Jg. 81, Heft 15/16 K. BETXE, H. Rlem~l~Z, H. SCHV~O~ und 0. VIVELL: Akute erworbene hi~molytische An~mie. 373 15. April 1958

BEOBACHTUNGE~ ZU KRANKHEITSBILD, PATHOGENESE UND XTIOLOGIE DER AKUTEN ERWORBENEN HXMOLYTISCHEN A~X}IIE (LEDERER-ANXMIE).

Von K . B E T K E , H. RIC~ARZ, H . SCHL~BOT~IE u n d O. VIVELL.

Aus der Universi t~ts-Kinderldinik (Direktor: Prof. Dr. W. K E ~ , ~ ) mad tier Medizinischen Universit~tsldinik (Direktor: Prof. Dr. L. :HmZ,~tEyE~) Fre iburg i . Br.

Die erworbene an t ik6 rpe rbed ing t e h~motyt ische Aniimie, die durch eine Reihe grundlegender Arbe i ten wKhrend der letzSen J a h r e eine zunehmende Ab- k]arung erfahren ha t , is~ heu te als eine k iar umsehrie- bene Kran ldmi t se inhe i t a n e r k a n n t ~-~. I m Gegensatz zu den korpuskulKren hi~molytischen E r k r a n k u n g e n l ieg t bei ihr der pa thogenet i sche Schwerpunk t in Se rumbes t and t e i l en yon Ant ikSrpe reha rak te r . Dabe i bes t eh t zwischen den , , id iopath isehen" Verlaufs- fo rmen und den , , symptomat i schen" , die im Gefolge def in ier ter G r u n d k r a n k h e i t e n (Lymphogranu lomatose , Leuk/ imie usw.) auf t re ten , pa~thogenetisch ke in pr in- zipiel ter U n t e r s c b i e d ~, ~. Auch d is zuers t yon L~D~- g~g (1925, 1930 s, +) beschriebene, aku te erworbene hi~molytisehe Ani~mie is t ledigl ich als eine besondere Verlaufsform der gleichen Krankhe i t s e inhe i t e rka nn t worden ~. Ri~tselhaft is t dagegen bis heu te die A'tiologie der e rworbenen hamoly t i sehen Ani~mie. Ih re scheinbar uneinhei t l iehe Genese h a t wenig A n h a l t s p u n k t e far exak te ana ly t i sehe Un te r suchungen geboten. DaB n ich t n/~her def inier te In fek t e offenbar als auslSsende F a k t o r e n eine wicht ige Rolle spielen kSnnen, is t immer wieder aufgefallen. Neue Ges ieh t spunk te s ind kfirzl ieh in d iesem Z u s a m m e n h a n g yon MOOLT~ und CLA~x (1952) d i sku t i e r t worden, die be i e iner Pa- t i en t in im AnsehluB an eine a k u t e hi~molytische Anamie ein New-Cast le-Disease-Virus isol ier ten s. W i t kSnnen im folgenden fiber e inen Krankhe i t s f a l l be- r ichten, der durch die Koinz idenz eines Coxsaekie- virus In fek tes und einer a k u t e n hi~molytischen Ani~mie einen wei teren Be i t r ag zu dem umsehr iebenen Fragen- komplex dars te l l t .

Klinische Beobachtungen. Kind Frank So., 3 Jahre, Kenn-Nr. 11/1671/51. Einziges

Kind gesunder Eltern. Der GroBvater Iniitterlieherseits war l%henmatiker, die GroBmutter hatte sieh einer Gatlenoperation unterziehen mfissen. Sonst keine bemerkenswerten Erkran- kungen in der ~amilie, insbesondere kein Allha]~ iiir Stof~- wechsel- oder allergische Krankheiten.

Nach normaler Geburt stSrungsfreie Entwdckhmg. Nie ernsthaft krank gewesen. Am 27. 1.52 erkrankte das Xind mit einer ,,Halsentzfiudung" lind Temperaturen um 37,5 °. Vier Tage sp/iter stieg die Temperatur auf 38,1, weswegen der I-Iausarzt zugezogen wurde. Dieser stellte eine Angina ~est, die rechts starker ansgepr~gt war als links. Lungen o.B. Nach weiteren 4 Tagen, wi~hrend deren sich die Temperatur zwischen 37,5 und 37,9 gehalten hatte, stieg das Fieber auf 40,3. In der Wangenschlehnhaut links giaubte der Arzt KOPLrKsche l~lecken zu sehen. Das Kind erbrach mehrfaeh und hatte am n~chsten Tag einen deutlichen Ikterus und br/~unliehen Urin. Sehr rasch verschleehterte sieh der All- gemeinzustand: Das Kind erbraeh welter, wurde matt und auffallig blaB. Daher Einweisung in station~re Behandlnng.

Bei der Aufnahme am 6. 2.52, also am 11. Krankheitstag, ist das Kind auBerordentlieh blaB, gelblieh-waehsfarben. ])er Junge ist sehr matt, aber gut anspreehbar und zeigt Inferesse an seiner Umgebung. Skteren gelblich. Am reehten Gaumen- bogen finden sieh kleine Schleimhautulcerationen, die gleich- seitige Tonsille ist maBig gesehwollem Keine Bel/~ge. Der Zungem'iicken ist weiBlieh belegk Am ]-Ials wie im Kiefer- winkel sind eine Anzahl kleiner Lymphome zu tasten. Thorax- organe o. B., anch r6ntgenoIogisch. Leber nieht tastbar ver- gr6Bert, Milz am Rippenbogen als derber Tumor palpabel. Neurologiseh kein pathologiseher Befund. Temperatur 38,2. Die Laboratoriumsuntersuchungen ergeben eine starke Ant~mie

yon 5,8 g-% Hb bei 1,98 Mill. Erythroey~en. ])as weiBe Blutbild zeigt bei 8600 Leuko eine Linksversehiebung Eosin 8, Jugend 2, Stab 21, Segm 26, Lympho 33, Mono 10), auf 100 weiBe Zellen findet sich ein Erythroblast. MaBige Anisoeytose, Mikrocy6ose. Retieulocyten 1°/c0, Thrombo- cyten 178000. Der Ham ist rotbrann mit griin-sehwarzem Sediment, das neben amorphen KSrnchen einzelne Epithelien enth/~l& Positive EiweiB- und Benzidinprobe erweisen eine Hamoglobinurie. Bilirubino, Urobilin sehwach positiv; die Urobflinogenprobe naeh E m ~ e ~ ergibt eine sofortige Gr/in- f/~rbung, die naeh einigen Minuten in rot umschl/~gt. (Wei- tere Befundangaben sind nnten mitgeteilt.)

Ans den Befunden ergab sieh die Diagnose einer akuten h/~moIytischen An/imie bei einem l%aeheninfek~. Wir be- handelten mit Aureomycin und Vitamin C in hoher Dosierung. Da der H~moglobinbestand welter absank (4,9 g-% lib), wurde am Tag nach der Einlieferung eine Transfusion mit grnppengleiehem Blur dureh gefiihrL bei der 200 cm 3 des Kindes gegen 440 cm 3 des Spenders ausgetauscht wurden. Die unmittelbare Folge war ein Temperaturanstieg auf 390 C und eine akute Verst/~rkung der H~moglobinurio mit Aus- seheidung eines tief=dunkelrotbraunen Hams. Es wurde da- her im weitern abwartend behandelt. Das Kind erhielt Vit- amin BI~ und Fols~ure. Am 14. Krankheitstag setzte mit Eat- fieberung tin stefler Anstieg der Reticnloeyten tin (s. Abb. 1), der am 18. Tag sein Maximum mit 469°/o0 erreiehte und einen steilen Anstieg der It~moglobin und Erythroeytenwerte einleitete. Das Kind erholte sich raseh und konnte naeh 4w6ehiger Behand/ung in gutem Allgemeinzustand naeh Hanse entlassen werden (80% Hb, 4,02 Mill. Erythroeyten yon nor- maler Besehaffeaheit und GrSBe).

Htimatologische Be/u.nde. Abb. 1 zeig% das za~lenmgBige }%rhalten der Zeltwerte mit der typischen Retieulooytenkrise nnd dem Anstieg yon Erythroeyten und Hgmoglobin. Cha- rakteristisch ffir den Zustand bei der Einweisnng waren neben dem quantitativen Tiefstand qualitative Vergnderungen der Erythrocyten: die osmotische Resistenz war herabgesetzt (v611ige Hgmolyse bereits bei 0,42% NaC1); die Price-Jones- Kurve war bei m~Biger Verbreiterung der Basis nach links verschoben und hatte ihren Gipfel bei 6,5 #; das Erythrocyten- einzelvolumen betrug 132# a, es bestand somit eine Mikro- sphgrocytose (sphi£r. Index nach ttEILM~YEI~ 0,59). Bemer- kenswert £st welter, dab am 15. und 16. Krankheitstag die Erythrocyten nich~ zu zghlen waren, da sie in der Kammer agglutinierten. Kemhaltige rote Blntk6rperchen traten in gr6Berer Anzahl erst w/~hrend des Retieuioeytenanstieges anf (am 15. und 17. Tage ]e 3 auf 100 Leukocyten). In den ersten Tagen des X~nikaufenthaltes fanden sich hie mid da in Mono- eyten des peripheren Blutes phagoeytierte Ery~hroeyten (Abb. 2a). Die am 5~orgen naeh der Einliefernng durehgefiihrte Knoehenmarkspunktion (Beekenkamm) zeigte bei annghernd normal zusammengesetzger Granulopoese eine m/iBige Ver- mehrung der roten Vorstufen (55 rote gegen i00 weiBe Vor- s~ufen, ohno Lymphoeyten), wobei eine erhebliche Zahl yon groBen runden, tiefbasophflen Zellen mit feink6rnig struktu- ierten, Nueleolen enthaltenden Kemen auffielen, die often- siehtlich junge basophile Erythroblasten darstellten (Abb. 3). Plasmazellen waren vermehrt, ebenso Zellen des Reticulum, in denen sich gelegentlieh phagoeytierte Erythroeyten fanden (Abb. 2b).

~iochemische Be[uncle. Abb. 4 zeigt die Absorptionskurve einer mit physiologischer Kochsalzl6sung verdiilmten Probe des rotbraun gef/~rbten Serums und die einer verdiinnten Probe des ebenso gef~rb~en Hams*. Die Vermessung erfolgte 24 Std naeh Gewinnung yon Ham und Serum (Aufbewahrung im Eissehrank). Beide Kurven sind im wesen~liehen identisch. Sie sind eharakterisiert dutch zwei deutlieh ausgepragto Maxima bei etwa 545 und 575 m/*, eine breite Bande bei 620--630 m~t und einen steilen Anstieg im Violet& Eine we- sentliche Differenz bester~ nut im Bereieh yon 460--490 m/~,

* Die l~[essungen wurden mi t einem Autokollimationsspiegeldoppel- monochromator des ttadiologischen Ins t i tu t s tier Universitii t Freiburg durchgeffihrt. Wir m6chten Herrn Prof. Dr, LA2C~NDOXF, Direktor des Insti tufs, und Hela.n Dipl.-Physiker H. :DI~ESS]~]5 fiir ihr Entgegenkommen und ihre Miihewaltung auch an dieser Stene herzlich danken.

Kli~fische 374 K , B E T K E , H , I~IOHARZ, H . SOHIYBOTtt-~ u lxd O , V I V E L L : A k u t e e r w o r b e n e hgmolytisehe A n g m i e , Wochenschrif t

we der Serumfarbstoff eine zusgtzliche Extinktionsvertiefung aufweist. Sie laBt sich unsehwer auf Bilirubin zuriickftihren, das sieh im Serum nfit 5,27 rag-% (4,64mg-% indirekt, 0,63 rag-% direkt) fund und im ttarn fehlte. In Serum wie

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Bil/rub. £ ~, 5,27mg% 0,21rr~% H#moglobinuAe

bl-mnsh~io.

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f ~ g i . - L t l l i I t i . l ~ l J _ l t I I I I I I i I I I I i I ! l I I 8. g. 1~ 12. ]¢. IF. I~ 2~ 22 2q. 2~28 . 1. 3 5. 7,

Datum Fel~ruar MdYz Abb. 1. Akute erworbene h~motytische An~mie. Zusammenstellung der Befunde

im Verlauf der Erkrankung.

Das Serumeiweifi war mit 7,15 g-% normal. Aussalzung mit Natriumsulfat nach KIBRICK und BLONSTE1-N ergab leicht erhShte Albumine (4,95 g-%), betr~chtlich erhShte sc-Globu]ine (2,05 g-%) und stark verminderte 8- und 7-Glo-

buline (0,1 bzw. 0,05g-%). Takata (1VIAltNKE- SO~ER) mit 50rag positiv. Weltmannband

~ ~ verlgngert (11. RShrehen), Blutsenkung 90/140ram naeh WEST~GR~X. Der Rest-N zeigte mit 40 rag- % eine geringe ErhShung. Die Cholesterine waren deutlich erhtht: 280 mg- % Gesamtehelosterin, davon 108 rag-% freies Cholesterin.

Serologische Be],unde. Die ersten serologi- sehen Untersuchungen wurden an einer am 11. Krankheitstag a, bends entnommenen Blur- probe durehgefihrt.

1. Blutgruppe B, Eh-positiv. Gruppentiter: Anti A~ :32; AntiA2:2.

2. Eine etwa l%ige Suspension yon Pa- tier, tenerythroeyten in Patientenserum, yon Patientenery~hrocyten in NormaIserum sowie yon Normalerythrocyten in Patientenserum zeigte nach 60 rain Reaktionszeit bei Zimmer- temperatur mikroskopiseh ausgesprochene Blut- kSrperchenagglutinate.

3. Der direkte Antiglobulintest an den warm gewaschenen Patientenerythroeyten fiel stark positiv aus (bis zu einer Verdiinnung des Anti- globulinserums yon 1 : 128).

4. Der indirekte Antiglobulintest an Normal- blutkSrperehen der Gruppe 0, welche mit Pa- tientenserum 60 rain lung sensibilisiert worden waren, war stark positiv (bis zu einer Verdtin- hung des Antiglobulinserums yon 1:128). Sen- sibilisierung bei 0 ° und bei 40 ° (Wasehung jeweils bei 40 e) hatte die gleiehen Resultate.

5. Mit Patientenserum, das 30 rain lung bei 560 inaktiviert worden war, fiel der direkte Antiglobulintest negativ aus.

Die Befunde zeigten, dal thermolabile, inkomplette It~mantikSrper veto W~rmeagglu- tinintyp sowohl an die Patientenerythrocyten gebunden, wie aueh frei im Patientenserum vor- handen waren.

6. Wurde eine KoehsaIzverd~nnungsreihe des Patientenserums zur Sensibilisierung yon Normalexythroeyten der Gruppe 0 benutzt, so fiel der indirekte Antiglobulintest bis zu einer gerdinnung yon 1:8 positiv aus.

Aus diesem Versuch ergab sich ein Titer der freien AntikSrper yon 8.

7. Der Kalteagglutinintiter des Patientenserums in Kochsalzverdiin- hung gegen 0-Erythroeyten in 0,5 %- iger Suspension, bei 0 ° und 8 Std Reaktionszeit lag mit 128 oberhalb der altersrelativen Norm.

8. In dem auf PH 6,9 eingestell- ten Patientenserum wurden bei 37 o (aueh nach vorheriger Abkihlung auf 0 e) weder Patientenerythroeyten, noeh NormaIerythrocyten hgmoly- siert. Jedoeh war das Patienten- serum leicht hgmolytiseh, so dal mSglieherweise bereits in rive ein H~molysin gebunden worden war, reagiert hatte und aus diesem Grunde nieht mehr erfa,t3t werden konnte.

Kont.rol~mtersuehtmgen m d t Se- rum veto 19. 2 , veto 26. 2., veto 4. 3. und vom 18. 7.52 ergaben einen Rtiekgang der frei zirkulierenden inkompletten AntikSrper innerhalb 3 Woehen auf 0, unter gleichzei~igem Sehwgeherwerden des direkten Anti- globulintestes und einem Absinken

des K~Iteagglutinintiters yon 128 aui 4 (s. Abb. t). Bei einer weiteren Koatrolle, 25 Woehen naeh Krankheitsbeginn war der direkte Antiglobulintest negativ.

Virolegische Untersuchungsergebnisse. Eine am 11. Krank- heitstag gewonnene Stuhlaufsehwemmung des Kindes wird durch Zusatz yon Penicillin und Streptomycin und 2maliges

+

April M~i Juh"

Abb, 2 a u. b, Ery th rocy tenphagocy tose be) akute r e rworbener h~molyf ischer An~mie, a in e inem Moaocyten des per ipheren ]3lutes, b in e iner l~eticulumze]le des Knochenmaxks ,

Harn liel3 sieh der Farbstoff dureb Triehloressigsgure aus- fallen, wobei sieh der Ffltecrickstand griin (bei Ham graugriin) f~rbte. Bei Aussa]zung mit Natriumsulfat ging der FarbstofI mit der Albuminfraktlon. Zusatz yon Natriumdithionit be- wirkte eine geringe Verstarkung des rttliehen Farbtones, wghrend Natronlauge den brgunlichen etwas verstgrkte.

Jg. 31, Her* t5115 K. B~:~x~, H. RIO~ARZ, H. SCI~Ir~OCH~ und O. VIV~LL: Akute erworbene hi~niolytisehe Angmie. 375 15, April 1953

Zentrifugieren bakteriologiseh steril gemaehg und dann au~ einen Wurf mit 7 Sguglingsmgusen verimpft (je 0,1 ems unter die Rfiekenhaut). Die Tiere gehen am 4. and 5. sowie am 7. Tag naeh der Impfung an myositischen Lghmungen der Extremitiiten, sehwerer Prostration mit ersehwerter Atmung and sehliel~lieh L~hmung der Atemmuskulatur ein. Nur 2 Tiere fiberleben, obwohl sie vorfibergehend Krank- heitserseheinungen gezeigt hatten. Nine 2. Passage guf Sguglingsmgusen geht yell virulent an. (Tiere sterben alle am 3. Tag naeh der Impftmg.) Die Verimpfung des Virus auf erwaehsene Mause intraeerebraI bleibt effolglos. Diese Tiere zeigen keinerlei Krankheits- erseheinungen. Die histologisehe Kontrolle der S~ug- lingsmguse (Histologisehes Laboratorium der Univer- sitats-Kinderklinik, Dr. GXD~K~,) ergib~ den folgenden Befund: ,,Erhebliehe Z ~ x ~ s e h e Degeneration der Skeletmuskulatur im Stadium der Sehwetlung, IIya- linisierung und basophilstreffigen Faserpigmentiertmg. Stellenweise aueh sehollige SarkoplasmaauflSsung. An den tibrigen Geweben und Parenehymen keine histo- logisehen Besonderheiten naehweisbar". Damig is~ da.s Virus biologisch und histologisch als ein Coxsaekie A-Virus definiert.

Per Neutralisationstes~ mit dem Serum des Kixtdes vom 6. 2. verlguf~ negativ, wghrend der mit Serum veto 12. 5. mid veto 18. 7. 52 stark positiv ausfa.llt (s. Tabelle Iund Abb. I).

Die Titr~tic~ des Virus im Tierversueh naeh II,~sD und Mv~cg ergibt eine MLDso fiber i0 -n, d. h. des Virus zeig~ im Mauseversueh eiue m}gew6hnlieh hohe Virutenz. Neu~ralisier~ werden demna.eh mindestens 10 ~° t6dliche Virosdosen dutch das Serum veto 12.5. wah- rend im Versuch mi~ dem Serum veto 6. 2. h6chstens eine schwaehe Neutralisationskrafg vorhanden gewesen sein kann, die bei unserer Versuchsanordnung nieht angezeig~ wurde.

Tabelle 1. Neutralisationsteste r.,-it dem Serum des Kindes S.

I ] I. Versuch (Serum v. 6. 2.).

Virus S Serum S. v. 6. 2. 1 : 10 000 unverdfinnt 4/4 Virus S NaC1-LSsung negativ I : 10000 zur Kon~rolle 4/4

2. Versueh (Serum v. 12. 5.). Virus S Serum S. v. 12.5.

1 : 5 unveMfinut 0/3

Virus S Serum 8. v. 12. 5. 1 : 50 unverdfirmt 0/7

Virus S Serum S. v. 12.5. stark positiv 1 : 500 unverdfinnt 0/4

Virus S NaC1-L6sung i : 5 000 Kon~rolle 4/4

Virus S NaC1-LSsnng 1 : 500000 Kontrolle 5/5

3, Versuch (Serum v, 18. 7")" Virus S

1:5 0/4 Virus S

1: 50 0/3 Virus S

1 : 500 0/5

Virus S 1 : 50 000 000 4/4

Im Z/~hler wird die Zahl der gestorbenen Tier( die der geimpften angegeben.

Serum 8. v. 18.7. unverdiinnt

Serum S. v. 18. 7. unvercliinnt

Serum S, v. 18.7. unverdfimlt

NaC1-LSsung IEon~rolIe

stark positiv

, im Nenner

Besprechung.

Die epikr i t i sehe Be t r aeh tung des geschf lde~en Krankhe i t s fa l les e rg ib t folgendes: E i n 3j/ ihriger J u n g e e r k r a n k t an einer le ieht f ieberhaf ten, im wesent l iehen reehtssei t igen Angina , die zu kle inen Uleera t ionen

am rech ten Gaumen ffihrt . 10 Tage na,ch der E rk ran - kung t r e t en un te r s t / i rkerem F iebe rans t i eg Ik te rus , tI /~moglobinurie und sehwere An~mie auf. Als charak- ter is t isehe Befunde werden in diesem S t a d i u m Mikro- sph/iroeygose, herabgese tz te osmotisehe Resis tenz,

Abb. 3. Akute erworbene Ntmoiytische An~imie. Anftreten grol~er unreifer roger Vorstufen im Kuoehenmark im akuten Stadium der ]~3rkrankung.

Ery~hrophagoeytose und unspezif~sche I t ~ m ~ n t i k 6 r p e r in hoher Menge festgestel l t . Aus dem S tuh l wird ein Coxsackie-A-Virus isoliert . E ine als par t ie l le Aus- tauscht ransfus ion g e h a n d h a b t e Blu~i iber t ragung f i ihr t zu e ine rVer s t~ rkungde r h/~molytischen Ersche inungen

90

80

70

80

J0

20

0700 660 620 55'0 5g0 500 ~60 ~/10

Abb. 4, Akute erworbene h~moly~ische An~mie. Absorptionskurven der Farbstoffe in Serum nnd llarn w~hrend des Stadiums der H~moglobinm'ie.

Die E r k r a n k u n g hei l t un t e r Auf t r e t en einer mi~ dem I4. Tag e inse tzenden Ret ieu loey tenkr i se ab, wobei unwahrsehe in l i eh ist, dab die angewandte Therap ie (Vi tamin BIs , Folins/~ure, Vi tamin C, Aureomycin) hier- bei i rgendeinen hei lsamen Ef fek t aus/ ibte. D a m i t dem kl in isehen Verlauf sehr eng das VerhMten der H / i m a n t i k 6 r p e r korre l ie r t (sie s inken in dem MaB ab, wie das K i n d sieh erholt) , i s t anzunehmen, dab die He i lung dureh das Versehwinden der An t ikSrpe r be- d ing t a n d die Therap ie d a r a n n ieh t be te i l ig t ist. Neu- t ra l i s ie rende An t ikSrpe r gegen das isolierte Virus werden ers t in de r Rekonvaleseenz , und zwar m i t aul3erordentl ieh hohem Ti ter gefunden; im akuten S t a d i u m waren sie n ieh t naehweisbar .

376 K. B~x3s, H. I~ici~Aaz, H. Se~VnOT~E und O. VIV]SL~: Akute erworbene hiimolvtische An~mie. Kliaische Wochenschrift

Das Krankheitsbild l~l~t sich mit seiner Sympto- matik zwanglos in das einer akuten erworbenen h~molytischen Animie vom Typ L~DERER-B~L~ einordnen% Et.was abweichend, aber durehaus nicht ungewShnlieh, ist der niedrige Leukoeytenwert (8600 bei Aufnahme), da derartige An~mien gewShnlieh mit wesentlieh erh6hten Leukoeytenzahlen einhergehen. In unserem Fall stiegen sie nur mit der Retieuloeyten- krise kurz fiber 15000, um dann wieder auf normale Werte abznsinken. V o n d e r klassisehen Schilderung des Krankheitsbildes weicht ferner ab, daG im Sta- dium der Aufnahme start einer Vermehrung der roten Vorstufen naeh MaBgabe der Retieuloeytenzahl (1°/00) und dem Aussehen des Knoehenmarks eine Hemmung der Erythropoese vorlag, der erst naeh 14 Tagen die typisehe Retieulocytenkrise folgte. Der zwei- phasisehe Ablauf mit vorfibergehender Hemmung und nachfolgender Reticulocytenkrise erinnert an die Beobachtungen yon O w ~ bei der Kugelzellen- an~mie, nach denen die an/£mischen Krisen mit einem akuten Sistieren der Erythropoese verbunden sind, denen bei Remission eine Retieulocytenkrise folgt~% Xhnliehe aplastisehe Krisen hal GAss~g abet aueh bei Menschen beobachtet, die keinerlei Belastung mit Kugelzellan~mien aufwiesen: er nannte diese Ersehei-

~nung, die dureh Verschwinden der Retieuloeyten und Auftreten groBer unreifer toter Vorstufen im Knoehen- mark gekennzeichnet war, akuteErythroblastopenie und ffihrte sie auf die Auswirkung yon Toxinen, Allergenen und Virusinfekten bei konsti~utionell besonders dis- ponierten Personen zurfick ii.

Der Natur der im Serum und Ham au/trdenden FarbstoHe ist bei Lederer-Animien bisher nut wenig Beaehtung geschenkt worden, aul]er, dab durch ein- faehe Methoden (z. B. Benzidinprobe) naehgewiesen wurde, dal] es sieh um H~moglobin bzw. seine Abbau- produkte handelte, wobei im Serum noeh der Naeh- weis yon Bilirubin hinznkommt. Versuchen wir die in Abb. 4 dargeste]lten Absorptionskurven zu ana- lysieren, dann ist vorweg festzustellen, dal] es sieh wohl kaum um ein einzelnes definiertes Blutstoff- derivat handeln kann, sondern eher urn ein Gemisch. Die beiden auffilligen Maxima bei 545 und 575 m# dfirften Oxyh~moglobin entspreehen. Die Bande bei 620m/1. kSnnte an Me~h~moglobin denken lassen, doeh liegt dessen Bande mi~ ihrem Maximum bei 630 m# und nicht wie bier bei etwa 620 m#: Diese Lagerung entspricht der Rotabsorption yon Himat in . Dieselbe Rotabsorption besitzt das Meth~malbumin, das nach FAmi lY sich in der Blutbahn bildet, wenn durch t t imolyse Himoglobin ffei wird i2. Der Por- phyrin-Eisenkomplex wird dabei veto Globulin ab- getrennt und an Albumin gekoppelt. Der FarbkSrper ist dem sehr ~hnlich, den HEILMEYER erhielt, als er H~matin in Serum 15ste ~. H~matin kommt im Serum offensichtlieh nieht frei, sondern nur an EiweiG gekoppelt vet. Der nabeliegenden Annahme, daft der yon uns vermessene FarbkSrper eine Mischung yon Oxyhimoglobin und Methimalbumin darstellt, stehen die Beobaehtungen von FAIRLEY' entgegen, nach denen Methimalbumin nu t im Serum vorkommt und nieht in den H a m fibertritt ~. Die Absorptionskurve yon Harn nnd Serum ist jedoeh - - abgesehen yon der Bilirubinbande des Serums - - in unserem Fall identisch. Aui~erdem l i$ t sich die Bande bei 525 m~u damit nieht erkliren. Wir mSehten unsere Ansieht

daher nur insoweit festlegen, dab es sieh offensichtlieh um eine Mischung yon Oxyh~moglobin mit einem oder mehreren Abbauprodukten des Oxyh~moglobins yon der Art eines an EiweiG (Albumin) gebundenen Himat ins handelt. I~ermit lassen sieh auch die dureh- geffihrten chemischen Prfifungen vereinbaren.

Serologisch handelt es sieh um einen Fall yon HimantikSrperbildung, wie sie ffir die erworbene h~molytische An~mie charakteristisch ist. Dutch die grundlegenden ' Untersuchungen yon HEILMEYER, H A ~ und SCHUBOrHV. 14 DAMESgEK lind SCH~¥Al~TZ15,. BOORMANI~, DODD und LOUTIT 16, DAMESHEK 1, DACIE 2 BI~iiGGEMANN und HAHN i?, sowie I)AUSSET undVIDAL 3 ist gezeigt worden, dab solche AntikSrper, indem sie sich an die Erythroeytenoberfl~che herren, Ursaehe fiir einenpathologischenBlutk6rperehenzerfall werden. DAClE und D~ G z o c c ~ v is haben an Hand eines um- fangreiehen Beobachtungsgutes besonders darauf auf- merksam gemaeht, daft h~ufig mehrere AntikSrper gleiehzeitig and nebeneinander nachweisbar sind. An diesen serologischen Kombinationen beteiligen sieh vor allem: inkomplette AntikSrper vom Agglutinintyp, H~molysine und komplette K~lteagglutinine.

In unserm Fall standen bei den serologischen Untersuehungen mit dem stark positiven direkten und indirekten Antiglobulintest inkomplette AntikSrper vom Agglutinintyp im Vordergrund. Die klinisehe Tatsaehe der ganz akuten, kurzd~uernden schweren H~moglobinurie maeht es fiberdies Wahrscheinlieh, daft wenigstens eine Zefi~.~ng anch H~molysine im Spiel gewesen sind. Es ist bekannt., daf~ wihrend oder unmittelbar naeh sehweren himolytischen Krisen der serologisehe Naehweis eines Himolysins wegen des AntikSrperaufbrauehs auf Schwierigkeiten stSftt, so dab der negative Befund im vorliegenden Fall der obigen Armahme nieht unbedingt widerspricht. Sehlie$- lieh zeigte der K~lteagglutinintiter eine deutliche Er- hShung fiber die altersentspreehende Norm (was aueh in seinem Rfiekgang w~hrend der Rekonvaleszenz auf i/s--i/1 ~ des zuerst gemessenen Wertes zum Ausdruck kommt). Somit diirfte auch in unseremFall serologiseh eine Kombination mehrerer AntikSrper vorliegen.

Daf~ akute h~molytisehe An~mien nur besondere Verlaufsformen der unspezifischen AntikSrperangmie und keine Krankheit sui generis sind, wurde frfiher wiederholt auf Grund des ldinisehen Brides vermutet. CRADDOCK 65, GASSER 7, sowie GASSER und HOLLAN- DER 6~ haben hierfiir auch den serologisehen Beweis erbraeht und unser F~I[ daft als ein weiterer in der Reihe dieser Beispiele eingeordnet werden.

Wenn es somit keinem Zweifel unterliegen kann, dab H~mantikSrper der gesehilderten Art pathogene- tisch fiir das Auftreten einer himolytischen An~mie, wie der hier dargestellten, yon groBer Bedeutung sind, dann erhebt sich aber die Frage: was veranlaGt den KSrper, solehe abnormen Globuline zu bilden ~. Sind sie mit den Komponenten eines spezifiseh infektiSsen Abwehrgesehehens identisch, oder handelt es sieh um eehte antierythroeytare ImmunkSrper, oder schl ie lL lich nur um unspezifische, im l~ahmen fibergeordneter l~eaktionen auftretende I~'ebenprodukte des EiweiG- k 5rperbildungssystems ?

In diesem Zusammenhang ist nun yon Wiehtigkeit, dab seit einigen Jahren in groSer Zahl Befunde mit- geteilt werden, naeh denen im Verlauf yon gewissen

Jg. 3~, Heft 15/16 K. B~x~, H. RIC~_I~Z, H. SCHIr~O~HE und O. VIV~LL: Akute erworbene h~imolytisehe An/imle. 377 15. April 1958

Infekten H~mantikSrper gebildet werden; eine Tat- sache, die diagnostische Bedeutung erlangt hat, wie der Nachweis yon K~lteagglutininen bei Virus- pneumonien und - - als gltestes Beispiel - - der Befund yon heterogenetischen gegen HammelblutkSrperchen gerichteten Antik6rpern bei der infdktiSsen Niono- nucleose. Aueh im Verlauf yon Erkrankungen an sog. ,,neurotropen" Viren kann es zur Bildung yon H~manti- kSrpern kommen, wie es unser MitarbeiterDsiB~.L is an fiber 100 Seren yon abakteriellen, virusbedingten Er- krankungen des Zentraluervensystems naehweisen konnte ~. In diesen F~llen st, iegen vor Mlem die Forss- mann-AntikSrper zu erhShten Titern an. Wir selbst vefftigen tiber 2 Beobachtungen yon hgmolytischen Angmien bei zentralnervSsen Erkrankungen: die eine betrifft ein l~/_~jghriges M~tdchen mit einer in Halb- seitenlghmung ausgehenden Encephalitis, die andere einen S~ug]ing mit unklarer im Korea tSdlieh ausge- hender Erkrankung, yon dem der eine yon uns ein Virus der Parapoliomyelitisgruppe ztieh~ben konn~e.

Berei~s die ers~ben yon LEDEREt~ 1925 und 1930 be- sehriebenen F/~lle yon akuter erworbener hgmoly~iseher An/~mie zeigten offensichtliche Zusammenh~nge mit fieberhaften Infekten s, s. Weitere Fglle yon Kom- binationen eines Infektes mit AntikSrperaniimie sind unter anderem yon GSELL ~0, I)AMEStt:EK21~ FISHER 22, ELliS und Mitarbeiter ~a, A ~ L ~ a ~ e~, WI~soz~ und Mitarbeiter ~, BAIINGARTNEI~ ~, MALLAt~M~ und Mit- arbeiter °'~, B I ~ Y es und ScI~lZBO'r~I~e~ mitgeteilt worden. Diesen F/~l]en, bei denen das infekti5se Agens nieht n~her definiert werden konn~e, stehen andere gegentiber, bei denen eine gesieherte ~uberkulSse Er- krankung (h~tufig Milztuberkulose) als Grundkrank- heir vorlag ~0-~. SPII~ besehrieb eine akute hiimo- lytische An~mie bei Seharlaeh und Nilusdrtisen- tuberkulose ~, P~rl~II)~S eine solehe bei PFv, I~'~rm~- sehem Drtisenfieber ~a.

In unserem l~all kalm nun tiber die Art dieses Infektes die Aussage gemaeht werden, dal3 es sich um eine Coxsaekie-A-Infektion gehandelt hat. Es lag eine Angina vor, die zu kleinen Ulcera~ionen fiihrte, was dem Bild einer Herpangina entsprieht, die als ein typisehes Krankheitsbild der Coxsackie-A-Infektion durch eingehende Studien in den USA gekliirt ist. Das Virus wurde aus dem Stuhl des Patienten isoliert. Als letzter und entseheidender Beweispankt kommt der Befund des Anstieges der neutrMisierenden Anti- kSrper yon nieht naehweisbaren Werten im akuten Stadium zu aul3erordentlieher t tShe in der Rekon- valeszenz hinzu. Damit sind die Xriterien, die ftir die Diagnose einer solehen Viruserkrankung gefordert werden, erftillt.

Einzelheiten fiber die Coxsaekieviren als Krankheits- erreger siud der zusammeafassenden Arbeit yon V~v]~L~ und G:4D~K~ ss zu entnehmen. Es sei aber noeh bemerkt, dab Coxsaekieviren mehrfaeh aus dem Blu~ isoliert werden korm- ten ~ und aueh eine kormatale Infektion, die ja stets fiber ein vir~misehes Stadium ffihrt, schon beschrieben wurde%

Gewissen ParalMen zwisehen unserem und dem ktirzlieh yon MOOLTE~ und CLa~K ver5ffentliehten Fall ,con sehwerer h~molytiseher An~mie bei einem Lupus-erythematodes-~hnliehen Kranldaeitsbild s mS- fen zur Diskussion gestellt sein. Diese Autoren konnten bei ihrer Patientin ein New-Castle-Disease- Virus aus dem Blur isolieren. M e r k ~ r d i g ist alter- dings, dab sie trotz Autoagglutinationsph~inomenen den direkten Antiglobulintest w/~hrend des ganzen

Kliaische Wochenschrif~, 31. ;[ahrg.

Krankheitsverlaufes negativ fanden im Gegensatz zu allen anderen, w~hrend der letzten Jahre besehriebe- nen kliniseh analogen F~]len. Ferner ist auff~llig, dal~ zum Zeitpunkt des Virusnachweises (3 Monate nach Krankheitsbeginn!) die h~molytischen Symptome bereits verschwunden, die virusneutralisierenden Anti- kSrper jedoch noch negativ waren und nun erst. auf- treten und anzusteigen begannen, um naeh weiteren 4 "Woehen berei~s wieder abzusinken. Diese zeitlichen Verh~ltnisse erschweren das Verst~ndnis der yon den Autoren gegebenen In~erpreta~ionen, dab Nimlieh die Autoagglutination und -H~molyse durch die direkte Viruswirkung auf die Erythrocyten bedingt gewesen seien.

In nnserem Falle ergeben immerhin das klinisehe Bild, die Isolierung des Coxsaekievirus w~hrend der akuten ]~molytisehen Krankheitsphase und der maxlmale Titer virusneutralisierender AntikSrper 8 Wochen nach Xrankheitsbeginn eine zeitliehe Korre- lation, welehe die Annahme wahrseheinlieher maeht, dab die definierte Viruserkral~kung mad der h~imo- lytisehe Prozeg pathogenetiseh ineinandergreifen.

Aus allem l~il3t sieh folgern, dal~ ein kausaler Zu- sammenhang zwisehen der Bildung yon H~manti- kSrpern und einer Virusinfektion naheliegt. Es w~re zu untersuehen, wie eine solehe Verkntipfung zustande kommt. Gewisse AnhMtspunkte kSrmten hierbei experimentelle Untersuehungen geben, die das Ziel hatten, AutoantikSrper gegen Blutzellen zu erzeugen. Solche Versuche wurden sehon yon versehiedenen Autoren unternommen, wobei der gemeinsame Ge- danke der war, entnommene Ery?~hroeyten in irgend- einer Weise ,,kSrperfremd" zu maehen in der Annahme, dal3 sie bei Injektionen dann antigen wirkten. Ge- legentlieh ge]ang es auf diese Weise experimentell H~mantik5rper zu erzielen, wenngleich tierexperi- mentell dadurch ein der akuten, erworbenen h~moly- tischen An~mie des Menschen vergleiehbares Krank- heitsbild nieht reproduzierbar war ~1-4t. Auf jeden Fall aber fordern diese Versuehe zur Prtifung der Frage auf, inwiewei~ Viren in der Lage sind, auf Ery- throeyten einzuwirken.

Angri]/smSglichkeiten yon Viren au/ rote BIutzellen. Zahlreiche Viren sind in der Late, am Erythro- cyten anzugreifen, sich an dessen 0berfl/~che anzu- lagern und so aueh zu Ver~nderungen an der Erythro- cytenmembran Anlal~ zu geben. Dadurch kommen z .B. die in vitro nachweisbaren Hiimagglutinations- reaktionen zustande, die dureh spezifisehe Immun- seren gehemmt werden kSnnen (Hirst-TesttS). Die Beladung des Erythroeyten mit Virus und die dadureh bedingten Membranvergnderungen lassen sieh bei grSBeren Viren z .B. der Grippe elektronenoptiseh fassen46, 46a. Dabei unterseheiden sieh abet die Virus- hgmagglutinine nicht etwa nut durch den Aggluti- nationstypus und das Agglutinationsspektrum, son- dern auch durch Besonderheiten im Adsorptions- vorgang und den Beziehungen des Virus zum H/im- agglutinin selbst 4~. Es seien zum besseren Verst~ndnis des Gesagten die bisher bekannten in vitro studierten Virush~Lmagglutinationstypen zusammengestellt, die sieh in 4 Gruppen einordnen lassen. Es muB bemerkt werden, dab die Virush~Lmagglutinine nattirtieh keinen AntikSrpereharakter haben, wenn gleieh sie dasse]be Ph~nomen, n~mlich eine H~magglutination hervor- rufen. Es werden bei diesen Reaktionen die virus-

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378 K. B ~ , H. R m ~ z , H. Sc~V~0T~ und 0. VrV~LL: Akute erworbene h~molytische Anamie. Klinische Wochenschrift

beladenen Ery throcyten agglutiniert, wobei das Virus- teilchen selbst wahrscheinlich die verbindende Briicke darstell t . Beim h'ew-Castle-Disease-Virus and Mumps- virus konnte auger einer hgmagglutinierenden Kompo- nente auch ein hamolysierender Fak to r nachgewiesen werden 47.

1. Gruppe: Grippeviren und Verwandte. a) Weites Ad- sorptionsspektrum (viele Erythrocyter~rten werden agglu- tiniert); b) diese Viren besitzen ein Ferment (]~DE = receptor destroying enzyme), das eine Reeeptorsubstanz an der Blut- zeUenmembran (Nukoprotein) zerst5r~; e) naeh dieser Re- ceptorzerstSrung kommt es zur Spontanetution des Virus yon der Blutzelle, die selbst flit neues Virus nun nieht mehr agghtinabel ist; d) das tti~magglutinin ist yore Virus selbst nicht abtrennbar; e) Reaktionsoptimum bei 370 C.

2. Gruppe: Vaccine and Ektromelie. a) Kleines Adsorp- tionsspektrum (wenige Erythrocytenarten werden agglu- tiniert); b) keine ReceptorzerstSrung nachweisbar; c) keine Elutionsvorg~nge; d) das Virusagglutinin ist eine 16sliche Substanz, die yore Virus selbst durch Ultrazentri~ugation abtrennbar ist. Es finder sieh z. B. im Blaseninhalt der Poeken- pus~el.

3. Gruppe: Mausepneumonie. a) Kleines Adsorptions- spektrum; b) keine ReceptorzerstSrung; e) keine Elutions- vorggngc; d) ttgmagglutinin nicht yore Virus abtrennbar.

4. Gruppe: Parapoliomyelitis (EMC-Gruppe). a) Mitt- lores Adsorptionsspektrum; b) Kigteagglutination mit Reak- tionsoptimum bei + 40 C; c) keine Receptorzerst5rung nach- weisbar; d) Keine Spontanelution abet Ehttion in der Wgrme. Die Erythroeyten bleiben abet naeh der Elution in der Xiilte erneut agglutinabel dureh das Virus; e) Hamagglutinia nicht vom Virus abtrermbar; f) starke Abhgngigkeit yore Ionen- milieu, in dem die Reaktion ablguft. (Eiuwertige K&tionen fSrdern, zweiwertige hemmen die Reaktion.)

In der obigen ZusammensteUung sind nur die in vitro studierten H~magglutinationsreaktioncn dutch Viren berfick- sichtigt, die einer experimentellen Bearbeitung leicht zuggng- lieh sind. Dabei ist zu beachten, da]~ diese tIgmagglutinationen quantitative Phgnomene sind, d.h. dal~ die Zahl der am Erytbrocyten verankerten Viren fiber das Zustandekommen und die Starke der Agglutin~tionsbildung entscheidet, wie ~ - es z. ]3. ffir die Parapoliomyelitisviren nachweisen konnten~S Erst yon einer bestimmten Viruskonzentr&tion ab kommt es fiberhaupt zu Agglutinationsph~nomenen. Dal~ aber auch Viren, bei denen in vitro keine solehen Agglutinationen nach- weisbar sind, ihren Angriffsort an der Zelle haben and ira Stadium der Vir~mie eben an der Blutzelle angreifen kSnnen, konnte ffir das kurzdauernde vir~mische Stadium der Polio- myelitis in Affenversuehen gezeigt werden (V~n~DE uad B ~ 9 ) . Die sog. ,,neurotropen" bzw. ,myotropeu" Viren der Poliomyelitis, Parapoliomyelitis trod Pseudopoliomyelitis (~oxsackiegruppe) maehen also dabei keine Ausnahme, worm dies aneh fiir die letztgenannto Virusgruppe, die erst kfirzlich entdeckt wurde, noch nicht ausdrficklich festgestellt wurde. Entsprechende Versuche sind yon uns in Angriff genommen.

Nach dem bisherigen kSnnen wir also feststellen, dal~ 1. Viren selbst in mannig[acher Weise an der Blutzelle angreifen und zu Agglutinations- und Hi~mo- lyseph~nomenen ffihren kSnnen; 2. im Verlauf ge- wisser Virusinfektionen H~mantikSrper naehweisbar werden. Es ergibt sich somit die Frage, welehe patho- genetisehen Mechanismen sich aus diesen Tatsachen ffir das Zustandekommen eines akuten hgmolytischen Syndroms ableiten lassen. Denkbar sind folgende 4 MSglichkeiten:

1. Die intravitale Agglutination und I-I~molyse kommt dutch die Virusbeladung des Ery throcyten selbst zustande, wie sic auch im Reagensglas vor sich geht. Diese MSglichkeit wird vor allem dutch Moon- T ~ und CL~a~K ~fir ihre Fglle diskutiert s. Wieweit die in vitro sieh dokumentierende, direkte Bindung des Virus an den Erythrocyten auch in vivo w~hrend einer Viruserkrankung zu einer echten ,Autoagglu. t ination", m5glicherweise gar zu einer direkten Ery- throeytensch~digung mit pathologischer I-Igmolyse

fiihr~, dariiber liegen noch keine exakten Beobachtun- gen vor. Immerh in verdient der Gedanke Beachtung und w~re an einem geeigneten Krankengut parallel mi t in vi t ro-Versuchen systematisch zu iiberprfifen. Es miigte, wenn ausschlieglich dieser Mechanismus angenommen Wird, der direkte und indirekte Anti- globulintest negativ bleiben (wie bei MOOLTE~ und CLAt~K). Der Grad der intravitaten H~molyse wird yon der St~rke der vorhandenen Virgmie abhgngen bzw. yon der Zahl der an der Oberflgche des Erythro- cyten gebundenen Virusteilchen.

2. Das Virus wird an Erythrocyten gebunden und binder dann die gegen das Virus spezifisch gebfldeten AntikSrper, so dab eine Virusantik6rperbeladung des Erythrocyten resultiert, die zur Auto-Agglutination ffihren kann. Der direkte Coo mbstest kann positiv sein, wghrend der indirekte negativ wird, da Normal- erythrocyten die spezgischen VirusantikSrper nicht binden.

DaB solche Meehanismen in vitro vorkommen, konnte experimentell durch B t T ~ T gesichert werden s°. Rote Blut- zellen, die mit Mumpsvirus beladen wurden, werden durch spezifische Immunseren agglutiniert. Diese Tatsache hat sogar zur Ausarbeitung eines empfindlichen Testes zur quan- titativen Bestimmung yon Mumpsantik6rpern im Serum geffihrt, wobei dcr aggtutinierende Effekt des Serums auf virusvorbehandelte EI3~hrocyten in einer Verdfinnungsreihe austitriert wild.

Bei Annahme eines solchen Mechanismus in vivo wird man abet hohe VirusantikSrpertiter w~hrend der h~molytischen Phase fordern miissen.

Die Tatsache, dag bei den hgmoiytischen An~mien immer wieder verschiedenste H~mantikSrper gefunden wcrden, spricht gegen ein geh~uftes Vorkommen der unter I . and 2~ besprochenen Mechanismen, wenngleich wir deren MSglichkeit zageben miissen. Wir mSchten aber annehmen, dal3 es auch bei 1. und 2 zu einer HgmantikSrperbildung dadurch kommen kann, daft die durch Virusbeladung kSrperfremd gewordenen Blutzellen einen Antigenreiz d~rstellen, und damit kommen wit zur 3. MSglichkeit.

3. Das Virus sch~digt den Erythrocyten durch enzymatische Eingriffe an best immten geceptor- substanzen. Dadurch wird dieser in seiner Ober- fl~chenstruktur and gesistenz ver~,ndert ~7. Er selbst odor Abbauprodukte wirken antigen, was mit einer Bfldung von t I~mantikSrpern beantwortet wird, die far den h~molytischen Schub verantwortlich sind. Die t t~molyse geht zuriick, wenn das Stadium der Vir~mie mit der Erythrocytensch~digung durch den Prozeg der spezifischen AntikSrperbildung fiber- wunden wird, der zur Autosterilisation des 0rganismus fiihrt. Es werden im h~molytischen Stadium das Virus und die Hgmant ik6rper zu finden sein (direkter und indirekter Coombstest positiv), w~hrend es im Anschlug daran zu einem Abfall der unspezffische n und Anstieg der spezifisehen AntikSrper kommt, wie wit es in unserm Fall nachweisen konnten. Vielleieht blockiert die rasch einsetzende Ausschfittung yon t t~mantikSrpern aueh eine Zeitlang das t~ES fiir die Ausbildung spezgischer Immunglobuline.

An dieser Stelle wgre aueh das Phanomen der Potyagglu- tinabilitat zu erwahnen, bei dem sieh die Antigeustruktur der Erythroeyten Ms so vergndert erweist, dab die Blu~,kSrperehen yon den normalerweise im Serum vorkommcnden Anti-T- Agglutininen agglut~iert werden. In diesem Falle schafft die Veriinderung der Erythroeyten - - HOLLXNDER 51 diskutiert als Urs~che Enzyme im Sinne des ,,Receptor destroying- Enzyme"-~echanismus nach B v ~ T trod ANDERSON s e -

~g. ~, He~ ~5/1~ K. BETKE, H. Rie~l~z, tt. SeltI~BOTttE lind O. VIVELL: Akute erworbene hi~molytisehe Anamie. 379 15. April 1953

bereits die Voraussetzungen zur Agglutkl~tion, ohne ds, g eine Produktion yon AutikSrpern erforderlich ware.

4. Sehlieglich ist es vorstellbar, dab das Virus in akuten Krankheitsstadien das antikSrperproduzie- rende System zunachst einmal generell zu einer ab- normen Reaktion veranlagt, bei welcher relativ un- spezifische Substanzen ausgesehfittet werden, die a]s HiimantikSrper wirksam sind. In diesem Falle lgge der pathogenetisehe Sehwerpunkt des h~,molytischen Geschehens in t~ES, ffir das eine besondere l~eak- tiousbereitschaft angenommen werden mfigte. Damit w~iren gleiehzeitig die Tatsachen zu erklgren, dag a) nur in vereinzelten Fgllen yon Viruserkrankungen hamo]ytische Anamien auftreten, b) nicht virus- bedingte Infekte (z. B. Tuberkulose) eine g]eichartige Antik6rperproduktion auslSsen kSnnen, c) nieht infek- tiSse Erkrankungen, die in unmittelbarer oder mittel- barer Beziehung zum RES stehen (HoDGI~N, Reto- thelsarkom, Leukgmien usw.) gar nicht selten yon einer h~imolytischen Anamie (~ sog. symptomatische hamolytisehe An~imie)begleitet werden, die in ihrem HgmantikSrperspektrum denen bei Infekten voll- standig gleieht ~s, ~t. Moo~T~N und C ~ : haben ffir solehe Falle die Frage aufgeworfen, ob die Grund- krankheit infolge einer allgemeinen Abwehrsehwaehe yon einem Virusinfekt iiberlagert wird und dieser dureh unmittelbare Alteration der Erythroeyten zur Hamolyse ffihrt s. Dieser Annahme steht jedoeh die in solchen Fallen regelmagig nachweisbare, charak- teristische H~imantikSrperbildung entgegen, so dag iiberlagernde Virusinfekt~ hier wieder Ms Mittler- mechanismen diskutiert werden mtigten. Anderer- seits verliert die Hypothese einer akzessorisehen Viruserkrankung dureh die relativ hohe absolute Ineidenz ,,symptomatischer" hamolytiseher Anamien an Wahrscheinlichkeit. Immerhin verlangt auch diese Frage eine sachliehe und systematische Uberprfifung.

Versuehen wir abzuwagen, welche der skizzierten Mechanismen fiir unseren Fall in Frage kommen, dann sind das vor allem die MSglichkeiten 3. und 4. Wenn auch an der Coxsackieinfektion nicht zu zwei- feln ist, so ist es unwahrseheinllch, dag sie dureh direkte Viruswirkung zur I-Dimolyse bzw. Agglu- tination geftihrt hat. Der eindeutig nachgewiesene HamantikSrpermechanismus, der sieh mit dem bei erworbenen hamolytischen Anam~en heute allgemein erkannten vollstgndig deckt, laltt nur die Inter- pretation zu, dag die Virusinfektion die Bfldung yon HamantikSrpern induziert hat, sei es fiber eine Ver- itnderung des Erythrocyten (MSgliehkeit3), sei es unspezifisch fiber eine Reizwirkung auf das I~ES (MSgliehkeit ~). Eine Entscheidung zwischen diesen beiden MSglichkeiten ist ohne speziell darauf gerichtete weitere Untersuehungen ebensowenig m6glich, wie die Beantwortung der Frage, ob noeh andere Mechanismen in Frage kommen.

In jedem Fall aber mug man ffir Falle wie dem vorliegenden, eine besondere individuelle Real~tions. bereitscha/t annehmen, sei sie konstitutionell verankert oder dutch Sensibilisierungsvorgange erworben, l~Ian mfigte sonst vie] haufiger derartige hamolytisehe Angmien sehen. Die HamantikSrper, die gewShnlich bei Viruskrankheiten gesehen werden, erreiehen nur selten die bei hgmoly~isehen Anamien besehriebenen Werte. Unsere Auffassung deekt sich also weitgehend mit der yon BRENNER, der in der Lederer-Anamie

pathogenetisch eine Kombination yon Infekt und allergiseher Reaktionslage sieht 53. Aueh DA~IES~EK tritt daftir ein, dab eine derartig starke Hgmanti- kSrperbfldung besondere, wahrscheinlieh konstitu- tionell verankerte Voraussetzungen als Grundlage haben mtisse ~%

Gewisse pra/~tische _Yolgerungen ergeben sieh aus unseren Beobachtungen fiir die Therapie. Es ist vor- geseklag, en worden, der exzessiven H~.mantikSrper- bildung bei erworbenen h~imolytischen An~imien mit Cortison oder ACTH zu begegnen; neben Miger- folgen56a, 56b wurde dies bei etwas protrahierter ver- laufenden Fallen bereits mit Erfolg durchgeffihrtSL Im akuten Stadium eines Prozesses wie dem vor- liegenden steht dem aber das Bedenken gegenfiber, dem frischen Virusinfekt damit Vorschub zu leisten. Dureh vielfaehe tierexperimentelle Ergebnisse ist ge- siehert, dab dureh Cortison oder ACTH das Angehen eines Virusinfektes erleichtert und seine Auswirkung verstarkt wird 5s-~°. Dem entsprieht die ldinische Er- fahrung, da$ augergewShnliehe Belastungen verschie- denster Art die Auswirkung z. B. einer Poliomyelitis- infektion entscheidend verstarken kSnnen 61. Unsere klinisehen Beobaehtungen bestatigen auGerdem die bereits yon versehiedenen Seiten ge~ugerten Bedenken gegen die sog. sichere Heflwirkung der Bluttrans- fusionen v, 9, 3, 5~b, 6~ eine Vorstellung, die vor allem von VV~IT~Y und B~rr~o~ herausgestellt wurde 6~. LED~REa selbst sah in der Bluttransfusion mehr eine ,,impe- rative" Prozedur als eine obligate und siehere thera- peutisehe Magnahme6. Es gibt eine Anzahl yon Be- obaehtungen, bei denen trotz Bluttransfusion der tSdliehe Ausg~ng nicht aufzuhalten war ~; Gs, 66 In unserem Fall sahen ~dr in engem zeitlichen Zusammen- hang mit der Transfusion trotz sorgf~iltiger Auswahl des Spenders eine eindeutige Versehleehterung der hamolytischen Erscheinungen. MSglicherweise spielt bei dieser Akzentuation des Prozesses die Zufuhr frischen Komplements mit dem iibertragenen Plasma (es wurde Vollblut gegeben) eine Rolle. Die Blut- transfusion ist also eine ~agnahme, deren l~otwendig- keit sehr kritisch erwogen werden mug. Wird sie aus vitaler Indikation erfoI'derlich, dann diirfte unseres Eraehtens die ij~bertragung gewasehener Erythrocy~en die beste LSsung sein.

Zusammen]assung~. Ein 3 Jahre alter Junge er- krankte an einer durch ein Coxsaelde-A-Virus beding- ten Herpangina, der 10Tage naeh Erkrankungsbeginn eine schwere akute hamolytisehe An~imie yore Typ Lederer-B~'ili naehfolgte. Als eharakteristisehe hama- tologische Befunde werden Mikrosphiiroeytose, herab- gesetzte osmotische l~esistenz und Erythrophago- cytose im peripheren Blur und ira Knochenmark festgestellt. In Serum und Ham zeigte die spektro- photometrische Analyse Oxyhiimoglobin, sowie einen KSrper yon der Art. eines an Eiweig gebundenen Hamatins. Die Chotesterinwerte waren stark erh6ht.

Serologisch fanden sich ein positiver direkter und indirekter Antiglobulintest sowie eine Vermehrung der Kalteagglutinine. Die tiamantikSrper versehwanden mit der Spontanheflung der Angmle innerhalb 3 Wochen. Wahrend im akuten Krankheitsstadium keine neutralisierenden Antik6rper gegen das isolierte Virus zu linden waren, stiegen diese in der Rekon- valeszenz zu augerordentlich hohen Titerwerten an. Die M6glichkeiten einer pathogenetischen Verknfipfung

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380 It. A. ]~NKEL und H. J. SCn3~E~v~D: Clearance-Untersuchungen mit Na ~a in der ttaut. Klinische Wochenschrif~

yon Virusinfekt u n d t t~ma.nt ikSrperbi ldung wurden eingehend erSrtert.

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CLEARANCE-UNTERSUCHUNGEN MIT Na ~°4 IN DER HAUT UND IM SUBCUTANEN GEWEBE.

Von

I t . A. Ki)!gKEL u n d H. J . S c ~ ~ D . Aus der Unlversit~ts~FrauenkIinik Hamburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. meal. G. SCHI~EI¢~).

Ffir die E r k e n n u n g yon E rk rankungen , welche mi t einer Veri~nderung der Gewebshydra ta t ion einher- gehen, wurde die Quaddelresorpt ionsprobe yon AL- D~ICI~ und McCr,v~E 1 in die klinische Unte rsuchungs- technik eingefiihr4. I h r Pr inz ip be ruh t daruuf, aus der Resorpt ionszei t einer i n t r a e u t a n gesetzten Quaddel mi t physiologischer KochsMzlSsung auf die Hydra t a - t ionsverhal tn isse des Gewebes u n d auf die capillare D u r c h b l u t u n g zu schlieSen. Hierbei wurde die Resorp- t ionszei t in tier Weise bes t immt , dM~ das Versehwinden der Quaddel mi t Hilfe der Pa lpa t ion verfolgt wurde. W. BAUMAS"N u n d H]~L~UT K~Nx~n ~ bes t immen die Quaddelresorpt ionszei t durch Messung des s ichtbaren Quaddeldurehmessers .

I n dem Bestreben, diese Methode exakter zu ge- stMten, wurde yon H e r s s vorgesehlagen, die In- jektionsfl i issigkeit m i t Methy lenb lau anzuf~rben. Von K~LLOS a n d KA~mos-D~F~E~ ~ wurde ein Zusatz yon F luo resce inna t r ium benutz t , u m mi t Hilfe der Fluores- cenz~nregung du tch UV-Bes t rah lung die I~esorptions- zeit genauer be s t immen zu kSnnen. I n neuerer Zeit ist n u n an die Stelle dieser immer noch viele M~ngel aufweisenden u n d unkont ro l t i e rbaren Einflfissen unte r - worfenen Methoden ein exak~eres ~IeBverfahren ge- t r e t en : die Verwendung yon rad ioak t iv mark ie r te r physiologiseher KoehsalzlSsung u n d Bes t immung der

l%esorptionsgeschwindigkeit dureh Messung des Ak- t ivi t~ts~bfalls mi t dem Geiger-Mfiller-Z~hlrohr 5. Mit dieser Methode 1/~gt sieh auch die Resorpt ion radio- ak t ive r NaC1-Depots verfo]gen, welehe in tiefer~ l iegende Gewebssehichten (subeutan, in t r~muskul~r) inj iz ier t worden sind. Hier empfiehtt sich die Be- n u t z u n g eines 7-Z/~hlrohrs, da die energiereichen y. Q u a n t e n des Isotops Na 2~ (E = 2,75 bzw. 1,38 MeV) dureh die in Frage k o m m e n d e n Gewebsschiehten kau in merkl ich absorbier t werden.

Trotz der so ve rvo l lkommne ten Met~methoden sind die Ergebnisse der e inzelnen Auto ren vielfach noch recht widersprechend. Auch scheint der Einf i ihrung dieser Methode als routh lemgNges diagnostisehes Ver- fahren, abgesehen yon der offensiehtlich recht groBen biologischen Sehwankungsbrei te , ferner der s tarke E inf lug der Versuehsbedingungen wie aueh des MeB- verfahrens auf die Ergebnisse in] Wege zu stehen.

Es ersehien uns daher lohnend, die Unterschiede d e r m i t fi- u n d $-Zi~hlrohr gemessenen Resorptions- zeiten zwischen i n t r a e u t a n e n n n d subcu t~nen NaC1- Depots zu un te r suchen u n d einer genaueren Analyse zu unterwerfen. Die Versuche soll ten dem Zweck dienen, einerseits den Einflul3 tier l~fegmethode u n d tier Versuehsbedingungen zu k lgren n n d anderersei ts e inen Einbl ick in den unterschiedl ichen Resorpt ions-