Das Meningokokken-Netz - Meningococcus: Startseite

Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin

Das Das MeningokokkenMeningokokken--NetzNetz

mit ersten Ergebnissen aus 2007mit ersten Ergebnissen aus 2007

www.meningokokkenwww.meningokokken--netz.denetz.de

C. Müller1, U. Vogel2, B. Rippberger1, J. Seyfarth1, M. Frosch2, R. Berner1

für das Meningokokken-Netz

1 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Freiburg2 Institut für Hygiene und Mikrobiologie, Universität Würzburg

www.meningokokken-netz.de [email protected]

Aktueller Fall

17-jähriger Patient

seit dem Morgen schlapp, am Vorabend noch mit Freunden unterwegs

seit wenigen Stunden Fieber

zuhause kollabiert

Verständigung des Notarztes


Aktueller Fall

Patient ansprechbar

hypoton (RR systolisch 66 mmHg), stabilisiert nach Volumengabe (200 ml Bolus)

einzelne winzige „Pünktchen“ auf der Haut

Mit Sondersignal in die Kinderklinik


Aktueller Fall

Während des Transportes Blutdruck immer niedrig

Hauteinblutungen nehmen etwas zu

Vitalparameter: – RR syst. 55 mmHg– SaO2 100%– Temp. 39°C

Patient schläfrig, aber ansprechbar


Aktueller Fall

Sofortige Lumbalpunktion (5 Zellen/µl)

Gabe von Dexamethason und Cefotaxim i.v.

Gleichzeitig Volumengabe

Start Dobutamin über peripheren Venenkatheter

Intubation und ZVK-Anlage


Aktueller Fall

Kreislaufinsuffizienz (Suprarenin, Arterenol, Vasopressin, Dobutamin)

Azidose (NaBic-Gabe)

DIC (3 FFP, 2 TK)

Gabe von aktiviertem Protein C

Lungenödem


Aktueller Fall

Exitus letalis nach 8 h Behandlung / 24 h Erkrankung

Im Liquor Neisseria meningitidis Gruppe C


Meningokokken-Infektion: 4 Variablen

Exposition gegenüber Exposition gegenüber MeningokokkenMeningokokken

Besiedelung der Besiedelung der nasonaso--orooro--pharyngealenpharyngealen SchleimhautSchleimhaut

Penetration der Penetration der nasonaso--orooro--pharyngealenpharyngealen Schleimhaut Schleimhaut

Meningokokken überleben im Meningokokken überleben im BlutstromBlutstrom

Generalisierter Generalisierter EndothelschadenEndothelschadenMultiorganversagenMultiorganversagen

2. Virulenzfaktoren2. Virulenzfaktoren

3. Wirtsfaktoren3. Wirtsfaktoren

1. Epidemiologische Faktoren1. Epidemiologische Faktoren

4. Schwere der Erkrankung4. Schwere der Erkrankung


Untersuchung von Wirtsfaktoren

Systematische Erhebungder Schwere derErkrankung

Epidemiologische Analyse

Untersuchung von Virulenzfaktoren

Das Meningokokken-Netz


1. Epidemiologie

Surveillance durch das Nationale Referenzzentrum für Meningokokken (NRZM) in Würzburg– im Auftrag des RKI

Clusteranalyse– Ausbreitung hochvirulenter Stämme


• apathogen• 1960 Gene

N. meningitidisST-53 (α14)

2. Virulenz-Faktoren

N. meningitidisB MC58

• hochvirulent• 2079 Gene

N. meningitidisA Z2491

• hochvirulent• 2065 Gene

Allgemeines Allgemeines MeningokokkenMeningokokken--GenomGenom„„corecore genomegenome““

Genom für Genom für VirulenzfaktorenVirulenzfaktoren„„pathogenomepathogenome““

1770(85%)

4589129

134

105

56


2. Virulenz-Faktoren


3. Wirtsfaktoren

Inzidenz invasiver Meningokokkeninfektionen bei Geschwistern versusInzidenz in der Normalbevökerung

1/3 des relativen Risikos durch genetische Wirtsfaktoren 6

Entwicklung spezifischer Antikörper ist der wichtigste schützende Immunmechanismus 7

– Säuglinge mit abgeklungener Leihimmunität besonders empfänglich– Mit zunehmendem Alter Entwicklung schützender Antikörper, u.a. anhand

von Besiedlung apathogener Meningokokkenstämme 8

– Impfungen erfolgreich

Bildung spezifischer Antikörper etwa eine Woche nach Besiedelung

– Die initiale Abwehr ist angewiesen auf Mechanismen der unspezifischen Immunität

6 Haralambous, Epidemiol Infect 20047 Pathan, Arch Dis Child 20038 Goldschneider, J Exp Med 1969


Alternative Alternative KomplementKomplement--AktivierungAktivierung

Mannosebindendes

Lectin

C4C2

MembraneAttack

ComplexC5b C9

C3b

C3+B+D

ProperdinC3-Convertase

Fakt

or H

3. Wirtsfaktoren

Aktivierende BakterienAktivierende Bakterien--KomponentenKomponentenLipopolysaccharide, Lipoproteine, Teichonsäuren, PG Monomere, Toxine

ZytokinZytokin--AktivierungAktivierung

TNFαIL1

INFγIL6IL8IL10

GerinnungsGerinnungs--AktivierungAktivierung

Protein CPAI1tPA

toll like Rezeptoren LPS bindendes ProteinTLR2, TLR4, TLR10


4. Schwere der Erkrankung

Erfassung mittels eines einseitigen, Score-basierten Fragebogens– Für 2007 retrospektiv

an alle Kinderkliniken in Deutschland


Untersuchung vonUntersuchung vonVirulenzfaktorenVirulenzfaktoren

Microarray-Analyse

VergleichendeUntersuchung des Genomsaller eingesandten Stämmeunter in vivo - Bedingungen

SurveillanceSurveillance desdesNationalen ReferenzzentrumsNationalen Referenzzentrums

für Meningokokkenfür Meningokokken

Schwere der ErkrankungSchwere der Erkrankung

Strukturierter, scorebasierterFragebogen

Untersuchung von Untersuchung von WirtsfaktorenWirtsfaktoren

Das Meningokokken-Netz


Schwere der ErkrankungSchwere der Erkrankung

Strukturierter, scorebasierterFragebogen

Ergebnisse 2007


Ergebnisse 2007

436 Meldungen an das RKI

388 Meldungen an das NRZM – NRZM-Melderate von 80%– 199 Fälle < 18 Jahre

geschätzt 224 Fälle < 18 Jahre

96 Meldungen an das Meningokokken-Netz– Schriftlicher und ggf. telefonischer Kontakt zu allen pädiatrischen

Abteilungen in Deutschland

Melderate von 43%– innerhalb der pädiatrischen Subpopulation


Klassifikation

Klassifikation durch die behandelnden Ärzte:

Klassifikation anhand klinischer Angaben:

0

3641

23

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

fokal meningitisch septisch fulminant

0

73

12 15

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

fokal meningitisch septisch fulminant

Fulminant:schwere Sepsis mit Multiorganversagen (mind. kardiorespiratorisches Versagen)

Septisch:Sepsis ohne Liquorpleozytose und ohne Multiorganversagen

Meningitisch:Meningitis mit Liquorpleozytose

Fokal:ohne Meningitis, ohne Sepsis, z.B. als eitrige Arthritis

%

%


2223

8

2 23

21

4 4

12

0

3

1 1

7

4

0

5

10

15

20

25

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Epidemiologie

Häufigkeitsgipfel im Säuglings- und Kleinkindalter

Alter in vollendeten Jahren

Anzahl Fälle

männlich: 47weiblich: 49


13

10

14

6

5

8

3

10

5

11

6

5

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Epidemiologie

Häufigkeitsgipfel im ersten Quartal

Erkrankungsmonat

Anzahl Fälle


Klinik

4852

0

10

20

30

40

50

60

70

JA NEIN

% Nackensteife

75

25

0

20

40

60

80

100

JA NEIN

% Fieber (Temp. > 38,4°C)

25

32

40

0

10

20

30

40

50

60

keine flohstichartig flächenhaft

% Hauterscheinungen

1

24

47

1216

0

10

20

30

40

50

60

keine Tag 0 Tag -1 Tag -2 Tag -3

% Prodromalsymptome


Therapie

4

96

0

20

40

60

80

100

JA NEIN

% präklinische Antibiotika

71

29

0

20

40

60

80

100

JA NEIN

% Steroide

64

36

0

20

40

60

80

100

JA NEIN

% Intensivstation

86

93 2

0

20

40

60

80

100

NEIN 1 Tag 2-5 Tage >5 Tage

% Beatmung


Therapie

Katecholamine:– bei 16%

• 4% Noradrenalin• 3% Adrenalin• 11% Dopamin• 9% Dobutamin• einmal Vasopressin

Organersatzverfahren:– einmal Plasmapherese– einmal CVVH


Residuen:

Outcome

(2%)2Fragliche Residuen

(1%)1Arthritis

(2%)2Neurolog. Probleme

(3%)3Hörschädigung

(4%)4Hautnekrosen

78

13 9

0102030405060708090

100

überlebt ohneResiduen

überlebt mitResiduen

verstorben

Prozent


Outcome

0 0

9 10

1 1

60

10

4

0

10

20

30

40

50

60

verstorben Residuen gesund

meningitischseptischfulminant


Matching mit den NRZM-Meldungen

Matching in 79%– von NRZM- und Meningokokken-Netz-Fällen

79

21

0

20

40

60

80

100

JA NEIN


Zusammenfassung

Bisher einmalige Verbindung von Aussagen über den Erreger mit Aussagen über den klinischen Schweregrad der Erkrankung

Zuverlässige Matchingrate von 79%

Hohe Rücklaufquote von 43% für 2007

Aussagefähige klinisch-epidemiologische Beschreibung des Patientenkollektives im retrospektiven Teil der Studie

Seit 2008 prospektive Erfassung inklusive genetisch-immunologischer Untersuchung der Patienten


Mitmachen – Danke !!!

Bei jedem Patienten mit invasiver Meningokokken-InfektionMeningitis – Sepsis – Waterhouse-Friderichsen-Syndrom

Patienten-Fragebogen

Aufklärungsformular

Einverständniserklärung

www.meningokokken-netz.de5 ml EDTA 5 ml EDTA –– BlutBlutundund

4 ml Serum (4 ml Serum (abgesertabgesert!)!)

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