ↓ ↓ ↓ Adenokarzinom Plattenepithel
Karzinom Kleinzelliges Karzinom
Undifferenziertes Karzinom
Möglicher Primärtumorsitz ↓ ↓ ↓ ↓
Schilddrüse Kopf-Hals-Bereich
Lunge Lunge
Lunge Lunge Ösophagus Kopf-Hals-Bereich
Mamma Ösophagus Ösophagus Ovar Mamma
Speicheldrüsen Ovar
27
Histologische und immunhistochemische Untersuchungsmethoden
Zunächst werden die histologischen Präparate mit Hämatoxylin-Eosin eingefärbt und dann
in Abhängigkeit des Befundes sowie der klinischen Informationen einer
immunhistochemischen Untersuchung zugeführt.
Diese umfassen die Reaktionen auf Zytokeratine, Vimentin, HMB-45, Melan-A, LCA
(leucocyte common antigen), CD-Epitope, NSE (neuronspezifische Enolase),
Chromogranin, HCG, AFP, TTF-1, Thyreoglobulin, PSA sowie Östrogen-Progesteron-
Rezeptoren.
Definitionsgemäß führen immunhistochemische Untersuchungen bei Vorliegen eines CUP-
Syndroms durchaus nicht immer zur Identifizierung des Primärtumors, sie sind aber bei
nicht differenzierten Malignomen und undifferenzierten Karzinomen wichtig zur
Charakterisierung des Neoplasmas und somit zur Abschätzung der Prognose und zur
Festlegung therapeutischer Strategien. [20, 41]
28
2.5 Diagnostisches Vorgehen
Allgemein ist zu sagen, daß sich bei Vorliegen einer oder mehrerer zervikaler
Lymphknotenmetastasen die klinische Diagnostik auf die Suche eines möglichen
Primärtumors im Hals-Nasen-Ohrenbereich fokussiert.
Notwendige Untersuchungen bei einem symptomatischen Patienten umfassen zunächst –
nach ausführlicher Anamnese – die klinische Untersuchung, die Inspektion des Halses und
die orientierende Palpation der verdickten Halslymphknoten.
Zur zusätzlichen Diagnostik stehen verschiedene technische Möglichkeiten - sowohl
nicht-invasive als auch invasive - zur Verfügung, wie in der Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Diagnostisches Vorgehen
- Anamnese
- Körperliche Untersuchung mit Palpation und Inspektion des Halses
und der gesamten peripheren Lymphknotenstationen
- Lymphknotenpunktion
- Panendoskopie mit multiplen Probebiopsien
- Tonsillektomie
- Sonographie des Halses/ Halslymphknoten
- CT/MRT des Halses
- FDG-PET (optional)
- Röntgenaufnahme des Thorax
- Abdomensonographie
- Skelettszintigraphie
- Labor, Tumormarker
29
2.5.1 HNO-fachärztliche Untersuchungen einschließlich chirurgischer Exploration
Zur Primärtumorsuche, Ausdehnungsbestimmung und zur histologischen Sicherung einer
Metastasierung im Kopf-Hals-Bereich wird im Anschluss an die HNO-
Spiegeluntersuchung (in der Regel einschließlich Endoskopie von Nasenhaupthöhle
und/oder Nasennebenhöhlen, Nasopharynx, Hypopharynx und Larynx) die sogenannte
Panendoskopie mit ausgedehnter Probeentnahme aller suspekten Bereiche in
Allgemeinnarkose durchgeführt.
Die Forderung nach der routinemäßigen Durchführung dieser diagnostischen Maßnahmen
leitet sich davon ab, daß die exogenen Noxen, welche überwiegend Ursache von Kopf-
Hals-Tumoren sind, auf die Schleimhaut des gesamten oberen Aerodigestivtraktes
einwirken und somit die gesamte Schleimhaut dem Risiko einer Karzinomentstehung
ausgesetzt ist.
Die Panendoskopie umfaßt im Einzelnen:
- Ösophagoskopie (starr, bevorzugt flexibel),
- Hypopharyngoskopie,
- Mikrolaryngoendoskopie (unter mikroskopischer Kontrolle),
- Nasopharyngoskopie sowie
- Tracheoskopie,
- Bronchoskopie.
Zur dezidierten Tumorsuche im Rahmen der Panendoskopie müssen systematisch alle
verdächtigen Läsionen aus Zungengrund, Nasopharynx und Hypopharynx sowie aller
sonstigen suspekten Regionen biopsiert werden.
Diagnostische chirurgische Maßnahmen, die abhängig vom Ausmaß der Metastasierung
sinnvoll sind, umfassen die Lymphknoten-Probeexcision und die weiter unten besprochene
Neck Dissektion und Tonsillektomie.
Sie dienen somit dem operativen Staging und ggf. auch der Therapie.
Es können aber auch Feinnadelpunktionen der auffälligen Lymphknoten unter
sonographischer Führung oder CT-gesteuert erfolgen.
30
2.5.2 Bildgebende Diagnostik
Bei der Wahl der diagnostischen Bildgebungsverfahren spielen die Lokalisation der
Lymphknotenmetastasen wie auch die daraus resultierenden therapeutischen Konsequenzen
eine entscheidende Rolle.
Da in der Kopf-Hals-Region überwiegend differenzierte Fragestellungen zu beantworten
und komplexe anatomische Strukturen zu untersuchen sind, werden an die
Untersuchungstechnik, die apparative Ausstattung und die fachkundige Bewertung hohe
Anforderungen gestellt. [16, 23, 24, 32, 45]
Als bildgebende Standarduntersuchung gilt heutzutage die B-Bild-Sonographie. Sie zählt
zu den sehr weit verbreiteten Bildgebungstechniken, ist aber wie keine andere von der
Erfahrung des Untersuchers abhängig. Eine objektive Dokumentation ist oftmals schwierig.
Da es in der Kopf-Hals-Region – wie bereits oben beschrieben - ca. 300 Lymphknoten
gibt und mit der Sonographie weder alle Lymphknotenregionen noch das lymphatische
Gewebe des Naso- und Oropharynx erfaßt werden können, ist die Aussagekraft der
Sonographie für ein hinreichend genaues Lymphknotenstaging deutlich eingeschränkt.
Die ergänzende Bildgebung umfaßt die Diagnostik der lokalen
Tumor /Lymphknotenausbreitung, vorzugsweise durch Computertomographie (CT)
und Magnetresonanztomographie (MRT).
Die Computertomographie (CT) vermag sowohl einen Primärtumor als auch die
Lympknotenstationen adäquat darzustellen. Hierzu ist allerdings eine intravenöse
Kontrastmittelinjektion unerläßlich.
Die Indikation zur CT-Untersuchung bei Kopf-Hals-Malignomen ist von der zu
untersuchenden Region und der zu beantwortenden Fragestellung abhängig.
Aufgrund der häufig eingeschränkten Kooperationsfähigkeit der Patienten und der durch
Schlucken verursachten Bewegungsartefakte ist heutzutage die CT im Spiralmodus
vorzuziehen. [24]
31
Die Magnetresonaztomographie (MRT) ist hinsichtlich des Weichteilkontrastes
allen anderen bildgebenden Verfahren deutlich überlegen.
Während Tumoren in der CT vorwiegend aufgrund ihrer raumfordernden Wirkung und
ihres Kontrastmittelenhancements identifiziert werden, zeichnet sich Tumorgewebe in der
MRT durch deutlich unterschiedliche Relaxationszeiten und Signalintensitäten aus.
Infolgedessen können Tumoren direkt dargestellt und von peritumorösen Ödemen
unterschieden werden.
Auch die Differenzierung von vitalen Tumoranteilen gelingt mit der MRT besser.
Abgesehen von diesen allgemeinen Vorteilen können spezielle Fragestellungen mit der
MRT gezielt geklärt werden, so daß gelegentlich die Kombination aus CT und MRT
angezeigt sein kann.
Allerdings können weder Sonographie noch CT oder MRT eine verläßliche
Differenzierung zwischen benignen oder malignen Läsionen leisten.
Sie können die palpatorische Beurteilung des Halses nicht ersetzen, aber ergänzen.
In Einzelfällen ist es heutzutage möglich, zusätzliche Untersuchungsverfahren wie die
Positronenemissionstomographie (FDG-PET) im Anschluß durchzuführen zu lassen. Die
PET mit F-18-Fluordeoxyglucose (FDG) erlaubt die Darstellung malignen Gewebes.
Ziel der Untersuchung ist die Darstellung von Primär- und Zweittumoren sowie von
Metastasen. Der Mechanismus der Aufnahme von FDG in maligne Zellen basiert auf der
gesteigerten Glykolyse und der vermehrten Expression von Glukosetransportern im
Vergleich zu normalen Geweben.
Diese Glukosestoffwechselsteigerung kann durch Tumorgewebe oder durch Entzündungen
hervorgerufen werden, so daß eine Differenzierung zwischen beiden Entitäten schwierig
oder nicht möglich sein kann.
Die diagnostische Aussagekraft der PET wird darüber hinaus durch einen erhöhten
Blutzuckerspiegel bei Diabetikern deutlich beeinträchtigt.
Stoffwechselerhöhungen durch Muskelaktivität, wie sie beim Sprechen und beim starken
Schlucken vorkommen, limitieren ebenfalls die Wertigkeit der PET.
Aufgrund ihrer geringeren räumlichen Auflösung ist die PET jedoch auf die CT und
die MRT angewiesen, die Tumorinvasionen durch ihre guten räumlichen Auflösungen
und durch unterschiedliche Gewebekontraste leichter nachweisen können.
Die FDG-PET ermöglicht es, Informationen über den Stoffwechsel eines okkulten
Primärtumors und seiner Metastasen zu erhalten, kann aber auch mit einer Rate von
15-46% falsch positive Ergebnisse liefern.
32
Der Stellenwert dieser Untersuchung ist also noch nicht definitiv geklärt, in aktuellen
Publikationen werden in 20-24% der Fälle vorher okkulte Primärtumoren entdeckt.
Wegen der eingeschränkten Verfügbarkeit und des hohen Kostenaufwandes ist sie aber
bisher nicht als Routinediagnostik etabliert. [23]
Die Skelettszintigraphie mit 99m Technetium kann als Teil- oder
Ganzkörperskelettszintigraphie durchgeführt werden. Die Untersuchung erfolgt in einer
3-Phasen-Technik. Es wird eine Erhöhung des Knochenumsatzes, die nicht tumorspezifisch
ist, nachgewiesen.
Bei Entzündungen ist der Stoffwechsel auch erhöht. Eine Differenzierung zwischen
Entzündung und Malignom ist oft nicht möglich.
Außerdem führen alte Traumen oder degenerative Veränderungen häufig zu falsch
positiven Befunden. Eine lokale Knocheninvasion durch einen Tumor wird jedoch mit
hoher Sensitivität schon im Frühstadium nachgewiesen.
Im Rahmen des Tumorstagings dient die Technetium-Szintigraphie dem Nachweis
von Fernmetastasen im knöchernen System .
Daneben erfolgen eine Röntgenuntersuchung des Thorax in zwei Ebenen und die
Abdomensonographie zum Ausschluß einer weiteren Metastasierung oder zum Nachweis
des Primärtumors. Bei fortgeschrittenen Malignomen sollte im Rahmen der
Primärdiagnostik eine CT-Untersuchung des Thorax und des Abdomens erfolgen.
2.5.3 Tumormarker
Tumormarker sind Makromoleküle, die im Blut oder in anderen Körperflüssigkeiten
zirkulieren und deren Auftreten oder Konzentrationsveränderungen mit dem Entstehen oder
Wachstum von bösartigen Tumoren des Menschen in Beziehung stehen. Sie werden auf
oder in Tumorzellen oder auch durch Induktion anderer Zellen produziert.
Serologische Tumormarker bei HNO-Tumoren sind weder genügend spezifisch noch
genügend sensitiv für diagnostische Zwecke, sie sind somit für Screening –Untersuchungen
nicht indiziert.
33
Ihre eigentliche Bedeutung liegt daher in der Einengung des möglichen histologischen
Typs, der Definition des Ausmaßes der Erkrankung und damit der Prognose und nicht
zuletzt der Therapie-Überwachung bzw. Hinweisen auf ein Rezidiv oder Metastasen.
[20, 28, 41]
Von den serologischen Tumormarkern haben bei Malignomen im Hals-Nasen-Ohren-
Bereich das CEA (karzinoembryonales Antigen) , das SCCA (Squamous Cell Carcinoma
Antigen) und der Zytokeratinmarker CYFRA 21-1, NSE (Neuronspezifische Enolase) und
Chromogranin eine gewisse Bedeutung.
Das CEA ist ein Glykoprotein, welches zur Familie der Immunglobuline gehört.
Für die HNO-Tumoren wird eine leicht geringere Sensitivität als für das SCCA
beschrieben. Bei Rauchern liegen die Werte etwas höher als bei Nichtrauchern.
Das SCCA ist auch ein Glykoprotein, welches in Plattenepithelkarzinomen die Funktion
eines Strukturproteins hat und ggf. Hinweise auf den Differenzierungsgrad geben kann.
Für die Plattenepithelkarzinome im HNO-Bereich zeigt SCCA eine enge Korrelation der
Serumkonzentration mit Tumorstadium und Therapieerfolg.
Beim CYFRA 21-1 handelt es sich um ein wasserlösliches Zytokeratin-19-Fragment,
welches in normalen Epithelzellen und in Tumorzellen epithelialen Ursprungs –
insbesondere in der Lunge- exprimiert wird.
Es tritt eher nur in den späten Tumorstadien auf und ist somit als additiver Marker
zum SCCA zu bestimmen.
Als serologische Marker neuroendokriner Zellen sind die Neuronspezifische Enolase
(NSE) und Chromogranin zu erwähnen. Allen Zellen des „diffusen neuroendokrinen
Systems“ ist die Fähigkeit gemeinsam, biogene Amine und/oder Polypeptide (oder
Transmittersubstanzen) zu bilden und zu speichern.
Diese Zellprodukte können als Hormone auf endokrinem Weg entfernte, auf parakrinem
Weg benachbarte Zielzellen stimulieren oder sie können als Neurotransmitter fungieren.
34
2.6 Neck Dissektionen
Definition:
Die Entfernung aller Lymphknoten einschließlich des umgebenden Fett- und
Bindegewebes der gesamten Halsseite oder bestimmter regionärer Lymphknotengruppen
(sogenannte Level). [2]
Indikationen:
-Manifeste oder wahrscheinliche Halslymphknotenmetastasen bei bekanntem Primärtumor
-Lymphknotenmetastasen bei unbekanntem Primärtumor (CUP-Syndrom)
Klassifikation der Neck Dissektionen: [2, 15, 55, 60, 61]
Indikation / Therapeutisches Ziel:
Kurative Neck Dissektion zur Entfernung gesicherter Halslymphknotenmetastasen.
Elektive Neck Dissektion bei nicht nachgewiesenen, jedoch nach Art und Lokalisation des
Tumors sehr wahrscheinlichen Halslymphknotenmetastasen.
Die unterschiedlichen Operationsarten der Neck Dissektionen werden aufgrund der oben
ausgeführten Halslymphknotenklassifikation folgendermaßen unterteilt: [54, 55]
1. Radikale Neck Dissektion (RND):
Basisverfahren der zervikalen Lymphadenektomie mit Entfernung der
Lymphknotengruppen Level I-V, Resektion der V. jugularis interna, des
M. sternocleidomastoideus und des N. accessorius.
2. Modifizierte radikale Neck Dissektion (MRND):
Entfernung aller Lymphknotengruppen Level I-V unter Erhalt einer oder mehrerer
nicht-lymphatischer Strukturen.
3. Selektive Neck Dissektion (SND):
Resektion von mindestens zwei, aber weniger als fünf Lymphknotengruppen, Erhalt
von mindestens einer nicht-lymphatischen Strukur.
4. Erweiterte radikale Neck Dissektion (ERND):
Entfernung zusätzlicher Lymphknotengruppen (z.B. intraparotideale Lymphknoten)
oder nicht-lymphatischer Strukturen (z.B. Glandula Parotis, Schilddrüse).
35
5. Funktionelle Neck Dissektion (MRND Type III):
Entspricht operationstechnisch prinzipiell der RND mit Entfernung des gesamten
Fett- und Bindegewebsblockes einschließlich der Lymphknoten en bloc, jedoch
unter Erhalt von Nervus accessorius, Musculus sternocleidomastoideus,
Vena jugularis interna und gelegentlich Schonung der zervikalen Plexusanteile.
Eine Resektion der Lymphknotengruppe des Level I (submentale, submandibuläre
Lymphknoten) ist nicht erforderlich, wenn ihre Mitbeteiligung unwahrscheinlich erscheint.
Beim CUP-Syndrom und Operabilität des Patienten wird meistens die ipsilaterale
Lymphknotendissektion in Form einer „Modifiziert Radikalen Neck Dissektion“
durchgeführt. Lassen sich jedoch pathohistologisch Lymphknotenmetastasen nachweisen,
wäre es wünschenswert, gleichzeitig eine elektive contralaterale ND durchzuführen, auch
wenn klinisch kein Anhalt für eine zervikale Metastasierung auf dieser Seite besteht.
Fakultativ könnte auch eine „Selektive Supraomohyoidale Neck Dissektion“ der
Gegenseite erfolgen. Deren onkologischer Wert ist zwar bei sonographisch unauffälligen
Verhältnissen umstritten, insbesondere wenn eine postoperative Strahlenbehandlung des
Halses erfolgen soll. [61]
In jedem Fall ist aber zu berücksichtigen, daß eine funktionelle und ästhetisch-kosmetische
Beeinträchtigung in Kauf genommen werden muß.
Bei technischer Inoperabilität kann die Operationsindikation nach Durchführung einer
primären Radiotherapie erneut geprüft werden.
Reddy et al. [40] berichten, daß die Tumorkontrollrate nach Neck Dissektion im
Gegensatz zur Probeexcision mit 90% versus 48% erheblich höher liegt. Auch die Rate
des tumorfreien 5-Jahresüberlebens ist mit Neck Dissektion versus Biopsie vor der
Strahlentherapie mit 61% gegenüber 37% günstiger. Die Halslymphknotenausräumung
ist somit bereits ein wesentlicher Bestandteil der Therapie.
36
2.7 Tonsillektomie
Eine ipsilaterale Tonsillektomie (TE) führt in bis zu 26% der Fälle zur Entdeckung eines
ansonsten inapparenten Primärtumors [29, 34]. Deshalb wird eine geplante, möglichst
bilaterale Tonsillektomie als Teil der diagnostischen Aufarbeitung bei Patienten mit
zervikalem CUP-Syndrom gefordert, da die Tonsillen neben dem Nasopharynx und dem
Zungengrund der häufigste Sitz unentdeckter Primärtumoren sind. Insbesondere bei
singulärem subdigastrischen, mittlerem jugulocarotidischen oder submandiublärem
Lymphknotenbefall.
Wird in den Tonsillen der Primärtumor entdeckt, kann gegenüber einem CUP-Syndrom das
Zielvolumen bei der Bestrahlung eingeschränkt werden.
37
3 Patientenkollektiv und Methoden
3.1 Strukturierung des Patientenkollektivs und Behandlungszeitraum
Das Studienkollektiv umfaßte ausschließlich Patienten, die einen zytologisch
und / oder histologisch gesicherten Nachweis einer z e r v i k a l e n
Lymphknotenmetastasierung eines Tumors aufwiesen, der weder durch Anamnese,
klinische Untersuchungen, Laboruntersuchungen, operatives Staging im Sinne von
Lymphknotenexcisionen, Panendoskopien des Aerodigestivtraktes und der
Nasennebenhöhlen mit multiplen Probeentnahmen oder durch invasive/nicht invasive
bildgebende Untersuchungen detektierbar war. Diese Vorgabe entspricht der zuvor in
der Einleitung erwähnten Definition des CUP-Syndroms.
Die Daten der vorliegenden retrospektiven Analyse stammen von 84 Patienten, die über
einen Zeitraum von 15,4 Jahren nachbeobachtet wurden und zwischen Oktober 1990 und
März 2006 in der Radiologischen Klinik, Abteilung für Strahlentherapie des St. Josef
Hospitals in Bochum strahlentherapeutisch behandelt wurden. Die Datenerhebung konnte
im März 2006 abgeschlossen werden.
3.2 Diagnostik
Die Voruntersuchungen zur Erstdiagnosestellung CUP-Syndrom und auch die operative
Behandlung erfolgten mehrheitlich in der Hals-Nasen-Ohren Abteilung des St. Elisabeth
Hospitals, Bochum gefolgt von der Klinik für Mund-Kiefer- und Gesichtschirurgie im
Knappschaftskrankenhaus, Bochum. Die übrigen Patienten wurden aus weiter entfernten
Kliniken (Mund-Kiefer-und Gesichtschirurgie in Hattingen) zugewiesen.
38
3.3 HNO-ärztliche Operationen
Bei Vorliegen eines CUP-Syndroms erfolgte die chirurgische Behandlung des
Lymphabflußgebietes im Sinne der oben beschriebenen Neck Dissektionen entweder als
funktionelle oder radikale Neck Dissektion bzw. unilaterale Lymphknotenexstirpation.
Zusätzlich wurden ein - oder beidseitige Tonsillektomien durchgeführt.
3.4 Klassifikation der befallenen zervikalen Lymphknoten
Die Klassifikation der befallenen zervikalen Lymphknotenstationen beruhte auf der oben
beschriebenen Einteilung nach Robbins und die histologische Klassifikation auf der
vorliegenden histopathologischen Befundung der beiden Pathologischen Institute der Ruhr-
Universität Bochum.
Das operative Staging erfolgte in den oben aufgeführten unterschiedlichen Kliniken, so daß
unsererseits lediglich eine Überprüfung stattfand, ob eine Neck Dissektion und wenn ja,
ein- oder beidseitig, bzw. als Funktionelle ND oder als Modifiziert Radikale ND
durchgeführt wurde, oder ob lediglich eine Lymphknoten-Probeexcision erfolgte.
Des weiteren erfaßten wir, ob die Patienten eine ein- oder beidseitige Tonsillektomie
erhalten hatten.
3.5 Bestimmung des Tumorvolumens/Lymphknotenvolumens
Zur Einschätzung des Lymphknotenvolumens/ Tumorvolumens wurden zunächst die
sichtbaren, vergrößerten Lymphknoten in allen CT-Schnitten dargestellt.
Unter Verwendung der Scala (üblicherweise ca. 5-7 cm Länge) die in jeder Serie mit
abgebildet wird, wurden die peripheren Begrenzungen nachgezeichnet, d.h. umfahren und
daraus die Fläche in der Schicht berechnet. So entstanden Querschnittsflächen in vielen
Ebenen, getrennt durch die Distanz zwischen den einzelnen CT-Schnitten. Die Distanz
bzw. Schichtdicke zwischen den CT-Schnitten (3 mm oder 5 mm) wurde anschließend mit
der Fläche multipliziert, dann aufaddiert und so zur Berechnung des
Lymphknotenvolumens herangezogen.
39
3.6 Strahlentherapie
In unserer Abteilung wurden die meisten Patienten mit zervikalen
Lymphknotenmetastasen bei unbekanntem Primärtumor unter kurativem Aspekt
einer Bestrahlung sämtlicher zervikaler Lymphknotenstationen und sämtlicher
Pharynxetagen unterzogen.
S. Abbildung 2.
Abbildung 2: Bestrahlungszielvolumen
Es wurde als Prämisse angenommen, daß ein anteriores Mundbodenkarzinom, ein
Karzinom der Nasennebenhöhlen oder ein Speicheldrüsenkarzinom wohl relativ
unwahrscheinlich sei, bzw. ein kleines mehr submukös entwickeltes Karzinom der
Pharynxetagen jedoch u. U. klinisch und bilddiagnostisch schwer zu diagnostizieren sei.
Eine eventuell vorliegende Übertherapie durch die Bestrahlung möglicherweise nicht
befallener Regionen wurde unter diesem kurativen Aspekt bewußt in Kauf genommen.
Zur Sicherstellung der arbeitstäglichen Reproduzierbarkeit erhielten alle Patienten
eine für sie speziell angepaßte Lagerungsmaske. Um Gebiete, die nicht mitbestrahlt werden
sollten auszublenden, wurden individuelle Satelliten angefertigt.
40
Die Feldkontrollen erfolgten in regelmäßigen Abständen mittels „beam´s eye view“ am
Linearbeschleuniger, am Kobaltgerät durch Röntgen-Verifikationsaufnahmen.
Die Bestrahlungstechnik entsprach im Prinzip der postoperativen
Strahlenbehandlung von Kopf-Hals-Tumoren. Das Zielvolumen wurde in unserer Klinik
aus den o.g. Gründen in der überwiegenden Zahl der Fälle großzügig gewählt und umfaßte
über laterale Felder alle Pharynxetagen d.h. den Nasopharynx, Oropharynx und
Hypopharynx sowie den beidseitigen zervikalen Lymphabfluß.
Bei Befall der submandibulären Lymphknoten wurde auch die Mundhöhle mit in das
Bestrahlungsvolumen eingeschlossen. (Manchmal wurde in dieser Situation der
Nasopharynx geschont).
Die kraniale, obere Feldgrenze war der Boden der Keilbeinhöhle mit Einschluß des
Nasopharynxdaches. Es wurde über durchgehende lange seitliche Felder von der o.g.
oberen Feldgrenze nach kaudal bis an die Supraclavikulargruben bestrahlt.
Nach ventral wurde der weiche Gaumen, nach dorsal wurden die Dornfortsätze der
Halswirbelsäule knapp eingeschlossen. Zur Schonung des Rückenmarkes erfolgte nach
36-40 Gy eine Feldaufteilung in ein ventrales und ein dorsales Zielvolumen.
Im dorsalen Feldanteil wurde eine Aufsättigung der Lymphabflußwege mit Elektronen
einer individuell adaptierten Energie vorgenommen. Ventral wurde weiter mit X6 Photonen
bestrahlt.
Die Gesamtdosis orientierte sich am Tumorstadium, an der körperlichen Verfassung und
am Behandlungsziel (kurativ/palliativ). Angestrebt wurden 59,4 Gy bei einheitlichen
Einzeldosen von 1,8 Gy in konventioneller Fraktionierung, wobei die Toleranzdosen der
mit erfaßten Strukturen, insbesondere die des Rückenmarkes, berücksichtigt wurden. In
besonderen Risikosituationen (marginale Resektion, R1-Resektion, ausgedehnte
Lymphangiosis carcinomatosa, infiltratives extrakapsuläres Wachstum) wurde lokal
kleinvolumig bis auf 66,0 Gy aufgesättigt.
Die Einzeldosis wurde täglich an 5 aufeinanderfolgenden Werktagen appliziert.
Insgesamt erstreckte sich die strahlentherapeutische Behandlung über einen Zeitraum von
6 bis 8 Wochen. Üblicherweise erfolgte die Therapie unter ambulanten Bedingungen. In
speziellen Fällen, wie z.B. reduzierter Allgemeinzustand, Multimorbidität oder auch
schlechte Verträglichkeit nahmen wir die Patienten auf unserer radioonkologischen Station
zur supportiven Therapie auf.
41
3.7 Chemotherapie
Für eine kombinierte Strahlen- und Chemotherapie des zervikalen CUP-Syndroms
sprechen eine Reihe von Gründen, die aus der Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren
bekannt sind. Trotzdem hat der Einsatz einer simultan oder sequentiell applizierten
Chemotherapie bei Halsmetastasen eines unbekannten Primärtumors keinen gesicherten
Stellenwert.
Radiosensitizer bzw. elektroaffine Substanzen erhöhen die Strahlenwirkung für hypoxische
Zellen. Zytotoxische Chemotherapeutika addieren ihre Antitumorwirkung zu derjenigen
der ionisierenden Strahlung oder potenzieren sie sogar. Nachteilig ist, daß eine kombinierte
Anwendung oftmals auch zu verstärkten akuten Nebenwirkungen führt.
In diesem Fall setzt sich die Toxizität der simultanen Chemo/Radiotherapie aus den beiden
Komponenten zusammen. Liegt ein Organ, an dem sich die unerwünschten
Nebenwirkungen des Zytostatikums klinisch oder subklinisch manifestieren, mit einem
relevanten Volumen im Bestrahlungsfeld, können sich die Toxizitäten von Radiotherapie
und Chemotherapie addieren (Additive Toxizität).
Hat das Chemotherapeutikum radiosensibilisierende Eigenschaften, kann die Toxizität
noch ausgeprägter sein als die Summe der zu erwartenden Einzeltoxizitäten von
Radiotherapie und Zytostatikatherapie (Supraadditive Toxizität).
Bei der Auswahl geeigneter Zytostatika sollte der kooperative Effekt im Sinne einer
synergistischen bzw. additiven Zytotoxizität am Tumor respective an den
Lymphknotenmetastasen berücksichtigt werden.
Eine Kombination von Chemo- und Strahlentherapie im simultanen Therapieansatz, wie er
in unserer Klinik durchgeführt wird, wirkt am zu bestrahlenden Gewebe
dosisintensivierend und verhindert eine (akzelerierte) Repopulierung der Tumorzellen.
Darüber hinaus kann durch den Einsatz der Chemotherapie auch eine Reduktion der
Fernmetastasenrate versucht werden. Die in unseren Therapieschemata applizierten
Zytostatika Carboplatin und Cisplatin werden im folgenden charakterisiert (s. Seite 42).
Carboplatin wurde überwiegend in einer Dosierung von 60 mg/m2 KOF oder 100 mg
absolut an 5 aufeinander folgenden Tagen in 2 Kursen angewandt. Das Zyklusintervall
betrug 28 Tage. Das Chemotherapeutikum Cisplatin wurde in 2 Kursen bei einem Intervall
von 28 Tagen mit 17,5 mg/m2 KOF 5 x Woche dosiert.
42
Verwendete Chemotherapeutika: [1] A) Carboplatin (CBDA), Platinderivat cis-Diammin(1,1-cyclobutandicarboxylato) platin
Wirkmechanismus: kovalente Bindung von Platinkomplexen an DNA und Proteine,
„cross-linking“, zellzyklusspezifisch: G1-/S-Phase.
Metabolismus: intrazelluläre Bildung reaktiver Platinkomplexe.
Elimination: renale Ausscheidung von Ausgangssubstanz (60%) und Metaboliten (40%),
Nebenwirkungen:
Knochenmark: Myelosuppression (dosislimitierend), insbesondere prolongierte
Thrombozytopenie, Leukozytopenie und kumulative Störung der Erythropoese.
Gastrointestinaltrakt: Übelkeit/Erbrechen, Appetitlosigkeit, Mukositis.
Leber: transienter Transaminasenanstieg.
Nieren: selten Nephrotoxizität, insbesondere bei inadäquater Hydratation.
Haut: selten Alopezie, Erythem, allergische Reaktionen, Pruritus.
Nervensystem: selten periphere Neurotoxizität (vor allem bei Patienten >65 Jahre), selten
Hörstörungen oder Optikusneuritis.
Sonstiges: Infertilität, Fieber, Schüttelfrost.
Kontraindikation: Nierenfunktionsstörungen, Exsikkose, vorbestehende Hörstörungen, akute Infekte.
Therapie: Zugelassene Indikationen: Tumoren im Kopf-Hals-Bereich, Zervixkarzinom,
epitheliales Ovarialkarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, andere solide Tumoren.
B) Cisplatin (CDDP), Platinderivat, cis-Diamindichoroplatin(II)
Wirkmechanismus: kovalente Bindung von Platinkomplexen an DNA und Proteine,
„cross-linking“, zellzyklusspezifisch: G1-/S-Phase.
Metabolismus: Bildung reaktiver Platinkomplexe.
Elimination: renale Ausscheidung von Ausgangssubstanz und Metaboliten (90%), biliäre Exkretion (10%).
Nebenwirkungen:
Knochenmark: Myelosuppression, Leukozytopenie, Thrombozytopenie.
Herz-Kreislauf: selten Rhythmusstörungen, Herzinsuffizienz.
Gastrointestinaltrakt: starke Übelkeit/Erbrechen, (prolongiert, Dauer > 24 h), Appetitlosigkeit,
Mukositis, Diarrhoe, Enteritis.
Leber: transienter Transaminasenanstieg.
Nieren: Elektrolytveränderungen (Abfall von Ca2+, Mg2+, K+,Na+) kumulative Nephrotoxizität mit
Tubulusschädigung (dosislimitierend).
Haut: Alopezie, Dermatitis, allergische Reaktionen
Nervensystem: Ototoxizität und periphere Neurotoxizität (dosislimitierend, kumulativ, ab Gesamtdosen
>100-200 mg/m2),
Geschmacksstörungen, selten fokale Enzephalopathie, Sehstörungen, Optikusneuritis, Schwindel.
Lokale Toxizität (Paravasate): lokale Phlebitis, paravasal z.T. nekrotisierend.
Sonstiges: Infertilität.
Kontraindikation: Nierenfunktionsstörungen, Exsikkose, vorbestehende Hörstörungen, akute Infekte.
Therapie: Zugelassene Indikationen: Tumoren im Kopf-Hals-Bereich, Bronchial-,Ösophagus-,
Zervix-,Endometrium-,Ovarial- und Blasenkarzinom, malignes Melanom.
43
3.8 Nachsorge
Die onkologische Nachsorge des größten Teiles der Patienten wurde in regelmäßigen
3-monatigen Intervallen durch die Hals-Nasen-Ohren-Klinik im St. Elisabeth-Hospital in
Bochum und auch in der Klinik für Mund-Kiefer-und Gesichtschirurgie des
Knappschaftskrankenhauses in Bochum durchgeführt.
3.9 Methodik der Untersuchung und Strukturierung der Daten
Zur Datenerfassung (epidemiologische Patientendaten, Tumorausbreitung
Behandlungsmodalitäten, Nebenwirkungen und weiterer Krankheitsverlauf) wurde
ein strukturierter Fragebogen entwickelt. (Tabelle 3)
44
Tabelle 3: Fragebogendesign CUP-Syndrom
Patientendaten: Geschlecht Alter bei Erstdiagnose Risikoprofile: Body Mass Index (BMI) Hämoglobinkonzentration vor Therapie (g/dl) Tumormarker: CEA, SCCA, LDH Tumordaten: Tumorvolumen (cm3) N-Stadium Grading Lokalisation der Lymphknotenmetastasen Histologie Behandlungsdaten: Keine OP der Lymphabflußwege Lymphknotenexstirpation Neck Dissektion einseitig/beidseitig Art der Neck Dissektion Tonsillektomie einseitig / beidseitig Strahlentherapie Kobalt 60 / Linearbeschleuniger Zielvolumen Technik Gesamtdosis Einzeldosis Chemotherapie ja/nein Art des Chemotherapeutikums Dosis pro m2 KOF Anzahl der Zyklen Krankheitsverlauf: Primarius Manifestation eines Primarius im Verlauf? Zeitpunkt der Diagnose Art /Lokalisation des Primarius Tumorstadium Rezidiv Lokalisation erneuter LK-Metastasen Zeitpunkt des Rezidivs Dauer des rezidivfreien Überlebens Dauer des Gesamtüberlebens Todesursache Befindlichkeit des Patienten Xerostomie Geschmacksstörung Krankheitsverlauf / sonstige Lebensqualität
45
3.10 Analyse der anamnestischen Daten
Die Analyse der Daten erfolgte retrospektiv aus den strahlentherapeutischen
Krankenakten der Patienten, die die gesamten Daten der Diagnostik, der Therapie und der
regelmäßigen HNO-ärztlichen Nachuntersuchungen enthielten.
Sämtliche 84 Patientenakten konnten anhand der erfaßten Daten ausgewertet werden.
Bei einigen Patienten waren mittels Aktenrecherche wichtige Punkte
nicht abschließend zu klären, so daß die Details anhand des ausgearbeiteten Fragebogens
entweder telefonisch mit dem Patienten selbst bzw. schriftlich oder fernmündlich durch die
nachbehandelnden Hausärzte und Fachärzte erfragt wurden. Zusätzlich war in 5 Fällen eine
Einsicht der Krankenakten des St. Elisabeth-Hospitals erforderlich. In 1 Fall mußte zur
endgültigen Beurteilung das Bürgerbüro der Stadtverwaltung in Bochum schriftlich um
Auskunft gebeten werden.
Bei einigen bereits verstorbenen Patienten gelang darüber hinaus die Klärung
unbeantworter Fragen durch Telefonate mit den Angehörigen.
46
3.11 Statistik
Die im Untersuchungszeitraum behandelten Patienten wurden aus rechnergestützten
Datenbanken der Abteilung rekrutiert. Die Datenerfassung erfolgte retrospektiv aus den
entsprechenden Patientenakten der Archive der Abteilung für Strahlentherapie und der
anderen zuvor genannten zuweisenden Kliniken.
Zur Erleichterung der Vorgehensweise wurde ein standardisiertes Auswertungsschema mit
dem digitalen Datenverarbeitungsprogramm Microsoft Access (Version 2002) entworfen,
welches die unten aufgeführten Gesichtspunkte enthält.
Als Überlebenszeiten bzw. rezidivfreie Zeiten wurden die Zeiten ab dem Zeitpunkt der
Erstdiagnosestellung bis zum Eintritt des Todesereignisses bzw. Rezidivs bzw. des letzten
Kontaktes gewertet.
Die Schätzung der Überlebensfunktionen erfolgte nach der Methode von Kaplan-Meier
[19] mit dem Statistik Programm MedCalc – Version 8.1.0.0, der Vergleich zwischen den
Überlebensfunktionen auf Signifikanz wurde mit dem Kolmogoroff-Smirnov-Omnibustest
(KSO-Test), durchgeführt. [3]
Weitere statistische Methoden waren die Cox-Regressionsanalyse und der Logrank Test.
Die Arbeit wurde an einem Personal Computer in dem Programmsystem Microsoft Word
bzw. Windows XP/ Home Edition Version 2002 Service Pack 2 geschrieben.
47
4 Ergebnisse Die genaueren Patienten- und Therapiedaten für das Gesamtkollektiv sind in
der Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Patienten- und Behandlungsdaten
Median Minimum Maximum Count Column N %
Alter 60 34 89 Body Mass Index 24,96 20,38 34,89 Therapiedauer 49 16 70 Gesamtdosis 59,40 21,60 69,40 Einzeldosis 1,80 1,80 2,00 Totales Tumor Volumen TTV 14,59 ,50 370,19 Hämoglobin-Konzentration 12,90 8,20 16,50 Geschlecht Männlich 66 78,57% Weiblich 18 21,42%Histologie Plattenepithelkarzinom 75 89,28% Großzelliges Karzinom 5 5,95% Adenokarzinom 2 2,38% Adenoid-cystisches
Karzinom 1 1,19%
Neuroendokrines Karzinom 1 1,19%
Grading 1 1 1,19% 2 29 34,52% 3 48 57,14% 4 1 1,19% x 5 5,92%Nodal-Status 1 21 25,00% 2 39 46,42% 3 24 28,57%Therapie OP + RCT 24 28,57% OP + RT 42 50,00% RCT 10 11,90% RT 8 9,52%Chemotherapie Carboplatin 16 52,94% Cisplatin 18 47,05% keine CT 50 59,52%TE keine TE 44 52,38% TE 40 47,61%ND keine ND 24 28,57% ND 60 71,42%OP LAW Unilaterale ND 43
51,19% Bilaterale ND 17 20,23% LK-Exstirpation 9 10,71% Keine OP der LAW 15 17,85%
RT = Radiotherapie CT = Chemotherapie RCT = Radio/Chemotherapie TE = Tonsillektomie ND = Neck Dissketion OP = Operation LK = Lymphknoten LAW = Lymphabflußwege TTV = Totales Tumor Volumen
48
4.1 Analyse der Patientendaten
4.1.1 Epidemiologische Daten ( Patientenzahl, Alter, Geschlecht, Behandlungsdauer,
Nachbeobachtungszeit )
Insgesamt wurden 84 Patienten zwischen Oktober 1990 und März 2006 bestrahlt und
nachbeobachtet (186 Monate).
Die Therapiedauer dauerte längstens 70 Tage und im kürzesten Fall 16 Tage, bei einem
Medianwert von 49 Tagen.
Von den untersuchten Patienten waren 66 (78,57 %) männlichen Geschlechts und 18
(21,42%) weiblichen Geschlechts.
Der jüngste Patient war bei Diagnosestellung 34 Jahre, der älteste Patient 89 Jahre alt.
Der Altersmedian lag bei 60 Jahren.
Die mediane Nachbeobachtungszeit der lebenden Patienten betrug 32 Monate
(2-128 Monate).
4.1.2 Histologie, Tumorstadium, Grading
Definitionsgemäß (UICC 2001) kann bei zervikaler Lymphknotenmetastasierung eines
unbekannten Primärtumors das Ausmaß des Tumors nicht klassifiziert werden, bzw. es
liegt kein Anhalt für einen Primärtumor vor.
So wurde das T (Tumor)- Stadium bei allen 84 Patienten als T0 bezeichnet.
In dem untersuchten Patientenkollektiv wurden die N-Stadien sämtlich histopathologisch
als pN-Stadien erfaßt.
Ein pN1 Stadium fand sich bei 21 Patienten (25,0%), ein pN2-Stadium bei 39 Patienten
(46,4%) und ein pN3-Stadium bei 24 Patienten (28,6%).
Die überwiegende Zahl der Patienten unseres Kollektives ( n = 75; 89,28% ) hatten
Lymphknotenmetastasen eines Plattenepithelkarzinoms, in 5 Fällen lag eine Metastase
eines großzelligen Karzinoms vor ( 5,95%). Bei nur 2 Patienten lag histologisch
ein Adenokarzinom vor (2,38%) vor, ein Patient hatte eine Metastase eines
neuroendokrinen Karzinoms (1,19%), ein weiterer Patient hatte eine Metastase
eines adenoid-cystischen Karzinoms (1,19%).
49
Die Verteilung des Gradings ist folgendermaßen zu beschreiben:
Eine hohe Differenzierung (G1) fand sich bei einem der Patienten (1,19%), ein mittelgradig
(G2) differenzierter Tumor war bei 29 (34,52%) der Fälle nachweisbar, eine niedrige
Differenzierung (G3) war bei den meisten, nämlich 48 Patienten (57,14%) zu finden. In 1
Fall (1,19%) wurde von einer anaplastischen Differenzierung (G4) ausgegangen und in 5
weiteren Fällen (5,92 %) war der exakte Differenzierungsgrad nicht mehr eruierbar (GX).
4.1.3 Risikofaktoren Hämoglobin-Konzentration, Body Mass Index
und Tumorvolumen
Als Risikofaktoren wurden die Hämoglobin-Konzentration (g/dl) vor Therapiebeginn,
der Body Mass Index (BMI) und das Tumorvolumen hinzugezogen.
Bei einem prätherapeutischen Hämoglobin-Minimumwert von 8,2 g/dl und einem
Maximumwert von 16,5 g/dl lag der Medianwert bei 13,0g/dl.
Der Median des BMI fand sich bei 24,1 (Minimum 20,4 und Maximum 33,9).
Der Medianwert des Tumorvolumens des untersuchten Gesamtkollektivs betrug
14,6 cm3. Die Spannweite war mit minimal 0,5 cm3 und 370,2 cm3 breit gefächert.
4.2 Analyse der Therapiedaten
4.2.1 Operative Therapie
Von den untersuchten Patienten hatten 15 Patienten (17,85%) nach der histologischen
Diagnosestellung keine weitergehende Operation der Lymphabflußwege erhalten.
In 9 Fällen (10,71%) erfolgte eine zusätzliche unilaterale Exstirpation befallener
Lymphknoten.
Die restlichen 60 Patienten erhielten eine Neck Dissektion, wobei eine weitere
Aufschlüsselung in ein- oder beidseitige ND vorgenommen wurde: bei 43 Patienten
(51,19%) wurde eine unilaterale, bei 17 Patienten (20,23%) eine bilaterale Neck Dissektion
durchgeführt.
50
40 Patienten (47,61 %) wurden auf der Suche nach dem Primärtumor einer Tonsillektomie
unterzogen, 44 Patienten (52,38%) wurden nicht tonsillektomiert.
Bei den Operierten erfolgte eine beidseitige TE in 32 Fällen (80,0%) und eine einseitige TE
in 8 Fällen (20,0%).
4.2.2 Strahlentherapie
79 Patienten wurden an einem Linearbeschleuniger bestrahlt und 5 der Patienten erhielten
die Strahlentherapie noch an einem Kobaltgerät.
8 Patienten (9,52%) erhielten bei sehr fortgeschrittenem Lokalbefund nach
Histologiegewinnung eine alleinige definitive Strahlentherapie ohne Operation und
ohne Chemotherapie.
Die Gesamtdosis lag im Median bei 59,4 Gy (Spannweite: 21,6-69,4 Gy) bei einer
Einzeldosis von 1,8 Gy pro Tag in allen Fällen (n = 84).
Ein Patient hatte die Bestrahlung nach 21,6 Gy wegen einer schweren Mukositis und
Xerostomie abgebrochen und ließ sich nicht überzeugen, die Behandlung fortzusetzen.
4.2.3 Chemotherapie
Bei 34 Patienten (40,47%) wurde eine Chemotherapie durchgeführt, 50 Patienten (59,52%)
erhielten keine Chemotherapie.
Die verwendeten Chemotherapeutika waren Carboplatin bei 16 Patienten (47,05%) und
Cisplatin bei 18 Patienten (52,94%).
4.2.4 Kombinationstherapien
Eine Operation (OP) und adjuvante Radiotherapie (RT) erfolgte bei 42 Patienten (50,0%),
während eine Operation mit nachfolgender kombinierter Radio/Chemotherapie (RCT) bei
24 Patienten (28,57%) durchgeführt wurde.
In 10 Fällen (11,90 %) wurde nach alleiniger histologischer Sicherung eine
primäre Radio/Chemotherapie appliziert.
(Die verbleibenden 8 Patienten erhielten k e i n e Kombinationstherapie, sondern
eine alleinige Radiotherapie).
51
4.3 Überlebensanalysen Zur Übersicht sind die verschiedenen Überlebensraten in Tabelle 5 aufgeführt.
Die Parameter Rezidivfreies Überleben und Metastasenfreies Überleben beziehen
sich jeweils auf das Gesamtüberleben. Tabelle 5: Kreuztabelle Überlebensanalysen
5-J-Überleben Mittel -95%KI- +95%KI
Gesamtüberleben 0,48 0,35 0,61
Rezidivfreies ÜL 0,65 0,53 0,78
Metastasenfreies ÜL 0,89 0,75 1,03
4.3.1 Gesamtüberleben im Gesamtkollektiv Das Gesamtüberleben der behandelten Patienten ist in Abbildung 3 dargestellt.
Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren betrug 48% (95%KI 0,35-0,61).
(Nach 1 Jahr betrug es 78% und nach 10 Jahren 45%). Die mediane Nachbeobachtungszeit
der noch lebenden Patienten (Minimum-Maximum) erstreckte sich über 32 Monate bei
einer Spannweite von 2-128 Monaten.
52
4.3.2 Rezidivfreies Überleben im Gesamtkollektiv (in Bezug auf das Gesamtüberleben) 24 Patienten erlitten ein Lokalrezidiv. Aus den Unterlagen konnte nicht immer eindeutig
identifiziert werden, ob es sich hierbei um „in-field“-Rezidive oder Rezidive am Feldrand
oder außerhalb des Bestrahlungsfeldes handelte.
Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des lokalrezidivfreien Überlebens
(bezogen auf das Gesamtüberleben)
Aus Abbildung 4 wird die Wahrscheinlichkeit des lokalrezidivfeien Überlebens
bezogen auf das Gesamtüberleben nach Erstdiagnosestellung ersichtlich.
Das lokalrezidivfreie 5-Jahres-Überleben betrug 65% (95%KI 0,53-0,78).
Der mittlere Zeitpunkt, ein Rezidiv zu erleiden, lag bei 64 Monaten.
Nach 12 Monaten betrug die Wahrscheinlichkeit des rezidivfreien Überlebens
75% und nach 120 Monaten 57%.
53
4.3.3 Metastasenfreies Überleben (in Bezug auf das Gesamtüberleben)
Bei 20 Patienten entwickelte sich leider während der Nachbeobachtungszeit eine
Fernmetastasierung.
Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des metastasenfreien Intervalls (bezogen auf das Gesamtüberleben) In Abbildung 5 werden metastasenfreie Intervalle bezogen auf das Gesamtüberleben zur
Darstellung gebracht.
Bei einem 95% Konfidenzintervall (0,75-1,03) betrug es nach 1 Jahr 98%, nach 5 Jahren
89%, nach 10 Jahren war kein Unterschied abzulesen.
Eine Kurvenverlaufsveränderung zeichnet sich nach 56 Monaten ab. Der mittlere
Zeitpunkt, eine erneute Fernmetastasierung zu erleiden, lag bei 63 Monaten.
54
4.3.4 Subanalyse Gesamtüberleben in Bezug auf das Tumorvolumen
Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens der Patienten mit einem
Tumorvolumen oberhalb bzw. unterhalb des Medians
In Abbildung 6 wird das Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Tumorvolumen
dargestellt. Bei Patienten mit einem prätherapeutischen Tumorvolumen, welches kleiner
oder gleich dem Median 14,6 cm3 (Minimum 0,5 cm3, Maximum 370,2 cm3)
(1,549; 95% KI 1,01-2,179) ermittelt wurde, betrug nach 12 Monaten die
Überbenswahrscheinlichkeit 91,3 % gegenüber 61,5%, wenn ein größeres Tumorvolumen
vorlag.
Nach 60 Monaten ergaben sich Werte von 76,5% vs. 30%.
Nach 120 Monaten lag das Gesamtüberleben in der günstigen Prognosegruppe bei 62%,
während es sich in der ungünstigen Prognosegruppe nach 120 Monaten auf 12,3%
verringerte.
Mittels der Cox´schen Proportional Hazards Regressionsanalyse wurde ein statistisch
signifikantes Modell mit dem Tumorvolumen (p<0,001), dem Alter (p=0,05) und der
Gesamtdosis (p=0,08) als unabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben
identifiziert.
55
4.3.5 Subanalyse Rezidivfreies Überleben in Bezug auf das Tumorvolumen Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve der Patienten mit rezidivfreiem Überleben bei einem
Tumorvolumen oberhalb beziehungsweise unterhalb des Medians
Die Subanalyse (Abbildung 7) hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens bezogen auf das
Tumorvolumen zeigt, daß auch hier ein Tumorvolumen kleiner oder gleich dem Median
das rezidivfreie Überleben beeinflußt. Die Patienten lebten länger ohne Rezidivbildung.
Bei Patienten mit einem Tumorvolumen größer als der Median liegt die Möglichkeit
innerhalb eines Jahres nach Erstdiagnose ein Rezidiv zu erleiden bei 63,5%. Dies bedeutet,
dass das Tumorvolumen auch für das rezidivfreie Überleben relevant ist.
144120967248240
Zeit (Monate)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Rez
idiv
frei
es Ü
berle
ben
TV <= Median
TV > Median
TV <= Median
TV > Median
56
4.3.6 Subanalyse Gesamtüberleben mit versus ohne Tonsillektomie (TE)
Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens mit vs. ohne Tonsillektomie
Die Betrachtung der verschiedenen Therapieansätze in Abbildung 8 ergab für die
Patienten mit operativer Entfernung der Tonsillen (TE) einen medianen Überlebensvorteil
von 3,308 Monaten (95% KI 1,360-8,848).
144120967248240
Zeit (Monate)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Ges
amt-Ü
berle
ben
TE
keine TE
TE
keine TE
57
4.3.7 Subanalyse Rezidivfreies Überleben mit versus ohne Tonsillektomie (TE) Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des rezidivfreien Überlebens mit vs. ohne
Tonsillektomie (TE)
Auch in dieser Kaplan-Meier-Kurve (Abbildung 9) wurden die unterschiedlichen
Therapiemodalitäten Tonsillektomie / keine Tonsillektomie in Bezug auf das rezidivfreie
Überleben analysiert.
Patienten mit TE überlebten länger rezidivfrei (Median 4,053 Monate;
95% KI 1,200-13,689) als Patienten, die keine Tonsillektomie erhielten.
144120967248240
Zeit (Monate)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Rez
idiv
frei
es Ü
berle
ben
keine TEkeine TE
TETE
144120967248240
Zeit (Monate)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Rez
idiv
frei
es Ü
berle
ben
keine TEkeine TE
TETE
58
4.3.8 Subanalyse Überleben in Bezug auf posttherapeutische Entdeckung des
Primärtumors
Im Behandlungsverlauf wurde bei 6 Patienten (7,14 %) ein Primärtumor diagnostiziert.
Davon hatten 2 Patienten ein Hypopharynx-Karzinom, 2 weitere Patienten ein
Oberkieferkarzinom, 1 Patient erlitt ein Tonsillenkarzinom und 1 anderer Patient ein
Zungenrandkarzinom (Abbildung 10).
Primärtumornachweis
2 Patienten 2 Patienten
1 Patient 1 Patient
Hyp
opha
rynx
karz
ino
m
Obe
rkie
ferk
arzi
nom
Tons
illen
karz
ino
m
Zung
enra
ndka
rzin
om
Abbildung 10: Primärtumornachweis nach erfolgter Therapie
3 Patienten verstarben und 3 Patienten lebten noch bei Abschluß der Auswertung
(je 3,75%). Die Manifestation des Primarius erfolgte recht unterschiedlich nach
12 - 4 - 36 - 96 - 19 - 2 = 169 Monaten.
Das Minimum lag bei 2 Monaten, das Maximum bei 96 Monaten, so daß sich ein
Mittelwert von 33,8 Monaten ergab.
59
4.4 Prognostische Relevanz der Subanalysenkriterien
Bezüglich der statistischen Relevanz der Subgruppenanalysen wurden bei univarianter
Betrachtung die Merkmale Tonsillektomie, Chemotherapie, Hämoglobin-Konzentration,
Alter und Tumorvolumen einschließlich 95%iger Konfidenzintervalle und p-Werte für das
Gesamtkollektiv untersucht.
Dabei ergab sich zunächst kein statistisch gesicherter Einfluß.
Bei multivarianter Betrachtung für das Zielkriterium Gesamtüberleben erwiesen sich die
Merkmale Tonsillektomie (TE) beziehungsweise Operation ja/nein, das Tumorvolumen
und grenzwertig auch das Alter als relevant.
Für den Endpunkt Rezidivfreies Überleben waren nur die Merkmale TE und
Tumorvolumen relevant.
Diese Variablen wurden bereits zuvor mit der Kaplan-Meier Methode analysiert. Das
Merkmal Neck Dissektion wurde nicht untersucht, da die Fallzahl zu gering war und aus
diesem Grunde keine Aussage zu erwarten war.
Somit ist das Risiko, an dieser Tumorerkrankung zu versterben oder ein Rezidiv zu
erleiden für Patienten mit einem Tumorvolumen kleiner oder gleich dem ermittelten
Median geringer, als bei einem Tumorvolumen, welches über dem berechneten Median
liegt.
Bei der Analyse der verschiedenen Therapieansätze verblieb die Tonsillektomie als
statistisch bedeutsamstes Merkmal, d.h. nach erfolgter Tonsillektomie ist das
Gesamtüberleben günstiger als ohne operative Entfernung der Tonsillen und auch das
rezidivfreie Überleben verbessert sich.
60
4.5 Gesamtprognose
Insgesamt konnten die Daten von 84 Patienten ausgewertet werden.
Die mediane Nachbeobachtungszeit der noch lebenden Patienten betrug 32 Monate
(2-128 Monate).
Das 5-Jahres-Gesamtüberleben ergab einen Wert von 48 % (95%KI 0,35-0,61%).
Auf diesen Wert bezogen betrugen die Tumorkontrolle im Sinne eines
Metastasenfreien 5-Jahres-Überlebens 89% (95%KI 0,75-1,03%) und für das
Lokalrezidivfreie 5-Jahres-Überleben 65% (95%KI 0,53-0,77 %).
Während der Nachbeobachtungszeit verstarben 36 Patienten, dies entspricht einem
prozentualen Wert von 42,86%. Umgekehrt lebten zum Ende der Auswertung im März
2006 noch 48 Patienten (57,14%).
61
5 Diskussion
5.1 Behandlungsergebnisse in der Literatur
Das CUP-Syndrom mit zervikaler Lymphknotenmetastasierung stellt eine eher
ungewöhnliche und insgesamt seltene Tumorentität dar.
Trotzdem gibt es eine erhebliche Anzahl von Arbeiten [5, 6, 7, 10, 13, 17, 21, 26, 36, 40,
52, 56, 58, 59], die sich mit diesem Krankheitsbild in unterschiedlicher Zielsetzung
beschäftigen s.Tabelle 6.
Die Berichte in der Literatur beziehen sich überwiegend auf unizentrisch betreute,
heterogene Patientenkollektive, die retrospektiv aufgearbeitet wurden. In den Arbeiten
variieren die Zeitintervalle der Nachbeobachtung und auch die Patientenzahlen stark, so
daß die Vergleichsmöglichkeiten dieser retrospektiven unizentrischen Arbeit mit 84
Patienten bei einer Nachbeobachtungszeit von 15,4 Jahren nicht immer einfach waren.
Um der unterschiedlichen Zusammensetzungen der Kollektive bezüglich der
therapeutischen Varianten und der unterschiedlichen Endpunkte gerecht zu werden,
wird die Diskussion sowohl in Bezug auf Patientenkollektive mit vergleichbaren
Parametern als auch die Therapieergebnisse des eigenen Gesamtkollektives im Vergleich
zu anderen Untersuchungskollektiven geführt.
Übereinstimmend mit den meisten retrospektiven CUP-Studien ist die Geschlechts- und
Altersverteilung auch in unserer Arbeit folgendermaßen zu beschreiben:
Männer erkrankten deutlich öfter als Frauen. Das mediane Alter der Patienten lag
bei 60 Jahren.
Unbestritten ist auch, dass weitaus am häufigsten Lymphknotenmetastasen eines
Plattenepithelkarzinomes diagnostiziert werden – hier gefolgt von großzelligen
Karzinomen, Adenokarzinomen sowie neuroendokrinen bzw. adenoid-cystischen
Karzinomen. Die unterschiedlichen Differenzierungsgrade verteilten sich prozentual
mehrheitlich auf die mittleren bis niedrigen Gradings. In den meisten Fällen lagen auch in
unserer Untersuchung im Vergleich zu anderen Untersuchungen [7, 13, 52, 58, 61]
fortgeschrittenere Lymphknotenmetastasierungen vor.
62
5.2 Abhängigkeit der Behandlungsergebnisse von Patienten-und Tumorkriterien
5.2.1 Relevanz von Hb und BMI
Ein erheblicher Resistenzfaktor in der Strahlentherapie ist die Tumorhypoxie.
Die zelluläre Strahlenempfindlichkeit hängt wesentlich von der Sauerstoffkonzentration
während der Bestrahlung ab. Anoxische Tumorzellen sind etwa um den Faktor 3
strahlenunempfindlicher als gut mit Sauerstoff versorgte Zellen. Diese Feststellungen sind
unter dem Begriff „Sauerstoffeffekt“ bekannt.
Bei der Bestrahlung werden zunächst die strahlenempfindlichen, gut mit Sauerstoff
versorgten Zellen abgetötet, so daß direkt nach der Radiatio ein hoher Anteil aller
überlebenden klonogenen Tumorzellen hypoxisch ist. Mit zunehmender Zeit nach
Bestrahlung nimmt der Anteil hypoxischer Zellen jedoch wieder ab.
Dieses Phänomen wird als Reoxygenierung bezeichnet. [38]
Sowohl für die Anämie als auch für das Rauchen konnte ein bedeutender ungünstiger
Effekt (Anstieg der hypoxischen Zellfraktion) und damit auf die Tumorwirkung einer
Strahlentherapie gezeigt werden.
Um diesen negativen Einfluß hypoxischer Tumorzellen auf die Ergebnisse der
Strahlenbehandlung zu verringern, ist es wichtig, den Hämoglobinwert zu kennen bzw.
durch geeignete Maßnahmen diese Risikofaktoren vor Therapiebeginn zu beseitigen. Auch
die Autoren Grau et al. [13] und Christiansen et al. [35] fragten in ihren Arbeiten nach dem
Hämoglobinwert als prädiktivem Faktor. Ein Wert im oberen Normbereich wurde als
günstig angegeben. In unserer eigenen Arbeit wurde die Hämoglobin-Konzentration nicht
als signifikanter Faktor für das Gesamtüberleben identifiziert.
Den Body Mass Index (BMI) haben wir zwar erfragt, jedoch nicht statistisch ausgewertet.
63
5.2.2 Relevanz des Tumorvolumens
Bei jeder Tumorerkrankung ist man bemüht, Parameter zu bestimmen, die Auskunft geben
über den weiteren Krankheitsverlauf. Speziell bei Tumorleiden erwartet man
tumorspezifische Eigenschaften, welche mit Therapiebeginn ermittelt werden und Auskunft
geben über das Risiko der Tumorprogredienz.
Patientengruppen mit höherem Risiko einer Tumorprogredienz sollen von Gruppen mit
niedrigerem Risiko abgegrenzt werden.
Risikoprofile sind jedoch nicht eindimensional, vielmehr ergibt sich das individuelle Risiko
erst aus dem Zusammentreffen mehrerer Faktoren. So ist es möglich, Risikofaktoren falsch
zu beurteilen, wenn nicht bekannt ist, ob das untersuchte Kollektiv in Bezug auf bestimmte
Faktoren selektiert war.
In diesem Zusammenhang haben wir in unserer Untersuchung das Tumorvolumen
bestimmt.
Zu dessen Ermittlung wurden Angaben aus den prätherapeutischen bildgebenden Verfahren
der Patientenakten aller genannten Kliniken herangezogen.
Anhand unserer eigenen Untersuchungsergebnisse konnte ein eindeutiger Prognosevorteil
für Patienten mit einem prätherapeutischen Tumorvolumen, welches kleiner oder gleich
dem Median (1,549 cm3 , 95% KI 1,01-2,179) ermittelt wurde, festgestellt werden.
Die Patienten lebten signifikant länger (p<0,001) als diejenigen Patienten, deren Tumor
größer als der Median gemessen wurde.
Dies bedeutet, daß hinsichtlich des Gesamtüberlebens das Tumorvolumen statistisch
signifikant erscheint. (Abb. 6)
Die Patienten lebten auch signifikant länger ohne Rezidivbildung (p<0,003) als diejenigen
Patienten mit einem Tumorvolumen größer als der Median.
Dies bedeutet also, daß auch für das rezidivfreie Überleben das Tumorvolumen eine
statistische Signifikanz darstellt. (Abb.7)
Die Erfassung des Tumorvolumens ist somit als unabhängiger Prognosefaktor zu werten.
Bei unserer retrospektiven Analyse waren zwar nur routinemäßig durchgeführte
bildgebende Verfahren auswertbar, die statistische Signifikanz bestätigt aber die
wissenschaftliche Fragestellung.
64
Das Tumorvolumen kann aus diesem Grunde „prospektiv“ herangezogen werden bei der
Entscheidungsfindung zu einer adäquaten individualisierten Therapie bzw. zur Beurteilung
des erforderlichen Umfangs eines Nachsorgeprogramms aber auch in retrospektiver Sicht
und zwar insbesondere zur Beurteilung der durchgeführten Therapieform.
5.2.3 Relevanz von N-Status und kapselüberschreitendem Tumorwachstum
Die hohe Inzidenz von zervikalen Lymphknotenmetastasen allgemein bei Tumoren
der Kopf-Hals-Region resultiert einerseits aus der üppigen lymphatischen Versorgung
dieser Region, andererseits aus der Schwierigkeit der Untersuchung möglicher
Tumorregionen des Halses, was eine Zeitverzögerung in der Diagnosestellung und somit
oftmals ein bereits fortgeschrittenes Krankheitsstadium zum Diagnosezeitpunkt bedeutet.
Der Lymphknotenstatus in Größe und Anzahl, aber auch die lokalen Charakteristika wie
Fixierung, Kapselüberschreitung oder Gefäßeinbruch haben Einfluß auf den
Krankheitsverlauf.
Beim CUP-Syndrom mit zervikaler Lymphknotenmetastasierung wird der Nodalstatus als
einer der wichtigsten Prognosefaktoren angesehen [6, 10, 13, 21, 56, 59] und für die beiden
Stadien pN1 und pN2 eine signifikant bessere Prognose als für ein pN3 Stadium
beschrieben. Insbesondere in den Arbeiten von Grau et al. [13] (p=0,0008) und Tong et al.
[56] (p= 0,0001) konnte dieses bestätigt werden. Erstaunlicherweise beschrieben Strojahn
et al. [52] und auch Christiansen et al. [5], daß der pN-Status der Erkrankung keinen
statistisch signifikanten (p=0,15) Einfluß auf das Überleben ihrer Patienten hatte, wohl
aber bei Vorliegen eines extrakapsulären Wachstums. Dieses zeigte eine statistische
Relevanz (p= 0,01, respective p=0,04). Auch in der Arbeit von van der Planken et al.
[57] war das kapselüberschreitende Wachstum als Prognosefaktor statistisch signifikant
(p=0,038). Suen et al. berichten von einem Abfall der 3-Jahres-Überlebensrate bei
Kapselüberschreitung auf 28%, ohne diese lag der Wert bei 52% [54, 55].
Wir haben diese Endpunkte in unserem Kollektiv nicht untersucht.
65
5.2.4 Relevanz der posttherapeutischen Entdeckung des Primärtumors
In unserem Patientengut wurde bei 6 Patienten (7,14 %) im weiteren Verlauf der
Erkrankung der Primärtumor ersichtlich (Abbildung 10).
Bei 2 Patienten wurde ein Hypopharynx-Karzinom, bei 2 Patienten ein Oberkiefer-
Karzinom, bei 1 Patient ein Tonsillenkarzinom und bei 1 Patient ein Zungenrandkarzinom
diagnostiziert.
Keiner der Primärtumoren war infraclavikulär lokalisiert.
4 der genannten Patienten hatten initial Plattenepithelkarzinommetastasen, einmal lagen
Lymphknotenmetastasen eines großzelligen Karzinoms und einmal die eines adenoid-
cystischen Karzinoms vor. In diesen beiden letzten Fällen enttarnte sich später ein
Oberkiefer-Karzinom. Die Patienten waren zuvor alle mit einer Gesamtdosis von 60 Gy mit
großen Bestrahlungsfeldern behandelt worden.
In den Arbeiten von Reddy et al. [40] und Weir et al. [59] wird verdeutlicht, daß in
ausgedehnten, beidseitigen Bestrahlungsfeldern weniger häufig Primärtumoren (nur 1x)
auftraten als in kleinen, einseitigen Feldern (6x).
In der Literatur werden spätere Primärtumoren mit einer Häufigkeit von 8 bis 44%
beschrieben s. Tabelle 6. [29, 36, 40, 52, 58, 59]
Einer unserer noch lebenden Patienten, bei dem sich in der Nachbeobachtungszeit ein
Hypopharynx-Karzinom als Primärtumordiagnose herausstellte, erhielt daraufhin eine
kombinierte Radio/Chemotherapie. Es wurden nochmals 54 Gy appliziert und 2 Cyclen
einer radiosensibilisierenden Chemotherapie mit Cisplatin (17,5 mg / m2 KOF) verabreicht.
Zuvor hatte er keine Chemotherapie erhalten.
Die initiale Strahlentherapie war mit einer Gesamtdosis von 59,4 Gy bei einer Einzeldosis
von 1,8 Gy durchgeführt worden. Zum Abschluss der Untersuchung im März 2006 war der
Patient wohlauf.
Haas et al. [17] beschreiben eine Verbesserung der Prognose, wenn der Primärtumor im
Follow-up entdeckt wird, da sich daraus – wie in unserem Fall - eine neue
Behandlungsoption ergeben kann.
Werner et al. [62] schlugen sogar vor, die Patienten erst dann einer Strahlentherapie
zuzuführen, wenn in der Folgezeit der primäre Tumor entdeckt wird.
66
Daß sich durch die Aufdeckung des inapparenten Tumors die Prognose verschlechtert,
wird dagegen in der Literatur von Dunst et al. [7] sowie Fernandez et al. [10] angegeben.
Auch Reddy et al. [40] bemerken, daß nur 20% der Patienten, bei denen nach
Primärtherapie ein Primarius gefunden wurde, 5 Jahre überlebten.
Kirschner et al. [25] hingegen berichten von einer besseren Prognose, da der Primarius
überwiegend ja im Epi-, Meso-, Hypopharynx und Larynxbereich vermutet wird und unter
der Vorstellung einer Homogenbestrahlung mittels großer Felder in jedem Fall erfaßt wird.
Bei 3 unserer 6 Patienten lag initial ein pN1 Stadium vor, bei 2 Patienten ein pN2b bzw.
pN2c Stadium und 1 Patient hatte ein pN3 Stadium. Die Daten korrelieren mit den
Angaben von Reddy et al. [40]. Sie beschreiben ebenfalls eine höhere Rate an entdeckten
Primärtumoren bei niedrigem pN-Status (33% vs. 16%).
Die 3 Patienten mit pN1 Stadium überlebten, bei 2 von ihnen war histologisch eine
Plattenepithelkarzinommetastase (G2 und G3) und bei dem anderen Patienten eine
Metastase eines adenoid-cystischen Karzinoms (G2) diagnostiziert worden.
Die drei anderen Patienten verstarben.
In unserer Untersuchung waren nach Aufdeckung des Primärtumors (6 Fälle) Überlebende
und Verstorbene numerisch gleich verteilt, d.h. 3 Überlebende, 3 Verstorbene, so daß hier
eine Bewertung schwierig ist.
Die längste Überlebenszeit unserer Patienten mit diagnostiziertem Primarius
betrug 8,5 Jahre.
Analog zu mehreren retrospektiven Studien [6, 13, 37] ist die spätere
Primärtumormanifestation weniger häufig als das Auftreten von Rezidiven zu beobachten.
Auch in unserem Patientengut war dies festzustellen.
Die sonstige Rezidiventstehung erscheint unklar. Es ist denkbar, daß es zu einer
lokalen Reklonierung überlebender Tumorzellen kommt, die gegenüber der
Strahlentherapie resistent blieben, sich wie parenchymatöse Organzellen mit niedrigem
biologischem Zellumsatz verhalten und ein erneutes Tumorwachstum ermöglichen.
67
5.3 Abhängigkeit der Behandlungsergebnisse von der Art der
OnkologischenTherapie
5.3.1 Relevanz der Strahlentherapie
Die Strahlentherapie mit ihren Komponenten Gesamt-und Einzeldosis, Fraktionierung und
Feldgröße ist im Behandlungskonzept des CUP-Syndroms mit zervikaler
Lymphknotenmetastasierung fest etabliert.
Jedoch gehen die Meinungen über die Strahlentherapiemodalitäten in der Literatur
auseinander.
Die vielfach untersuchten Konzepte reichen – je nach palliativer oder kurativer Intention –
von einer kleinvolumigen ipsilateralen Bestrahlung des Halses bis hin zu ausgedehnten
Strahlentherapiefeldern. [13, 25, 36, 40, 52, 59]
Radiotherapie wird anstelle oder zusätzlich zu chirurgischen Maßnahmen angewandt.
Eine großvolumige prophylaktische Mitbestrahlung des Pharynxschlauches wie auch der
beidseitigen zervikalen Lymphabflusswege erscheint indiziert, um den bis dahin
inapparenten Primärtumor im Kopf-Hals-Bereich mitzubehandeln [25]. Logischerweise
müßten hieraus verbesserte lokoregionäre Tumorkontrollraten und eventuell auch höhere
Gesamtüberlebensraten resultieren.
In einer großen dänischen retrospektiven Untersuchung [13] wurde allerdings im
Gegensatz zu o.g. kein eindeutiger Überlebensvorteil der großvolumigen Technik
gegenüber der ipsilateralen Halsbestrahlung gesehen.
Bei unserem Patientenkollektiv umfaßte das Zielvolumen - über opponierende laterale
Felder von der Keilbeinhöhle bis zu den Claviculae - den Nasopharynx, den Oropharynx
und den Hypopharynx sowie den beidseitigen zervikalen Lymphabfluß. Bei Befall der
submandibulären Lymphknoten wurde auch die Mundhöhle mit in das
Bestrahlungsvolumen eingeschlossen.
Im Gegensatz zu verschiedenen anderen Untersuchungen [13, 36, 59], wo in speziellen
Fällen (reduzierter Allgemeinzustand, Multimorbidität oder auch nur einseitiger Befall) die
Bestrahlungsfelder auf die ipsilaterale Seite begrenzt wurden, haben wir diese unilaterale
Technik nicht durchgeführt.
68
In der Untersuchung von Reddy und Marks [40] war das 5-Jahres-Überleben bei
Bestrahlung aller Lymphabflusswege mit 53% und die Rezidivrate mit 8% deutlich
günstiger als ein Wert von 47% bzw. 44%, wenn nur eine einseitige Elektronen-
Bestrahlung erfolgte.
Andererseits sahen Reddy et al. [40] in der einseitigen Bestrahlung keinen Nachteil
hinsichtlich der Tumorkontrolle, wenn zuvor eine Operation erfolgte, wohl aber
hinsichtlich der Vermeidung von contralateralen Lymphknotenmetastasen respective
Tumorneuentstehung. In der Palliativsituation kann auch in Übereinstimmung mit Weber et
al. [58] die Bestrahlung auf die betroffene Halsseite beschränkt werden.
Die Untersuchungen von Strojan [52] konnten zeigen, daß eine signifikante Korrelation
zum Überleben (p<0,04) hinsichtlich der Wahl der Felder (bilateral mit
Lymphabflußwegen vs. unilateral) zu bemerken ist.
Auch Weir et al. [59] berichteten, daß große beidseitige Felder durchaus eine statistisch
signifikante Korrelation (p<0,07) bezüglich des Überlebens zeigen.
In unserer eigenen Arbeit haben wir diese Endpunkte nicht untersuchen können, da alle
Patienten bilateral bestrahlt wurden.
Bei der Entscheidungsfindung für große oder kleine Bestrahlungsfelder ist möglicherweise
die Tatsache hilfreich, daß unter der Annahme einer Prognoseverschlechterung bei späterer
Primärtumormanifestation vorsichtshalber ausgedehnte Bestrahlungsfelder zur
Miterfassung des möglichen Tumorgewebes verwendet werden sollten.
Aus diesem Grunde empfehlen Colletier et al. [6] die beidseitige Bestrahlung sämtlicher
Pharynxetagen inclusive aller Lymphabflußwege mit großen Feldern.
Erkal et al. [8] überprüften in ihrer Arbeit verschiedene Untersuchungen (Weir [59],
Reddy [40] , Colletier [6], Grau [13]) hinsichtlich der Vorteile einer operativen Behandlung
in Kombination mit Radiotherapie (sowohl kleine ipsilaterale Felder als auch ausgedehnte
bilaterale Felder) gegenüber einer alleinigen chirurgischen Behandlung.
Auch hier wird deutlich, daß nach einer chirurgischen Behandlung, gefolgt von einer
ausgedehnten Strahlentherapie, bessere 5-Jahres-Überlebensraten, bessere lokale
Tumorkontrollraten und weniger lokoregionale Rezidive resultieren.
Die Ergebnisse unserer Untersuchung stimmen hiermit überein.
Um letztendlich genaue Auskunft über das richtige Bestrahlungsvolumen zu erhalten,
wurde seitens der EORTC eine prospektive randomisierte Studie initiiert.
69
Es werden eine postoperative eingeschränkte ipsilaterale Radiatio mit einer ausgedehnten
beidseitigen Bestrahlung inclusive der Gebiete eines möglichen Primärtumorsitzes
innerhalb der Mucosa verglichen. (Intergroup Study EORTC 24001-22005,
„Randomised phase III study on the selection of the target volume in postoperative
radiotherapy for cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from
an unknown primary [CUP] “).
Die Ergebnisse stehen noch aus.
Verschiedentlich wird in der Literatur bei Vorliegen ungünstiger Faktoren, wie z.B.
undifferenzierter Histologie, ausgedehntem Lymhknotenbefall oder Kapseldurchbruch
die Applikation einer intensivierten akzelerierten / hyperfraktionierten Bestrahlung
vorgeschlagen. [7]
Bei den Patienten unserer Untersuchung kam diese Form der Bestrahlungstherapie
nicht zur Anwendung.
Ob die heutzutage immer häufiger angestrebte Konformale Strahlentherapie oder die
IMRT (Intensitätsmodulierte Radiotherapie) mit dreidimensionaler (3D)-Planung die
Ergebnisse der zuvor genannten Bestrahlungsarten verbessern können, bleibt abzuwarten.
Bei diesen Techniken ist eine sehr exakte Kenntnis der Drainage der einzelnen
Lymphknotenstationen im Kopf-Hals-Bereich zur Definition der zu behandelnden CTV’s
(Clinical Target Volume) und PTV’s (Planning Target Volume) erforderlich.
Gregoire et al. [15] gaben in ihrer ausführlichen Arbeit zu bedenken, daß in der Regel wohl
eine ipsilaterale lymphatische Drainage zu erwarten ist, einige Strukturen aber, wie der
weiche Gaumen, die Tonsille, die Zungenbasis, die Rachenhinterwand und der
Nasopharynx auch bilateral drainieren. (siehe hierzu auch Kapitel 2.2 Lymphogene
Metastasierung).
In diesem Zusammenhang ist vielleicht das Sentinel-Node-Konzept hilfreich.
Bei diesem Konzept geht man von der Vorstellung aus, daß die Metastasierung eines
Malignoms über den ersten drainierenden Lymphknoten, den sogenannten
Wächterlymphknoten (Sentinel Node) erfolgt und die anschließende Metastasierung über
diesen dann weiter verläuft. [62]
70
Die Darstellung dieses 1. Lymphknotens kann z.B. durch eine Farbstoffinjektion, eine
Injektion einer radioaktiv markierten Substanz (z.B. Technetium) oder kombiniert mit
beiden Stoffen erfolgen, um dann mit Hilfe einer Gamma-Sonde die Anreicherung zu
messen bei gleichzeitiger guter Sichtbarkeit der Färbung.
Ob eine Kontrastmittelinjektion mit anschließender radiologischer Darstellung möglich ist,
kann an dieser Stelle nicht beantwortet werden.
Die Sentinel-Node Methode ist für den Chirurgen bei der Überlegung der
Operationstechnik (Art der durchzuführenden Neck Dissektion) nützlich, könnte aber auch
für den Strahlentherapeuten bei der Festlegung des CTV (Clinical taget volume) eine gute
Hilfe sein.
Bei der herkömmlichen Technik der gegenüberliegenden Felder besteht im Grunde
keine Notwendigkeit, den Tumor bzw. die Lymphknotenausdehnung von der Seite
her in Richtung der Medianlinie zu definieren, da die sogenannten opponierenden
Gegenfelder diese Bereiche per se mit erfassen.
Obwohl nach Erkal et al. [8] vorschlagen wurde, die Bestrahlungsfelder und
Feldgrößen auch in Abhängigkeit vom Befallsmuster der Lymphknoten zu wählen,
haben wir bei unserem Patientenkollektiv in der Regel immer ausgedehnte
Bestrahlungsfelder verordnet, also auch nach cranial bis zum Boden der Keilbeinhöhle, da
im Nasopharynxbereich ein häufiger Ort unentdeckter Neoplasien zu erwarten ist.
Hinsichtlich der Strahlentherapie waren somit die Feldgrößen der Bestrahlungsfelder
nicht zu klein gewählt und zusätzlich hatten unsere Patienten eine durchaus
akzeptable Gesamtdosis von 50,4-69,4 Gy erhalten. Die Mehrzahl der Patienten waren
also insgesamt in kurativer Intention behandelt worden.
Die Gesamtbehandlungszeit umfaßte den Zeitraum von Bestrahlungsbeginn bis
zum Strahlentherapieende unter Einbeziehung aller Pausen, also auch der
bestrahlungsfreien Wochenenden. In den 40er bis 60er Jahren wurde meist nicht klar
zwischen der Gesamtbehandlungszeit und der Anzahl der Fraktionen unterschieden.
Man ging davon aus, daß eine Veränderung der Gesamtbehandlungszeit keinen Einfluß
auf die Tumorkontrolle habe. In der Folgezeit wurde man aber auf den möglichen
negativen Einfluß der Repopulierung (Proliferation klonogener Tumorzellen in
Therapiepausen) aufmerksam. [38]
71
Nach Grau et al [13] liegt ein signifikanter negativer Einfluß (p=0,02) durch eine
verlängerte Behandlungszeit (50+ Tage) im Vergleich zu kürzen Konzepten vor. In unserer
Untersuchung lag der Median der Therapiezeit bei 49 Tagen, konnte aber nicht als
statistisch signifikant identifiziert werden.
5.3.2 Relevanz der Chemotherapie
In den Therapierichtlinien zur Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren allgemein orientiert
sich der Einsatz der Chemotherapie am Tumorstadium, am Resektions-Status und an der
Histologie.
Während in den frühen Stadien die Operation im Vordergrund steht, wird bei inoperablen
und fortgeschrittenen Stadien eine Chemo/Radiotherapie angestrebt. Gleiches gilt
prinzipiell auch für die CUP-Syndrome mit zervikalem Lymphknotenbefall. Eine alleinige
medikamentöse Tumortherapie kann für diese Tumoren wegen der fehlenden kurativen
Potenz nicht mit kurativer Intention eingesetzt werden.
Auch sind die Langzeitergebnisse der Chemotherapie insbesondere bei Adenokarzinomen
bisher enttäuschend [1]. Außerdem entwickelt sich schnell eine Resistenz.
Beim Lokalrezidiv in einem vorbestrahlten Gebiet ist eine Zytostatikatherapie nur mäßig
wirksam wegen der schlechten Durchblutung als Folge einer Gefäßrarefizierung, so daß in
Risikofällen der Einsatz in der Primärtherapie zu empfehlen ist. Bei Fernmetastasierungen
kann sie zu einer passageren Remission führen.
Die alleinige medikamentöse Therapie hat ihre Bedeutung im Rahmen einer palliativen
Zielsetzung wegen der günstigen Wirkung auf tumorbedingte Beschwerden einschließlich
quälender Schmerzen oder Verkleinerung großer, verunstaltender Tumoren.
Die kombinierte Strahlen- und Chemotherapie bei der Behandlung zervikaler
Lymphknotenmetastasen eines CUP-Syndroms ist noch nicht als Standardtherapie zu
sehen, obwohl bekannt ist, daß eine Reihe von Zytostatika eine Sensibilisierung der
Tumorzellen für die nachfolgende Strahlentherapie bewirken.
72
Die Toxizität der Chemotherapeutika wird in der Regel von der Applikationsweise
(Bolusgabe, Dauerinfusion), von der Gesamtdosis und dem Zeitplan der
Anwendung bestimmt, die Toxizität der Strahlentherapie hängt unter anderem von
der applizierten Dosis, der zeitlichen und örtlichen Dosisverteilung, dem durchstrahlten
Volumen und dem bestrahlten Gewebetyp ab und setzt somit Erfahrungen in der
supportiven Behandlung hämatologischer und organbezogener Toxizitäten voraus.
[14, 35, 38]
Die in dieser Untersuchung verwendeten Chemotherapeutika wurden auf der Seite 42
beschrieben. In unserem Patientenkollektiv erhielten die Patienten eine
radiosensibilisierende Chemotherapie entweder postoperativ oder als primäre
Radio/Chemotherapie.
Als Indikationen waren die höheren pN-Stadien in Verbindung mit einer bereits
vorliegenden Fernmetastasierung sowie eine R1, R2 Situation vorgesehen. Ein
abnehmender Differenzierungsgrad war ebenso eine Indikation zur Applikation einer
Strahlen- und Chemotherapie.
Die Tabelle 6 verdeutlicht, daß insgesamt nur vergleichsweise selten [5, 17, 25, 36, 56] und
zudem auch nur mit kleinen Fallzahlen, Kombinationstherapien aus Radiatio und
Zytostatika appliziert werden.
Iganej et al. [21] berichten in ihrer Untersuchung - obwohl sie selbst keine
Zytostatikatherapie applizierten – daß durch eine Chemo/Radiotherapie die lokoregionale
Tumorkontrolle und auch das Überleben nach Kombinationstherapie insbesondere bei
fortgeschrittener Erkrankung verbessert werden soll.
Auch Sauer et al. [48] berichten über eine Tendenz zu einer geringen Verbesserung der
Überlebensraten nach kombinierter Radio/Chemotherapie verglichen mit einer alleinigen
Strahlentherapie.
Kirschner et al. [25] sehen in der simultanen Anwendung von Bestrahlung und
Chemotherapie im Vergleich zu Radiotherapie allein keinen gesicherten Vorteil.
Zur Wahl der Zytostatika gibt es nach Meinung von Hansen [18] bisher keine Standards,
wohl aber die Feststellung, daß die Verwendung von Platinderivaten (evtl. auch Etoposid
oder 5-FU) überwiegt.
73
Das Ziel der kombinierten Radio/Chemotherapie sollte nicht nur eine Verlängerung der
Überlebenszeit darstellen, sondern eine Verbesserung des sogenannten therapeutischen
Index, der das Verhältnis der Wahrscheinlichkeit einer von Strahlen- bzw. Chemotherapie
induzierten Tumorkontrolle zur Wahrscheinlichkeit einer therapiebedingten Akut- und
Spätmorbidität im Normalgewebe beschreibt. [4, 38]
Aus diesem Grunde ist neben dem Nachweis der Wirksamkeit immer auch der Nutzen für
den Patienten zu bedenken. Dies gilt insbesondere für kombinierte Radio/Chemotherapien
bei multimorbiden Patienten.
Wir hatten erwartet, daß unsere Behandlungsergebnisse nach Kombination mit einer
radiosensibilisierenden Chemotherapie noch weiter verbessert werden können.
In der multivarianten Analyse unseres Kollektivs stellte sich jedoch heraus, daß die
Variable Chemotherapie k e i n e statistische Signifikanz hinsichtlich des Überlebens und
auch des rezidivfreien Überlebens darstellte.
Dieses ist am ehesten aus der Negativselektion lokal fortgeschrittener Tumorstadien,
Patienten mit Fernmetastasen und tendenziell mehr niedrig differenzierten Tumoren
zu erklären.
Zusätzlich mag es daran liegen, daß die Patientenzahl mit 34 Patienten relativ klein
war und möglicherweise die Chemotherapie unselektioniert verabreicht wurde.
Hier könnten wir eine Indikationsstellung, wie sie bei der Behandlung von bekannten
Kopf-Hals-Tumoren durchgeführt wird, versuchen.
Bei primär inoperablen Patienten ist eine Chemotherapie innerhalb eines neoadjuvanten
Behandlungskonzeptes mit Strahlentherapie und nachfolgender Operation denkbar.
Es bleibt aber zu bedenken, daß eine Verzögerung des Behandlungsbeginns nicht
unbedingt vorteilhaft ist. In den Untersuchungen von Colletier et al. und Klop et al. [6, 26]
wird der verzögerte Therapiebeginn als negativ bestätigt, jedoch ohne statistische
Signifikanz.
Für das CUP-Syndrom mit zervikaler Lymphknotenmetastasierung liegen zu
neoadjuvanten Therapiekonzepten jedoch keine Untersuchungen vor.
74
5.3.3 Relevanz der Operation der Lymphabflußwege
Der Stellenwert der Operation innerhalb eines kombinierten Behandlungskonzeptes
(Neck Dissektion und postoperative Strahlentherapie) ist unumstritten.
Unter kurativer Intention muß eine komplette Excision der Lymphknotenmetastasen
immer angestrebt werden. Dunst et al. [7] beschrieben allerdings nur einen fraglichen
Vorteil einer radikalen Halslymphknotenausräumung gegenüber einer einfachen
Lymphknotenexstirpation bei anschließend hochdosierter postoperativer Strahlentherapie.
Christiansen et al. [5] dagegen konnten nach radikaler Lymphknotendissektion versus
Biopsie signifikant bessere lokoregionäre Kontrollraten (p=0,008) sowie Überlebensraten
(p=0,008) nachweisen.
Für Patienten mit günstigen prognostischen Faktoren kann möglicherweise eine alleinige
Operation ausreichend sein. Jedoch ist nach Grau et al. zu bemerken, daß dann die mediane
Rezidivrate bei 34% liegt, und daß sich der Primärtumor in ca. 25% der Fälle im Verlauf
manifestiert. [13]
In der Analyse der prognostischen Relevanz verschiedener Zielkriterien haben wir das
Merkmal Neck Dissektion nicht untersucht, da die Fallzahl in dem Kollektiv zu gering war
und aus diesem Grunde keine Aussage zu erwarten war.
5.3.4 Relevanz der Tonsillektomie
In den bisher vorliegenden Arbeiten wird regelmäßig eine umfangreiche prätherapeutische
Diagnostik inklusive Tonsillektomie empfohlen, im Ergebnisteil fehlen jedoch leider
detaillierte Angaben darüber, wie konsequent im untersuchten Patientengut
Tonsillektomien und auch umfassende Pharynxbiopsien wirklich durchgeführt wurden.
[17] Dies bedeutet wohl, daß die Tonsillektomie nicht systematisch bei allen Patienten
erfolgte. [58]
Anhand der Literatur [27, 29] ist zu belegen, daß bereits eine ipsilaterale Tonsillektomie in
bis zu 23-26 % der Fälle zur Entdeckung eines unbekannten Primärtumors führt und
deshalb im Rahmen der Routine des operativen Stagings angestrebt wird.
75
Im Grunde ist aber eine möglichst bilaterale Tonsillektomie als Teil der diagnostischen
Aufarbeitung bei Patienten mit zervikalem CUP-Syndrom zu fordern [34], da einerseits die
Tonsillen neben dem Nasopharynx und dem Zungengrund der häufigste Sitz unentdeckter
Primärtumoren sind und andererseits sogar bei 10% der Patienten auf der contralateralen
Seite ein Tonsillenkarzinom gefunden wird [27, 37]. In unserem Patientenkollektiv
erhielten 40 Patienten eine TE, 44 Patienten keine TE (s. Tabelle 4).
Viele Patienten waren bereits in ihrer Vorgeschichte tonsillektomiert worden.
Die Behandlungsergebnisse, also die Zielkriterien Überleben (p < 0,001) und rezidivfreies
Überleben ( p <0,003) sind in unserem Patientenkollektiv nach Tonsillektomie signifikant
besser (s. Abbildung 8 und 9).
Patienten, bei denen durch die Tonsillektomie ein vorher klinisch inapparenter Tumor
entdeckt wurde, befinden sich definitionsgemäß nicht im zu untersuchenden Patientengut.
Es ist denkbar, daß Patienten, die im Vorfeld der Tumorsuche nur kleine bis mäßig
vergrößerte Lymphknoten-Metastasen hatten, obligatorisch die Tonsillektomie zur
Primärtumorsuche erhielten, während bei Patienten mit ausgedehntem Lymphknoten-
befund auf eine Tonsillektomie verzichtet wurde.
Stattdessen erfolgte bei nicht durchgeführter Tonsillektomie (TE) eine kombinierte
Radio/Chemotherapie bzw. eine primäre Strahlentherapie.
Ein weiterer Erklärungsversuch für die fehlende Operations-Indikation ist, daß bei der
Entstehung von Kopf-Halstumoren - somit auch beim CUP-Syndrom – die Noxen Tabak
und Alkohol bekanntermaßen zu den wichtigsten ätiologischen Faktoren gehören.
Es resultiert daraus häufig eine relevante Multimorbidität mit stark eingeschränkter
Operabilität.
Ein anderer Gesichtspunkt hinsichtlich des besseren Abschneidens der Patienten mit TE ist
die Frage, ob eine ausreichend exakte histologische Aufarbeitung des TE-Materials
erfolgte. Es scheint erforderlich zu sein, das Untersuchungsmaterial nicht nur anhand
repräsentativer Schnitte zu erfassen, sondern die gesamte Tonsille eng lamelliert zu
untersuchen. In bis zu 8% können sich Tumoren in klinisch absolut unauffälligen
ipsilateralen Tonsillen befinden. [17]
Diese Forderung ist jedoch nur mit erhöhtem Zeit- und Kostenaufwand zu erfüllen.
Theoretisch könnten Tonsillentumoren in mikroskopischer Ausbreitung der Diagnose
entgangen sein.
76
Ungeachtet der zuvor genannten Gesichtspunkte reduziert sich durch eine Tonsillektomie
die Anzahl der Patienten, die unter der Diagnose eines „echten“ CUP-Syndroms mit
Halslymphknotenmetastasen geführt wurden, zugunsten einer Erkrankung mit bekanntem
Ursprungstumor.
Der Nachweis eines okkulten, potentiell kurativ behandelbarenTumors ermöglicht in dem
Fall dann eine gezieltere Behandlung der Tumorkrankheit.
Bei den in dieser Arbeit untersuchten Patienten fand sich unter den 6 im Verlauf
aufgedeckten Primärtumoren in einem Fall ein Tonsillenkarzinom. Hier wäre eine
routinemäßige Tonsillektomie indiziert gewesen.
5.4 Die Gesamtprognose
Im Rahmen der in unserer Abteilung durchgeführten Untersuchung konnten
insgesamt 84 Patientenakten ausgewertet werden. Zum Ende der Auswertung im März
2006 lebten noch 48 Patienten (57,14%) in Vollremission.
Unter Berücksichtigung der Gesamtüberlebenskurven (Abb. 3, 4, 5) läßt sich eine
5-Jahres-Überlebensrate von 48%, darauf bezogen ein rezidivfreies
5-Jahres-Überleben von 65% und ein metastasenfreies 5-Jahres-Überleben
von 89% ablesen. Insgesamt verstarben 36 Patienten innerhalb der Nachbeobachtungszeit,
das ergibt einen prozentualen Wert von 42,86%.
Die Ergebnisse sind durchaus vergleichbar mit anderen retrospektiven kleineren
Studien [5, 7, 25, 52].
Durch unsere Behandlung konnte also das Tumorleiden in vielen Fällen beherrscht werden,
was bestätigt, daß der anzunehmende Primärtumor im Kopf-Hals-Bereich lokalisiert sein
mußte.
Die Gefahr einer Generalisation der Erkrankung im Sinne einer Fernmetastasierung
war relativ gering (s. das hohe metastasenfreie Überleben!), wie es bei Kopf-Hals-Tumoren
allgemein bekannt ist.
Insgesamt sind unsere Ergebnisse gleichrangig zu denen früherer Untersuchungen, jedoch
ist ein direkter Vergleich schwierig wegen der Heterogenität der Patientenauswahl und der
Therapiemodalitäten.
77
In Anbetracht der Seltenheit der Erkrankung wäre es wünschenswert, Patientendaten mit
zervikaler Lymphknotenmetastasierung bei CUP-Syndrom national im Rahmen einer
einheitlichen prospektiven Erhebung zu erfassen.
Die oben genannte prospektive randomisierte Studie der EORTC
(“Intergroup Study EORTC 24001-22005, „Randomised phase III study on the
selection of the target volume in postoperative radiotherapy for cervical lymph node
metastases of squamous cell carcinoma from an unknown primary [CUP] “) ist zumindest
zur Datenerhebung des therapeutischen Vorgehens konzipiert.
5.5 Nebenwirkungen und Akzeptanz der Therapie
Immer häufiger wird in onkologischen Behandlungsstudien die Lebensqualität, d.h. die
subjektive Befindlichkeit, in die Erfolgs- bzw. Mißerfolgsbeurteilung einbezogen.
Dies kann den Vergleich und auch die Auswahl verfügbarer Therapiepläne für
bestimmte Indikationen und Patienten erleichtern.
Wir haben in unserer Untersuchung diese Kriterien zwar erfragt, jedoch nicht statistisch
erfaßt und ausgewertet.
In den Gesprächen mit den Überlebenden kam immer eine hohe Akzeptanz der
Behandlung, wie sie die Patienten in unserer Klinik erhalten hatten, zum Ausdruck,
wenngleich fast alle Patienten sich an eine nicht immer unproblematische
Therapiezeit erinnerten.
In den meisten Fällen verblieben eine deutliche Xerostomie und auch
Geschmacksveränderungen als Spätfolge der Strahlentherapie.
Die Patienten hatten aber Wege und Mittel gefunden, mit diesen
Langzeitnebenwirkungen zurecht zu kommen. Letztendlich überwog doch die
Freude, die Tumorkrankheit bei guter Lebensqualität überwunden zu haben.
78
Tabelle 6: Literaturstudien zur Behandlung des CUP-Syndroms mit zervikalen LK-Metastasen Autor, Jahr der Publika- tion
Pat-ien- ten (n)
Therapie (n) RT CT
5-JÜL (%)
Rezi-div (%)
Primarius- nachweis (n) // (%)
Tumor Kon- trolle (%)
Untersuchte Prognosefaktoren
Signifikante Prognosefaktoren
Christiansen et al. 2005
28 28 5 40,1 21 0 // 0
72,9 Hb, Kapsel- durchbruch, OP (ND, TE)
RND, Kapsel- durchbruch
Weber et al. 2001
75 56 - 14,7 21 NB // 44
NB Oto-rhino- laryngeale Primärtumorsuche
NB
Grau et al. 2000
237 250 - 36 48 66 // 19
51 Hb, Geschlecht, N-Status,Therapiezeit, Feldgröße,Therapie- modalität
N-Status, Hb, Therapiezeit, Geschlecht,Be-hanlungsmodalität
Dunst et al. 1988
32 20 - 52 36 2 // 6
32 Histologie, Primarius
NB
Kirschner et al. 1997
64 52 12 39 39 9 // 14
68 Histologie, N-Status, LK-Lokalisation, Operabilität
Operabilität
Colletier et al. 1998
136 120 - 60 27 14 // 8
74 Dosis, Rezidive, Therapiebeginn/ zeit,Kapseldurch- bruch
N-Status, Kapseldurchbruch
Fernandez et al. 1998
67 52 - 22 NB 19 // 27
66 N-Status, Grading Primarius
N-Status, Grading, Primarius,
Strojan et al. 1998
56 56 - 52 18 5 // 9
88 Feldgröße, Kapseldurchbruch
Feldgröße, Kapseldurchbruch
Klop et al. 2000
39 39 - 52 34 NB // 5
NB Therapiebeginn
NB
v.d. Planken et al. 1997
44 33 2 50 2 5 // 11
48 Histologie, Therapieziel, Kapseldurchbruch, Therapieabbrüche, OP(ND,TE)
Histologie, Therapieziel, Kapseldurch- bruch,
Reddy et al. 1997
71 52 - 40 18 NB // 19
2 Bestrahlungs,-Behandlungs- arten
ND, Bestrahlungs- art
Haas et al. 2002
50 28 1 56 18 10 // 29
NB Primariussuche NB
Iganej et al. 2002
106 72 - 53 54 19 // 18
81 N-Status, Kapseldurchbruch Primariussuche, Nebenwirkungen
N-Status, Kapseldurch- bruch, Primarius
Tong et al. 2002
45 36 8 69 57 3 // 11 48 N-Status, Histologie Behandlungsart,
N-Status, Histolo-gie, Behandlungsart
Weir et al. 1995
144 144 - 41 49 17 // 12
51 Feldgröße, N-Status, Tumorausdehnung nach Biopsie
N-Status, Gesamtdosis
Erkal et al.2001
126 123 3 47 10 NB // 13 78 N-Status, N-Größe, ND,RT-Dosis, Kapseldurchbruch , LK-Level, Histo.Differenzier-ung,Therapiezeit
N-Status, N-Größe, Kapseldurch- bruch, RT-Dosis
Eigene Arbeit 2006
84 84 36 48 28 6 // 7 65 Alter, Geschlecht, TE,N-Status, Gesamtdosis Simultane CT Tumorvolumen
Tumorvolumen Alter
NB=nicht berichtet RT=Radiotherapie CT=Chemotherapie N=Nodus 5JÜL=5 Jahresüberleben ND=Neck Dissektion RND=Radikale ND Hb=Hämoglobinkonzentration TE=Tonsillektomie
79
6 Zusammenfassung In der vorliegenden Arbeit werden die Therapieergebnisse von 84 hauptsächlich aus der
Universitäts-HNO-Klinik des St. Elisabeth-Hospitals Bochum zugewiesenen Patienten
dargestellt, die in der Zeit von 1990 - 2006 in der Radiologischen Klinik, Abteilung
Strahlentherapie des St. Josef-Hospitals Bochum bestrahlt wurden wegen einer zervikalen
Lymphknotenmetastasierung bei unbekanntem Primärtumor (CUP-Syndrom).
Nach histologischer Sicherung der Diagnose und der Situation angepaßter unterschiedlicher
Ausweitung der weiteren operativen Maßnahmen erfolgte in der Regel unter kurativem
Aspekt eine Bestrahlung mit Einbeziehung sämtlicher Pharynxetagen und sämtlicher
zervikaler Lymphknotenstationen in das Zielvolumen.
Die Fraktionierung betrug 1 x 1,8 Gy / Tag, 5 Fraktionen / Woche bis zu einer angestrebten
Gesamtdosis von 59,4 Gy.
34 Patienten (40,47%) erhielten zusätzlich eine Chemotherapie mit Carboplatin
oder Cisplatin.
Die mediane Nachbeobachtungszeit der lebenden Patienten betrug 32 Monate
(2-128 Monate).
Die Patientendaten wurden analysiert hinsichtlich der epidemiologischen Patientendaten,
Histologie, Tumorstadium, Grading und der Risikofaktoren Hb, BMI und Tumorvolumen,
sowie der Therapiedaten Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie.
Es wurden Überlebensanalysen (Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben,
metastasenfreies Überleben) in Bezug auf diese Daten durchgeführt und die prognostische
Relevanz der verschiedenen Kriterien untersucht.
Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 48%. Darauf beziehen sich ein
Metastasenfreies 5-Jahres-Überleben von 89% und ein
Lokalrezidivfreies 5-Jahres-Überleben von 65%.
Diese Zahlen verdeutlichen die geringe Gefahr einer Fernmetastasierung bei dieser
Erkrankung.
80
Bei multivarianter Betrachtung für das Zielkriterium Gesamtüberleben erwiesen sich die
Merkmale Tonsillektomie bzw. Operation ja/nein, das Tumorvolumen und grenzwertig
auch das Alter als relevant.
Für den Endpunkt rezidivfreies Überleben waren nur die Merkmale Tonsillektomie und
Tumorvolumen relevant.
Somit zeigte sich statistisch signifikant, daß die Tumorprognose besser war, wenn das
Tumorvolumen kleiner oder gleich dem ermittelten Median war und daß eine zusätzlich zu
sonstigen operativen Maßnahmen erfolgte Tonsillektomie ebenfalls das Geamtüberleben
und rezidivfreie Überleben verbesserte.
Ein statistisch signifikanter Einfluß der zusätzlich zur Bestrahlung durchgeführten
Chemotherapie auf das Überleben fand sich nicht.
Zusammengefaßt schließen wir aus unseren Ergebnissen verglichen mit denen der Literatur
folgendes:
1. Bei Patienten mit CUP-Syndrom und zervikalen Lymphknotenmetastasen
ist eine intensive initale Primärtumorsuche mittels Bildgebung und
HNO-fachärztlicher Untersuchungen inclusive systematischer Biopsien,
Neck Dissektionen und Tonsillektomien angezeigt.
2. Die Behandlung der CUP-Syndrome mit zervikaler Lymphknotenmetastasierung
beschränkt sich derzeit mangels anderer Optionen auf eine Therapie im Sinne
von Operationen sowie Strahlentherapie der angenommenen Primärtumorregion
und der Lymphabflusswege - eventuell mit radiosensibilisierender Chemotherapie
3. Geschlecht, Chemotherapie und Hämoglobinkonzentration blieben in unserer
Untersuchung ohne statistischen Einfluß.
4. Als weitere Risikofaktoren sind das Alter und (allerdings unter Vorbehalt) die
Noxen Nikotin und Alkohol zu werten.
81
5. Nach Tonsillektomie verbessern sich die Überlebenszeiten und auch das
rezidivfreie Überleben.
6. Als ein unabhängiger Prognosefaktor konnte das Tumorvolumen der
Lymphknotenmetastasen als statistisch relevant erfaßt werden. Es hat eine
Auswirkung auf die Prognose (Überlebenszeiten und Rezidivbildung)
- je kleiner desto günstiger, je größer desto ungünstiger - und kann somit
zur Individualisierung der Therapie herangezogen werden.
82
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Leitfaden zur TNM/pTNM-Klassifikation maligner Tumoren, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York. 5. Auflage.
Danksagung
Für die Überlassung der interessanten Themenstellung und die freundliche
Unterstützung bei der Ausführung der Arbeit danke ich Frau Dr. med. Maria Kißler,
der ehemaligen Leiterin der Abt. Strahlentherapie am St. Josef-Hospital Bochum.
Des weiteren danke ich der Universitäts-HNO-Klinik am St. Elisabeth-Hospital unter
der Leitung von Herrn Prof. Dr. Stefan Dazert für die freundliche Überlassung der
Patientenakten zur Einsichtnahme.
Zuletzt gilt mein Dank meinem Ehemann, meiner Mutter und meiner Familie, die mich
oft bei meiner Arbeit unterstützt haben und ohne deren Hilfe ich diese Hürde nicht
gemeistert hätte.
Lebenslauf Name: Martina Stillger, geb. Askamp Geburtsdatum: 23.12.1957 Geburtsort: Castrop-Rauxel Familienstand: verheiratet, keine Kinder Staatsangehörigkeit: deutsch Religion: römisch-katholisch Schulausbildung, Berufsausbildung, Berufstätigkeit: Grund/Hauptschule 1964-1973 Dortmund-Bövinghausen Abschluß Mittlere Reife Bénédict School 1973-1976 Dortmund Abschluß Fremdsprachenkorrespondentin in Englisch und Spanisch Krankenpflegepraktikum 1976-1977 Städtische Kliniken Dortmund Krankenpflegeschule 1977-1980 Städtische Kliniken Dortmund Abschluß Krankenpflegeexamen Tätigkeit als OP-Schwester 1980-1989 Unfallchirurgische Klinik der Städtischen Kliniken Dortmund Abendgymnasium 1982-1985 der Stadt Dortmund Abschluß Abitur Mitarbeit in der Facharztpraxis 1989-1990 des Ehemannes
Studium: Westfälische Wilhelms Universität Nur Sommersemester 1990 Münster Ruhr Universität Ab Wintersemester 1990 Bochum Prüfungen: Ärztliche Vorprüfung September 1994 Erstes Staatsexamen der Medizin September 1995 Zweites Staatsexamen der Medizin September 1997 Drittes Staatsexamen der Medizin November 1998 AiP-Tätigkeit: St. Josef Hospital Bochum Abteilung für Strahlentherapie 1.12.1998-31.5.1999 Radiologische Klinik 1.06.1999-31.5.2000 Ärtztliche Tätigkeit: St. Josef Hospital Bochum Abteilung für Strahlentherapie Ab 1.6.2000 Anerkennung Gebietsbezeichnung 8.5.2004 Fachärztin für Strahlentherapie Fachkunde im Strahlenschutz 8.5.2004 Strahlenbehandlung-Gesamtgebiet Fachkunde im Strahlenschutz 9.10.2006 Anwendung von Röntgenstrahlen mit Therapiesimulator einschließlich Bestrahlungsplanung mittels CT, Bereich Strahlentherapie Veröffentlichungen: Poster Präsentation: Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO), 12. Jahreskongreß, Dresden 25. -28. Mai 2006 Poster Präsentation: American Society for Therapeutic Radiology & Oncology (ASTRO), 48th Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, USA. 4. -11. November 2006
