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Diagnostik und Therapie bei Parvovirus B19 und Zytomegalievirus Infektionen in der Schwangerschaft
Rainer BaldLeitender Arzt Pränatalmedizin
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe im Klinikum Leverkusen
Martin EndersLabor Prof. G. Enders und Partner
Labor Prof. Gisela EndersStuttgart
Samstag, 5. November 11
Parvovirus B19 (B19V)
Samstag, 5. November 11
Parvovirus B19- Erreger und Epidemiologie -
• ss-DNA Virus ohne Hülle
• Weltweit verbreitet, Tröpfcheninfektion
• Haupt-Zielzellen: Vorläuferzellen der Erythropoiese
• Klinik: postnatal 30% asymptomatische Infektion, Ringelröteln/Exanthem, Arthropathien
• Ca. 60-70% der Schwangeren sind seropositiv
• Infektionsquelle: Kinder 3-10 Jahre, (Blutprodukte)
• Intrauterine Transmision ➠ Abort, Anämie, Hydrops
Samstag, 5. November 11
B19V-bedingtes Hydrops- und Abortrisiko in Abh. vom Gestationsalter bei mütterlicher Infektion
GA (SSW) Risiko für Hydrops Risiko für Abort / IUFT
Transmis-sionsrate
Anteil asym. Infektionen
< 13 3,9 % (2/51) 7,8 % (4/51) ? ?
13-20 11,9 % (8/67) 6,0 % (4/67) ? ?
>20 0 % (0/118) 0 % (0/118) >50 % Hoch
Total 4,2 % (10/236) 3,4 % (8/236) 30-50 % ? Hoch
Enders M et al. JCV 2010
Samstag, 5. November 11
Intervall zwischen mütterlicher B19V- Infektion und Auftreten Hydrops fetalis
N=40 Hydropsfälle
Wochen nach Erkrankungsbeginn
Enders M et al., Prenat Diagn 2004
Anz
ahl F
älle
[n]
?, <5%
Samstag, 5. November 11
B19: Virusstruktur und Antigene mit diagnostischer Bedeutung
Broliden K et al. J Intern Med. 2006
Kapsid95% VP2 (58 kD); 5% VP1 (83 kD):à Neutralisation; Zelleintritt; Hemmung der Hämatopoese (VP2)
Nicht-Strukturprotein (NS1): Zytotoxizität (Apoptose); Replikation; Transkription
Samstag, 5. November 11
B19V Diagnostik: Methoden
Testformat EinsatzAntikörpernachweis• B19V IgG- und IgM-AK Immunoassay (IA),
Immunfluoreszenz-Test
Routinediagnostik- Immunstatus- Akute Infektion
• Epitop-spez. IgG-AK Immunoassay,Line-Blot
Serologische Zusatzdiagnostik(Eingrenzung des Infektionszeitpunktes)• Antigen-spez. IgG-AK (NS-1) Line-Blot
Serologische Zusatzdiagnostik(Eingrenzung des Infektionszeitpunktes)
Erregernachweis• Nukleinsäurenachweis (B19V nicht in Routine-
Zellkultur anzüchtbar)
NAT z.B. Real-time PCR (Taqman,LightCycler)
Zusatzdiagnostik in Schwangerschaft; Pränataldiagnostik
Samstag, 5. November 11
Antikörperbildung u. Virämie bei Schwangeren mit akuter B19 Infektion
VP2-IgG (konformelle Epitope); VP1-IgG
VP2-IgG lin.
NS-1
B19-DNA
B19-IgM
Enders M et al. JCV 2006
Samstag, 5. November 11
Parvovirusinfektion
Samstag, 5. November 11
Algorithmus zur Immunitätsabklärung in der Schwangerschaft nach Kontakt
Immunstatus der Mutter
IgM(-) ; IgG(+)IgM(+) ; IgG(+)IgM(-) ; IgG(-)
Frühere Infektion mit B19, Schutz ist
anzunehmen
V.a. akute/kürzliche B19 Infektion
Keine ImmunitätKontrolle n. 2-3
Wochen
IgM(+) ; IgG(+):Akute Infektion
IgM(-) ; IgG(-): Keine Infektion, keine Immunität
2. Blutprobe zur Bestätigung; Ggf. PCR bzw. Zusatzteste bei unklaren Befunden bzw. Eingrenzung des Infektionszeitpunktes
Samstag, 5. November 11
Algorithmus zur Immunitätsabklärung in der Schwangerschaft bei Exanthem
Immunstatus der Mutter
IgM(-) ; IgG(+)IgM(+) ; IgG(+)IgM(-) ; IgG(-)
Ausschluss einer akuten Infektion
mit Parvovirus B19, Schutz ist
anzunehmen
V.a. akute / kürzliche B19
Infektion
Exanthem nicht B19-bedingt
2. Blutprobe zur Bestätigung;Ggf. PCR und serologische Zusatzteste bei unklaren Befunden bzw. zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes
Samstag, 5. November 11
Algorithmus zur Immunitätsabklärung in der Schwangerschaft bei Anämie / Hydrops / IUFT
Immunstatus der Mutter
IgM(-) ; IgG(+)IgM(+) ; IgG(+)IgM(-) ; IgG(-)
Hydrops / IUFT nicht B19-bedingt
CAVE – IgM kann bereits wieder unter die Nachweisgrenze abgefallen sein.➠ Zusatzteste inklusive PCR zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes anfordern;➠ bzw. invasive Diagnostik/Therapie oder postmortal Erregernachweis in fetalen Geweben anstreben
Samstag, 5. November 11
•Erregernachweis vorrangig – Goldstandard ist der quantitative Nachweis von B19V DNA (mittels PCR)
• In der Regel hohe Viruslast im Fruchtwasser bzw. Fetalblut nachweisbar (>106 cop/ml)
• IgM Bestimmung im Nabelschnurblut hat eine sehr geringe Sensitivität (<30%)
B19V Diagnose beim Feten
Samstag, 5. November 11
Hydrops Periventrikulitis Anämie
AV-Klappeninsuffizienz Hydrops placentae AV-Klappeninsuffizienz
Verschiedene sonographische Hinweise
allerdings unspezifisch•Parvo B 19, CMV, Röteln, Toxoplasmose, Malaria, Lues .....
Samstag, 5. November 11
Intrauterine Therapie
1. Liley AW. Iintrauterine Transfusion of Foetus in haemolytic disease. Br Med J 1963; 2:1107.
1963 wurde die RH-Inkompatibilität die ersteintrauterin behandelbare fetale Erkrankung,nachdem Liley1 die erste intrauterineintraperitoneale Transfusion durchführte
Samstag, 5. November 11
Cordocentese
1986 bis heuteSamstag, 5. November 11
Intraarterielle/intravenöse Transfusion
18+5 SSW
Samstag, 5. November 11
G1P0, 20+4 SSW
20+4 SSW, Aszites, Perikarderguss, Vmax. in der ACM hoch, Freitag Nachmittag
Samstag, 5. November 11
Samstag, 5. November 11
Samstag, 5. November 11
0
2,3
4,7
7,0
9,3
11,7
14,0
1,1
3,85,1 5,3
6,5 6,6
9,110,8
6,0
7,98,9
7,6
12,1 11,912,7 13,3
20+4 21+0 21+6 22+3 23+0 23+5 24+5 25+5
Hb P1 Hb Pe
Parvo B 19 Infektion, 20+4 SSW
Samstag, 5. November 11
Samstag, 5. November 11
0
100
200
300
400
500
8,020,0 12,0
33,054,0
22,046,0 53,0
464,0443,0
487,0 488,0474,0
501,0489,0 493,0
20+4 21+0 21+3 21+6 22+3 23+0 23+5 24+5
Thrombos P1 Thrombos P2
Parvo B 19 Infektion, 20+4 SSW
Samstag, 5. November 11
Abschätzen der fetalen Anämie
Nicht invasiv•Ultraschall•Dopplerultraschall
Invasiv•Serielle Cordocentesen
Samstag, 5. November 11
Nicht invasive Methoden zur Beurteilung der fetalen Anämie
Brass et. al. 1988 zeigten erstmals einen Zusammenhang zwischen der systolischen Geschwindigkeit in der ACM und dem Hämatokrit
Mari et al. 1995 maßen die „peak flow velocity“ in der Arteria cerebri media und korrelierten diese mit dem fetalen Hämatokrit
Samstag, 5. November 11
ACM Vmax: Korrekte Messung
73,1 cm/s
0 °45,9 cm/s
41 °
Samstag, 5. November 11
Vmax - Werte der ACM und Hb-Werte
o keine/milde Anämie▲ mäßige/schwere Anämie● Hydrops
nach Mari, 2000
Samstag, 5. November 11
Oepkes et al 2006, NEJM
Sensitivität Spezifität Exaktheit
ACM V max 88 % 82 % 85 %
Samstag, 5. November 11
Anämie - Ultraschall
Samstag, 5. November 11
Klappeninsuffizienz Hb 4,6 g/dl
Kardiomegalie Hb 4,6 g/dlKlappeninsuffizienz Hb 0,9 g/dl
Klappeninsuffizienz Hb 1,2 g/dl
Samstag, 5. November 11
Hb 1,2 g/dlHb 1,7 g/dl
Hb 1,8 g/dlHb 1,6 g/dl
Samstag, 5. November 11
Vor Transfusion; HB: 4,3 g/dl
Nach Transfusion; HB: 8,4 g/dl
Samstag, 5. November 11
Probleme der ACM
10 Zimmerman, R, Carpenter, RJ Jr, Durig, P, Mari, G. Longitudinal measurement of peak systolic velocity in the fetal middle cerebral artery for monitoring pregnancies complicated by red cell alloimmunisation: a prospective multicentre trial with intention-to-treat. BJOG 2002; 109:746.
11 Oepkes, D, Seaward, PG, Vandenbussche, FP, et al. Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal anemia. N Engl J Med 2006; 355:156.
12 Sallout, BI, Fung, KF, Wen, SW, et al. The effect of fetal behavioral states on middle cerebral artery peak systolic velocity. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:1283.
13 Shono, M, Shono, H, Ito, Y, et al. The effect of behavioral states on fetal heart rate and middle cerebral artery flow-velocity waveforms in normal full-term fetuses. Int J Gynaecol Obstet 1997; 58:275.
•Falsch positiv Raten von 10-18% (moderate bis schwere Anämie) werden berichtet10,11,13
•Nach 35 Schwangerschaftswochen nehmen die „falsch positiv Raten“ deutlich zu12
•Messung in fetaler Ruhe• Fetale Atembewegungen
•Falsch negative Raten von > 20% durch Druck der Schallsonde auf den fetalen Kopf
Samstag, 5. November 11
B19-Infektion in der Schwangerschaft – Fortschritte (Erfahrungen 1987–2008, Enders/Bald)
•Fetales Risiko (Hydrops fetalis, Verlustrate) ➠ kleiner als früher beschrieben (prosp. Studien)
•Bisher kein erhöhtes Missbildungsrisiko festgestellt ➠ keine Indikation für SS-Abbruch
•Verbesserte nicht-invasive Anämiediagnostik (Farbdoppler)
•fetale Therapie mit Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten ⇒ schnelle Therapie senkt fetale Verlustrate
•Bisher keine Auffälligkeiten bei Neugeborenen, die intrauterin therapiert wurden bis auf eine Studie von Nagel 2010: •neuromotorische Spätfolgen bei (5/16) intrauterin
transfundierten Kindern entdeckt im Alter von 6 Monaten bis 7 Jahre
Samstag, 5. November 11
Zytomegalievirus (CMV)
c
Samstag, 5. November 11
Zytomegalievirus (CMV) - Erreger und Epidemiologie -
• ds-DNA Virus mit Hülle• Breiter Zelltropismus• Primärinfektion ➠ Persistenz• Rekurrenz (endogene Reaktivierung oder
Reinfektion) ➠ erneute Virämie und Virusausscheidung
• Weltweit verbreitet, Schmierinfektion• Ca. 40-50% der Schwangeren sind seropositiv (BRD)• Infektionsquelle: Kinder <3 (6) Jahren,
Sexualpartner• Intrauterine Transmission ➠ Hör- und
Sehstörungen, Intelligenzminderung, spastische Paresen u.a.
Samstag, 5. November 11
Transmissions- und Schädigungsrate in Abh. von der Art der mütterlichen CMV-Infektion
CMV-Primärinfektion:Risiko für fetale CMV-Infektion
30–70% (abh. vom GA)
CMV-Rekurrenz:Risiko für fetale CMV-Infektion bei
präkonzeptioneller Immunität <1,0%
Symptomatisch bei Entbindung: ?
Spätschäden: ?
Asymptomatisch bei Entbindung: 87%
Spätschäden: 13,5% (v.a. Hördefekte)
Spätschäden:40%–58%
Symptomatisch bei Entbindung: 13%
FAZIT: >80% der mütterlichen CMV Primär-infektionen sind ohne negative Folgen für das Kind
modifiziert nach Dollard SC et al., Rev Med Virol 2007
Samstag, 5. November 11
Transmissionsrate in Abh. vom Zeitpunkt der mütterlichen CMV-Primärinfektion
Nachweis fetaler/kongenitaler CMV-Infektion Nachweis fetaler/kongenitaler CMV-Infektion Nachweis fetaler/kongenitaler CMV-Infektion
Infektionszeitpunkt (SSW)Infektionszeitpunkt (SSW)Infektionszeitpunkt (SSW) n / total % 95 % CI
Präkonzeptionell (1–10 Wo. vor LP)(1–10 Wo. vor LP) 4 / 24 16.7 4.7–37.4
Perikonzeptionell (1 Wo. vor LP ➠ 4+6)(1 Wo. vor LP ➠ 4+6) 10 / 29 34.5 17.9–54.3
1. Trimenon (5+0 ➠ 13+6)(5+0 ➠ 13+6) 25 / 83 30.1 20.5–41.2
2. Trimenon (14+0 ➠ 25+6)(14+0 ➠ 25+6) 29 / 76 38.2 27.3–50.0
3. Trimenon (≥26+0)(≥26+0) 26 / 36 72.2 54.8–85.8
Total 94 /248 37.9 31.8–44.3
Enders G. et al. JCV 2011
Samstag, 5. November 11
Matrix (Tegument)c
Virus-Hülle (Phospholipidmembran)>20 Glycoproteine, NeutralisierendeEpitope: gB (UL55); gH (UL75)
>27 Proteine, meist phosphoryliert und hoch immunogen: pp150 (UL32);pp65 (UL83) =15% der Virion-Masse!;
Genom: ds DNA, ca. 235 kbp
CMV: Virusstruktur und Antigene mit diagnostischer Bedeutung
aus 6 StrukturproteinenNukleokapsid (Ikosaeder)
Samstag, 5. November 11
CMV-Diagnostik: Methoden
Testformate EinsatzAntikörpernachweis
• CMV IgG- und IgM-AK Immunoassay (z.B. EIA) Routinediagnostik
• IgG-Avidität Immunoassay, Immunoblot (IB) Serologische
Zusatzdiagnostik zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes
• Anti-gB IgG-AK IB, EIASerologische Zusatzdiagnostik zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes
• Neutralisierende AK Neutralisationstest
Serologische Zusatzdiagnostik zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes
Erregernachweis• Virusanzucht Schnell-Zellkulturtest
Standard Zellkultur Nachweis einer intrauterinen Infektion (prä- und postnatal)• Nukleinsäurenachweis NAT (z.B. PCR)
Nachweis einer intrauterinen Infektion (prä- und postnatal)
Samstag, 5. November 11
NT = Neutralisierende Antikörper
IgG
Ant
ikör
perti
ter /
IgG
-Avi
ditä
tsin
dex
CMV-Primärinfektion Frühere Infektion
IgM
gB-IgG
langpersistierende IgM-Ak
CMV-Rekurrenz
negativ
NT
IgG Avidität
Samstag, 5. November 11
CMV Diagnostik in Schwangerschaft
• Bestimmung des Immunstatus• nach Kontakt
• bei erhöhtem Expositionsrisiko
• als Screening (zu Beginn der Schwangerschaft; seriell ?)
• Symptome (! Erstinfektion in > 80% asymptomatisch)• Fieber, Kopfschmerzen, Respirationstrakt-Symptome
• Lymphknotenschwellungen, Exanthem
• Abgeschlagenheit, Hepatitis (GOT/GPT), Thrombozytopenie
• Auffälliger Ultraschall
Samstag, 5. November 11
Befundbewertung serologischer CMV Basisteste
IgG negativIgM negativ
v Patientin ist empfänglich➠ Beratung zur Prophylaxe und Kontrolle der CMV IgG Ak alle 8-(10) Wochen bei erhöhtem Expositionsrisiko
IgG positivIgM negativ(IgG Avidität hoch)
v Schutz vor Primärinfektion➠ Keine weiteren serologischen Kontrollen, beachte: CMV Rekurrenz➠ CAVE: Schließt fetale CMV Infektion nicht aus
IgM positiv v Mögliche Ursachen:1. CMV Primärinfektion: Hohes fetales Risiko2. CMV Rekurrenz: Geringes fetales Risiko3. Lang persistierende IgM Ak ➠4. Falsch positive IgM Ak ➠
„Kein“ fetales Risiko !
Samstag, 5. November 11
CMV Diagnose beim Feten
Indikation zur invasiven Pränataldiagnostik (PD):•Serolog. gesicherte CMV-Primärinfektion 1./2. Trimenon
•Auffälliger Ultraschall (und Mutter CMV IgG positiv)
Vorrangig Erregernachweis: •Fruchtwasser: CMV-PCR und Schnellzell-Kultur
•Immediate Early-AG-Zelltest
•Fetalblut: CMV-PCR und IgM-AK-Test
•klinisch-chemische Marker
Prädiktiver Wert der invasiven PD:•negativer Vorhersagewert >96%
•positiver Vorhersagewert >99%Enders G. et al. Prenat Diagn. 2001
Samstag, 5. November 11
Einfluss des Zeitpunktes der Amniozentese auf die Aussagekraft des CMV Nachweises
Zeit zw. mütterl. Infektion und AC
Sensitivität (SZK+ZK+nPCR)
Spezifität (SZK+ZK+nPCR)
≤8 Wo. 50,0 % (5/10) 100 % (4/4)
9–12 Wo. 76,2 % (16/21) 100 % (20/20)
≥13 Wo. 91,3 % (21/23) 100 % (24/24)
Revello et Gerna, JCV 2004
SSW bei AC Sensitivität(PCR+ZK)
Spezifität(PCR+ZK)
≤21 66,7 % (12/18) 100 % (76/76)
>21 96,2 % (25/26) 100 % (46/46)
Enders G et al. Prenat Diagn 2001
Samstag, 5. November 11
Prognostische Marker für kindliche Schädigung bei CMV-infizierten Feten
• Auffällige Befunde in der „Bildgebung“– Ultraschall– MRT (ZNS-Auffälligkeiten)
• Virusspezifische Marker im Fetalblut– Nachweis einer hohen Viruslast– Nachweis CMV-spez. IgM-AK in hoher Konzentration
• Nicht-virusspezifische Marker im Fetalblut– Thrombozytenzahl erniedrigt– µGT erhöht– beta2-Microglobulin erhöht
Enders G et al., Prenat Diagn 2001Benoist G. et al, AJOG 2008Picone O. et al., Prenat Diagn 2008Guerra B et al., AJOG 2008Fabbri E. et al. BJOG 2010
Samstag, 5. November 11
Cytomegalie-Infektion
Moll, Rheder, SchonerInstitut für PathologieUniversität Marburg
Samstag, 5. November 11
Symptomatische cong. CMV Infektion
Mikrozephalie, Petechien
Stagno, Remington, 2005, Petechien
!
Samstag, 5. November 11
Hintergrund
Samstag, 5. November 11
Schlüsselerlebnis
Samstag, 5. November 11
31+1 SSW, NIHF unklarer Ursache
Samstag, 5. November 11
31+1 Hydrops fetalis (Aszites), Polyhydramnie, ACM 72,1cm/s
31+1 Aszites, Hepatosplenomegalie, moderate Anämie, Polyhydramnie
31+1 1. IUT (Hb 8,2 ➙ 12,1 g/dl), Aszitespunktion (353 ml), Thrombozyten 151 x 10 9/l
31+2 Aszites, Hautödem, Hepatosplenomegalie, Polyhydramnie
31+5 EP 1120 ml, Aszites nachgelaufen
Patientin 901795, NIHF
Samstag, 5. November 11
32+1 Labor Prof Enders, Stuttgart : Frische CMV-Infektion
32+534+0
1. Cytotect CP Gabe i.v. (Fet)2. Cytotect CP Gabe i.v. (Fet)
34+1 Kein Aszites, Demissio
38+6 Geburt durch elektive Sectio im Perinatalzentrum
Samstag, 5. November 11
Untersuchung durch die Kinderklinik:Augenhintergrund o.B. Ausscheidung von CMV-Viren (wenig) im UrinIm Liquorpunktat keine Viren nachweisbarBehandlung mit Gancicovir ®
Kind, derzeit über 5 Jahre alt
Aussage des behandelnden Kinderarztes und der
Kinderklinik„.... ist völlig unauffällig“
Samstag, 5. November 11
CMV-Infektion
Bekanntheitsgrad ist immer noch gering•bei Ärzten•bei medizinischen Berufen•in der Öffentlichkeit
Bedeutung•Häufigste infektiöse Ursache mentaler Retardierung
und nicht erblicher Taubheit•Nicht selten unsachgemäße/insuffiziente Beratung
•der Schwangeren mit Überbewertung des Risikos•Schwangerschaftsabbruch
•der Eltern eines asymptomatisch kongenital infizierten Kindes• fehlender Hinweis auf mögliche Spätschäden
•Hörschäden werden erst spät entdeckt
Samstag, 5. November 11
972245, 38 Jahre, G2P1
•25+3 SSW, Serokonversion (Labor Prof. Enders), unauffällige Biometrie, hyperechogener Darm.
•Randständige NS-Insertion an der Hinterwandplazenta
•25+4SSW, 1. Cordocentese und 1. IUTT bei Thrombozytopenie, 1. Cytotect CP Gabe (i.v.)• Fetale Therapie mit Valcyte® 2-0-2 (bis 32+2)
•26+4 SSW, Amniozentese und 2. IUTT•27+4 SSW, 3. IUTT, 1. IUT•29+4 SSW, 4. IUTT und 2. Cytotect CP-Gabe (i.v.)•31+4 SSW, 5. IUTT, 2. IUT
Samstag, 5. November 11
972245, 38 Jahre, G2P1
•32+2 SSW Reduktion der Valcyte® Therapie auf 2-0-0 bis zur Geburt (Erhaltungsdosis)
•32+4 SSW, 6. IUTT, 3. IUT•35+4 SSW, 4. IUT
•Fet seit 32+2 SSW CMV-Virus negativ •Entbindung durch RE-Sectio•Post partale Therapie mit Valcyte® über 2 Wochen
ab 3 Lebenstag•Hörscreening unauffällig
Samstag, 5. November 11
972245, 38 Jahre, G2P1
Samstag, 5. November 11
Samstag, 5. November 11
Samstag, 5. November 11
Samstag, 5. November 11
Symptomatische intrauterine CMV-Infektion: Antenatale Therapie mit CMV-Hyperimmunglobulin und Ganciclovir nach Primärinfektion im 1. Trimester
Valcyte:
Partus
2-0-2 2-0-0
neg
Samstag, 5. November 11
Samstag, 5. November 11
972245, 38 Jahre, G2P1
• Im Alter von 10 Wochen hohe Ausscheidung von CMV-Viren im Urin nachweisbar•Beratung der Eltern (Risiko für Hörstörungen ist von
10% auf 4-5% reduzierbar durch Ganciclovir)•Keine eindeutige Therapieempfehlung
•Im Alter von 6 Monaten•extreme Schwerhörigkeit auf einem Ohr (Grenze 100
Dezibel)•anderes Ohr (noch) unauffällig.
Rat zur Ganciclovir-Therapie über mindestens 6 Monate
Samstag, 5. November 11
Labordiagnostik,Ultraschalldiagnostik und MRT
Samstag, 5. November 11
Klinische Manifestationen beim Neugeborenen mit kong. CMV-Infektion bei Geburt
13% aller kongenital infizierten Kinderdavon Mortalität (erste 6 LW.): ~4%
Art der Symptome bei Geburt (% der Überlebenden)
Systemische (meist transiente): ZNS Symptomatik (bei 72% ein bis mehrere Symptome:
Frühgeburt (<38 SSW) 34%
geringes Geburtsgewicht 47%
Petechien ~54%
Thrombozytopenie ~54%
Hepatosplenomegalie 44-47%
Ikterus 36%
Pneumonie ~11%
Mikrozephalie ~40%
Intracranielle Verkalkungen ~43%
neurologische Auffälligkeiten ~26%
Lethargie/Trinkschwäche ~25%
Krämpfe
Hördefekte
Chorioretinitis
~7%
~41%
~11%Samstag, 5. November 11
CMV-HIG zur Prävention kongenitaler CMV-Infektionen (nach Nigro)
•Die Gabe von HIG an Mütter mit Serokonversion reduziert signifikant das Risiko einer Virustransmission auf den Feten
•Die Gabe von HIG an Mütter mit intrauterin infizierten Feten reduziert signifikant das Risiko einer symptomatischen Erkrankung bei Geburt
•Der beste Weg der Applikation (an die Mutter, an den Feten, in das Fruchtwasser) blieb unklar
•Die Studie war nicht randomisiert und die Zahl der Patientinnen war klein
aber
Samstag, 5. November 11
•Es gab keine Daten über die HIG-Konzentration in den verschiedenen Kompartimenten (Mutter, Fet, Fruchtwasser)
•Es wurden die verschiedenen Wege der Applikation nicht verglichen (Gabe über die Mutter, Gabe an den Feten oder in das Fruchtwasser)
•Es gibt keine Aussage zur Behandlung der Plazenta (durch HIG oder durch Virostatika)
•Die Kosten des HIG ist bei Gabe an die Mutter unvergleichlich größer, als bei Gabe an den Feten (6.000-12.000 € gegenüber 500-1.000 €)
CMV-HIG vor Behandlung von intrauterin infizierten Feten (nach Nigro)
Samstag, 5. November 11
CMV-Therapie - Fragen
•Wie verteilt sich CMV Hyperimmunglobulin in verschiedenen Kompartimenten nach der Applikation?• Übertritt (aktiv/passiv) von der Mutter auf den Feten?
• bei Gabe an den Feten
• Rücktransport (aktiv/passiv) in die Mutter?
• Ist die Cordozentese im Rahmen der Behandlung sinnvoll?
• Ist eine „antivirale Therapie“ möglich und sinnvoll?
Samstag, 5. November 11
CMV-Therapie - unbelegte Thesen
•HIG wird aktiv von der Mutter über die Plazenta auf den Feten übertragen und dort konzentriert
• Immunglobuline werden aus dem Fruchtwasser aktiv über den FC-Rezeptor im Darm des Feten in seinen Kreislauf aufgenommen
•CMV-Hyperimmunglobulin diffundiert passiv aus dem fetalen Kompartiment in das mütterliche Kompatiment
•Eine Cordozentese im Rahmen einer CMV-Therapie bringt keinen Nutzen und ist ein unnötiges, hohes Risiko für den Feten
Samstag, 5. November 11
Ergebnisse – Fall 1:Mutter: CMV Primärinfektion 3./4. SSW, Ø Symptome
mütterliches Blut
Fetalblut
~850 U/kg
~1200 U/kg
~450 U/kg
Dosis200 U/kg
PCR pos., 2.900 cop/mlIgM pos., Index 11,0 (N<0.9)Thromb.: 173 Tsd./µl
PCR pos., 15.000 cop/mlIgM pos., Index 11,7
Nabel-schnurblut
maternale- fetale HIG-Appl. M. Enders, Labor Enders, R. Bald, Leverkusen, 2010
Samstag, 5. November 11
1CMV primary infection of mother between 10. and 15. week2detection of fetal infection in 21+2 weeks (amniotic fluid and fetal blood: CMV DNA positive)
SSW 1 mother1 mother 2 fetus2 fetus
CMV-IgG [mPEIU/ml] gB-IgG [index]CMV-IgG
[mPEIU/ml]gB-IgG [index]
20+3 1580 1,3 - -
21+2 - - <200 0,2
21+2 1. intravascular fetal application of Cytotect (500E)1. intravascular fetal application of Cytotect (500E)1. intravascular fetal application of Cytotect (500E)1. intravascular fetal application of Cytotect (500E)
21+2 1480 1,2 4,4
22+2 - - 1611 3,1
22+2 2. intravascular fetal application of Cytotect (500E)2. intravascular fetal application of Cytotect (500E)2. intravascular fetal application of Cytotect (500E)2. intravascular fetal application of Cytotect (500E)
24+2 2139 1,3 1306 5,9
„Reverser“ Transport via Plazenta von CMV-Hyperimmuneglobulin ?
G. Enders, Stuttgart, R. Bald, Leverkusen
2009
gB-IgG = anti-CMV-gB IgG EIA (index<0,9 = negative) CMV-IgG <200mPEIU/ml neg.
Samstag, 5. November 11
SSW Mütterl. Blut§ FetalblutFetalblut FruchtwassergB-IgG [Index] gB-IgG [Index]gB-IgG [Index] gB-IgG [Index]
vor 0,20,2
14 1. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG1. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG1. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG1. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KGnach 6,86,8
vor 2,82,8
17 2. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG2. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG2. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG2. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG
nach 7,67,6
vor 0,2
19 1. intraamniale CMV HIG Gabe an Fetus; 3500 U/kg KG1. intraamniale CMV HIG Gabe an Fetus; 3500 U/kg KG1. intraamniale CMV HIG Gabe an Fetus; 3500 U/kg KG1. intraamniale CMV HIG Gabe an Fetus; 3500 U/kg KG
nach 3,33,3 2,6
vor 1,11,1
23 1. intravasale CMV HIG Gabe an Fetus; 1000 U/kg KG1. intravasale CMV HIG Gabe an Fetus; 1000 U/kg KG1. intravasale CMV HIG Gabe an Fetus; 1000 U/kg KG1. intravasale CMV HIG Gabe an Fetus; 1000 U/kg KG
nach§Schwangere mit CMV Primärinfektion im ersten Trimester
G. Enders, Stuttgart, R. Bald, Leverkusen
2010
gB-IgG = anti-CMV-gB IgG EIA (index< 0,9 = negative)
Kein Nachweis von CMV-gB IgG Ak im Fetalblut nach intramnialer CMV Hyperimmunglobulingabe
9,5
0,5 (negativ)
Samstag, 5. November 11
Schlussfolgerungen
1. Die hochdosierte Gabe von HIG an die Mutter (< 26. SSW) führt nicht zu messbaren anti-CMV gB-IgG Spiegeln in der fetalen Zirkulation•Keine passive Immunisierung des Feten•Keine antivirale / immunmodulat. Wirkung im fetalen
Kompartiment
2. Nach hochdosierter intrauteriner i.v. Applikation sind anti-CMV gB-IgG über mindestens 4 Wochen in der fetalen Zirkulation nachweisbar•Bislang keine Studien zur fetalen i.v.-Gabe -
klinischer Nutzen •Kein reverser Transport vom Feten zur Mutter
Samstag, 5. November 11
CMV-Therapie - Probleme
•Eine fetale antivirale Therapie erbringt keinen Nutzen?
•Eine antivirale fetale Therapie ist teratogen?
•Eine antivirale Terapie ist mutagen?
Samstag, 5. November 11
Veröffentlichte Fakten
Brady, RC et al.: Pediatr Infect Dis J 2002 Miller, BW: Transplantation 1995
Pescovitz, M: Transplantation 1999 Puliyanda, DP: Transpl Infect Dis 2005
Teratogenität• in Tierversuchen wurden teratogene Effekte
bei hohen Dosierungen beobachtet
Aciclovir: eine Studie mit 20 Probandinnen(zweites und drittes Trimenon) zeigte keineteratogenen EffekteGanciclovir: 4 Fallberichte (2 im ersten Trimenon)zeigte keine teratogenen Effecte
aber
Samstag, 5. November 11
SSW 1 mother 2 fetusGCV-level [mg/l] (trough/
peak)GCV-Spiegel [mg/l] (trough/
peak)virusload [copies/ml]
21+2 - - 880.000
21+2 1.fetal HIG-application (500E)1.fetal HIG-application (500E)1.fetal HIG-application (500E)
22+2 2.fetal HIG-application (500E)2.fetal HIG-application (500E)2.fetal HIG-application (500E)
22+4 Valcyte to the mother (1x900mg/day) Valcyte to the mother (1x900mg/day) Valcyte to the mother (1x900mg/day)
22+6 0,04/ 2,36 -/ 2,49 500.000
24+2 0,03/ 2,24 -/ 2,30 200.000
24+2 3.fetal HIG-application (600E)3.fetal HIG-application (600E)3.fetal HIG-application (600E)
24+6 Valcyte to the mother (2x900mg/day) Valcyte to the mother (2x900mg/day) Valcyte to the mother (2x900mg/day)
26+2 -/ 4,10 -/ 3,90 10.000
28+2 0,39/ - 1,52/ - 6.800
1CMV primary infection of mother between 10. and 15. week 2detection of fetal infection in 21+2 weeks
G. Enders, Stuttgart, R. Bald, Leverkusen
2009
Therapie mit Valganciclovir und CMV-Hyperimmunglobuline (HIG)
Samstag, 5. November 11
CM
V-D
NA
(in
-ho
use
) c
op
x 1
03 /m
l
0
225
450
675
900
21+2 22+2 22+6 24+2 26+2 28+2 30+2
Valganciclovir und HIG intravasalCMV-DNA copies im Fetalblut
880 510 500
200
10 6,8
HIGValganciclovir
0
Samstag, 5. November 11
Periventrikulitis22+6 SSW
Samstag, 5. November 11
Samstag, 5. November 11
Vorteile der Cordocentese
und
•CMV assoziierte Thrombozytopenie und Anämie können diagnostiziert und behandelt werden
•Fetale Viruslast, Medikamentenspiegel und CMV-HIG Spiegel können bestimmt werden
•das Risiko einer Cordozentese wird häufigüberschätzt
bei über 57 Patientinnen, die wegen einerpränatalen CMV-Infection behandelt wurden, führten wir mehrals 115 Cordocentesen durch (HIG intravasal) ohne assoziierteKomplikationen oder IUFT
Samstag, 5. November 11
Samstag, 5. November 11
Abdel-Fattah, SA, Bhat, A, Illanes, S, et al.
TORCH test for fetal medicine indications: only CMV is necessary in the United Kingdom. Prenat Diagn 2005; 25:1028.
Samstag, 5. November 11
Samstag, 5. November 11