04.10.2010

1

Osteoporose Update 2010Diagnostik und Therapie

Marius KraenzlinEndokrinologische Praxis & Labor, Basel

www.endonet.ch

undKlinik für Endokrinologie, Diabetes und klin. Ernährung

Universitätsspital Basel

Frakturrisiko zu Lebzeiten bei Frauen und Männern >50 Jahre

Frauen (%) Männer (%)Frauen (%) Männer (%)

USA 39.7 13.1

Schweden 46.4 22.4

Australien 56.0 29.0

Schweiz 51.3 20.2

www.endonet.ch

Melton et al, J Bone Miner Res 1992, 7: 1005Jones et al, Osteoporos Int 1994, 4: 277J.Kanis et al, Osteoporos Int 2000, 11: 669K.Lippuner et al. Osteoporos Int. 2008:epubR.Rizzoli et al. Swiss Med. Forum 2008;8(Suppl.45): 1-12

Schweiz 51.3 20.2

Jeder 5. MannJede 2. Frau

04.10.2010

2

Frak

tur

25

30

35Osteoporose Osteo-

penie Normal

Beziehung zwischen BMD und Frakturisiko

32x

-1SD

2xRR

Rel

ativ

e R

isik

o fü

r

0

5

10

15

20

25

2x4x

8x

16x

1x

www.endonet.ch

BMD = kontinuierlicher RisikofaktorPrävalente Fraktur = dichotomer Risikofaktor

BMD T-score-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2

0

Bone Mineral Density and Fractures

Fractures per 1,000 person-years Number of fracturesFracture rate

Women with fractures50

Women with fractures

BMD distribution

10

20

30

40

100

200

300

400

www.endonet.ch

1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.50

10

0

100

E.Siris et al. Arch Intern Med. 2004; 164:1108-1112

T-score

04.10.2010

3

4,000

sY

4,000

sY

Auf Basis physiolog. BMD-Abnahme Tatsächlich

Inzidenz Hüftfraktur

3,000

2,000

1 000Inzi

denz

/ 10

0.00

0 P

ers

3,000

2,000

1 000Inzi

denz

/ 10

0.00

0 P

ers

~ 11-facher Anstieg

~ 30-facher Anstieg

www.endonet.ch

1,000I55 7535

Kanis J et al, Osteoporos Int 2008Cooper C et al, Trends Endocrinol Metab 1992

1,000I

55 7535Alter (J.) Alter (J.)

Hui SL et al, J Clin Invest 1988De Laet et al, Br Med J 1997

„ ... bone density measurement

Knochendichte – der Problemfall

y

can

predict risk of fracture

but cannot

identify people who will have a fracture ...“

www.endonet.ch

Marshall D et al; BMJ 1996

04.10.2010

4

Case-Finding StrategieIndikation zur Diagnostik - Densitometrie

Frauen <50 Jahre 50-60 Jahre >60 JahreMänner <60 Jahre 60-70 Jahre >70 JahreWirbelfraktur(en) + (D) + (A) + (A)Orale Glukokortikoide >5.0 mg Prednisolonäquivalent > 3 Mt + (A) + (A) + (A)Cushing-Syndrom + (B) + (B) + (A)Cushing Syndrom (B) (B) (A)Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT) + (B) + (B) + (B)Hypogonadismus (auch vorzeitige Menopause <42 Jahre) + (B) + (B) + (B)Therapie mit Glitazonen bei Frauen + (D) + (A)Nichtvertebrale Fraktur(en) nach dem 50. Lebensjahr ** + (A)Therapie mit Aromatasehemmerrn ** + (A)Antiandrogene Therapie ** + (A)Rheumatoide Arthritis ** + (A)Proximale Femurfraktur eines Elternteils + (B)

www.endonet.ch

Untergewicht (BMI <20) + (A)Nikotinkonsum* + (A)Multiple Stürze (mehr als 1x in letzten 12 Monaten) + (A)Immobilität (kann ohne fremde Hilfe nicht ins Freie) + (A-B)Diabetes mellitus Typ 1 + (A)TSH-Werte <0,3 mU/l + (B)

Evaluation absolutesEvaluation absolutes Frakturrisiko

www.SVGO.ch www.shef.ac.uk/FRAX

www.endonet.ch

04.10.2010

5

Assessment of Fracture Risk (FRAX)► No screening► Case finding strategy based on:

– Previous fragility fracturePresence of significant risk factors– Presence of significant risk factors

- Age- Sex- Low body mass index- Parental history of hip fracture- Current smoking- Alcohol intake 3 or more units daily

S d f t i

www.endonet.ch

– Secondary causes of osteoporosis- Glucocorticoid treatment (>5mg prednisolone daily or equivalent for ≥3 mts)- Hypogonadism- Prolonged immobility- etc

J.Kanis et al. Osteoporos Int. 2008;epub

Alter-Adjustiertes Relatives Frakturrisiko(ohne Knochendichte)

Risiko Faktor RR (95% CI)

Erlittene Fraktur (nach 5 J) 1.85* (1.58-2.10)Glucocorticoid-Therapie 2.31* (1.67-3.20)p ( )Fraktur prox. Femur 2.27* (1.47-3.49) bei Vater oder Mutter Rauchen 1.84* (1.52-2.22)Alkohol > 2 units/d 1.68* (1.19-2.36)Rheumatoide Arthritis 1.95* (1.11-3.42)Body Mass Index

www.endonet.ch

20 vs 25 kg/m2 1.95 † (1.71-2.22) 30 vs 25 kg/m2 0.83 (0.69-0.99)

J. Kanis et al. Osteoporos Int. 2005;16:581

* Effekt persistiert nach BMD Adjustierung (= unabhängig von BMD)† Kein Effekt mehr nach BMD Adjustierung

04.10.2010

6

None

Men

*Hip, spine, humerus, forearm

Probability of Osteoporotic Fracture* at Age 65 Years

Women

20

30

40

50

60

70NonePrior fracture+Glucocorticoids+Family history

ear P

roba

bilit

y (%

)

www.endonet.ch

0

10

20

T-score0 -1 -2 -3

US Caucasian, no CRF, BMI=24

10-Y

e

0 -1 -2 -3

66-jährige Patientin:

10-Jahres Frakturrisiko im Ländervergleich(bei identischen klinischen Risikofaktoren)

T-score -2.5

BMI 23.4 (kg/m2)

www.endonet.ch

Any Fx: 11% 11% 13% 5.2% 4.2%Hip Fx: 2.9% 2.1% 1.7% 1.4% 1.1%

04.10.2010

7

04.10.2010

8

QCountry: Switzerland Name / ID: About the risk factors iN.N.

1. Age (between 40-90 years) or Date of birth

2. Sex

3. Weight (kg)

4. Height (cm)

Age Date of birthY: M: D:

Male Female

Questionnaire: No Yes

No Yes

Clear Calculate

61

53

167

Select DXA

10. Secondary osteoporosis

11. Alcohol 3 more units per day

12. Femoral neck BMD (g/cm2)

BMI 21 65. Previous fracture

6. Parent fractured hip

7. Current smoking

8. Glucocorticoids

9. Rheumatoid arthritis

No Yes

No Yes

No YesNo Yes

No Yes

with BMD

Major osteoporotic

Hip fracture

8.7

1.4

BMI 21.6The ten year probability of fracture (%)

Vorhersagekraft / Frakturrisiko

Wenn ausschließlich auf KMD-Basis:

- problematische Sensitivität bzw positiver Vorhersagewertproblematische Sensitivität bzw. positiver Vorhersagewert(ungeeignete Screening-Methode)

- welche das Frakturrisiko zusätzlich oder unabhängig von der KMD beeinflussen

Wenn zusätzliche Risikofaktoren berücksichtigt:

www.endonet.ch

Kanis J et al; Osteoporos Int 2008

Verbesserung der Sensitivität für jede gegebene Spezifität

04.10.2010

9

Empfehlungen SVGO 2010Indikation – Medikamentöse Intervention

A. Bereits erlittene Fraktur

– Wirbelfraktur oder Fraktur proximaler Femur→ spezifische medikamentöse Therapie

– Periphere Fraktur nach Bagatelltrauma→ Evaluation Frakturrisko mit FRAX und Intervention

basierend auf absolutem Frakturrisiko

www.endonet.ch

B. Ohne Frakturen

► Fixierte Interventionsschwelle:Ab l t 10 J h f kt i ik 15 20%

Mögliche Interventionsschwellen

– Absolutes 10-Jahresfrakturrisiko: >15-20%

► Altersadaptierte Interventionsschwelle:– Absolutes 10-Jahresfrakturrisiko, welches dem absoluten

Risiko einer Person gleichen Alters mit prävalenter Fraktur entspricht

► Interventionsschwelle basierend auf DXA:

www.endonet.ch

– Densitometrische Osteoporose (T-Score -2.5)

► Interventionsschwelle basierend auf nachgewiesener Kosteneffizienz einer Interventionsschwelle

04.10.2010

10

30

40

Consider treatmentbilit

y (%

)

FRAX - WHO Fracture Risk Assessment ToolPossible Interventionthreshold

Alters-adaptierteInterventionsschwelle(NOGG UK)

10

20

30

No treatment

Consider treatment

Maj

or fr

actu

reye

ar fr

actu

re p

roba

b

FixierteInterventionsschwelle(National OsteoporosisFoundation - NOF USA)

(NOGG UK)

www.endonet.ch

040 50 60 70 80 90

Age (years)

10 y

National Osteoporosis Guidelines Group UK 2009

B. Ohne Frakturen► absolute 10-Jahresrisiko für eine osteoporotische Fraktur welches

dem absoluten Risiko einer Person gleichen Alters mit prävalenter

Empfehlungen SVGO 2010Indikation – Medikamentöse Intervention

Fraktur entspricht (Daten CH):

Alter CH-FRAX©

50 Jahre ≥ 10% 60 Jahre ≥ 15% 70 Jahre ≥ 30% 80 Jahre ≥ 40%es

Fra

ktur

risik

o (%

)

20253035404550

www.endonet.ch

80 Jahre ≥ 40%

Alter (Jahre)45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

10-J

ahre

05

1015

04.10.2010

11

Zusammenfassung

► Entscheidung einer diagnostischen Intervention sollte auf Vorliegen von “starken” Risikofaktoren (RR>1.5) basieren

– Haupt-Risikofaktoren: Alter vorbestehende FrakturenHaupt Risikofaktoren: Alter, vorbestehende Frakturen, Untergewicht, Frakturen bei 1°Verwandten, Steroidtherapie

► Therapieentscheidung sollte auf absolutem Frakturrisiko basieren

– Kombination BMD und anderer Risikofaktoren erlaubt bessere Risikobeurteilung und damit gezieltere

www.endonet.ch

g gTherapieentscheidung

► FRAX® validiertes Hilfmittel zur Beurteilung des absoluten Frakturrisikos (www.svgo.ch)

Osteoporose - TherapieRR für neue Wirbelfraktur RR für neue nicht-vertebrale Fx

RLX 60 (MORE)RLX 60 (MORE)

ALN 5/10 (FIT1)

RLX 120 (MORE)

ALN 5/10 (FIT1)ALN 5/10 (FIT2)( )

ALN 5/10 (FIT2)

RIS 5 (VERT-NA)RIS 5 (VERT-MN)

CT 200 (PROOF)

IBN 2 (BONE)IBN 20 (BONE)

ALN 5/10 (FIT2)

RIS 5 (VERT-NA)

CT 200 (PROOF)

IBN 2 (BONE: T <-3)

RIS 2.5/5 (Hip study)

IBN 20 (BONE: T <-3)

RIS 5 (VERT-MN)

ZLN 5 (Horizon)ZLN 5 (Horizon)

DenosumabDenosumab

www.endonet.ch

Adapted from: Rizzoli R, Atlas of Postmenopausal Osteoporosis and P.Delmas Lancet 2002;359:2018

Teriparatid 20 μg

SR-Ranelat (SOTI)SR-Ranelat(SOTI+TROPOS)

0.2 0.6 1.0

Teriparatid 20 μg

SR-Ranelat (SOTI)SR-Ranelat(TROPOS)

0.2 0.6 1.0

04.10.2010

12

BisphosphonatesMechanism of Antifracture Efficacy

RefillingRemodeling space↓ Remodeling space

Mineralization ↑

Remodeling balancepositive

Prevents microstructural damage

Increase BMD• trabecular + to ++• cortical 0 to +

Fracture risk ↓

one

rem

odel

ing ↓

www.endonet.ch

Prevents microstructural damage• trabecular plate perforation• loss of trabeculae• resorption „stress risers“

Preservation ofarchitecture

Bo

B.L.Riggs and M.Parfitt J Bone Miner Res. 2005;20:177

Osteoporose - BehandlungBisphosphonattherapie - Bedenken

► Optimale Dauer der Behandlung = nicht bekannt► Langzeitbehandlung = sicher ?

– Persistiernde Frakturrisiko Reduktion ?Persistiernde Frakturrisiko Reduktion ?– Verlust des Nutzen nach Absetzen der Behandlung ?

► Bisphosphonate akkumulieren im Knochen– excessive Suppression des Knochenumbaus ?– Verminderung der Reparatur-Mechanismen ?– Ungewöhnliche Frakturen ?– Schlechte Frakturheilung ?

www.endonet.ch

– Hypermineralisation der Knochenmatrix ?

Verschlechterung der intrinsischen mechanischen Eigenschaften des Knochens? Frakturrisiko ↑ ?

04.10.2010

13

16

Effect of Bisphosphonate Discontinuation on Lumbar Spine BMD after 5 Years of

Treatment

nge

n%) ALN (n=662)

16

0

4

8

12

mba

r spi

ne B

MD

cha

nom

FIT

bas

elin

e (m

ean

FIT

ALNPBO (n=437)p<0.001

FLEX

0

4

8

12

www.endonet.ch

Black et al, JAMA 2006, 296: 2927

0 1 2 3 4Time (yrs)

Lum

fro

Time (yrs)0 1 2 3 4 5

Pmp women, n=1099FLEX baseline age, 73 yrsFLEX baseline BMD Tscore FN, -2.2Prevalent VFx 34%, prevalent clinical Fx 60%

FLEX –Fracture AssessmentDouble blind placebo-controlled 5 yr follow-up of FIT patients

treated with alendronate for 5yr

ns

25Placebo n=437 Alendronate (5mg n=329 / 10mg n=333)

55%(16%-77%)

ns

ns

Inci

denc

e%

10

15

20

www.endonet.ch

morphometric vertebral fractures

clinical vertebral fractures

non-vertebral fractures

0

5

hip fractures

Black et al, JAMA 2006, 296: 2927

04.10.2010

14

Subtrochanteric Insufficiency Fractures inPatients on Bisphosphonate therapy

www.endonet.ch

S.Goh et al. J Bone Joint Surg. 2007;89:349

Unusual Fractures under Alendronate Therapy

1. Odvina, JCEM 2005 -> 9 Spontanenous Non-vertebral Fractures2. Schneider, Geriatrics -> 1 Case of 2 Spontaneous Fractures Preceded

by Pain and X-ray abnormalities3. Lee, J Endocr Invest 2006 -> 1 Case with Bilateral Stress Fractures3. Lee, J Endocr Invest 2006 1 Case with Bilateral Stress Fractures4. Goh, JBJS, 2007 -> 13 Cases of Subtrochanteric Fractures, 9 on

Alendronate, 5 with Prodromal Pain5. Kwek, Injury, 2008 -> 17 (9 New Ones) Cases of Subtrochanteric

Fractures following 4.8 Yrs Alendronate- Transverse Fracture- Cortical Thickening- Prodromal Pain (73%)

www.endonet.ch

- Prodromal Pain (73%)- Bilateral Stress Fractures (53%)

6. Lenart, NEJM 2008 -> 15 Cases Femoral Shaft Fractures (5.4 Yrs ALN)7. Neviaser, J Orthop Trauma, 2008 -> 60 Cases

-Transverse Fracture, Cortical Thickening, ALN 6.9 Yrs

04.10.2010

15

Bisphosphonat Assoziierte Kieferosteonekrose

www.endonet.ch

R.Rizzoli et al. Bone 2008;epubRobertson et al. Schweiz Med Forum 2007, 7: 408 SVGO aktuell 2-2007 (www.svgo.ch)

Definition: länger als 8 Wochen freiliegenden Kieferknochen der Mandibula und/oder

der Maxilla ohne vorgängige Strahlentherapie oder vorbestehende Kieferknochenmetastasen.

Bisphosphonat Assoziierte Kieferosteonekrose► 95% hochdosierter i.v. BIS► 85% Patienten mit malignen Tumoren (Myeloma,

metastasierender Tumor)S lt b i P ti t it BIS Th i fü O t► Selten bei Patienten mit BIS Therapie für Osteoporose (~1:100‘000)

► Prädisposierende Faktoren– Dental-chiriurgische Eingriff mit Knochenexposition– Chemotherapie– Radiotherapie

Gl ti id B h dl

www.endonet.ch

– Glucocorticoid Behandlung– Schlechte Dentalhygiene– Höhere Doses von BIS und längerer Therapiedauer

R.Rizzoli et al. Bone 2008;epub

04.10.2010

16

Kieferosteonekrose – Prävention und Behandlung► Tumor-Patienten

- Mundhygiene und dentale Kontrolle (alle 6-12 Monate)- Infekt-Foci sucher vor Beginn der BIS-Therapie- Multidisciplinäre Behandlung

O► Patienten mit Osteoporose- Patient informieren dass Komplikation exisiert- Keine spezielle Massnahmen vor Beginn der BIS-Behandlung ausser

anhalten für regelmässige zahnärztliche Kontrollen - Dentalhygiene- Vor eineem Zahnchirurgischen oder Kieferchirurgischen Eingriff

- Information des Zahnarztes/Chirurgen- Infekte vermeiden

www.endonet.ch

- Keine i.v. BIS 2 vor und 4-6 Wochen nach Zeitpunkt des Eingriffes- Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie Diabetes oder

Glukokortikoidtherapie- Engmaschigere Kontrollen- Antibiotische Abschirmung erwägen

R.Rizzoli et al. Bone 2008;epub

RANK-Ligand Inhibition: Denosumab

aktivierte dendritische Zelle

M-CSF

RANKL

Stromazelle/Osteoblast

OPG

Denosumab (RANKL-Ab)

Aktivierte T-ZelleTumorzelle

www.endonet.ch

RANK

Osteoklast Vorläufer OsteoklasthämatopoetischeStammzell

c-Fms

04.10.2010

17

12

14

80

100

SE)

dian

+SE

)Lumbar spine BMD Serum CTxDiscontinued

treatmentRetreatment60 mg QSM

Discontinuedtreatment

Retreatment60 mg QSM

*p<0.05

Effect of Denosumab on BMD and Bone Turnover48-Months results

*

*

-2

0

2

4

6

8

10

-60

-40

-20

0

20

40

60

erce

nt ch

ange

(LS

Mean

+

nt ch

ange

(ser

um C

Tx m

ed *

*

8.8

1

9

1 3 1 8

www.endonet.ch

-4

-6 -100

-80Pe

Perc

en483624120

Months0 3 6 12 18 24 36 48

MonthsPlacebo Denosumab 30 mg

-1.3 -1.8-2.4

ASBMR 2007 – From Miller P et al., Lakewood, USA, abstract 1205, updated

Effects of Denosumab on Vertebral, Nonvertebral and Hip Fracture in Women with Osteoporosis (FREEDOM* Trial)

* Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months

78 % 65 %

Decrease in Vertebral Fracture Incidence over 3 Years: 68%

Placebo

Denosumab

1

1.52

2.53

3.5

2.2 %

0.9 %

3.1 % 3.1 %

1.1 %cide

nce

(%)

61 %p < 0.0001

78 %p < 0.0001

65 %p < 0.0001

www.endonet.ch

S.Cummings et al. N Engl J Med 361:756–765

0

0.51

Year 10-1

Year 21-2

Year 32-3

0.7 %In

04.10.2010

18

Effects of Denosumab on Vertebral, Nonvertebral and Hip Fracture in Women with Osteoporosis (FREEDOM* Trial)

* Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months

Hip Fracture

Hip fractures n = 69

Non Vertebral Fracture

Non Vertebral Fractures n = 531

0 5

1.0

1.5

2.0

lativ

e In

cide

nce

(%)

1.2 %

RRR-40 %

8.0 %

6.5 %

2

4

6

8

10

p = 0.036 p = 0.011

RRR-20 %

www.endonet.ch

0 6 12 18 24 30 360

0.5

Cum

u

MonthsPlaceboDenosumab

0.7 %

0 6 12 18 24 30 36Months

0

2

S.Cummings et al. N Engl J Med 361:756–765

Osteoporose - TherapieRR für neue Wirbelfraktur RR für neue nicht-vertebrale Fx

RLX 60 (MORE)RLX 60 (MORE)

ALN 5/10 (FIT1)

RLX 120 (MORE)

ALN 5/10 (FIT1)ALN 5/10 (FIT2)( )

ALN 5/10 (FIT2)

RIS 5 (VERT-NA)RIS 5 (VERT-MN)

CT 200 (PROOF)

IBN 2 (BONE)IBN 20 (BONE)

ALN 5/10 (FIT2)

RIS 5 (VERT-NA)

CT 200 (PROOF)

IBN 2 (BONE: T <-3)

RIS 2.5/5 (Hip study)

IBN 20 (BONE: T <-3)

RIS 5 (VERT-MN)

ZLN 5 (Horizon)ZLN 5 (Horizon)

DenosumabDenosumab

www.endonet.ch

Adapted from: Rizzoli R, Atlas of Postmenopausal Osteoporosis and P.Delmas Lancet 2002;359:2018

Teriparatid 20 μg

SR-Ranelat (SOTI)SR-Ranelat(SOTI+TROPOS)

0.2 0.6 1.0

Teriparatid 20 μg

SR-Ranelat (SOTI)SR-Ranelat(TROPOS)

0.2 0.6 1.0

04.10.2010

19