Das oro-facio-digitale Syndrom

Humangenetik 2, 133--164 (1966)

Das oro-facio-digitale Syndrom Zugleich eine Diskussion der Erbg~inge mit geschlechtsbegrenztem Letaleffekt

W. FUIIRSIANN, A. STAttL und T. M. SC~ROEDER

Institut ffir Anthropologie und ttumangenetik der Universiti~t Heidelberg (Direktor: Prof. Dr. F. VOGEL) und Universitgtsklinik und -Poliklinik fiir Mund-, Zahn- und Kieferkranke

Heidelberg (Direktor: Prof. Dr. Dr. I~. RI:rTER)

Eingegangen am 20. Januar 1966

A typical case of the oro-facio-digital syndrome is described. A now 17 year old girl has been followed for about 10 years. The symptoms are documented in detail. 33 members of the pedigree could be examined. No further persons with the syndrome could be detected. There were, however, in a brother and a sister of the proband as well as in several paternal relatives "mierosymptoms", mildly resembling single features of the syndrome. These were not thought to be due to the same genetic defect, though.

The proband, her brother and her father were shown to have a normal karyotype. A search of the literatur revealed 102 female cases, which reliably could be diagnosed to

have the syndrome. None of the described male patients fulfilled the diagnostic requirements. Publications and symptoms are tabulated.

The available hypotheses for the genetic transmission of the syndrome are evaluated. Special regard is given to a discussion of the general basis of heredity with sex-limited lethal effects.

Es wird eine eigene Beobachtung einer jetzt 17 Jahre alten Patientin mit dem Vollbild des oro-facio-digitalen Syndroms mitgeteilt und die Symptomatik eingehend dokumentiert. 33 An- geh6rige der Sippe konnten persSnlich untersucht werden. Dabei fanden sieh keine weiteren Trager des Merkmals, jedoch bestanden bei einer Schwester und einem Bruder der Patientin sowie bei weiteren Angeh5rigen der v~terlichen Sippe Mikrosymptome, die Teilsymptomen des Syndroms entsprechen, jedoch nicht als Ausdruck des gleichen genetisehen Defekts gewertet wurden.

Cytogenetische Untersuehungen bei der Probandin, deren Vater und Bruder ergaben normale Karyogramme.

In einer Zusammenstellung der erreiehbaren Literatur konnten 102 Patientinnen mit aus- reichender Sicherheit dam Syndrom zugeordnet warden. Dagegen erscheint bei keinem der beschriebenen mannlichen Merkmalstr~ger diese Diagnose ausreichend gesiehert. Die verfiig- baren Erbgangshypothesen warden eingehend diskutiert. Dabei warden die allgemeinen Grund- lagen fiir Erbg~nge mit gesehlechtsbegrenztem Letaleffekt ausffihrlich besprochen.

I. Einfiihrung

I m Jahre 1954 haben PAPILLON-L~AGE U. PSAUME einen selten zu beobachten- den Symptomenkomplex un te r dem Namen , ,Dysmorphie des freins buecaux" beschrieben. Diese geze ichnung solRe auf das wichtigste Merkmal dieses Sym- ptomenkomplexes hinweisen: die mult iplen, atypiseh inserierenden, zum Tell hyperplast isehen Frenula . Diese atypischen B~nder werden in der Mundh6hle bueeM, l ingual u n d pharyngeal von den Alveolarforts~tzen im Ober- und Unter- kiefer in untersehiedlieher Auspr~gung angetroffen. Neben verschiedenen MiB- b i ldungen in der Mundh6hle wird auf assozfierte Fehlb i ldungen besonders an den oberen Ex t remi t~ ten u n d im Gesieht hingewiesen. AuBerdem wird die HSufigkeit verminder ter IntellJgenz der Pa t i en ten hervorgehoben.

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134 W. FUHR~ANN, A. STAHL und T.M. SCHROEDER:

Wenige Jahre spi~ter hat GnoB (1957) den unseres Erachtens glcichen Sym- ptomenkomplex als ,Dysplasia linguo-facialis" beschrieben. GOBLIN (1961) und andere Autoren spre chen yon einer,,Orodigito-facial Dysostosis", P£TAU U. a. (1961 ) Yon einem ,,0ral-facial-digital Syndrome". Neuerdings ziehen PETIt, PAPnLLON- LINAGE u. t) SAUME die Bezeichnung ,,Dysplasie bueco-digito-faciale" vor. I m folgenden soil entsprechend der topographischen Beziehungen der einzelnen Komponenten yon dem ,,Oro-facio-digitalen Syndrom (0FD-Syndrom)" gesprochen werden.

PArILLoN-L~AGE u. PSAUME haben bereits auf familiiires Vorkommen des 0FD-Syndroms hingewiesen. Bemerkenswert ist ferner, da~ das Syndrom in typischer Auspr~gung nut bei weiblichen Individuen beobachtet wurde.

GORLI~ u. I)SAUME (1961) seh~tzen, dab das Syndrom im Verh~ltnis yon unge- f~hr 1:100 der beobachteten Lippen-Kiefer-Gaumenspalten auftr i t t ; RUESS u. Mitarb. (1962) geben ein Verh~ltnis yon 8--16:1000 an.

II. Eigene Beobachtung Seit 9 Jahren behandeln wir eine heute 17 Jahre alte Patientin, bei der sich die

charaktcristischen Symptome des Syndroms sehr eindrucksvoll manifcstiert haben (Abb. 1 u. 2).

Bemerkungen zur Vorgeschichte: I m Alter yon 4 Monaten wurden bei der Patientin anderenorts , ,Zungentumoren" entfernt.

Abb. 1 u. 2. Oro-facio-digitales Sy~drom, Front - lind Profi]ansicht. Al ter der Pa t i en t in 8 Jahro und 4 Monate. Ges ichtsasymmetr ie , abgeflachtes Mittelgesicht, Nasenwurzel breit , Oberlippe kurz , unregel-

m~2iger Verlauf des Lippe~rotes

Das Ergebnis der histologischen Untersuchung lautete : ,,])as iibersandte Material betrifft zwei linsen- bis erbsengroBe Knoten, die in ihrer Gesamtheit eingebettet und zur Untersuchung gebracht werden, tJbersichtliche Schnitte zeigen am Rande ~berkleidung mit mehrschichtiger Plattenepithelschleimhaut, die einen regelmi~Bigen Aufbau zeigt und an der Basis scharf abgegrenzt ist. Die Submucosa besteht aus wechselnd derbem Bindegewebe und Fettgewebe,

Das oro-faeio-digitale Syndrom 135

in das zahlreiche, vorwiegend mueSse ScMeimdrfisen eingelagert sind. Stellenweise fehlt die epitheliale Uberkleidung. An ihrer Stelle ist ein sehr breiter Wall yon Granulationsgewebe getreten. Weitere Besonderheiten befinden sieh in dem Material nicht. Insbesondere bestehen ffir spezifische Entzfindungen oder b6sartige Wucherungen keine Anhaltspunkte. ''1

I m Alter yon 6 Monaten wurde die Pa t i en t in wegen mul t ip ler Abseesse am Kopf erneut s ta t iongr behandel t . Gleiehzeitig Wul'de die LSsung der ankylosier ten Zunge versueht. I m Alter yon 1 Jahr erfolgte wiederum eine Excision kleiner ,,Gesehwtilste auf der Zunge".

Naeh den Angaben der Mutter ist im Alter yon 10 Jah ren eine iiberz~hlige Zehe an der t ib ia len Seite des l inken FuBes abgesetzt worden.

Die bei der Pa t i en t in vorliegenden Anomal ien sind von uns bereits an anderer Stelle ausffihrlieh besehrieben u n d dokument ie r t worden (STAHL, FI : In~ANN u. SCHI~OED~R, 1965). Der Vollst~ndigkeit halber fassen wir die vorhandenen Sym- ptome hier noeh e inmal in Stiehworten zusammen:

Oraler Be/und (Abb. 3--12): 1. multiple atypisch inserierende B~nder, 2. Lappung der Zungenspitze (vier Lappen, Zustand nach Operation), 3. Ankyloglosson (Zustand naeh Operation), 4. Spalte des weichen Gaumens bei fehlender Uvulaanlage, 5. Furchung (Einkerbung) des Alveolarfortsatzes im Unterkiefer distal der mittleren

Schneidezghne (PseudospMte), 6. Furchung (Einkerbung) des Alveolarfortsatzes des Oberkiefers distal der seitlichen

Schneidezghne sowie im Bereich der Raphe palati (Pseudospalte), 7. Palatinalstand der seitlichen hinter den mittleren Schneidezghnen im Oberkiefer, 8. Aplasie der beiden seitlichen Schneidezghne und des linken Weisheitszahnes im Unter-

kiefer, 9. verspgtete Anlage des Eckzahns im Unterkiefer rechts bei gleichzeitiger Retention und

Verl~gerung des Zahnkeimes, 10. Anomalie der Zahnkronenform des ersten Prgmo]aren im Unterkiefer rechts, 11. starke Kariesanfglligkeit des Gebisses. Karies auf den labialen Fli~chen der beiden mitt-

leren Schneidezghne im Unterkiefer, spgter auch bei den Eckz~hnen und Schneidezghnen im Oberkiefer beiderseits. Im Beobachtungszeitraum wurden mehrere Milchzghne sowie die bleibenden seitlichen Schneidezghne und die ersten Molaren im Oberkiefer beiderseits, im Unter- kiefer die bleibenden mittleren Schneidez~hne, die ersten )/Io]~ren und der zweite ~ol~r rechts entfernt.

12. Kieferorthopgdischer Befund: SchmMkiefer im Oberkiefer, expandierter Unterkiefer, oftener Big im Frontzahnbereich, Kreuzbig im Seitenzahnbereich beiderseits (Nonokklusion links), mandibulgre Versehiebung des Unterkiefers naeh links. Im Alter yon 8 Jahren lag eine Unterkieferriicklage mit einer Schneidezahnstufe yon 6 mm vor; jetzt besteht progene Ok- klusion des Unterkiefers.

13. Einkerbung der Unterlippe, verkiirzte 0berlippe, unregelmgBiger Verlauf der Grenze des Lippenrots. Habituell oftener Mund.

Gesicht (Abb. 1 u. 2): 1. abgeflachtes Mittelgesicht, 2. Nasenrficken sehmal, 3. Nasenspitze nach unten verlaufend, 4. Nasensteg bogenf6rmig auf das Philtrum her~bgezogen,

1 Fiir die 1)berlassung der histologischen Befunde dieser Patientin danken wir Herrn Ober- arzt Dr. BE~CERgOF, St~idtisches Krankenhaus Ludwigshafen.

In der Literatur finden sich histologische Befunde bei ROSE~A~: u. F]~LDMANN (1905), MAe~ (1906), VEAU et al. (1921), PLESSIE~ et al. (1932, 1933), N~.I~ARDT (1935), PAI~ILLON- L~A~E et al. (1954a u. b), BOS~RA (1955), B]~])Oy~ (1964), DO]~¢E (1964).

136 W. FUHRMANN, A. STAttL und T. M. Scn~oEDER:

Abb. 3--6. Kiefermodell (Aufsieht, Sei- ten- und Frontansicht) Zustand im Alter der Patientin yon 8 Jahren l~d 4 1V[o- naten. Kieferkerben (Furehen, Ein- sclmiirung) im 0ber- und Unterkiefer. Im Oberkiefer: Spitzfront; Palatinal- stand tier seitlichen Schneidez&hne ; Kreuzbil3 beiderseits, z. T. Nonokklusion links; senkreeht oftener Bil3; fortge- sehrittene Zerst6rung yon 5~ilehz~huen

und bleibenden Zhhuen

5. Nasenfliigel m~flig verkfirzt, 6. Ohr t iefs tand links, 7. Gesichtsasymmetr ie (linke Gesichtsh~lf~e, insbesondere die Kieferwinke]gegend, betont) .

Extremitgten:

1. Klinodaktylie, 2. Brachydaktyl ie , 3. Andeu tung yon Schwimmh~uten , 4. rudiment~re iiberz~hlige Zehe an der tlbialen Seite des ]inken FuBes; am rechten Ful3

entsprechende Andeu tung einer iiberz~hligen Zehenanlage, 5. K r i i m m u n g der groBen Zehe fibularw~rts.

Das oro-faeio-digitale Syndrom 137

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Weitere klinische Be]unde: 1. hochgradige Debilit~tt (Intelligenzquotient 51) 2, 2. retardierte Spraehentwicklung, undeutliche Aussprache (Gaumenspaltensprache), 3. KSrpergrSl~e 150 cm.

Ffir die psyehiatrische Untersuchung der Patientin danken wir Herrn Dr. !V[f3LLER- Ki)m'~RS, Psyehiatrisehe und Neurologische Klinik der Universitgt Heidelberg, Abt. fiir Kinder und Jugendliehe.

138 W. FUHRHA~, A. STAHL und T. M. SGHROEDER:

Cytogenetischer Be/und: Kulturen yon peripherem Blur (nach MOORHEAD U. Mitarb., 1960, mit geringen Modifikationen) ergaben gut gestreute Mitosen. Im einzelnen wurden ausgewertet :

Ch o o omon hl I<4 1 45 I 46 I 47 Izu mmon AnzahlderMitosen [ 1 I 2 ] 50 / 3 ! 56

In den hypo- und hyperdiploiden, Metaphasen war keine regelm~tl3ige nume- risehe Aberration nachzuweisen, so dab diese Abweichungen veto normalen Karyo- typ als pr~parativ bedingt anzusehen sind.

A b b . 11. L i n g u a m u ] t i f l d a , z. T . a n k y l o s i e r t ( Z u s t a n d n a c h O p e r a t i o n i r a 4. L e b e n s m o n a t ) . B e f u n d t ier P a t i e n t i n i m A l t e r y e n 15 J a h r e n a n d 6 l~1onaten

A b b . 12. P a n o r a m i x - S t a t u s des Geb i s ses . Z u s t a n d i ra A l t e r d e r P a t i e n t i n y o n 16 J a h r e n u n d 4 ) ¢ o n a t e n . D i e s e i t l i c h e n S c h n e i d e z h h n e i m O b e r k i e f e r , d ie m i t t l e r e n S c h n e i d e z ~ h n e i m U n t e r k i e f e r u n d al le v i e r e r s t e n M o l a r e n s i n d e n t f e r n t . I m U n t e r k i e f e r s i n d n i e h t a n g e l e g t : s e i t l i e h e S e h n e i d e z g h n e b e i d e r s e i t s u n d ~ V e i s h e i t s z a h n l i n k s . E e k z a h n i m U n t e r k i e f e r r e c h t s r e t i n i e r t . Gebil3 s t a r k k a r i e s a n f ~ l l i g . Z w e i t e r P r e m o l a r i m U n t e r k i e f e r l i n k s w u r z e l g e f i i l | t . D i e E i n k e r b u n g des A i v e o l a r f o r t s a t z e s i s t i m O b e r k i e f e r d e u t i i c h z u e r k e n n e n ; w e g e n des ¥ e r l u s t e s d e r m i t t l e r e n S c h n e i d e z ~ h n e t r e t e n d ie K i e f e r k e r b e n i m

U n t e r k i e f e r f r o n t b e r e i c h n i c h t s e h r d e u t l i c h h e r v o r

Das oro-facio-digitale Syndrom 139

Bei der Auswertung der Metaphasen wurde insbesondere auf die zentromernahe Region der Chromosomen Nr. 1 geachtet. In keiner Zelle land sich ein Anhalt fiir

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untersud# D R pe/ai,o'i~t [ouch EiscephBli'/i'5 2]

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i A b b . 13. S t a m m b a u m d e r F a m i l i e N.

eine strukturelle Veri~nderung in diesem Bereich noch ffir eine Chromatidarm- verli~ngerung, die den Verdacht auf eine Insertion nahelegen wfirden. Auch alle fibrigen Chromosomen des Karyotyps sind strukturell unauffitllig. Ergebnis : normaler weiblicher Karyo typ ohne Anhalt ffir eine strukturelle Ver~nderung speziell des Chro- raosoms Nr. 1.

Familienbe/und: Die Patien~in ist das ~lteste Kind klinisch gesunder Eltern. Das Alter der Mutter war bei der Geburt der Patientin 23 Jahre, das des Vaters 22 Jah- re. Beide Eltern sind kleinwiichsig, Gr6Be etwa 155 cm. Fiir eine Blutsverwandt- schaft der Eltern ergab sich kein Anhalt.

33 Personen aus der Sippe der Patientin konnten pers6nlich untersucht werden (Abb. 13). Es konnten dabei keine weiteren Individuen mit typisohem OFD- Syndrom gefunden werden, auch die Fa- milienanamnese gab keinen Hinweis auf weitere betroffene Personen.

Unter den Geschwistern der Patientin hat te die jfingere Schwester (IV, 7) eine Abb. 14. Schwester der Probandin ( I V , 7), Zn- mediane Furehe auf Gem Zungenrfieken s t a n d i m A l t e r y o n 13 J a h r e n ; t i e i e m e d i a n e

Z u n g e n f m ' c h e (Abb. 14). Bei einem jfingeren Bruder (IV, 8) bestanden relati~-e Kurzfingerigkeit, m~gige Klinodaktylie und angedeutete Schwimmhautbildung.

140 W . FUm~MANN, A . STALL u n d T . M. SCHI~0EDEI~:

In der vgterlichen Sippe wurden folgende Fehlbildungen festgestellt: Beim Grol~vater (II, 8) eine rechtsseitige narbige Oberlippenkerbe und eine Verziehung des rechten Nasenfliigels (Abb. 15). Ein Vetter des Vaters (III, 24) hgtte eine

Abb . 15. Grol~vater der P r o b a n d i n (II, 8), Z u s t a n d i m Al te r y o n 83 J a h r e n ; Obe r l i ppenke rbe u n d Verziehung des Nasenflfigels reehts

Abb. 16

Abb . 17

Abb . 16 u. 17. Vetter des Vaters der P r o b a n d i n ( I I I , 2~), Z u s t a n d im Al te r y o n 40 J a h r e n ; doppel - seit ige (?) L i p p e n - K i e f e r s p a l t e (Be fund nach Operation i m Shuglingsalter) u n d Uwf l~ bi f lda

doppelseitige (?) Lippen-Kieferspalte und Uvula bifida (Abb. 16. u. 17). Eine Cousine des Vaters (III, 18) und zwei ihrer S6hne (IV, 22 und 23) liel~en bei glcich-


zeitiger Verkfirzung der Oberlippe klinische Kennzeichen einer ,,echten" Progenie erkennen. IV, 28 und 29 haben m£1~ig starke Zahnstellungsanomalien im Bereich der seitlichen Schneidezghne des Oberkiefers. Eine Schwester des Vaters unserer Patientin (III , 13) besitzt t in auff/~llig prominentes Kinn.

Cytogenetische Untersuchungen des Bruders der Patientin (IV, 8) und des Vaters der Patientin (III , 15) ergaben jeweils einen normalen mgnnlichen Karyo- typ mit 46 Chromosomen. Auch hier waren insbesondere die Centromerbereiche der Chromosomen Nr. 1 und 9 unauffgllig.

Nicht vorhanden waren /olgende im Zusammenhang mit dem OFD-Syndrom genannten lclh,i- schen Be/unde: Echte Tumoren der Zunge, {Jberzahl yon Zghnen, Zahnsehmelzhypoplasien, Polydaktylie der Finger, Fehlen einzelner Finger, Verwachsung von Zehen, mediane Spalte der Oberlippe, breite Nasenwurzel (Hypertelorismus), breite, eingekerbte Nasenspitze, Anomalie der Nasenknorpel, Anoma.lien im Bereich der Lidwinkel, Anomalien des Auges, Hypoplasie der Jochbeine, Anomalien des gugeren Ohres, Trockenheit des IKaares, Alopecie, Status seborrhoicus, Tremor, vergr6gerter Nasion-Sella-Clivus-Winkel.

III. Diskussion

a) Bisher beschriebene Patienten und Abgrenzung des Syndrom8

Nach unserer Ubersicht sind bisher 102 Pa~ienten beschrieben worden, die auf Grund der dokumentierten Symptome dem OFD-Syndrom zugeordnet werden k6nnen. Unter Ausschlug yon Mehrfachnennungen ergibt sich der aus Tabelle 1 ersichtliche Uberblick.

Bei den in Tabelle 2 zusammengefagten Beobachtungen handel~ es sich wahrscheinlich auch um Patienten mit einem OFD-Syndrom; die einzelnen Symptome sind bier aber zu wenig dokumentiert.

Tabelle 3 enth/~lt die nach unserer Auffassung nich~ oder sehr wahrscheinlich nicht dem OFD-Syndrom zuzuordnenden Fglle, die yon anderen Autoren diesem Syndrom zugezi~hlt wurden. Teilweise lassen die Patienten untereinander eine mehr oder weniger deutliche (~bereinstimmung der beobachteten Symptome erkennen. Einerseits sind einzelne Merkmale denjenigen /~hnlich, die beim OFD-Syndrom beobachtet werden, andererseits fehlen aber oftmals ausreichend dokumentierte Angaben fiber typische Symptome des Syndroms. Es fi~llt auf, dab bei diesen Patienten mit einer Ausnahme keine Angaben fiber familii~res Vorkommen der Migbildungen vorliegen und dab bevorzugt m£nnliche Individuen betroffen sind. Hierzu mug bctont werden, dag diese Tabelle unabhgngig yon der Geschlechts- zugeh6rigkeit der Probanden zusammengestellt worden ist.

Von den in der Tabelle 1 aufgeffihrten Autoren sind die bei 62 Patienten erhobenen Befunde ausffihrlich beschrieben oder dokumentiert worden. Die hiiu- figeren Symptome habe~ wit in der Tabelle 4 zusammengefaBt. I-Iierbei wurden die sicheren OFD-Syndromfi~lle aufgegliedert nach sporadisch und familiar beobachteten. I m Anschlug daran ist in derselben Tabelle die Symptomat ik der- jenigen Patienten angeffihrt, die nach unserer Meinung nicht mit dem OFD- Syndrom zu identifizieren sind (vgl. Tabelle 3).

Aus der Tabelle 4 1/~gt sich entnehmen, dab die bei weitem konstantesten Symptome die multiplen atypisch inserierenden, z .T . hyperplastischen Frenula und die Anomalien im Bereich der freibeweglichen Zunge, insbesondere deren

142 W. FUHRMANN, A. STAHL und T. M. SCHROEDER:

Tabelle 1. Beobachtungen von Patienten mit OFD-Syndrom und ausreichend dolcumentiertem Be]und* **

Autor Jahr Geschlecht n

CRAVSTE 1901 g~ ]:~OSENAK U. FELDMANN 1905 9 MAC~ 1906 VEAV 11. ~UPPE 1921 PLESSIER u. LEROvx-RoBE~T 1932 PLESSIER u. LE~OUX-ROBERT 1933 g~ NEINKARDT 1935~ LEHRFELD 1935~ 9 S CI=I]],(D D ER 1935~ SCHO~PMA~N 1939) PADGETT 1938 ? B ffTT~ER U. EYSHOLDT 1950 g~ P)-PILLo~-L]~AGE u. PSAV~E 1954 9 BOSATRA 1955 PLONER 1956~

1966~ g~ GRO]3 1957~

19661 HAUENSTEIN 1957 EOKER 1958 Fvn~MA~N u. VOGEL 1960 PE~ZY~A u. SUWALSKY 1960 HAUENSTEIN 1961 GORLI~, ANDERSON u. SCOTT 1961 GORLIN U. PSAUME 1961/63 BODE~HOEE U. HOLST 1961 } KAPLA~, VAHARU, VOORtIESS U. GARDNER 1962 GORLIN u. PSAVME 1962 !~ LEIVZ 1962 9 SCEWARZ u. F I s ~ 1960 / PA_TAU, TttERMAN, ~NttORN, SMITH U. RUESS 1961| RUESS, PRUZANSKY, LIS u. PXTAU 1962 [ ADUSS u. P~UZANSKY 1964) ASHLLAOA, VAHARU U. GARDNER 1963 BEDOY2~ 1964 C u a T ~ 1964 g~ DOEGE, THULINE, PRIEST, ~ORBY U. BRYANT 1964 !~ FOo~-A~DERSEN 1964[ FOGtt-ANDERSEN 1965~ HATZIOTIS U. A~ORITSOV 1964 !~ PETIT, PArILLON-L~AGE u. PSAUME 1964 9 SCI~ULZE 1964 9 BEDOYA 1965 DELAIRE 1965 KOBER-WOELCKE 1965 !~ STALL, F~R~[A~N U. SCHROEDER 1965 !~ Ti)NTE 1965

Erkl~rungen s. S. 143

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Lappung oder Spal tung (Glossoschisis, Schistoglossie, Lingua bi- oder mult if ida sire lobata) sind. Dabei sind die Frenu]a nicht unbed ing t das auff/~lligste Sym- ptom. Sie k6nnen vor ahem im S/~uglingsalter noeh wenig ausgepr/tgt sein u n d leieht fibersehen oder fehlbeurtei l t werden, sofern nieht speziell da rauf geachtet

Tabelle 2. Patienten mit zu wenig dolcumentierten Be/unden, die abet OFD-Syndrom zugeh6ren

A_utor J a b x " Geschlecht n

wahrscheinlich dem

HOF~IA~N 1788 ~ 1 MURRAY 1860 ~ 1 DUPLOUY 1883 ~ 1 BROTHERS 1888 ~ 1 H]~LSHAM 1898 ? 1 GUAL]]ERTO 1928 ~ 1 LYONS 1939 ~ 1

= 6 n = 7 ? ~ 1

Tabelle 3. Vom typisch ausgepr~igten O.FD-Syndrom abweichende Beobachtungen

Autor Jahr Geschlecht n

PARISE 1862 ? 1 LANNELONGUE 1879 !~ 1 BAttLING 1885 ~ 1 CHIPAUT.T 1890 ? 1 W6LFLER 1890 ~ 1 t~EDARD 11. MICHEL 1899 (~ 1 KOLESOV 1936 ~ 1 HI~LBIO 1958 d t 1 KUSHNICK, MASSA u. BAUKEMA 1963 d 1 HOOFT U. JONGI3LOET 1964 (~ 2 Wmr]~Rs 1965 d t 1

d ~ = 8 n 12 ; ; = 2 ? = 2

wird. Beim Fehlen anderer typischer Merkmale k a n n eine Verdiekung der normalen B/~nder, vor allem allein des Zungenb/indehens, n ieht ffir die Diagnose des OFD-Syndroms genfigen. Derartige Abnormi tg ten k6nnen aueh isoliert auftreten. Abnorme Ausprggung und Mehrfachbildung des , ,Frenulum labfi inferioris" besehreibt u n d dokument ie r t bereits v. AMMO~ (1839, 1842). Es sei besonders auf

* O Weitere in dieser Arbeit genannte, aber bereits andernorts beschriebene Patienten sind hier nicht erneut beriicksiehtigt.

+ Im Symptomenregister berficksichtigt. (+) Fiir das Symptomenregister nicht alle Patienten auswertbar.

× Fraglich, ob zugeh6rig. ** Wir danken tIerrn Professor Dr. t~. J. Go,LIar, Minneapolis, Minnesota, USA, fiir einige

wertvolle Literaturhinweise.

144 W . FUI~RMANN, A. STAHL und T. M. SCH~0~D~R:

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das gelegentlieh autosomal dominant erbliche Ankyloglosson hingewiesen (vgl. KEIzE~, 1952; SCI~ULZE, 1964). Fiir nieht typiseh im Sinne des hier diskutierten Syndroms eraehten wit die breitfl£ehigen Verwaehsungen der Zunge mit dem Mundboden oder dem Alveolarfortsatz (z. B. CRrPaTJLT, 1890). Aueh die auBer- ordentlich selten vorkommende breite, bandf6rmige Verwaehsung zwisehen A1- veolarkamm yon Ober- und Unterkiefer, wie sie WEYERS (1965) als ,,Syngnathia eongenita" besehrieben hat (Abb. 18), halten wit f~r eine nieht hierher geh6rige Sonderform, zumal sieh dieses Merkmal bisher bei keinem der typisehen oder famili~ren Fglle mit OFD-Syndrom fund.

Mediane oder mehrfaeh vorhandene Zungenkerben, d .h . Lappung der frei- bewegliehen Zungenspitze (sogenannte ,Zungentumoren") stellen einen sehr kon- stanten Bestandteil des OFD-Syndroms dar. Sie sind jedoeh nur mit Vorbehalt

Abb. 18. , ,Syngnath ia congeni ta (WEYERS)" und SpMte des weichen Gaumens , beobach te t bei e inem Jungen im Alter yon ca. 4 Mon~ten (Beobachtung yon ~VEYERS, Ygl. auch ~VEYERS, 1965)

zu bewerten, wenn nieht weitere Merkmale des Syudroms vorhanden sind oder typisehe Auspr/~gung des Syndroms in der Verwandtsehaft feststellbar ist.

STIEGLE~ U. B E ~ Y fanden unter 164 Kindern, die im Cleft Palate Center at Rockford College, Rockford, Illinois, USA, spraehtherapeutisch behandelt wurden, bei 6,5% der weibliehen Patienten eine gespaltene Zungenspitze. Bei mi~nnlichen Patienten und auch bei weiteren Familienangeh6rigen beiderlei Geschlechts konnte kein entspreehender Befund erhoben werden. Diese Beobaehtung ist unerkli~rt, eine weitere Aufschl/isselung wurde nicht versueht.

Fehlbildung und Spaltbildung der Zunge k6nnen aueh als normale Varianten und in anderem Zusammenhang, z .B. aueh bei der Thalidomidembryopathie, beobachtet werden (vgl. STAHL 1966). Eine mehrfaehe, tiefe Lappung des Zungen- randes im Bereich der Spitze ist jedoeh fast aussehliefilich im Zusammenhang mit dem OFD-Syndrom besehrieben worden (vgl. Addendum). In typischen F£11en waren aber aueh stets die abnormen Frenula ausgepr/igt. Die atypisehe Ausbil- dung der Frenula hat h/iufig auch eine Furchung des Alveolarfortsatzes, Zahn- unterzahl und Kerben des Lippenrots im Unterkiefer- oder Oberkieferbereich zur Folge, die beide zu den relativ h~ufigen Komponenten des Syndroms ge- h6ren.

Im Oberlippenbereieh sind Spaltbildungen aller Grade in der ?¢[edianebene charakteristisch und relativ h/~ufig, allein jedoeh nicht ffir das OFD-Syndrom diagnostiseh beweisend. Das gilt auch ffir den MiBbfldungstyp mit medianer Ober- lippenspalte und medianer Oberkieferkerbe (vgl. die Ffille OTTO, 1841 (No. CXXXII) ; ])~EI]3HOLZ, 1873 ; HAUO, 1904 ; GI~ONBE~G, 1913 ; HEI~BST, 1928 ; U. a.).

I~umangenet ik , Bd. 2 11

148 W. FUHR~A~, A.S~AHL und T.M. Sc~aOEDER:

Iqaeh KUNDRAT gehSrt dieser MiSbildungstyp, sofern eine Hypo- oder Aplasie des Zwischenkiefers damit verbunden ist, zum Formenkreis der Arhinencephalie. Fiir diese Auffassung spricht aueh, dab eine Zwillingsschwester des von OTTO unter No. C X X X I I besehriebenen Knaben das typisehe Bild der Arhineneeph~lie zeigte (OTTo, No. CXLII) .

Nur ein Fall der Liter~tur (BEDOYA, 1964) zeigte eine doppelseitige totale Lippen-Kiefer-Gaumenspalte. Das gleiehzeitige Fehlen der atypischen Frenula (BEDOYA, 1965a) l~Bt trotz der vorhandenen sonstigen Charakteristika des OFD- Syndroms die Zuordnung in diesem Fall unsicher erseheinen. Das gleiche gilt auch fiir die erste Beobachtung yon PLONER (1956), der Anomalien der Frenula aus- driieklieh verneint (PLoNE~, 1966).

Sehr typiseh ist die Nasenform, bei der oft eine deutlich erkennbare mediane Teflung des Nasenspitzenknorpels auff/~llt. Die Nasenspi£ze ist dabei meist dutch die Verkiirzung und den tiefen Ansatz der Columella auf der gleiehfalls verkfirzten Oberlippe herabgezogen.

Weniger konstant ist die Beschreibung einer Gesiehts- und Sehadelasymmetrie, einer Abflachung des Mittelgesichts oder tines Hypertelorismus (Dystopia can- thorum).

Sehr konstant und diagnostisch wichtig sind wiederum die in der Bezeichnung des Syndroms bereits hervorgehobenen Anomalien im Bereieh der Hande bzw. Finger (Klino-, Brachy- oder Syndaktylie) und weniger haufig der Fii~e und Zehen. Polydaktylie ist vor ahem an den FiiSen, meist als rudimentarer zus~ttzlicher Zeh an der Innenseite des FuBes mehrfach besehrieben (MAc~, 1906; PADGETT, 1938; B~TTNER U. EYSHOLDT, 1950; SC~WARZ u. FISH, 1960; GORLIN u. PSAUME, 1961; KAPLA~ et al., 1962; BEDOYA, 1964; CU~TIN, 1964; DOEGE et al., 1964; BEDOYA, 1965; und unser Fall). Weniger regelmal~ig finden sich Alopecie, Status sebor- rhoieus, Tremor und Debilitat.

I m Zusammenhang mit dem OFD-Syndrom sind noch fo]gende gelegentlich beobachtete BegleitmiBbildungen besehrieben worden:

Kop]: Schadel- und Gesichtsasymmetrie, premature Synostose der Schade]knochen, Him- unreife, Tumoren an der Hirnbasis, Hydrocephalus, Nystagmus, Strabismus, Augenmi2bildum gen, Ohrmi~bildungen, torusahnliche Erhebung am Oberkiefer yon der Eckzahngegend zur Mittellinie ziehend, Hypoplasie des Unterkiefers, vergr5~erter Gonionwinkel, intramucSse Unterlippenfisteln, Hypoplasie und Mil~bildung der Zahne, ~berzahl yon Eckzahnen im Ober- kiefer, Aplasie yon mittleren Schneidez~hnen im Unterkiefer und seitliehen Schneidezahnen im Oberldefer, Stellungsanomalien der Z~hne, Fehlen der Papillen auf der Zunge, Fehlbildung der Glandula sublingualis, Fehlen der Epiglottis.

lnnere Organe: Herzmi2bildung (Septumdefekt, rechter Ventrike] vergrSBert, Gefal~- anastomosen, Dextrocardia, Herzerweiterung, Pectum exeavatum), Hep~tomega]ie, fehlende Gallenblase, abnormaler Colonverlauf, Cystenniere, Hypertrophie der Cervix uteri.

Extremiti~ten: verkiirzte RShrenknochen yon Hand und Fu2, Verbiegungen der Gliedmal~en. Allgemein: Oligophrenie, Spraehdefekt, KnochenbildungsstSrung, Cyanose und Akro-

eyanose.

b) Mi~nnliche Individuen mit OFD-Syndrom ?

Eine besondere Diskussion erfordern die m~nnlichen Patienten, die von einzelnen Autoren dem OFD-Syndrom zugeordnet werden. Wie die Tabelle 4 bereits erkennen l ~ t , ist hierunter keiner, der entweder das Vollbfld des Syndroms zeigte oder durch weitere typische F£11e in der Familie als sieher dem Syndrom zugehSrig

Das oro-facio-digitMe Syndrom 149

ausgewiesen ware. Die Patienten yon WOLFLER und REDAI~D zeigen ein eindeutig abweichendes Bild und weisen dar/iber hinaus eine auffallende Jf~hnliehkeit mit den F/~llen von PA~ISE und LA~NELONG:E auf.

Bei keinem der ,,m~nnliehen OFD-Patienten" finder sieh eine siehere Besehrei- bung oder Dokumentation atypiseher Frenula.

Der yon BARLING 1885 beobaehtete 10 Monate alte m/~nnliehe S/~ugling geh6rt nieht hierher, wie aueh der vorliegende knappe Berieht deutlieh werden 1/~gt.

Der yon tI~LBm 1958 besehriebene Jnnge weist eine Reihe von Merkmalen auf, die eine Zuordnung zum OFD-Syndrom nahelegten und die auch zun/~ehst in diesem Sinne gewertet wurden. Dutch das Entgegenkommen yon I-Ierrn Doz. Dr. H~LBm und Herrn Professor Dr. WACtlS~UT~, Wfirzburg, konnte der jetzt in Bremen lebende Patient von tIerrn Professor Dr. F. VoGs, L naehuntersueht werden. Auf Grund der jetzg bei dem inzwisehen neunj/thrigen Jungen erhobenen Befunde zeigt dieser Patient nieht das OFD-Syndrom. Es fehlt der B/~nderbefund. Die Zunge ist unauff/~llig. Die Nase ist normal geformt. Die Fug- und Zehenfehl- bildungen entspreehen nieht dem beim OFD-Syndrom beobaehteten Typus. Der Jnnge ist yon normaler Intelligenz.

KtrS~NICKU. Mitarb. (1963) haben fiber einen bei der letzten Untersuehung 9 Monate alten Jnngen beriehtet, den sie auf Grund folgender Symptome dem OFD-Syndrom zuordneten: Lingua bifida mit diekem Frenulum und breiter Ver- waehsung der Zunge, mediane Pseudospalte der Oberlippe, Adh/~sion zwisehen Oberlippe und Zahnfleiseh, sehfitterer Haarwuehs, Debilit/~t, geringer tIyper- telorismus, Braehydaktylie, Klinodaktylie und Polysyndaktylie. Abweiehend vom OFD-Syndrom bestanden dagegen: Poreneephalie, Mikroeephalie und Blindheit. Es fehlten multiple atypisehe Frenula, Gaumenspalte oder Spalte der Uvula und typisehe Fehlbildtmgen im Nasenbereieh. Die abgebildeten Fugfehlbildungen ent- spraehen nieht dem sonst beobaehteten Typus. Als hervorzuhebende Besonderheit ergab die eytogenetisehe Untersuchung eine Trisomie A, vermutlieh des Chromo- soms Nr. 1.

Bezfiglieh der Symptomatik, insbesondere aueh der Form der Zehenmigbildung und der Art der Beteiligung des ZentrMnervensystems, zeigt dieser Fall Parallelen zu dem yon OTTO (1841) beobaehteten migbildeten Knaben (No. CCCCLX). Dem entsprieht aueh die Beobaehtung ,,B. V." yon BtrRIAN (1957; Abb. 83--87). Er besehreibt einen bei der letzten Untersuehung zweij/ihrigen Knaben mit medianer Oberlippenspalte, Zungengrundtumoren beiderseits des Frenulum linguae und Polydaktylie beider H~nde und Ffil~e sowie geistiger t~etardierung und Sehfittel- bewegung des Kopfes. Die Art der Fehlbildung des ersten Strahls an beiden FfiBen erinnert stark an die Befnnde von OTTo. Das Kind hat fiinf Gesehwister, yon denen drei ebenfMls geistig retardiert sind, beim/~ltesten Bruder bestand gleiehfalls Poly- daktylie (vgl. aneh Addendum).

Kfirzlieh haben nun I-IooFT n. JONGBLOET (1964) fiber zwei Brfider beriehtet, die sie dem OFD-Syndrom zureehnen. Die Beurteilung der 1943 bzw. 1955 ver- storbenen Kinder muBte auf Grund der Aufzeichnungen und der in1 Falle des zweiten Patienten vorhandenen Fotos und des Sektionsprotokolls erfolgen und war insofern sieher schwierig. Die verffigbaren Befunde des ersten Kindes reichen ffir eine Diagnose nicht aus. Hervorzuheben sind die GedeihstSrungen, ein Ankylo- glosson und ein girlandenfSrmiger Zungenrand (,,langue festonn6e"), Strabismus,

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150 W. FU~R~A~N, A. STALL und T.M. SCHROEDER:

Gaumenfehlbildung und Operationsnarben yon der Entfernung eines seehsten Fingers an beiden H/~nden. Das Kind starb plStzlich im Alter von 6 Monaten.

Die Einordnung muB sieh damit entseheidend aufden ausffihrlicheren Befund beim Bruder stiitzen, der mit sehr ghnliehen Fehlbildungen behaftet war, im Alter von 6 Wochen verstarb und seziert werden konnte.

Es fanden sich auch hier Gedeihst6rung, weiter auch 0deme und Cyanose. Es bestand ferner ein Ankyloglosson. Zungenrand und Lilopenrot werden als girlandenfSrmig begrenzt (,,feston- n6e") beschrieben. Das Zahnfleisch zeigte zahlreiehe kleine Exereseencen, das Ziipfehen fehlte. Es lag eine Hexadakty]ie vor. Bemerkenswert ist dariiber hinaus der ophthalmologische Befund: Es bestanden Nikrophthalmie, perisistierende Pupillarmembran, Colobom der Papille, ehoriore~initiseheAtrophie.Unmittelbare Todesursaehe waren eineDysl0epsie-Coli-Infektion und Aspirationspneumonie. Die Sektion deekte einen walnul~grol3en Tumor an der Hirnbasis auf.

Die Eltern und eine Schwester der Kinder waren gesund. Ein Bruder und eine Schwester der Patienten waren im Alter yon jeweils 13 Monaten under naeh der Anamnese in beiden Fallen i~hnlichen Symptomen verstorben. Beide hat~en seit dem Alter yon ca. 2 Monaten an,,Kr~mp- fen" gelitten. Beide lieBen offenbar keine gugerlieh erkennbaren Fehlbildungen feststellen~

Zweifellos weisen die Probanden eine Reihe yon Symptomen auf, die die Zu- ordnung zum OFD-Syndrom nahelegen. Es fehlt der Befund atypischer Frenula, jedoeh kSnnten diese, wie bereits diskutiert, im S~uglingsalter geringer ausgebildet sein und iibersehen werden. Der Zungenbefund ist nicht eindeutig. Hexadaktylie der H~nde ist auBer bei BEDOYA (1964) und B~TT~ER U. EYSHOLDT (1950) sonst beim OFD-Syndrom nicht besehrieben, immerhin zeigen aber typisehe F/~lle nicht selten Itexadaktylie der Zehen, und beide Symptome zeigen auch sonst enge Be- ziehungen untereinander. Der ophthalmologische Befund ist in dieser Form unge- wShnlich. Ffir den Tumor an der Hirnbasis finden sich ebenfalls keine entsprechen- den Parallelen bei typischen F/~llen.

Die Familienanamnese sprieht ebenfalls eher gegen eine Zuordnung dieser Fglle zum OFD-Syndrom. Zieht man die ansehlieBend zu diskutierende Deutung der Patienten als mit einem sonst beim m£nnliehen Geschleeht letal wirkenden Faktor behaftete ,,Durchbrenner" in Betracht, so w~ren zumindest weitere Hilfs- annahmen erforderlich, um zweimaliges Auftreten eines solchen sonst noch nie beobaehteten Verhaltens in einer Familie zu erkl/~ren. Wir kSnnen aus den genannten Griinden die Patienten nieht als gesicherte Beispiele fiir mgnnliche Individuen mit dem OFD-Syndrom betraehten.

c) Genetilc Fiir die Erbgangsanalyse wegleitend ist die Beobaehtung, dab (fast ?) nur

weibliche Kranke beobachtet wurden. 101 (102) bekannten weiblichen Merkmals- tr/~gern stehen keine sicher dem Syndrom zugehSrigen m/~nnliehen Individuen gegeniiber. Die yon PAPILLON-L]~AGE U. PSAUME 1954 in ihrer ersten VerSffent- lichung ausgesprochene Vermutung eines unvollst/indig recessiv-gesehlechts- gebundenen Erbgangs finder in den vorliegenden Beobachtungen keine Stfitze. Diskuticrt werden kSnnen dagegen (vgl. auch DogG~ u. Mitarb., 1964) :

A. X-chromosomal dominanter Erbgang mit Letalit/~t der betroffenen tlemi- zygoten,

B. autosomal dominanter Erbgang mit Letalit~t der betroffcnen m~nnlichen Individuen (Zygoten, Fetch),

C. autosomal dominanter Erbgang mit Manifestation nur im weibliehen Ge- schleeht (Geschlechtsbegrenzung),


D. partielle Trisomie eines Chromosoms der C-Gruppe (PXTAU u. Mitarb.). Die Konsequenzen der t typothesen A--C sind evident. Die Hypothese D

wurde yon PXTAV u. Mitarb. (1961) auf Grund der cytogenetisehen Befunde bei Mutter und Toehter aufgestellt. Die Trisomie eines Stficks eines Chromosoms der C-Gruppe, in ein Chromosom Nr. 1 inseriert, soll beim weiblichen Geschleeht zum vollen OFD-Syndrom fiihren, beim mKnnlichen aber letal sein. Die Deletion dieses

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lii I Abb. 19. Schema des E r b g a n g s bei part iel ler Tr isomie nach PXTAU 1.1. 1Viitarb. (Chromosoma (BerL)

12, 573(1961))

Abschnitts im C-Chromosom (Monosomie fiir diesen Abschnitt) wgre bei beiden Gesehlechtern letal. In beiden Geschlechtern kSnnten symptomfreie ,,carrier" mit balancierter Translokation auftreten. Die genetischen Konsequenzen sind am besten aus dem Schema yon PXTAU u. Mitarb. ersiehtlich (Abb. 19).

Die unter den verschiedenen Erbgangshypothesen zu erwartenden Verhglt- nisse sind in Tabelle 5 zusammengefaBt und den beobachteten Zahlen gegeniiber- gestellt. Da die sporadischen Fglle zu einem unbekannten und wahrscheinlich hohen Anteil auf Neumutat ionen zur/ickzufiihren sind, wurden nur die familiiiren Beobachtungen (vgl. Tabelle 6) fiir den Vergleich der Aufspaltungsverhiiltnissc in den Zeilen b - - h herangezogen und auch der jeweils zuerst aufgetretene Fall in der Sippe als m6gliche Neumutat ion unberiicksichtigt gelassen.

152 W. F~Hgm~, A. S ' r n ~ und T. M. Sc~gO~D~m:

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O A, B und D gleiche Erwartungswerte haben. Unter Hy- pothese D treten Untersehiede nur bei 1)bertragung durch ,,carrier" auf. So zu deutende Beobaehtungen (gesunde Eltern, Merkmalstr/iger in einer Seitenlinie) fehlen aber. Nur die Erwartungswerte unter tIypothese C, antosomal dominanter Erbgang mit Begrenzung auf das weibliehe Gesehleeht, weiehen jeweils dadureh ab, dag die m/innliehen Gentr/iger den ph/inotypiseh Gesun-

~ den zugez/ihlt wfirden, und welter dadureh, dab der Gen- © ~ verlust und damit der Anteil der Neumutanten geringer ~_ e w/ire. Gesunde S6hne yon OFD-Frauen m/iBten auBerdem

~ nach dieser Hypothese in der H/ilfte der F/ille das patho- ~ logisehe Gen besitzen, so dab unter den T6ehtern yon ge- ~ sunden S6hnen yon OFD-Frauen Merkma]str/igerinnen

Z - mit einer H/infigkeit von einem Viertel zu erwarten w/iren. :F W/ihrend die beobaehteten Werte in der Tabelle 5 mit

= den unter den Hypothesen A, B und D erwarteten gut Obereinstimmen, weiehen sie yon den bei Annahme von

-v Geschlechtsbegrenzung zu fordernden Werten so stark ab, ~ dab autosomal dominanter Erbgang mit Gesehleehtsbe- ~ grenzung auf das weib]iche Gesehleeht praktiseh ausge- N seh]ossen werden kann. F/it eine Entseheidung zwischen g den tIypothesen A, B und D liefert die Segregations-

§ ~ analyse keine I-Iandhabe. ~ Die t typothese einer partiellen Trisomie yon PXTA~ u.

Mitarb. (D) stiitzt sieh allein auf die eytogenetisehen Be- e funde bei zwei Patienten, Mutter und Toehter. Bisher ~ sind mindestens 26 F/ille mit OFD-Syndrom eytoge-

~ = ~0 netiseh untersueht worden. Davon haben 24 Patienten "~ ein normales, d. h. unauff/illiges Karyogramm ~, bei zwei • ~ Patienten (Mutter und Toehter) maehten PXTAU U. Mitarb. -~ die erw/ihnte Insertion im Chromosom Mr. 1 wahrsehein- .~ lieh. Sie diskutierten ausfiihrlieh die M6gliehkeit, dab

die Insertion in den OFD-Familien untersehiedlieh grog ~ sein kann und bei anderen F/illen im submikroskopi-

~ ~ sehen Bereieh liegen k6nnte. Weiter spreehen sie die Ver- ~ ~ mutung aus, dab das inserierte Chromosomensegment aus ~ ~ dem Chromosom der C-Gruppe stamme, das aueh in nor- ~ N malen Leukoey~enknlturen hin und wieder eine eentro- ~ "~ mernahe Konstriktion aufweist, und weisen auf eine

' ~ morphologisehe Ahnliehkeit dieses Absehnitts mit dora ~ als inserierendes Stiiek vermuteten Toil des Chromosoms

~ ~ Vgl. P~T~r et al., 1961; GORI~N u. PS~V~]~, 1961, 1963; -~ * g~rEss eg al., 1962; KAPLAN et M., 1962; ASPILLAGA e~5 al., 1963;

Do]~, et al., 1964; ~'OGH-ANDlgtCSlgN, 1964.

154 W. FUI:IICMANN, A. STAHL und T. M. SCHI~OEDER:

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Dus oro-faeio-digitale Syndrom 155

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NI'. 1 hin. Allerdings findet sich in keiner der nachfolgen- den Arbeiten ein Hinweis auf die morphologische Struktur dieser Region im Chromosom Nr. 1, die PXTAI7 bei anderen yon ihm untersuehten F/~llen als,,bulb6s" oder normal beschreibt. Wenn dieser Abschnitt regelmdifiig beim OFD-Syndrom yon einer Insertion betroffen sein sollte, so mfigten aueh anderen Untersuchern Ver/~nderungen aufgefallen sein. Anderer- seits beriehten GOI~LIN u. Mitarb. fiber eine ~hnliche Struk- turanomalie des Chromosoms Nr. 1 bei v611ig anderen Krank- heitsbildern (Gol~nlS, 1962; Addendum).

-~ Die tIypothese yon P)[TAIJ f£nde eine Best/~tigung, wenn Untersueher yon normalen Familienmitgliedern ,,carrier" gefunden h~ttten. M6glicherweise w/~re hier die Entdeekung einer Deletion an einem Chromosom der C-Gruppe (naeh PiiTAV C') leichter als das Aufdecken einer kleineren Inset-

[ tion in den langen Armen der Chromosomen Nr. 1. In der relativ grogen Sippe yon DOEGE u. Mitarb. wurden unter den seehs untersuehten Gesunden keine ,,carrier" festgestellt. Aueh in unserem Fall fehlt ein Hinweis auf eine Aberration. Sowohl in der L~nge der Arme als aueh in ihrer Struktur sind die Chromosomen Nr. 1-Paare (Abb. 20) unauff~llig. Das dritte Paar ist zwar untersehiedlieh grog, aber die Armverh/~ltnisse sind nieht zugunsten des einen versehoben, es handelt sich hier nur um h~ufig zu beobaehtende Gr6gendifferenzen der Homologen. Der Karyo typ des Vaters (III , 15), den wir insbesondere im Hinblick auf die in seiner Sippe manifest ge- wordenen Fehlbildungen untersuchten, war ebenfalls unauffgllig, insbesondere lieg sieh keine Deletion innerhalb

~£ der C-Gruppe nachweisen. Aueh der Bruder der Patientin (IV, 8) hatte einen normalen Karyotyp.

X-chromosomal dominanter Erbgang mit Letalit~t der Hemizygoten (entsprechend der I typothese A) wurde bisher ffir die Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger (McKI:sIc~;

e LE~z; VoGEI~) und fiir das Wildervanck-Syndrom, beste- hend aus kongenitaler Nervtaubheit , Klippel-Feil-Anomalie der Halswirbels/~ule, Abdueensparese und Retraetio bulbi (McKgslcJ~, 1962) Aufspaltungsverh/iltnisse diskutiert. Die entspreehen bei beiden Krankheitsbildern dieser Hypothese. Ffir die Ineontinentia pigmenti konnte zudem die Alterna- t ivannahme einer autosomal dominanten Vererbung mit Ge- schleehtsbegrenzung auf das weibliehe Gesehleeht durch die Segregationsanalyse in gleicher Weise widerlegt werden, wie das vorstehend ffir das OFD-Syndrom diskutiert wurde (VocEL

& u. D o ~ , 1964@ Autosomal dominanter Erbgang mit Letal- ~e effekt bei m/tnnlichen Merkmalstr/igern bleibt dagegen auf

Grund der Aufspaltungsverhgltnisse ffirbeide obengenannte r~

156 W. FUHRMANN, A. STAHL und T.M. SC~ROEDER:

Leiden und auch fiir das O F D - S y n d r o m ebensogut m6glich wie der X-chromosomale E rbgang mi t Le t a l i t g t der Hemizygo ten . Die sonst f/Jr den Nachweis X- ehromosomalen Erbgangs entseheidende Unte r suehung der N a e h k o m m e n hemizygo te r Merkmals t r~ger is t bei A b s t e r b e n der betroffenen m£nrfliehen Fr / ieh te n ieht m6glieh. Eine k lare En t sehe idung zuguns ten der Hypo these X-ehromosomalen Erbgangs wfi.re durch den Naehweis einer Genkopplung mi t entsprechen- den Markierungsgenen au f dem X-Chromosom (Farbsehs t6rungen, X g - B l u t - gruppen) zu erbr ingen. Begrenzte Versuehe dieser A r t waren be im O F D - S y n d r o m bisher erfolglos (DoEGE U. Mitarb . , 1964).

Abb. 20. Chromosomen Nr. 1-Paare aus 7 2¢Ietaphasen unserer Probandin

Ausnahmsweises Auf t r e t en yon m~nnl ichen Merkmals t r~gern is t m i t beiden E r b g a n g s h y p o t h e s e n vere inbar . Solehe , ,Durchbrenner" (HADoR~, 1945) soll ten dann in der Regel ein besonders schweres K r a n k h e i t s b i l d zeigen und evtl . fr/ih vers te rben . Beim O F D - S y n d r o m ist, wie d i sku t ie r t , kein m/~nnliches I n d i v i d u u m m i t vol lem und t yp i s ehem Bi ld gesiehert .

I n cliesem Z u s a m m e n h a n g sind die Befunde bei den Verwand ten des Vaters unserer P a t i e n t i n yon besonderem Interesse. W e n n man diese als Mikromani - fes ta t ion des gleiehen Gendefekts auffassen k6nnte , wiirde dieser S t a m m b a u m X-chromosomalen E r b g a n g anssehl iegen.

Auf den ersten Blick spricht ffir eine solche Einordnung die Auspr/igung der Spalte beim Vetter des Vaters unserer P~tientin (III, 24, Abb. 16 u. 17), die einem ungewShnlichen Spalt- typus zugehSrt. Doppelseitige Lippen-KieferspMten ohne gMchzeitige totale GaumenspMte sind auBerordentlich selten. Bedauerlicherweise konnten wir trotz vielfacher Bemiihungen den Operationsbefund nicht mehr erlangen. Es kunn daher nicht entschieden werden, ob nach dem friiher nicht selten geiibten operativen Vorgehen der Zwischenkiefer reseziert worden ist oder ob er primgr nicht angelegt war. Es ist daher auch nicht sicher, ob eine doppelseitige Lippen- Kieferspalte oder eine breite mediane 0berlippenspalte mit Aplasie oder Hypoplasie des Zwi- schenkiefers vorgelegen hatte. Die zuletztgenannte Form der Spaltbildung gehSrt zum Formen- kreis der Arhinencephalie (KUNDRAT, 1882; U. a.). Der yon uns untersuchte Mann war jedoch normal intelligent und lebenstfichtig.

Der Befund beim Grogvater (II, 8) dagegen ist Ms Mikromanifestation der h~tufigen para- median ausgebildeten einseitigen Lippenspalte aufzufassen und entspricht morphologisch nicht dem beim OFD-Syndrom beobachteten Spalttypus.

Die Zuordnung der oben d i sku t i e r t en beiden Mgnner zum O F D - S y n d r o m is t jedenfal ls n ich t ausre ichend begrf indet .

Der Leta lef fekt eines patho]ogischen Gens bei I t emizygo t en is t le ichter ver- s t£ndl ich als die A n n a h m e einer regelm~13igen Le ta l i t £ t der m~nnl ichen hetero- zygo ten Merkmals t rgger bei au tosomale r Dominanz . I m Fal le der Incont inen~ia p igment i l£3t sich auBerdem fiir X-chromosomalen E rbgang ins Fe ld ffihren, dab


sich die Pigmentver~eilung bei weibliehen Merkmalstrggern mit den Vorstellungen der Lyon-Hypothese gut in Einklang bringen l~gt (LENz, 1963). Die beim OFD- Syndrom bekannten Untersehiede in der Merkmalsausbildung entspreehen dagegen den bei autosomal dominanten Merkmalen h~ufig beobaehteten Sehwankun- gender Expressivit/~t.

Geschlechtsbegrenzte Manifestation autosomaler Gene ist bei Tier und Menseh vielfaeh naehgewiesen. Ein Beispiel einer autosomal verankerten Fehlbildnng mit gesehleehtsbegrenztem Letaleffekt ist die Atresia ani beim Sehwein (und bedingt aueh beim Mensehen, vgh F~H~MANN U. Mitarb., 1958), bei der beim weiblichen Gesehleeht dutch Durehbruch in die Vagina nnd Kloakenbildung die Kotent- leernng und damit das lJberleben erm6glieht werden (KINzELBACtt, 1932).

Uns interessiert hier aber der Sonderfall der Penetranz oder Expressivit/~t eines autosomalen Letalfaktors als Funktion des Gesehleehts bei Merkmalen, die nieht mit Lokaleffekten an geschleehtsspezifiseh nntersehiedlieh ansgebildeten Organsystemen in Zusammenhang zn bringen sind. Solehe Faktoren wurden yon MOtII~ n. STUI~TEVANT (1919) bei Drosophila funebris und yon GL00~ (1945) bei Drosophila melanogaster beschrieben (beide zitiert nach tIADonN, 1955). Ge- sicherte Beispiele dieser Art sind aber insgesamt offenbar sehr selten. Beim S/iuger nnd beim Menschen And uns einwandfreie Beobachtungen hier nicht bekannt.

Weitere Aufschlfisse kann aber die Beobachtnng eines ver/inderten Geschlechts- verh/~ltnisses bei autosomalen Chromosomenaberrationen geben. Ein IJberwiegen von m/innlichen Individuen mit mongoloidem Schwachsinn ist schon lgnger bekannt (MALzBEIm, 1950; Hvo, 1951; t~ISTER, 1953; JcIANHA~T, 1960; DE WOLFF, 1964; RENKO~EN, 1964; DAVDENKOVA, 1965) (vgh Tabelle 7).

Tabelle 7

A u t o r J a h r n ~ ? % c~ ~ / 9

a) Geschlech~verhgltnisbeiDown-Syndrom MALZBE~G 1950 880 470 430 53,0 1,09 QSTER 1953 1006 518 488 51,5 1,06 HAN~A~T 1960 787 447 340 56,8 1,31 WOLFF 1964 134 71 63 53,0 1,13 REXKO~E~ 1964 948 528 420 55,7 1,26

Zusammen 3755 2034 1741 54,2 1,17

b) bei Neugeborenen mit Down-Syndrom (2)STER 1953 71 39 32 54,9 1,22 Huo 1951 130 85 45 65,4 1,89 DAVmE~KOWt 1965 181 93 88 51,4 1,06

Zusammen 382 217 165 56,8 1,32

Bereits 1962 machte FE~GI~So~-SMIT~ darauf aufmerksam, dab sieh auch bei der Trisomie 13--15 und der Trisomie 18 eine Versehiebnng des Geschleehts- verh~ltnisses nachweisen lal?t, hier in geringerem MaBe zugnnsten des weiblichen Geschleehts. Er fand l l weibliehe und 7 m/innliche Patienten mit Trisomie 13--15 in der Literatur. T v ~ r I ~ n. L~Jnu~E geben 1964 ein Verh/iltnis von 15 weibliehen zu 11 mi~nnliehen Kindern mit diesem Chromosomenbefund an. Eine eigene Zu- sammenstellnng uns zur Zeit zuganglieher Daten ergab unter Aussehlug yon

158 W. FU~RMANN, A. STAHL und T.M. SCHROEDNR:

Translokationcn ein Verh~ltnis yon 15 weiblichen zu 13 m/~nnliehen Patienten mit derartigen Anomalien.

Die bisher umfangreichste Zusammenstellung yon Daten fiber Trisomie 17--18 verdanken wir WEBER, der aus der Literatur und in persSnlichenAnfragen (einschl. eines yon uns beobachteten Falles) 193 gesicherte Fglle ermitteln konnte, yon denen 42 m/inn]ich und 151 weiblich waren.

Bis November 1965 fibersah DE GROUCHY nach eigenen Beobachtungen und aus der Literatur 29 Kinder mit Cri-du-chat-Syndrom. Davon waren 24 weiblich und nur 5 mgnnlich. Auch unter Berfieksichtigung unpublizierter F/ille sch~tzte er das tats/~chliche Verh/~ltnis auf wenigstens 2 : 1 zugunsten des weiblichen Geschlechts. BETTECKEN U. Mitarb. (1965) z~hlten unter den ihnen bekanntgewordenen F~llen 23 M/~dchen und 16 Knaben.

Unter den Trisomien n immt hinsichtlich des Gesehlechtsverh/~ltnisses die Trisomie-21 eindeutig eine Sonderste]lung ein. Das m/~nnliehe Geschlecht fiber- wiegt bei der Geburt bereits in gleichem MaRe wie in sp/~terem Lebensalter. F/Jr die Annahme etwa einer Ubersterbliehkeit der weiblichen Betroffenen gibt zumindest die postnatale Beobachtungszeit keinerlei Anhalt. Das Gesehleehtsverh/~ltnis hgngt nach den Daten yon RENKONEN und DONNER zudem vom Alter der Mutter und der Stellung der Patienten in der Geschwisterreihe ab. Die letztgenannten Autoren vermuten als Ursache der Geschlechtsverschiebung beim Mongolismus ebenso wie des wechselnden Geschlechtsverh/~ltnisses normaler Kinder in Ab- h/~ngigkeit vom Alter und der Pari tgt der Mutter unterschiedliche Wirksamkeit eines Histoinkompatibilit/~tsfaktors. Eine voll befriedigende Erkl~rung dieser Phgnomene ist jedoch zur Zeit nicht verfiigbar.

Ffir das Uberwiegen weiblicher Individuen bei der Trisomie 13--15, der Triso- mie-18 und dem Cri-du-chat-Syndrom bietet dagegen die Annahme einer gerin- geren l~berlebenschanee yon Zygoten und Fetendesheterogametisehen Gesehlechts eine naheliegende Erkl~rung. Die Ubersterblichkeit m/~nnlieher Zygoten fiberhaupt ist eine gesicherte Tatsache. Nieht ausreichend gekl/~rt ist ihr AusmaB, d. h. die Diffe- renz zwischen dem primgren Gesehlechtsverh/~ltnis (bei der Anlage der Zygoten) und dem sekund/~ren Geschlechtsverhgltnis bei der Geburt. Die groge Unsicherheit in der morphologisehen Geschlechtsdiagnose frfiher Embryonalstadien resultierte in stark divergierenden Urteilen. Aueh Untersuchungen des Geschlechtschromatins junger Embryonen ffihrten zu zum Teil technisch bedingten Widerspr/iehen. Eine neuere Untersuchung yon HN~VKOVSK~ U. Mitarb. (1964) bei 653 aus sozialer Indi- kation unterbrochenen Sehwangerschaften ergab bei 89 Feten im 2. Monat ein Verh£1tnis chromatinnegativer zu chromatinpositiven Frfiehte wie 1,78:1,00, bei 438 Feten im 3. Monat 1,36 : 1,00 und bei 126 Feten im 4. Monat ein Verhgltnis yon 1,17:1,00 gegenfiber einem Geschlechtsverh~ltnis yon 1,06:1,00 bei der Geburt. Ein Teil dieser erhShten Absterberate mgnnlicher Anlagen ist sicher auf recessive X-chromosomale Letalfaktoren zurfickzuffihren, ob diese aber ffir den gesamten Effekt verantwortlieh sind, ist unentschieden.

Chromosomenanomalien sind sicher nieht selten die Ursache ffir intrauterinen Fruchttod. SZULMAN (1965) sah bei 25 spontanen Aborten (yon 75), yon denen Zellkulturen gelangen, 16mal Chromosomenanomalien. 15 therapeutische Aborte erbrachten nur Feten mit normalem Karyotyp . Unter den 16 F~llen mit Chromo-


somenanomalien waren 3 Trisomien-21 (2 XX, 1 XY), 1 Trisomie 17--18 (XX), 1 Trisomie 6--12 (XX), 1 Trisomie 16 (XX), 5Monosomien (XO) und 5 Feten mit Triploidie.

C A ~ (1965) fand bei 200 Spontanaborten mit Feten von einem Gewieht unter 500 g, die mit wenigen Ausnahmen vor dem 154. Tag post menstruat ionem aus- gestogen wurden, in 44 F/~llen grobe Chromosomenanomalien. Das Geschleehts- verh/~ltnis war nach der Chromosomenanalyse 104 9 :85 c? und 11 XO-Friiehte, wobei auch 8 Polyploide mit Y-Chromosomen als m~nn]ieh gewertet wurden. Unter den 22 spontan abortierten Trisomien in CA~s Serie, darunter 5 Trisomien G, waren 16 weiblich und nur 6 m~nnlieh. CA~Rs Befunde und aueh die al]erdings kleineren Zahlen yon SZULMAN stehen seheinbar in Widerspruch zu der Annahme einer ])bersterbliehkeit m/~nnlicher Feten, betraehtet man jedoeh die Daten yon H~VKOVSK:~, SO sieht man, dab der grSBte Tell des Ver]ustes m/tnn]ieher Friiehte offenbar sehr friih erfolgt. Die durchschnitt]iehe Schwangerschaftsdauer der abortierten Feten in CAR~s Material betrug aber fiir chromosomal Abnorme 85,9 ( =J= 3,21 ) und fiir Ab ortmaterial mit normalem Chromosomenbefund 106,7 ( ~ 8,97) Tage. Diese Befunde w/~ren also doch mit der Hypothese einer l~bersterbliehkeit m~nnlicher Friichte zu vereinbaren, wenn der Verlust m/~nnlieher Friichte sehr friih stattf~nde.

In den meisten ver6ffentliehten F~llen yon Trisomie ist zwisehen der Geburt und der Diagnose ein mehr oder minder langer Zeitraum verstrichen. Eine ge- sehlechtsabh/tngig untersehiedliehe Mortalit~t in dieser postnatalen Periode wiirde ebenfalls zu der beobachteten Geschlechtsversehiebung fiihren. FERGUSoN-SMITH g]aubte 1962 an Hand relativ weniger verf/igbarer Beobachtungen, diese MSglieh- keit fiir die Trisomien 13--15 und 17--18 aussehlieBen zu kSnnen. Die jetzt vorliegenden umfangreiehen Daten yon W~.B~,~ zeigen jedoeh eine sehr ausgepr/~gte, erhShte postnatale Mortalit~t mgnnlieher Individuen mit einer Trisomie 17--18. W/~hrend in der Gesamtgruppe yon 192 Individuen das Verhgltnis 42 c? : 150 9 oder 1 : 3,6 war, ist dieses Verh/~ltnis bei innerhalb der ersten zwei Lebenswoehen diagnostizierten F/~llen 1 : 1,8. Das Gesehlechtsverh/tltnis bei der Geburt kann nur geseh/~tzt werden ; der entsprechende Wert ist naeh WEBEI~ 1 : 1,4---1,7 oder grSBer. Nimmt man diese Daten zusammen mit denen von CAI~, so liegt der SehluB nahe, dab fiir die Trisomie 17--18 und vermutlich auch fiir andere Chromosomen- anomalien zwei kritische Phasen mit erhShter und dariiber hinaus geschleehts- abh/~ngig untersehiedlicher Mortalit/~t bestehen, die einerseits die frtihesten Stadien der Sehwangersehaft und andererseits die unmittelbare postnatale Periode be- treffen.

Zweifellos stellen die Chromosomenaberrationen eine Sondergruppe dar, so dab kein unmittelbarer Vergleieh mit autosomalen Punktmutat ionen s ta t thaf t ist. Auf ]eden Fall zeigen diese Beobaehtungen aber, dab StSrungen im Bereieh der Autosomen gesehleehtsspezifisch unterschiedliehe Wirkungen und gesehleehts- abh/~ngige Effekte auf die Lebensf/~higkeit haben kSnnen. Auf das Ausgangs- beispiel des OFD-Syndroms angewendet, heiBt das, dag neben der zur Zeit bevor- zugten Hypothese eines X-ehromosomalen Erbgangs mit Letalit~t der Hemizy- goten auch die Annahme eines autosomal dominanten Erbgangs mit Letalit~t nur im m~nnliehen Geschleeht als alternative MSgliehkeit bestehen bleibt, wie auch

160 W. F v ~ A ~ , A. SCAm~ und T. M. SCItROEDER:

gegen die I Iypothese PXTAUS und seiner Mitarbei ter yon dieser Seite kein stich- halt iger E i n w a n d abzulei ten ist.

FU~RMA~¢ U. VOGEL haben 1960 fiir das Zusammentref fen yon Lippen-Kiefer- Gaumenspa l te u n d Syndakty l ie bei mehreren Mitgliedern einer Sippe auch die MSglichkeit einer bre i ten Muta t ion erwogen u n d gleichzeitig die formalen Voraus- se tzungen einer solchen Erk la rung diskutiert . Sie hiel ten bereits damals das Vor- liegen eines einzelnen Gens mi t pleiotropem Wirkungsmus te r ftir wahrsehein]icher. Naehdem diese Merkmalskombina t ion im OFD-Syndrom heute scharf abgegrenzt ist u n d ldar geworden ist, dal] aueh die hier vorliegende Fo rm der Lippen-Kiefer- u n d Gaumenfehlb i ldung yon der ,,h/~ufigen" Form der Spa l tb i ldungen in diesem Bereich morphologisch zu t r ennen ist, verliert die t typothese einer brei ten Mu- ta t ion weiter an Wahrscheinl ichkei t .

A d d e n d u m

Nach Abschlul~ des Manuskriptes ist uns folgende Beobachtung yon MOgR (1941) bekannt geworden :

Ein 8 Monate alter Knabe zeigte an beiden I-I~nden Braehymesophalangie des 5. Fingers, an der rechten I-Iand aul~erdem Syndaktylie des 3. und 4. Fingers mit Verdopphng der End- phalanx des 4. Fingers. An beiden Ffil~en waren die Grol]zehen aul~erordcntlich hreit und er- innerten im Typ an die Fehlbildung in den F~llcn yon OTTO und yon KtTs~ICX. l~Sntgeno- logisch war Verdopplung aller Phalangen der Grol3zehen nachweisbar. Aueh die Phalangen der 5. Zehen waren beiderseits verdoppclt und dabei unrege]m~l~ig ausgebildet. Bcsonders bemerkenswcrt ist die kurze, unrcgelm~Big gelapptc Zunge. Der Gaumen war hoch, das Gaumendach war diinn. Das Kind lift an Krampfanf~llen und zeigte ekzematSse Hautver- ~nderungen.

W~hrcnd die Zungenfehlbildung der beim OFD-Syndrom hgufig gesehenen Form ent- sprach, fehlten aus dem Symptomenkreis dieses Syndroms die typischen Anomalien im Bereich der Nase, der Oberlippe sowie im Kieferbereieh, atypisehe Frenula sind trotz fach~rztlicher ausfiihrlicher Untersuehung nicht genannt. Die Finger- und Ful~fehlbildungen waren nieht typisch.

Von 6 Geschwistern dicses Probanden sind 3 Knaben im Alter von 1 Tag bis 6 Monaten gestorben. Von diesen zeigte einer Polysyndaktylie und Zungenlappung, der zweite Lippen- (Kiefer-)Gaumenspalte, kurze, nicht gelappte Zunge, der dritte kurze gelappte Zunge sowie einen rudiment~ren 6. Finger an der linken Hand. Ein weitcrer Knabe und 2 M~dchen waren gesund, die Eltern waren kliniseh gesund und nieht blutsverwandt.

Der Autor diskutiert geschlechtsgebunden rezessiven Erbgang mit subletalem Effekt bei den betroffenen Knaben. GoRr.Ix und PIXDBORG (1964) erw~hnen jedoch ohne n~here Be- schreibung eine eigene analoge Beobachtung bci zwei Schwestern. Die Befnnde entsprechen den Bcobaehtungen yon OTTo; KvsgsICK; BURIAN sowie vielleicht ttoosT u. JONGBLO~T eher als der typischen Manifestation des OFD~Syndroms.

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E r g i i n z u n g bei der K o r r e k t u r

Wi~hrend der Orucklegung tier Arbeit wurden uns die folgenden Mitteilungen je einer Patientin bekannt: SINOLAII~, J. S., and J. McKAY: Anat. l~ev. 91, 155 (1945). TUCKER, C. C., S. C. FI~LE:(, E. S. TtlCKm~, and W. H. FINLEY: J. reed. Genetics 3, 145 (1966). WEISE, W. : Zahniirztl. Rdsch. 75, 184 (1966). KOBER, W., u. D. SCHETTI~,I~: Z. Kinderheilk. 96, 147 (1966).

Neben dem Fall yon WEISE eine weitere sichere weibliche Patientin und zwei nicht gesieher- te m~nn]iche Patienten.

Von speziellem Interesse sind ferner die Beobachtung eines Negerm~dchens mit dem Syndrom durch PRUCZANSKY, S., A. I~UESS, and D. BVzI)YGA~I: Plast. Reconstr. Surg. 37, 221 (1966) und die Beschreibung eines phanotypisch m~nnlichen Patienten mit dem Karyotyp 47/XXY durch WAB:EMAN, J., 1V~. BERANT, J. JAOOBS, I. AVlAD, and N. BEN-I'IUR: Pediatrics 87, 812 (1966).

Priv.-Doz. Dr. W. F u m c ~ A ~ Priv.-Doz. Dr. A. STAI~L Dr. T. M. SCEt~OED~I~ Universiti~tsklinik und Poliklinik ffir Ins t i tu t fiir Anthropologie Mund-, Zahn- und Kieferkranke und I.iumangenetik der Universit~t 69 Heidelberg, Hospitalstral~e 1 69 Heidelberg, MSnchhofstral3e 159

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Das oro-facio-digitale Syndrom