lichkeit die WAS schon bei Zugabe weniger Prozente aussalzt. Gerade im Hin- blick auf alkalische Reini- ger und fliissige Grobwasch- mittel diirften alkalibestan- dige hydrotrope Substanzen von Interesse sein.

Ebenfalls nicht unerwihnt bleiben durfen die Paraf- finsulfonate, welche gerade mit ihrer besseren Loslich- keit in letzter Zeit stark propagiert werden. Fur sich allein bieten diese wieder-

5 % WAS

L .lo% 15%

K4P207

10 % WAS

.lo . 1 5% K 4 ' 2 '7

0% 3% 91. 7% 10%

NH4 -Cumdsultonat

entdeckten Produkte in den Abb. 14. Einflul3 von NH,-Cuniolsulfonat auf die Loslichkeit von Na-ABS : Nonyl- Konzentrationsbereichen der Praxis gegeniiber dem ABS keine entscheidenden Vor- teile. In Kombination mit Harnstoff kann man aller- dings mit den Paraffinsulfonaten leicht Klarschmelz- punkte unter Oo C erreichen. In Gegenwart von Tetra- kaliumpyrophosphat ist aber auch hier der Einsatz eines alkalibestandigen hydrotropen Mittels notwendig.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dai3 der Waschmittelindustrie zur Herstellung fliissiger Reini- gungsmittel eine Reihe hydrotroper Substanzen mit unterschiedlichen Anwendungsmoglichkeiten und Wirk- samkeit zur Verfiigung stehen. Die Anwendung von Harnstoff- und Harnstoff/Alkohol-Gemischen ist durch die Temperatur- und Alkaliempfindlichkeit jedoch be- grenzt. Auch die nichtionogenen Waschrohstoffe besitzen

phenol. 14 A 0 (4 : 1) + K,P,O,

hydrotrope Eigenschaften, die ebenfalls von der Kon- stitution des Molekuls abhangig sind.

Unter den kurzkettigen Alkylbenzolsulfonaten eignet sich besonders das Cumolsulfonat zur Herstellung kon- zentrierter Waschrohstoff losungen, von Mischungen aus WAS und von komplexen Phosphaten sowie alkalischer Reiniger. L i t e r a t u r C. Neuberg, Biochem. Z. 76, 107 [1916]. H. Rath u. S . Miiller, Melliand Textilber. 40. 787 [ 19591. H . Rath, /. Rau u. D . Wagner, Melliand Textilber. 43, 718

Diplomarbeit D. Wagner, Reutlingen-Stuttgart 1961. [1962].

Der EinfluS der Emulgatoren auf das Emulsionssystem von Cremes * Iron Dr. E. N i i r n b e r g

Aus dem Pltarmazeutischen Entwicklungslaboratorium der E . Merck AG, Darmstadt

AuDer den bisher iiblichen Emulsionssystemen (UiW und W/O] wird ein weiteres, das ambiphile Mischsystem, beschrie- ben. Das Vorliegen eines ambiphilen Systems wurde durch ver- schiedene experimentelle Maonahmen marakterisiert, und eine Reihe von Versuhen zur Einarbeitung von Wirkstoffen wird erlautert. Die Eigenschaften einiger DAB-Grundlagen unter Sub- stitution der Emulgatoren abgeleiteter Cremes werden unter be- sonderer Beriidcsichtigung des Emulsionssystems diskutiert. Die Bedeutung von sog. Mikropenetrationsbestimmungen, durch die eine quantitative Aussage der Konsistenz moglich ist, konnte im Rahmen der Substitutionsversuche von Emulgatoren nach- gewiesen werden.

Influence of Emulsifiers on the Emulsion System of Creams Besides the usual emulsion systems (o/w and wio) a further

ambiphilic mixed system is described. The occurrence of an ambiphilic system was characterized by various experimental measures. A series of experiments on the utilization of active ingredients is described. The properties of a few creams derived from the basis laid by DAB, wherein the emulsifiers are substituted by creams, are discussed under special con- sideration of the emulsifying system. The determination of micro-penetration was carried out by whim the consistency can be quantitatively expressed.

'F Vortrag anlailich des DGF-Kongresses in Miinster (Westf.) am 10. Oktober 1968.

L'influence des Cmulsifs sur le systkme d'6mulsion des crkmes Outre les systemes d'dmulsion usuels (HIE et EIH), on

decrit le systeme de melange ambiphile. La presence d'un tel systeme a etd caracterisee par diverses mesures exphimen- tales. L'importance des determinations dites de micropenetra- tion, permettant une affirmation quantitative de la consistance, a pu etre mise en dvidence dans le cadre essais de substitution des emulsifs.

386

Wesentliche Impulse bei der Entwicklung von derma- tologischen Grundlagen sind von der Kosmetik gekom- men, vor allem in bezug auf die Verwendung spezifischer Emulgatoren. Selbstverstandlich mussen bei einer phar- inazeutischen Praparation immer dermatologische Aspekte im Hinblick auf den beabsichtigten Anwendungszweck ini Vordergrund stehen, man kann aber heute nicht mehr auf eine ,, kosrnetische Abrundung" der Zubereitungen verzichten. Dabei sind strenge MaBstabe an die Stabilitat von inkorporierten Wirkstoff en und Grundlagen zu legen. Eine systematische Obersicht der streichfahigen Derma- tika wurde verschiedentlich, insbesondere in Anlehnung an die Klassifizierung der DGF-Fachgruppe XI (wissen- schaftliche Kosmetik), gegeben '-4.

In diesem Zusammenhang interessieren uns die Emul- sionssysteme, d. h. Cremes: Man unterscheidet bekannt- lich zwischen

1. Iipophilen Cremes: Wasser-in-01-Emulsions-Grund- lagen Beispiel : Unguentum alcoholum lanae aquosum,

3. Nachtrag DAB 6, Lanolin DAB 6

2. hydrophilen Cremes: (11-in-Wasser-Emulsions- Grundlagen Beispiel: Unguentum emulsificans aquosum,

3. Nachtrag DAB 6 3. ambiphilen Cremes: Ul-neben-Wasser-Emulsions-

Grundlage (Mischtyp) Beispiel: Decoderma-Creme-Grundlage

Ernulgntoren Unter den Hauptkomponenten von Cremes, namlich

,,Fett", Wasser und Emulgator, kommt dem Emulgator bzw. dem Gemisch verschiedener Emulgatoren eine ent- scheidende Bedeutung zu. Sie sind nicht nur fur die Qualitat und Stabilitat der Zubereitungen verantwort- lich, sondern sie bestimmen auch das Emulsionssystem der Creme. Fur eine typenmaflige Zuordnung der Emul- gatoren kann nach H . Vogt und Munzel-Biichi-Schulz folgende Einteilung benutzt werden:

a) anionenaktive Emulgatoren b) kationenaktive Emulgatoren c) amphotere Emulgatoren

2. nichtionogene Emulgatoren

1 . Ionogene Emulgatoren

Die sog. unloslichen Emulgatoren wie Bentonit, an- organische Hydroxide oder Silikate sowie die Quasi- Emulgatoren, von denen letztere allein durch die hohe Viskositat der Schleimlosung oder des Gels ein ,Zu- sammenflieflen" der beiden Phasen verhindern, sollen in diesem Zusammenhang nur erwahnt werden. Eine systematische Obersicht der gebrauchlichen Emulgatoren wurde u. a. von MiinreZ3 zusammengestellt. Im folgen- den sei eine nach chemischen Gesichtspunkten geordnete Systematik aufgefuhrt (Tab. 1).

* F. Gstirner, Pharmaz. Ztg. 105, 1438 [1964]. 2 W . Awr u. K . Blum, Der Deutsche Apotheker 16 [1964]. 3 Munzel-Buchi-Schulz, Galenisches Praktikum, Wiss. Ver-

lagsgesellschaft, Stuttgart 1959. G. Stiittgen, Die normale und pathologische Physiologie der Haut, Fischer Verlag, Stuttgart 1965, S. 331. H. Vogt , Pharmaz. Ind. 19, Nr. 12, 483 [1957].

F E T T E . S E I F E N . A N S T R I C H M I T T E L f l . Jahrgang Nr. 5 1969

Tabelle 1

Eintriltrng der E n d g a t o r e n I . Anionrnoktiwc Emulgntoren

1.1 Seifen und seifenartige Verbindung 1 . I .1 Alkalisalze der Fettsauren (erdalkaliemp-

Emulsionstyp

findlich) Beispiele: Natriumstearat

Natriumoleat UIW Kaliumlinoleat Ammoniumrizinoleat

1.1.2 Erdalkalisalze oder Schwermetallsalze der Fettsauren Beispiele: Calciumoleat WIU

Zinkstearat Aluminiumstearat

1.1.3 Aminsalze der Fettsauren (organische Seifen) Beispiel: Triathanolaminstearat UIW

-

I+ O H

AH, I

! I CH,

c,,H,,-COO- I H-N-CH,-CH~-OH 1 I

CH, I

CHI I

I - 1 O H - 1.1.4 Salze sulfurierter Verbindungen (Schwefelsaure-

ester) Natriumlaurylsulfat (Texapon@, BP 1963, USP XVIII)

R-0-SO,Me UIW R = Alkylrest

nette Em), DAB 7 Triathanolaminlaurylsulfat (fliissig)

Beispiele: Natriumcetylstearylsulfat (La-

1.1.5 Salze sulfonierter Verbindungen R--SO,Me UIW

Beispiele: Natriumcetylsulfonat Igepon T@ Natriumdioctylsulfosuccinat (DONS)

1.1.6 Phosphorsaureverbindungen, in denen Korper der Fettreihe direkt oder iiber eine Xthylen- oxidbriicke an Orthophosphorsaure gebunden sind. WIU Beispiel: Hostaphat-Typen@ l'liw und

1.2 Salze cyclischer oder heterocyclischer saurer

1.2.1 Gallensaure Salze organischer Verbindungen

Beispiel: Natriumtaurocholat CH,

SO,-ONa

UIW

HO-I I /-OH

1.2.2 Saponine \/\/

Beispiel: Hedragenin

1.3 Salze ,,saurer" Kohlehydrate Beispiele: Gummi arabicum

Natriumalginat

UIW

387

2. Kationische Emrrlgntorcn Invertseifen, quarternire Ammoniumverbindungen

Emulsionstyp

Allgemeine Formel:

R 2 nicht polarer Alkylrest K , - K , = organische Reste A = einwertiges Anion

Beispiel: Katioran SK": Oleyl- und Polyathylen- glykolrestc sind an das quarternire Stickstoffatoin gebunden. oiw

3. Amphoterc Enirrigatoren

Kationische und anionische (;ruppen im gleichen Molekiil

3.1 Natiirliche Produkte Beispiele: Lecithin,

Protcine (Carboxyl- und Aniinogruppen)

K,-c-0-CH, u

UIW wiu und

R~--c-o-~H p Lccithin

0

Fett- siure- r a t e

Gly- Phosphor- Cholinrest ccrin siurercst

3.2 Synthetische Produkte (Ampholytseifen)

Emulsionstyp

W4J

1 .:i-Sorbi tan ':

Sorbitaninonolaurat, Span'* oder Arlacel@ 2 0 W!M ,, palmitat, " 4 0 ,, stearat, .. 60

oleat, ), 80

Wird H (lurch 1;cttsiure crsetzt, so entstclien:

Werden auller H wcitere kl-Atonie dcr sckuntliren Alkoholgruppcn dur& n l s iu rc ersetzt. so erhalt man: Sorbitandioleat. Spanq oder Arlaccl c

trioleat, ,. n 85

4 .2 Hydrophile Verbindungen u i w 4.2.1 Polyoxiithylenester von Fettsiurcn

R -- Alkylrest Allgcnieine Formel: K-CO-(-O-CH,-),,-Oll

Reispiel: Yolyathylcnglykol-400-monostcarat Cremophor AP f a t r n

4 .2 .2 Polyoxiathylenithcr von Fettsauren Allgcmeinc Formel: R-(O-CHI-C€I,),,-O~~ Beispiel: Cremophor A f a t " (Stearylalkohol -t

Poly5thylenoxid) TweensM sind Poly- ithylenglykoliithcr der Spans@

/ O \ H,C C-CII,-O--K

I I Allgemeine Formel: I+O-CHL(CH,-O-CH,),-CH,-O-kH H~-O-CH,-(CH2-O-CH,),CH,-okI

\ /

(+) (+ ) R-NH,-CH,-CH,-NH,-CH,-COO-

Beispiel: 'regom-l'ypen

4. Niclit i o n o g m r Emrilgatorcrr 4 .1 Lipophile Verbindungen WIU 4.1 . I Aliphatische Fettalkohole

Beispiel: Laurylalkohol Cctylal kohol Stcarylalkohol

4.1.2 Cyclische Alkohole Beispiel: Cholcsterin

Cholestanol

I H

4.1.3 Partielle Fettsaureester mehrwertiger Alkohole Beispiel: PropylcnRlykolmonostearat

Glycerinmonostearat Fettsaureester des Sorbitan (Anhydroverbindung des Sorbit)

388

;c; H O-CH?-(CI I~-O-CH,),-CH~-OII

Tween

Eirriilsioiissystonci, H L B - Wert Nach dieser Ubersicht iiber die verschiedencn Emul-

gatoren ergibt sich die Frage, ob es allgemeine Kenn- zeichen fur W/U und U/W-Emulgatoren gibt. Wenn man nochmals kurz zusammenfaRt, welche Emulgatoren WKJ- und we lch U/W-Emulsionen bevorzugt liefern, so mu13 man feststellen, daR hydrophile Emulgatoren U/W-Emulsionen und lyophile bzw. hydrophobe Emul- gatoren W/U-Eniulsionen ergeben. Kombinationen van jeweils einem U/W- mit einem W/U-Emulgator werden als Komplex-Emulgatoren bezeichnet '. Derartige Kom- plex-Emulgatoren ergeben aber keinesfalls zwangslaufig ambiphile Mischsysteme, sondern in der Kegel j e nach der dominierenden Komponente W i n - oder U/W-Emul- sionen. Die ambiphile 1lecoderm"-Creme-Grundlage kann schematisch mit den bekannten Emulsionssystemen verglichen werden (Abb. I ) .

Die Emulgatoren miissen sich in der jeweiligen ,au- 13eren Phase" der Emulsion lijsen oder gut dispergieren

F. Gslirner. ref. Einfiihrung in die Arzneizubereitui1S. 3. Aufl.. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH. Stutt- gart 1968.

F E T T E . S E I F E N . A N S T R I C H M l T T E L 71. .lahrgdng Nr . 5 1969

lassen. An zwei Reispielen 1aRt sich diese Regel ver- deutlichcn:

I Ein Fettalkohol wie Stearylalkohol hat einen stark ausgepriigten lyophilen Charaktcr. cr lost sich in .,Fetten” - nicht in Wasser - und crgibt nur W/U- bhulsionen. I>urch Sulfatieren des Alkohols wird die Wasserloslichkeit stark erhoht, und man erhalt eincn typischen U/W-Emulgator.

2. Noch klarer liegen die Verhaltnisse bei Spansa und ‘Tweens8. Sorbitanfettsaureester (Span@’) habcn zwar meist noch drei OH-Gruppen im Molekul, sie sind aber so wenig wirksam, daR wasserunliisliche aber gut ijllosliche Verbindungen vorliegen. Es handelt sich um W/U-Emulgatoren. Fuhrt man in die Molekule stark hydrophile Polyoxiathylengruppen ein, so er- halt man ausgezeichnet wasserlosliche Substanzen (Tween@’), die sogar als Solubilisierungsmittel ver- wendet werden und folglich U/W-Emulsionen er- geben. In Tab. 2 sind die Beziehungen zwischen Emulgatorloslichkeit und Emulsionssystemen ange- geben.

Zur zahlenmaRigen Charakterisierung der Wasser- liislichkeit verschiedener oberflachenaktiver Stoffe dient der sog. HLB-Wert (Hydrophile/Lipophile Balance). Er

Abb. 1. Schematische Darstellung der verschiedenen Emulsions- systeme

basiert auf der Erkenntnis, daB alle Emulgatoren hydro- phile und lipophile Gruppen in ihrem Molckiil ver- einigen, so daR das Gcwichtsverhaltnis dieser zwei Grup- pen zueinander bei nicht ionisierenden Eniulgatoren ein Hinweis auf das zu crwartende Verhalten sein kann. Der HLB-Wert erlaubt gewissermaRen cine Voraus- sage iiber das Verhalten cines Emulgators. Der l’rozent- gehalt des hydrophilen Anteils des nicht ionogenen Emulgatormolekuls wird durch den HI,B-Wert ange- geben, und zwar davon. Die HLB-Werte umfassen daher die Zahlen 1 bis 20. HLB 10 bedeutet. dai3 50u!u des Molekuls hydrophil sind, Emulgatoren mit HLB- Werten bis ca. 10 sind vorwiegend lipophil, darijber (bis ca. 18) zunehmend hydrophil. Diese Zusammen- hange wurden erstmalig von der Atlas Powder Co., spater von Griffin’ und anderen Autoren * beschrieben.

In Tab. 3 6 sind die Zusammenhange zwischen dem HLB-Wert und der Anwendungsmoglichkeit grenzfla- chenaktiver Substanzen aufgefuhrt.

Tabelle 3 Uczirhirngen z w i s h e n &in HLB-Werf und der Anwcndirngs-

niiiglidikcit grenzfliidienakfiver Subs tanzm

HLB-Bereih Anwendung

1.5- 3 Antischaummittel 4 - 6 Wasser-in-UI-Emulgatoren 7 - 9 Netzmittel 8 - 18 UI-in-Wasser-Emulgatoren

IS - 15 waschaktive Stoffe 15 - 18 Losungsverini ttler

Nuchweis der Emidsionssystcme

folgenden Cremetypen: ’ W . C. G r i f f i n . J. SOC. Cosinet. Chemists 5 , 249 [1954].

Die folgenden Betrachtungen beziehen sich auf die

M . A . Kasseni, Pharmaz. Ztg. 108. 1375 [1963].

Tabelle 2

Rrzirliungen :wisclirn Emulgatorl~islirhkrit und E m u l s i o n ~ s y s t e n

Grundrezept: 0 O!o Emulgator; 38 “/a Vaseline weifl; 3 O/u Paraffin61 didcflussig; 50 O/o Wasser

Einulgatorgruppe Emulgatorbeispiel Liislichkeit in System Paraffin61

dickfl. Wasser

- I . .41iioiic~nc1ktirrc~ l~ni ir lgatoroi

1 . 1 . 1 Alkalisalze der Fettsauren 1.1.2 Ertlal kalisalze oder Schwermetallsalzc

1.1.3 Aminsalze der Fettsauren I .1 .4 Salze sulfurierter Verbindungen 1 . I .5 Salze sulfonierter Verbindungen I .3 Salze ,,saurcr‘ Kohlehydrate

der Fettsiuren

2. Krrfionisdie Emirlgntoren

3. Airiphotrre E?nulgulorrw 3 I Natiirliche Produkte

-1. nicht ionogrrir Ernitlgrrtor cn 4.1.1 Aliphatischc Fettalkoholc 4 1.2 Cyclische Alkohole 4.1.3 Part. Fettsaureester rnehrwcrtiger Alkoholc

4.2.1 Polyoxiathylenester von Fettsauren

F E T T E . S E I F E N . A N S T R I C H M I T T E L 71. Jahrgang Nr. 5 1969

Natriumstearat Aluminiumstearat Zinkstearat Triathanolaminstearat Na-cetylstearylsulfat Na-dioctylsulfosuccinat Algipon 558 La

Katioran AF@

I’flanzenlecithin fliissig

Stearylalkohol Cholcsterin Propylengl ykolmonostearat Span (i.5a Span Xja Cremophor A P rest

liisl. unliisl. unlosl. 10d. 10sl. IVSl.

I d . kolloid. geliist

unliisl.

unliisl. unlbsl. unliisl. unlosl. unliisl. unliisl.

quillt l i i S l . l i i S l . liisl.

unlosl. schmilzt unliisl.

mischbar

liisl.

schmilzt liisl. l i iS l .

dispcrg. liisl. liisl.

UIM‘ WIU WIU UIW WW UiW WW UiW

W! t’l

WIU w i n w i n w/u W’U u w

389

1.

2. 3.

Unguentum emulsificans aquosum,

Unguentum alcoholum lanae aquosum und

Decoderma-Creme-Grundlage. Polyoxiathylensorbitanfettsaureester Cetylstearylalkohol Prop ylenglykol Glycerinmonofettsaureester Paraffinkohlenwasserstoff anteile gesattigtes Neutral61 in Form von Miglyol feindisperse Kieselsiure in Form von Aerosil Wasser

Aus naheliegenden Griinden kann eine quantitative Angabe nicht gemacht werden.

Durch Anfarbung rnit Sudan I11 oder Methylenblau kann man visuell und mikroskopisch den W/O-, den O/W- oder den ambiphilen Typ nachweisen.

Andere Moglichkeiten zum Nachweis des Emulsions- systems sollen an dieser Stelle nicht erwahnt werden.

Abb. 3 zeigt den Obergang zwischen den einzelnen Emulsionstypen in schematischer Darstellung.

Als Beweis fur das Vorliegen des ambiphilen Misch- typs kann auch das Mikrobild einer derartigen Creme dienen (Abb. 4).

Voraussetzung fur die Herstellung einer ambiphilen Creme ist die Kombination von W/U- und U/W-Emul- gatoren in einem bestimmten Verhaltnis. In diesem Falle hat man einerseits Cetylalkohol und Glycerin- monofettsaureester (W/U-Emulgatoren) und anderer- seits polyoxiathylierte Sorbitanfettsaureester (U/W-Emul- gatoren) verwendet. 1st diese Voraussetzung nicht er- fullt, so erhalt man jeweils nur eines der bisher be- kannten Systeme. Abb. 5 zeigt die Verdiinnungsver- suche mit Wasser und weii3er Vaseline.

Man sieht also, dai3 die U/W-Emulgatoren Ungt. emuls. aquos. bei Senkung des Wassergehaltes ,,awein-

Abb. 2. Anfirbung verschiedener Emulsionen rnit Sudan 111 oder Methylenblau

W l O Am biphi I O I W

Abb. 3. Schematische Darstellung des Ubergangs zwischen den einzelnen Emulsionstypen

anderbricht", d. h. weder ein Mischsystem noch eine Phasenumkehr entsteht. Wird der Wassergehalt iiber 60 bis 65Vo erhoht, so tritt eine Entmischung ein, also auch keine Phasenumkehr.

Das ambiphile Systeni dagegen kann sowohl rnit Was- ser als auch niit einem lipophilen Stoff, z. B. Vaseline, verdijnnt werden: In jedem Falle resultiert ein s t a b i -

Abb. 4. Mikroaufnahme eines ambiphilen Mischtyps

? ?P 20 30 40 , 50 8.0, 7.0 89 00 ??O% I410 100 90 80 70 80 SO 4 0 30 20 10 O%Fett

Crundlage Typ

Unguentum emulsificans IJ/W aquosum DAB 6

Unguentum

lanae IJIW aquosum DAB 6

Creme W/IJ

alcoholum mpr.252

w 1 0

I)ecoderm@- W/IJ m p r - 2 5 8 mpr .310 rnpr.110

/ / / / A A. . x x x x x x x . ...*. * . . x x x x x x x '. .... w / o Mi5chiyp o / w

Abb. 5. Verdiinnungsversuche mit Wasser und weiRer Vaseline

1 e s einheitliches System (unter 30 "10 Wasser- W/U, uber 70 O/o Wasser - U/W). Man ist also in der Lage, aus einem guten ambiphilen System (Mischtyp) durch ,Verschneiden" rnit den entsprechenden Stoffen bei Be- darf eines der beiden bisher iiblichen Systeme herzu- stellen.

Zur Oberprufung der Mischbarkeit und der aui3er- gewohnlich guten Haltbarkeit der ambiphilen Deco- derma-Creme-Grundlage haben wir den Wassergehalt zwischen 20 O/a und 70 o i o variiert '' und jeweils eine Reihe von Wirkstoffen zugesetzt, durch die z. T. labile Creme- Grundlagen entmischt wurden.

In Tab. 4 sind die mit Wasser oder Vaseline als ,,Fettkorper" versetzten Zubereitungen - geordnet nach dem in der Creme vorliegenden Wassergehalt - zu- sammengef a&.

Abgesehen von Resorcin und Quedrsilberprazipitat, die nur im Rahmen der Apothekenrezeptur zugesetzt werden konnen, beeintrachtigen die anderen Wirkstoffe die Qualitat der Creme nicht. Falls die ambiphile Creme nicht uber eine den anderen Systemen gleichwertige Stabilitat verfugt, wiirde man bei Zusatz von Elektro-

Die Versuche wurden aus der Decoderma-Creme-Grundlage durch Zusatz von Wasser bzw. Vaseline auf den ange- gebenen Wasser-Gehalt eingestellt.

F E T T E . S E I F E N . A N S T R I C H M I T T E L 71. Jahrgang Nr. 5 1969 390

lyten Entmischungstendenzen der Emulsion beobachten. Die Temperaturbelastungen wurden uber einen Zeit- raum von 12 Wochen durchgefuhrt.

bindungen zu einer Inaktivierung des Wirkstoff es sowie zum Teil auch zu einer galenischen Veranderung der Grundlage fiihren mul3.

Inkompatibilitijt ionogcner Eniulgatoren init Wirkstoffen Im Zusammenhang mit der Eignung von Emulgatoren

fur Creme-Zubereitungen mul3 auch auf galenische Un- vertraglichkeiten geachtet werden. Bei allen Wirkstof- fen, die selbst salzartige Verbindungen darstellen, mui3 bei Einsatz ionogener Emulgatoren stets mit einer Salz- bildung. zwischen Arzneistoff und Emulgator gerechnet

Meistens sind diese Reaktionen nicht in der fertigen Creme erkennbar, so dai3 man durch eine in vitro-Prii- fung die Eignung eines Emulgators zu Beginn der Entwicklungsarbeiten testen wird. E. Ullmann und K . Thoma beschrieben die Inkompatibilitat von kationen- aktiven Wirkstoffen, wie 8-Oxichinolinsulfat, Trypafla- vine!, Neomycin-B-sulfat, Bradosol@, Myxal@, Riseptin@

werdei, die im Falle der Bildung schwe; loslicher Ver- s piarmaz. Ztg. 104, 1110 [1959]

Tabelle 4

Verdiinnungsversuche mit Decoderm@ in Gegenwart verschiedener Zusutze

Original Decoderm

70 "/u H,O 65 O / u H,O 60 O / o H,O 52 'in H,O 40 "/o H,O 32 "/o H 2 0 27 "/a H,O 23 "in H,0 20 O/o H,O

Zi.-Mu. -t- + + + + + + + + 30OC + + + + + + + + + 420C -1- + + + + - i f f f

+ 10Olu Zi.-Mu. + + + + + + + + + Salicyl- 30° C - - - + + t + + + saure 42°C - - - - - - f f f

Zi.-Mu. + + + + + + + + + 42OC + + + + + f - + f -

+ 3 " / 0 300 c + + + + + + + + + + Borsaure

+ 5 ' l o Zi.-Mu. + + + + + + + + + Schwefel 30° C + + + + + f - + f f subl. 42°C + + f f + f f f k

Z1.-Mu. + + + + + + + + + +10"/0 300 c + + + + + f f 0 f Ichth~ol 4 2 0 ~ f f. f - + + 100 OIo Zi.-Mu. + 0 + + + 0 + 0 + Zink- 30OC k 0 - + f + 0 - + 0 f paste 42°C k 0 f f f 0 f 0 f

Zi.-Mu. + 0 + 0 + 0 + 0 + 30°C f 0 + 0 + 0 + 0 f 42OC * 0 f 0 - 0

- 0 - -

100 " l o Ewerin@ - 0 -

0 + 0 + 0 + 0 + 30°C + 0 + 0 + 0 + 0 t

0 f 0 - 0 - 0

100 0/u

Liquor carbonis detergens

Zi.-Mu. + 42OC k -

10 "/o Zi.-Mu. + 0 + 0 + 0 + 0 + Sulfacet- 30°C + 0 + 0 + 0 + 0 + amid 42°C f 0 f 0 f 0 t 0 f

.-

Zi.-Mu. + 0 + 0 + 0 + 0 + 30°C + 0 + 0 + 0 f 0 f 42OC + 0 + 0 + 0 f 0

10 "/o Sulfacet- amid Natrium

-

Zi.-Mu. + 0 + 0 + 0 + 0 -t 30OC + 0 + 0 + 0 f 0 f

10 "/o Tumenol- Ammo- nium

- 0 - 0 - 0 - 0 42°C -

10 "/o Zi.-Mu. - 0 - 0 f 0 + 0 + Hydrarg. 30°C * 0 f 0 f 0 f 0 f Praz.Alb. 42" C - 0 - 0 f 0 f 0 f

Zi.-Mu. - - - - -~ f + + + 3O0C 0 0 0 0 0 5 f f t 42°C 0 0 0 0 0

3 " l o Resorcin - - - - + = gleichma5ige Creme, f. = minimale Entmischung, - = entmischt, 0 = nicht bestimmt

F E T T E . S E I F E N . ANSTRICHMITTEL 71. Jahrgang Nr. 5 1969 391

und Zephirol@, mit cetylstearylschwefelsaurem Natrium. I m Rahmen unserer Versuche zur Entwicklung von Refo- bacin@-Creme und Decoderme-Creme wurde eine der- artige Unvertraglichkeit des positiv geladenen Gentamy- cinmolekuls mit cetylstearylschwefelsaurem Natr ium uncl mit Natriumlaurylsulfat in folgender Weise festgestellt:

I I1

111

Abb.

= Gentamycin + cetylstearylschwefelsaures Natrium = Gentamycin + Polyoxiathylensorbitanfettsaureester = Gentamycin + Natriumlaurylsulfat

6. Unvertraglichkeit von Gentamycin mit verschiedenen oberflachenaktiven Verbindungen

Gibt man eine wal3rige Wirkstofflijsung zu einer Losung der genannten Emulgatoren, so beobachtet man sofort eine deutliche Trubung infolge Bildung der entsprechen- den schwerloslichen Salze (Abb. 6).

Siibstilutioiisweis~~cfir uon Emiilgnloren in DAB-Cremes Die Verwendung von ionogenen Emulgatorep wirft

daruber hinaus zum Teil mitunter hinsichtlich der phy- siologischen Vertraglichkeit oder auch Empfindlichkeit gegenuber Sauren und Laugen Probleme auf, so dal3 Versuche zur Substitution von Cetylstearylsulfat-Na (in der DAB 7 Grundlage Ungt. emulsificans aquos.) von uns durchgefuhrt wurden. Ein Ersatz von Wollwachs- alkohol in Ungt. alcoholum lanae aquos. (DAB 7 ) durch bessere Emulgatoren erschien ebenfalls dringend not- wendig.

Folgende Rezepturen wurden untersucht:

1. Unguentum emulsificans aquosum

Lanette N 9.0 "0

Vaseline 10.5 O / o

Paraffin01 dickflussig 10.5 OIo Wasser 70.5 "10

Tabelle 5

Unterszich~~ngen uber die Eigniing vcrschiedener EmulgatorPn f u r DAB-Rr:r{ltiiren

Modifizierte Ungt emulsificans aquosum DAB 6

Vers. Emulgator Paraffin Aussehen Aussehen Aussehen nach Emu1s.- mpr mpr mpr Nr. liquid. nach nach 1 Woche 15 Std. bei 50° C Typ bei 0" C bei 22°C A

Herstellung Zi.-Temp.

2/67

3167

13/67

10167

12/67

21/67

42167

43/67

44/67

9 O / o Lanette N (Dehydag) emulg. Cetylstearylalk.

9 " l o Wollwachs- alkohol

9 Oio Cremophor (BASF) A fest nichtion. Fett- al koholderivat

9 O / o Dehymuls E (Dehydng) gem. hohermole- kularer Ester

9 O/u Dehyinuls K

gem. hohermole- kularer Ester

(Dehydag)

9 O/o Arlacel 183 (Atlas) Sorbitan- sesquioleat

9 O/o Dehymuls E (Deh ydag)

9 O / o Dehymuls K ( D e b d a d

9 O/o Cremophor (BASF) A fest

gleichmafiige Creme

feste, gleich- maiige Creme

gleichmaiige, sehr weiche Creme

gleichmafiige, glanzende Creme

gleichmaflige, glanzende Creme

gleichmafiige, glanzende Creme

dafiir einges.: gleichmaDige Vaseline 21 O i o Creme

gleichmafiige Vaseline 21 O i o Creme.

gleichmaiige, sehr weiche

l'aseline 21 O i o Creme

noch gleichmafiig

noch viillig in Ordnung

noch gleichmaiig

noch gleichmaiig

noch gleichmaaig

leichte Ul- ausscheidung, sonst noch gleichmat3ig

noch gl ei chm aDig

noch gleichmagig

noch gleichmaiig

noch gleichmafiig

deutliche Ent- mischungstend.

noch gleichmaliig

leichte Ul- ausscheidung, sonst noch gleichmaiig

leichte 01- ausscheidung, sonst noch gleithmafiig

leichte U1- ausscheidung, sonst noch gleichmafiig

leichte Vaselin- ausscheidung

leichte Vaselin- ausscheidung

total auf- getrennt

UiW

W/U

UiW

WIU

WiU

WIU

WiU

wiu

UIW

420 435

174 228

660 759

246 330

300 429

420 594

210 282

258 330

660 759

15

54

99

84

129

174

72

72

99

392 FETTE ' S E I F E N . A N S T R I C H M I T T E L 71. Jahrgang Nr. 5 1969

Tabelle 6

Utitoi tiichzingcn ubcr dic E i g t z ~ i n g verschiedener Enzulgutoren f u r DAB- Rezcptiii rti

Modifizierte Ungt. alcoholum lanae aquosurn DAB 6

Vers. Eniulgator Aussehen Aussehen Aussehen nach Emu1s.- mpr rnpr rnpr Nr. nach nach 1 Woche 15 Std. bei 50° C T y p bei Oo C bei 22O C A

Herstellung Zi.-Temp.

1/67 3O/o Wollwachs- alkohol

9'67 3 "/o Dehymuls E (Dehydog) gem. hohermole- kularer Ester

11167 3 O / o Dehymuls K (Dehydag) gem. hohermole- kularer Ester

gleichmaflige, gleichmaflige, deutlicher Ent- [este Creme feste Creme mischungstrend WIU 189 243 54

etwas weicher als 1167, unverandert unverandert vijllig gleichmai3ig gleichmaflig gleichrnaflig WIU 306 363 57

viillig gleichrnaflige Creme, etwas wei- noch gleieh- leichte Vaseline- cher als 9167 mal3ige Creme ausscheidung W/U 366 41 1 45

2. Unguentum alcoholurn lanae aquosurn Wollwachsalkohol 3.0 O/o Vaseline gelb 5.0 O / o

Paraffin dickflussig 30.0 O/o Wasser 50.0 O / o

Hartparaffin 12.00/0

In ausgedehnten Versuchsreihen wurden zahlreiche nicht ionogene Emulgatoren auf ihre Eignung fur die DAB-Rezepturen gepriift. Die besten Grundlagen sind in Tab. 5 und 6 angegeben.

Aus Tab. 5 ersieht man, dai3 in der fixierten Grund- rezeptur die besten Cremes unter Phasenumkehr von CJ/W nach WKI entstehen (Vers. 42/67). Bei Ungt. alc. lan. aquos. liegen die Verhaltnisse analog. Hier tritt erwartungsgemai3 keine Anderung des Systems ein, so dai3 eine Rezeptur gem. Vers. 9/67 als stabile W/U- Creme niit hervorragenden galenischen Eigenschaften zur Aufnahme in das DAB vorgeschlagen wurde.

Bestimnmng der Mik1-openetration Im Rahmen der eben erwahnten Versuchsreihen haben

wir bei Einsatz verschiedener Emulgatoren starke Ein- fliisse auf die Konsistenz und Streichfahigkeit beob- achte t 10-12.

Eine wichtige Kennzahl zur Charakterisierung einer Creme oder Salbe stellt die Penetration als Mai3 fur die Konsistenz oder Plastizitat der Zubereitung dar, wobei auch die Frage des Temperatureinflusses auf die Kon- sistenz gepriift werden kann") 13. Die Gerate, mit denen die Mei3werte ermittelt werden, die sog. Penetrometer, wurden urspriinglich fur die Beurteilung von Schmier- fetten und Vaseline entwickelt. Es handelt sich dabei nicht um korrekte rheologische Messungen, sondern urn eine konventionelle Methode, die in der USP XVII zur Konsistenzbestinimung von Vaseline angegeben ist. Auch im 1 . Band von .,Hagcr's Handbuch der Pharmazeu- tischen Praxis" (1967) ist auf S. 104 und 105 eine Be- schreibung der Methode angegeben. Fur unsere Unter- suchungen wurden Miluo-Penetrationsmessungen nach

lo E. Nurnberg, Arzneimittelforsch. 16, 14 [1966]. E. Nzir?zbcrg, Arzneirnittelforsch 18, 1 1 [1968]. E . Niirnberg, Dtsch. Apotheker-Ztg 26, 907 [l968]. F . Neiiwnld, Dtseh Apotheker-Ztg. 103, 229 [ 19631.

F E T T E . S E I F E N A N S T R I C H M I T T E L 71 Jahrgang Nr 5 1969

der Mikro-Konus-Methode nach H . Klein l4 durchge- fiihrt "..

Die Penetration bzw. Mikropenetration wird ausge- driickt durch die Eindringtiefe in Zehntel mm, um die ein normalisierter Konus bzw. Mikrokonus (18-161) unter bestimmten Priifbedingungen (Priiflast, Eindring- zeit, Temperatur der Probe, Vorbehandlung der Probe) freifallend und senkrecht in eine Probe eindringt. Zur Messung wird ein Standardkonus verwendet (Mefiein- heit: mm. 10-l).

Die Mikropenetration ist die mit 3 multiplizierte Ein- dringtiefe des Mikrokonus nach H. Kleiiz l4 (18-161). Sie wird bestimmt, indem zunachst die Ablesevorrich- tung auf Null gestellt wird und dann der Mikrokonus mit der Spitze auf der Oberflache der in einer Mikro- Prufform befindlichen Salbe oder Creme so angebracht wird, daB die Konusspitze die glatt gestrichene Auflage in der Mitte gerade noch nicht beruhrt.

Beim Einfiillen von Creme- zubereitungen mul3 die Probe ohne vorheriges Schmelzen in die Mikro-Prufform gebracht werden, da sonst eine Ande- rung des Emulsionssystems eintreten konnte. Luftein- schliisse sind unter allen Um- standen zu vermeiden, und die Oberflache der Probe mui3 vollkommen glatt sein. Nun wird die Arretierung fur Fall- stab mit Konus genau 5 Sek. lang gelost. Der nach dieser Abb.7. Mikro-Penetrometer Zeit auf der runden Skala abgelesene Wert (in Zehntel mm) wird mit 3 multipli- ziert und ergibt die Mikro-Penetration (nipr-Wert) des betreffenden Fettes; es wird jeweils der Mittelwert aus mindestens 3 bis 5 Einzelmessungen bestimmt. Je groi3er

I ' H . R k i ? ~ , Mineraloltechnik, Nr. 10 [1959]. ':. Lieferfirma des Penetrometers: Fa. Sonzmer & Rlingc, IiC,

Berlin-Friedenau.

393

die Zahl der Penetrometergrade ist, um so weicher ist der Korper. Bei Durchfuhrung der Messungen wurde beob- achtet, daf3 die MeGwerte schwer reproduzierbar sind und offensichtlich eine Abhangigkeit von den Aufbewah- rungsbedingungen, insbesondere der Lagerungsdauer, besteht. I n frisch hergestellten Zubereitungen lagen die Werte zum Teil betrachtlich hoher, und die mpr-Wert- Differenz zwischen den 0" C- und den 22" C-Mustern stieg wesentlich starker an. Es ist daher erforderlich, die Pra- parate mindestens eine Woche lang vor der Penetrations- messung herzustellen, wobei Lufteinschlusse weitest- gehend zu vermeiden sind. Falls man die Emulgierung

in einer modernen geschlossenen Apparatur, die mit Planetenruhrer und einem Mixer (Ultraschall-Effekt) ausgestattet ist, und in der man die Zubereitung auch durch Anlegung eines Vakuums entluften kann, aus- fuhrt, erhalt man Cremes, die keine mpr-Wert-Differenz in Abhangigkeit von der Lagerungsdauer zeigen, d . h. man erhalt bereits unmittelbar nach der Herstellung die gultigen mpr-Werte. Ober diese Einfliisse wurde kiirz- lich ausfuhrlich berichtet 12.

Fur die Ausfuhrung aller experimenteller Arbeiten danke ich Frau D. Kaffenberger und Herrn G. Grimm.

Untersuchungen uber die Wirksamkeit von Konservierungsmitteln in anionaktiven Tensiden I1 *

V o n 1ng.-Chem. G. S c h u s t e r und Dr. med. H . M o d d e "* Aus den Laboratorien der Chemischen Fabrik Griinau GmbH, Illertissen

Vff. untersuhten die konservierende Wirkung von p-Chlor- m-kresol und der pHB-Methyl/Xthylester-Kombination 1 + 1 in Losungen anionaktiver Tenside. Die Konservierungsmittel wur- den in zwei verschiedenen Konzentrationen eingesetzt. Die Kon- zentration der Tenside (Laurylsulfat und Eiweihfettsaurekon- densat als Natrium- bzw. Kalium- und Triathanolaminsalz) wurde von 0.1 bis 10.0 g/100 g variiert. Der pH-Wert der Losun- gen betrug 7. Die Inaktivierung der untersuchten Konservie- rungsmittel durh die eingesetzten anionaktiven Tenside tritt erst ab einem bestimmten Verhaltnis von Tensid zu Konser- vierungsmittel (Wirkungszahl] ein. Unterhalb dieser Wirkungs- zahl sind die Konservierungsmittel voll wirksam, oberhalb werden die Konservierungsmittel dagegen inaktiviert.

Investigations on the Efficacy of Preserving Agents in Anion Active Surfactants I1

The authors investigated the preserving action of p-ddoro- m-cresol and of pHB-methyl/ethyl ester combination (1 + 1) in solutions of anion active surfactants. The preservatives were employed at two different concentrations. The concentration o€ the surfactants (lauryl sulfate and protein-fatty acid conden- sate as sodium, potassium and triethanolamine salts) was varied from 0.1 to 10.0 g/lOOg. The pH of the solutions was 7. The deactivation of the preservatives investigated here by the anion active surfactant occurs only after a certain ratio of surfac- tant to preservative is reached. Under this ratio the preser- vatives are fully effective; above this, however, are the preser- vatives deactivated.

Im Teil I ' dieser Arbeit berichteten wir iiber die Inaktivierung von schwer wasserloslichen Konservie- rungsmitteln durch anionaktive Tenside. Bei der Dis- kussion der Ergebnisse wurde die Moglichkeit nicht aus- geschlossen, daf3 diese Inaktivierung erst von einem bestimmten Verhaltnis des anionaktiven Tensids zum Konservierungsmittel ab eintreten kann, wie dies D. L. Wedderburn fur nichtionogene Tenside nachgewiesen hat.

Z u r Klarung dieser Frage fuhrten wir weitere Ver- suche durch, uber die nachfolgend berichtet werden soll.

'k Vortrag anlafilich des DGF-Kongresses in Miinster/Westf.

':+ Oberarzt am Bakteriologischen Institut des Kantons St.

1 G. Sdus ter u. H . Modde, Fette . Seifen . Anstrichmittel 70, 169 [1968]. D. L. Wedderbiirn, J. SOC. Cosmetic Chemists' 9, 210 [1958].

am 9. Oktober 1968.

Gallen. Schweiz.

Etudes sur I'efficacitb des conservateurs dans les anioniques I1 Les auteurs ont Qtudie l'effet conservateur du p-hlore-m-

cresol et de la combinaison 1 + 1 d'esters methyliquelethylique de pHB dans des solutions d'anioniques. La concentration de ceux-ci (laurylsulfate et condensat de proteine sur acide gras sous forme de sel sodique ou potassique et de triethanolamine) variait de 0.1 1 10 gi100 g. La valeur pH des solutions represen- tait 7. Au-dessus d'un certain rapport anionique : conservateur (indice d'effet], les conservateurs sont inactives.

M a t e r i a l u n d M e t h o d i k

I . Material 1. Versuchslosungen

Fur die Versuche setzten wir die anionaktiven Tenside Laurylsulfat und Eiweififettsaurekondensat als Natrium- bzw. Kalium- und Triathanolaminsalz ein. Der pH-Wert der Lo- sungen betrug 7.0 -I 0.1. Um moglichst aussagekraftige Ergeb- nisse zu erhalten, wurde die Konzentration der Tenside stark variiert, und zwar von 0.1 bis 10.0 gi100 g Versuchslosung, abhangig vom Gehalt der Versuchslosungen an Konservie- rungsmitteln. Ferner wurden Kombinationen der Tenside in den vorliegenden Konzentrationen mit 1 "/a Eiweifihydrolysat untersucht.

2. Konservierungsmittel Die Konservierungsmittel wurden in zwei verschiedenen

Konzentrationen verwendet, und zwar p-Chlor-m-kresol mit 0.1 und 0.3 g/100 g und die pHB-Ester-Kombination Methyl/ Athylester 1 + 1 mit 0.2 und 0.3 g!100 g.

F E T T E . S E I F E N . A N S T R I C H M I T T E L 71. Jahrgang Nr. 5 1969 394