Clinical Research in OncologyClinical Research in Oncology

Christoph Rochlitz

Part 1Part 1

Understanding systemic treatmentsUnderstanding systemic treatments

ChemotherapyChemotherapy

Tumorbiologie, rein rechnerischTumorbiologie, rein rechnerisch

Zelltei-lungen

Zell-zahl

Tumor-masse

Klinik

0 100 1 ng Krankheitsbeginn

10 103 1 µg keine Symptome

20 106 1 mg keine Symptome

30 109 1 g Diagnose

40 1012 1 kg Tod

Vogelstein-Sequenz

Diagnose Operation Metastasen-Nachweis

neoadjuvant adjuvant palliativ/kurativ

PalliativePalliativeTherapieTherapie

�� Definition: Definition:

�� Ziele:Ziele:

�� Mittel:Mittel:

�� Metastasierte Situation, keine Metastasierte Situation, keine Heilung möglichHeilung möglich

�� Verbesserung der LQ, Verbesserung der LQ, Verlängerung ÜberlebenVerlängerung Überleben

�� ChemotherapieChemotherapieRadiotherapieRadiotherapieHormontherapieHormontherapieAntikörperAntikörper

Ziele einer ChemotherapieZiele einer Chemotherapie

Das Therapieziel bestimmt den GradDas Therapieziel bestimmt den Grad

der Aggressivitätder Aggressivitätder Behandlung !!der Behandlung !!

ChemotherapieChemotherapie--NebenwirkungenNebenwirkungen

�� gefährlichgefährlich–– KnochenmarkKnochenmark

»» InfekteInfekte

»» BlutungenBlutungen

–– DiarrhoeDiarrhoe

–– StomatitisStomatitis

–– NephroNephro--,, HepatoHepato--,,PneumoPneumo--,, KardiotoxKardiotox..

–– sekundäresekundäreMalignomeMalignome

�� ungefährlichungefährlich(aber belastend !)(aber belastend !)

–– HaarausfallHaarausfall

–– Übelkeit/ErbrechenÜbelkeit/Erbrechen

–– NagelveränderungenNagelveränderungen

–– KrankenhausaufenthalteKrankenhausaufenthalte

–– sexuelle Störungensexuelle Störungen

–– psychische + soziale psychische + soziale VeränderungenVeränderungen

Therapeutischer Index = Wirkung

Nebenwirkungen

warumwarumKombinationsKombinations--ChemotherapienChemotherapien??

�� HeterogeneitätHeterogeneitätdes Tumorsdes Tumors

�� Verhinderung von ResistenzentwicklungVerhinderung von Resistenzentwicklung

�� SynergismusSynergismus

�� Streuung von NebenwirkungenStreuung von Nebenwirkungen

Empirie !!Empirie !!

Tumor

Knochenmark

Neurotoxizität

Lympholyse

C O P P C O P P COPPCOPP

PalliativePalliativeChemotherapieChemotherapie

Festlegung zumindest eines Verlaufsparameters

2 Behandlungszyklen (6-8 Wochen)

Kontrolluntersuchung

Progression stabil oderbesser

andere Therapie

alle ca. 2 Monate

Erfolgskriterien für eine ChemotherapieErfolgskriterien für eine Chemotherapie

�� weichweich–– subjektive Besserungsubjektive Besserung

–– SchmerzlinderungSchmerzlinderung

–– GewichtszunahmeGewichtszunahme

–– Verkleinerung von ErgüssenVerkleinerung von Ergüssen

�� harthart–– Verkleinerung einesVerkleinerung einesmessbarenmessbaren,,

morphologischen Tumorparametersmorphologischen Tumorparameters

Definition einerDefinition einerTumorremissionTumorremission

cd

a

b

e

f

a x b + c x d + e x fa x b + c x d + e x f

Quantitative Beurteilung des TherapieerfolgsQuantitative Beurteilung des Therapieerfolgs

�� VollremissionVollremission(CR)(CR)

�� PartiellePartielleRemissionRemission(PR)(PR)

�� MinimalMinimal ResponseResponse(MR)(MR)

�� Stabilisierung (SD)Stabilisierung (SD)

�� ProgressionProgression(PD)(PD)

0%

<50%

<75%

100%

>125%

4,5 x 4,0 = 18,0 cm2

6,0 x 5,5 = 33,0 cm2

+

= 51,0 cm2

2,8 x 2,8 = 7,84 cm2

7,84 : 51.0 = 15,4 % = PR

Taxol/Xeloda beim Mamma Ca.Taxol/Xeloda beim Mamma Ca.

9.1.02 4.4.02

Lymphangiosis and pleural effusionLymphangiosis and pleural effusion

NeoadjuvanteNeoadjuvanteTherapieTherapie

�� Definition: Definition:

�� Ziele:Ziele:

�� Mittel:Mittel:

�� PräoperativPräoperativ

�� Tumorverkleinerung zur Tumorverkleinerung zur Verbesserung/Ermöglichung Verbesserung/Ermöglichung einer Operationeiner Operation

�� ChemotherapieChemotherapieRadiotherapieRadiotherapieHormontherapieHormontherapieAntikörperAntikörper

Neoadjuvant chemotherapyNeoadjuvant chemotherapyin BCin BC

Wolmark, JNCI 2001

NeoadjuvanteNeoadjuvanteChemotherapie ?Chemotherapie ?

� ADR/CYC (60/600/qm) q 3 Wo. x 4 Zyklen(NSABP B-18: 1523 Patienten)

�� ADR/CYC (60/600/qm) q 3 Wo. x 4 ZyklenADR/CYC (60/600/qm) q 3 Wo. x 4 Zyklen(NSABP B(NSABP B--18: 1523 Patienten)18: 1523 Patienten)

adjuvant neoadjuvant(%)

CR/PR 36/44BE (> 5cm) 8 22DFS (5 y) 67 67OS (5 y) 80 80

Wolmark, JNCI 2001

AdjuvanteAdjuvanteTherapieTherapie

�� Definition: Definition:

�� Ziele:Ziele:

�� Mittel:Mittel:

�� Postoperativ, keine Metastasen Postoperativ, keine Metastasen nachweisbarnachweisbar

�� Verminderung derVerminderung derRezidivwahrscheinlichkeitRezidivwahrscheinlichkeit,,Verzögerung desVerzögerung desRezidivzeitpunktsRezidivzeitpunkts

�� ChemotherapieChemotherapieHormontherapieHormontherapieRadiotherapieRadiotherapieAntikörperAntikörper

tamoxifen and recurrencetamoxifen and recurrence: 1: 1 vsvs. 5 y.. 5 y.(EBCTG,(EBCTG, LancetLancet 1998)1998)

1 year 5 years

““ CostsCostsperperyear of life savedyear of life saved””(in US Dollar)(in US Dollar)

�� Rauchen, “Rauchen, “CounselingCounseling”” 1.3001.300

�� ChemoChemo,, präprä, LN+, LN+ 8.0008.000

�� ChemoChemo,, postpost, LN, LN-- 60.00060.000

�� chronchron.. DialyseDialyse 60.00060.000

�� INF,INF, chronchron.. HepHep. C. C 72.00072.000

�� CaptoprilCaptoprilf.f. HypertensionHypertension 80.00080.000

�� LebertransplantationLebertransplantation 250.000250.000

�� ScreeningScreeningProstataProstata--Ca.Ca.

(PSA, DRE, US)(PSA, DRE, US) 500500.000.000

Quality of lifeQuality of life

�� ““ It is becoming clear thatIt is becoming clear thatHQLHQL is improved by is improved by using using appropriatelyappropriately aggressiveaggressivechemotherapychemotherapy,,with the benefits outweighing the deleterious with the benefits outweighing the deleterious effects of treatment toxicityeffects of treatment toxicity.”.”

((OsobaOsoba,, CanCanJJ OncolOncol, 1995), 1995)

�� pretreatmentpretreatmentQLQL and antitumor activity of and antitumor activity of treatment correlates closely withtreatment correlates closely withQLQL outcomeoutcome

((CarlsonCarlson,, OncologyOncology, 1998), 1998)

Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium schlecht auf eine Chemotherapie ansprechenschlecht auf eine Chemotherapie ansprechen

�� PankreaskarzinomPankreaskarzinom

�� LeberkarzinomLeberkarzinom

�� GallengangskarzinomGallengangskarzinom

�� SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinom

�� EndometriumkarzinomEndometriumkarzinom

�� AlveolarzellkarzinomAlveolarzellkarzinomder Lungeder Lunge

�� Malignes MelanomMalignes Melanom

�� NierenzellkarzinomNierenzellkarzinom

Tumoren, bei denen eine Chemotherapie inTumoren, bei denen eine Chemotherapie infortgefortge--schrittenemschrittenemStadiumStadiumlebensverlängerndlebensverlängerndwirken kannwirken kann

�� CML, CLLCML, CLL

�� PlasmozytomPlasmozytom

�� niedrigmaligneniedrigmaligneNHLNHL

�� OvarialkarzinomOvarialkarzinom

�� (nicht(nicht--)) kleinzelligeskleinzelligesBronchialkarzinomBronchialkarzinom

�� KopfKopf-- und und HalskarzinomHalskarzinom

�� MagenkarzinomMagenkarzinom

�� OsteosarkomOsteosarkom

�� BlasenkarzinomBlasenkarzinom

�� MammakarzinomeMammakarzinome

�� DickdarmkarzinomDickdarmkarzinom

Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium durch Chemotherapie heilbar sinddurch Chemotherapie heilbar sind

�� AML, ALLAML, ALL

�� Morbus HodgkinMorbus Hodgkin

�� hochmalignehochmaligneNHLNHL

�� HodenkarzinomHodenkarzinom

�� ((OvarialOvarial--Ca.)Ca.)

�� ((kleinzelliges kleinzelliges BronchialBronchial--Ca.)Ca.)

�� WilmsWilms TumorTumor

�� RhabdomyosarkomRhabdomyosarkom

�� EwingsarkomEwingsarkom

�� NeuroblastomNeuroblastom

�� ChorionkarzinomChorionkarzinom

Short break ??

Clinical studies Clinical studies -- Why ?Why ?

Part 2Part 2

Mastectomy vsMastectomy vs.. LumpectomyLumpectomy

Chirurgie Chirurgie -- RadiotherapieRadiotherapie

�� Brusterhaltende OP Brusterhaltende OP

Was für Studien ?Was für Studien ?

��Phase IPhase I

�� Phase IIPhase II

�� Phase IIIPhase III

�� Phase IV Phase IV

��ToxizitätToxizität

�� WirkungWirkung

�� VergleichVergleich

�� „post„post--marketing“marketing“

HER2 in breast cancerHER2 in breast cancer

Slamon et al. 1987

HER2 oncoprotein overexpression

HER2 oncogeneamplification Shortened median survival

HER2 overexpressing 3 yearsHER2 normal 6–7 years

The HER family of receptors

EGF,TGF-ααααAmphiregulinBetacellulin

HB-EGFHeregulins

NRG2NRG3

HeregulinsBetacellulin

Ligands:

Cysteine-richdomain

Tyrosine-kinasedomain

HER1ErbB1EGFR

HER2ErbB2

neu

HER3ErbB3 HER4

ErbB4

HerceptinHerceptin®® (trastuzumab) (trastuzumab) –– humanised antihumanised anti--HER2 antibodyHER2 antibody

� Targets HER2 oncoprotein

� High affinity (K d=0.1 nM) and specificity

� 95% human, 5% murine–decrease potential for

immunogenicity– increase potential for

recruiting immune-effector mechanisms

MonotherapieMonotherapie

1 %

1 %

1 %

2 %

3 %

2 %

1 %

4 %

5 %

6

7 %

9 %

25 %

30%

0 10 20 30

Kopfschmerzen

Erbrechen

Übelkeit

Schwäche

Schmerz

Fieber

Schüttelfrost

unerwünschte Wirkungen (%)

Erste Infusion

Anschliessende Infusionen

Cobleigh et al, JCO 1999

40 50 60

HerceptinHerceptin

�� Response rate to Herceptin in severalResponse rate to Herceptin in severalphase I studies in mid/late 90sphase I studies in mid/late 90s

<<< 10%<<< 10%

Was für Studien ?Was für Studien ?

�� Phase IPhase I

��Phase IIPhase II

�� Phase IIIPhase III

�� Phase IV Phase IV

�� ToxizitätToxizität

��WirkungWirkung

�� VergleichVergleich

�� „post„post--marketing“marketing“

Pivotal phase IIPivotal phase IIHerceptinHerceptin®®

monotherapymonotherapytrial: summary of benefitstrial: summary of benefits

Cobleigh M, et al. J Clin Oncol 1999;17:2639–48RR = response rate

HER2 positive

IHC 2+/3+ IHC 3+

Overall RR (%) 15 18

Median survival (months)

9.1

16.4

Benefit von HerceptinBenefit von Herceptin durch Testing optimierbardurch Testing optimierbarR

espo

nder

(%

)

0

5

10

15

20

25

Alle Pat. Her2 3+ FISH +

Cobleigh et al., JCO 999

n=222

Ansprechrate bezogen auf den HER2 - Status

15%

18%21%

Besonderer Benefit bei Her2 3+ Status und FISH+

0 1+

3+2+

negativ

positiv

HercepTest TM :interne Kontrollenzeigen verschiedene Stufen einer HER2-Überexpression an

HER2 Testing: ImmunohistochemistryHER2 Testing: Immunohistochemistry

HER2 amplification by FISHHER2 amplification by FISH((PathVysionPathVysionTMTM system)system)

No amplification Amplification

Phase II trial of firstPhase II trial of first--lineline HerceptinHerceptin®® monotherapymonotherapy

�� 114 114 patientspatients

Vogel C, et al. J Clin Oncol 2002;20:719–26

*Clinical benefit rate in this group (CR, PR, SD >6 m) = 48%; IHC 2+ RR = 0

Patients RR (95% CI)

All 26% (18–34)

IHC 3+* 35% (24–44)

IHC 2+ 0% (0–15)

FISH+ 34% (26–56)

Was für Studien ?Was für Studien ?

�� Phase IPhase I

�� Phase IIPhase II

��Phase IIIPhase III

�� Phase IV Phase IV

�� ToxizitätToxizität

�� WirkungWirkung

��VergleichVergleich

�� „post„post--marketing“marketing“

MarkerMarkerprognostisch vsprognostisch vs.. prädiktivprädiktiv

�� PrognostischePrognostischeFaktorenFaktoren–– Voraussage über Zukunft desVoraussage über Zukunft des

Patienten, unabhängig von TherapiePatienten, unabhängig von Therapie

�� PrädiktivePrädiktiveFaktorenFaktoren–– Wahrscheinlichkeit, von einer Therapie zu Wahrscheinlichkeit, von einer Therapie zu

profitierenprofitieren

ER/PR und ER/PR und TamoxifenTamoxifen--ResponseResponse

0

10

20

30

40

50

60

70

%

ER+/PR+ ER-/PR+ ER+/PR- ER-/PR-

Prognostischer MarkerPrognostischer Marker

+

-

CEA family and survivalCEA family and survival

Jantscheff et al., JCO 2003

OS

Prädiktiver MarkerPrädiktiver Marker

+-

ohne Chemo

mit Chemo

-

+

DFS - hSTRAP, control

years

prob

abili

ty

0 2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

no changeduplication

OS - hSTRAP, control

years

prob

abili

ty

0 2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

no changeduplicationNo change

amplificationNo changeamplification

DFS - STRAP OS - STRAP

Clinical Relevance of STRAPClinical Relevance of STRAP

Buess et al., submittedDFS - hSTRAP, control

years

prob

abili

ty

0 2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

no changeduplication

OS - hSTRAP, control

years

prob

abili

ty

0 2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

no changeduplicationNo change

amplification

DFS - STRAP OS - STRAP

No changeamplification

DFS - Strap duplication

years

prob

abili

ty

0 2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

control5-FU

DFS - no change at Strap locus

years

prob

abili

ty

0 2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

control5-FU5-FUno treatment

5-FUno treatment

STRAP amplification STRAP no change

Buess, Neoplasia 2004

(Heinrich, JCO 2003)

GIST und cGIST und c--kit Mutationen (1)kit Mutationen (1)

127 Patienten: 88 % Mutationen127 Patienten: 88 % Mutationen

GIST und cGIST und c--kit Mutationen (2)kit Mutationen (2)

Mutation (%) PR (%)

Exon 11 67 83,5Exon 9 18 47,8Keine Mutation 12 0

Heinrich, JCO 2003

Taxol vs. Taxol + HerceptinTaxol vs. Taxol + Herceptin

Overall survivalOverall survival

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 5 15 25 35 45

H + CTCTP

roba

bilit

y of

sur

viva

l

25.4 months ( ↑↑↑↑25%)

20.3 months

RR=0.76p=0.025

Time (months)

Slamon, N Engl J Med 2001

Herceptin + Chemotherapie adjuvantHerceptin + Chemotherapie adjuvant

Chemo 1 Chemo 2

Chemo 1 Chemo 2

Operation

Herceptin

Teilnahme:Teilnahme: 5090 5090 FrauenFrauen478 478 ZentrenZentren ausaus39 39 LändernLändern (2002(2002--2005)2005)

Romond et al., NEJM 2005

Herceptin AdjuvantHerceptin Adjuvant

Romond et al., NEJM 2005

Herceptin AdjuvantHerceptin Adjuvant

HER2 and TOPO II in BCIRG 0062120 of 3222 patients analyzed

HER2Core region

17 q 12 17 q 21.1 17 q 21.2

1285 pts (60%)

N=2120

91 pts (4%)

Topo IINonCo-Amplified

Normal Amplified Deletion

TOPO II region

744 pts (35%)Co-Amplified

DFS TopoDFS TopoII CoII Co--Amplified Amplified vs. Nonvs. NonCoCo--Amplified AllAmplified All PatientsPatients

Patients Events Topo II

744 57 Co-Amplified1376 191 Non Co-amplified

% D

isease Free

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5Year from randomization

Logrank P<0.001

Co-Amplified

Non Co-amplified

DFS CoDFS Co--Amplified Amplified TopoTopoII by ArmII by Arm

% D

isea

se F

ree

Months

0.5

0.6

0.8

1.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Patients Events Treatment

227 23 AC->T265 13 AC->TH252 21 TCH

Logrank P= 0.24

TCH

AC->TH

AC->T

DFS Non CoDFS Non Co--Amplified Amplified TopoTopoII by ArmII by Arm

% D

isea

se F

ree

Months

0.0

0.6

0.8

1.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Patients Events Treatment

458 92 AC->T472 45 AC->TH446 54 TCH

Logrank P= <0.001

TCHAC->TH

AC->T

Was für Studien ?Was für Studien ?

�� Phase IPhase I

�� Phase IIPhase II

�� Phase IIIPhase III

��Phase IVPhase IV

�� ToxizitätToxizität

�� WirkungWirkung

�� VergleichVergleich

�� „post„post--marketing“marketing“

Vioxx..................Vioxx..................

The speed of success............The speed of success............

Monoklonale AntikörperMonoklonale Antikörper

Stockholm 1984

Basel, Cambridge 1975

César MilsteinGeorges Köhler

Basel, August 2000 Basel, August 2000 Zulassung HerceptinZulassung Herceptin®®

erster Antikörper mit bewiesener

Lebensverlängerung in der Onkologie

ASCO 2005

Orlando/FL

HERHER--2 und Herceptin2 und Herceptin

25 % Nutzen 0 % Nutzen

?? 100% ???? 100% ??

�� KombinierenKombinieren»» ChemotherapieChemotherapie

»» HormontherapieHormontherapie

»» „Targeted“ Therapie„Targeted“ Therapie

»» StrahlentherapieStrahlentherapie

�� Besser AuswählenBesser Auswählen

MedikamentenkostenMedikamentenkosten

6 Wochen CMF: 115,- SFr

6 Wochen Taxotere/Epirubicin +Herceptin +Avastin: 27.000,- SFr

+ ca. 13.500,- SFr/Monat„Erhaltungstherapie“ nach Chemo

6 Wochen CMF: 6 Wochen CMF: 115,115,-- SFrSFr

6 Wochen6 WochenTaxotereTaxotere//EpirubicinEpirubicin++HerceptinHerceptin++AvastinAvastin: : 27.000,27.000,-- SFrSFr

++ caca. . 13.500,13.500,-- SFrSFr/Monat/Monat„Erhaltungstherapie“ nach„Erhaltungstherapie“ nachChemoChemo

Clinical studies Clinical studies -- That‘s Why ?That‘s Why ?

Main Reasons for ProgressMain Reasons for Progress

�� new drugsnew drugs

�� adjuvant treatmentadjuvant treatment

�� predictive testspredictive tests

Danke Danke fürsfürs ZuhörenZuhören