Die individualisierte Therapie des Typ 2 Diabetes in der ... · Blutzucker-Senkung verlängert und verbessert das Leben Alter bei Diagnose Fortgeschrittene Komplikationen† Erste

Die individualisierte Therapie des Typ 2 Diabetes in der Praxis: wo stehen wir 2014?

Dr. Andreas Liebl

1. Vorsitzender der Fachkommission Diabetes Bayern FKDB

Chefarzt am Diabetes- und Stoffwechselzentrum

Fachklinik Bad Heilbrunn

Blutzucker-Senkung verlängert und verbessert das Leben

Alter bei Diagnose

Fortgeschrittene Komplikationen†

Erste Zeichen von Komplikationen†

71 Jahre

UKPDS Risk Engine: modellierte Daten basierend auf einer Kohorte mit neu entdeckten Diabetes im Alter von 52 Jahren

52 68 Jahre Hans

60-62 66-68

69-71

Peter

65-68 52

Durchschnittl. BZ-Kontrolle lebenslang

(HbA1c = 9.1%)

Intensivierte Therapie

(HbA1c = 7.0%)

5-6 Jahre Verzögerung

3 Jahre Verzögerung

†falls Komplikationen auftreten

Die tägliche Herausforderung

1813403/12

NVL Diabetes 2013 – Verwirrung komplett?

??

Diabetologie und

Stoffwechsel Issue 02 · Volume 8 · April 2013

Diabetologie und

Stoffwechsel Issue 02 · Volume 8 · April 2013

Wenn Unterzucker und Gewicht wichtig sind!

11

§ DPP-4-Inhibitoren: Sitagliptin (Januvia / Xelevia) Vildagliptin (Galvus)

Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Tradjenta)

§ GLP-1-Mimetika: Liraglutid (Victoza)

Exenatid (Byetta - Bydureon) Lixisenatid (Lyxumia)

Der GLP-1 Ansatz

12

Wirkungen von GLP-1 beim Menschen: Die Bedeutung der Inkretine für die Blutglukoseregulation

Förderung des Sättigungsgefühls und Verminderung des Appetits

Betazellen: Verstärkung der

glukoseabhängigen Insulinsekretion

Modifiziert nach Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Leber: ! Glukagon vermindert die Glukose-

freisetzung aus der Leber

Alphazellen: ! Postprandiale

Glukagonsekretion

Magen: Hilft bei der Regulation der

Magenentleerung

GLP-1 wird als Reaktion auf Nahrungsaufnahme sezerniert

! Betazell- antwort

" Betazell- belastung

Tiermodell: Erhalt der Betazell-Funktion, Verringerung der Diabetes-Progession

Sitagliptin With Metformin Improved 24-Hour Glucose Profile in Patients With Type 2 Diabetes

Treatment difference: –32.8 mg/dL (P<0.001)*

Glu

cose

(mg/

dL)

8:00 Day 1

Metformin ≥1500 mg/day + placebo (n=13) Sitagliptin 50 mg BID + metformin ≥1500 mg/day (n=13)

13:00 19:00 0:00 Day 2

7:30

100

120

140

160

180

240

200

220 Dose 1

7:30 Dose 2 18:30

Breakfast Lunch Dinner Period 1

*Least-squares mean difference in weighted mean glucose To convert mg/dL to mmol/L; divide by 18. Adapted from Brazg R et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:186–193.

Add-on Therapy to Metformin Study

14

Sitagliptin With Metformin Provided Weight Reduction (vs Weight Gain) and a Much Lower Incidence of Hypoglycemia

aSitagliptin (100 mg/day) with metformin (≥1500 mg/day); bSpecifically glipizide; call-patients-as-treated population Least squares mean between-group difference at Week 52 (95% CI): change in body weight = –2.5 kg [–3.1, –2.0] (P<0.001); Least squares mean change from baseline at Week 52: glipizide: +1.1 kg; sitagliptin: –1.5 kg (P<0.001) Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Bod

y w

eigh

t (kg

± S

E)

Sulfonylurea + metformin (n=416) Sitagliptin + metformin (n=389)

-3

-2

-1

0

1

2

3

Weeks

Least squares mean change over timec

0 12 24 38 52

Hypoglycemiac

P<0.001

32%

5%

0

10

20

30

40

50

Week 52

% o

f pat

ient

s w

ith ≥

one

epi

sode

Sulfonylurea + metformin (n=584) Sitagliptin + metformin (n=588)

Add-on Sitagliptin With Metformina vs Sulfonylureab With Metformin Study

DPP-IV inhibitors result in lower levels of GLP-1 receptor binding substances than exogenous administration of a GLP-1 analogue

Time (hours)

30

60

90

120

8 16 12 20 24 0

GLP

-1 I

R (

pmol

/L)

7 days’ liraglutide 6 µg/kg od* (n=13)

28 days’ vildagliptin 100 mg bid (n=9)

*GLP-1 levels for liraglutide calculated as 1.5% free liraglutide

Time (hours)

Vildagliptin dose

Vildagliptin dose

30

60

90

120

8 16 12 20 24 0

GLP

-1 (

pmol

/L)

Liraglutide dose

Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94

Liraglutide vs DPP-4

The effect of liraglutide compared to sitagliptin in combination with metformin in subjects with type 2 diabetes

Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Pratley RE, Nauck M, Bailey T, Montanya E, Cuddihy R, Filetti S, Thomsen AB, Søndergaard RE, Davies M; 1860-LIRA-DPP-4 Study Group. Lancet. 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.

Trial design

Liraglutide 1.8 mg

Sitagliptin 100 mg

Screening 26 weeks

Liraglutide 1.2 mg

Extension phase

Randomised, open-label, active comparator, three-armed, parallel group study at 11 sites in Europe, plus Canada, USA

665 subjects Average HbA1c at randomisation approximately 8.5%

Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Pratley RE, Nauck M, Bailey T, Montanya E, Cuddihy R, Filetti S, Thomsen AB, Søndergaard RE, Davies M; 1860-LIRA-DPP-4 Study Group. Lancet. 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.

Both p<0.0001

0.0

Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set last observation carried forward (LOCF). p-values refer to differences between treatments for the change from baseline to week 26. Estimated treatment differences are from an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate

Mean HbA1c by week

Pratley R et al., Lancet 2010

Mean FPG by week !"#$%&

'()*+$

,-&.$%/..01+$

Liraglutide 1.2 mg OD Liraglutide 1.8 mg OD Sitagliptin 100 mg OD

0

Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set LOCF. p-values refer to differences between treatments for the change from baseline to week 26. Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate

Both p<0.0001

Pratley R et al., Lancet 2010

-20

Mean change in body weight from baseline

Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set LOCF. p-values refer to differences between treatments for the change from baseline to week 26. Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate

Both p<0.0001

Pratley R et al., Lancet 2010;

-0.96

-2.86

-3.38

Zusammenfassung der Behandlungs-zufriedenheit insgesamt (DTSQs)

*

*p=0,0346 vs. Sitagliptin für Veränderung gegenüber Baseline bis Woche 52 Die Zufriedenheitsscores reichen von 0 (geringste Zufriedenheit) bis 36 (höchste Zufriedenheit)

Mittelwert; die Daten stammen aus dem PRO-Auswertungskollektiv

Hellere Balken=Ausgangswerte Dunklere Balken=Woche 52 LOCF

0

NN2211-1860 52 Wochen, Publikation in Vorbereitung

Häufigkeit von Übelkeit (alle Patienten)

Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

Daten: Anzahl (%) der Patienten, die behandelt wurden (Sicherheitspopulation)

1x tgl. 1,8 mg Liraglutid

2x tgl. 10 µg Exenatid

Anteil der Patienten mit Übelkeit je Woche und Behandlungsgruppe

Zeit (Wochen)

Ant

eil d

er P

atie

nten

(%

)

Sinnvoll: Detemir zu laufender Liraglutid-Therapie addiert

Mean (1.96 SE); data are from FAS LOCF. *, p<0.0001 for difference in change from baseline for randomised groups FAS LOCF

FAS, full analysis set; IDet, insulin detemir; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error

Rosenstock et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):A76 (276-OR) Insulin detemir is approved as an add-on therapy to liraglutide + metformin (European Medicines Agency)

Insulin detemir is approved as an add-on therapy to liraglutide + metformin (European Medicines Agency) Rosenstock et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):A76 (276-OR)

FAS, full analysis set; IDet, insulin detemir; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error

Sinnvoll: Insulin detemir zu laufender Liraglutid-Therapie addiert

Comparison of 24-hour glucose levels in control subjects vs. patients with diabetes (p < 0.001) Adapted from Hirsch et al. Clin Diabetes 2005;23:78–86.

Time of day (hours)

400

300

200

100

0 06.00 06.00 10.00 14.00 18.00 22.00 02.00

Plas

ma

gluc

ose

(mg/

dl)

Normal Meal Meal Meal

20

15

10

5

0

Plasma glucose (m

mol/l)

Kontrolle des Nüchtern-BZ verbessert gesamtes BZ-Tagesprofil

Hyperglycaemia due to an increase in fasting glucose

T2DM

Treat-to-target : rechtzeitig und zielgerichtet mit Basalinsulin

Figure adapted from DeVries et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:441-454.

Insulin detemir

NPH Insulin glargine

Cha

nge

in H

bA1c

, ba

selin

e to

end

poin

t (%

)

Treat-to-target studies

9.5

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

6.5

Weniger Hypoglykämien mit Insulin detemir und Insulin glargine vs NPH

NPH Insulin detemir

Insulin glargine

Philis-Tsimikas et al 2006, 20 weeks‡

Hermansen et al 2006, 24 weeks†

Riddle et al 2003, 24 weeks

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

*

24-h Nocturnal Nocturnal Nocturnal 24-h 24-h

Rela

tive

risk

** ** * *

*p<0.05; **p<0.001; †twice-daily Levemir®; ‡once-daily Levemir® Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080-3086; Hermansen et al. Diabetes Care 2006;29:1269-1274; Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006;28:1569-1581.

*p<0.05, **p<0.01; Levemir® vs comparator

Konsistent signifikant geringere Gewichtszunahme mit Insulin detemir vs. NPH oder Insulin glargin

Wei

ght

chan

ge (

kg)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0 Insulin detemir

NPH insulin

Insulin glargine

1-year studies

**

** * *

* *

Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus Sanne G Swinnen†, Airin CR Simon‡,*, Frits Holleman, Joost B Hoekstra, J Hans DeVries Editorial Group: Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group Published Online: 6 JUL 2011 Assessed as up-to-date: 30 JAN 2011 DOI: 10.1002/14651858.CD006383.pub2 Copyright © 2011 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

Insulin degludec (Tresiba®) – eine bemerkenswerte Neuerung

Dr. Andreas Liebl

1. Vorsitzender der Fachkommission Diabetes Bayern FKDB

Chefarzt am Diabetes- und Stoffwechselzentrum

Fachklinik Bad Heilbrunn

Spezielle molekulare Struktur: Das Insulin degludec-Molekül

s

s

s

F V N Q H L C G S H L V E A L Y L V C G E R G F F Y T P

G I V E Q C T S I C S L Y Q L E N Y C N T C

s

s s

A-Kette

B-Kette K

NH

O

OH

O NH

OOH

OHexadecandioyl

L-!-Glu

desB30 Insulin

LysB29N!-hexadecandioyl-"-Glu desB30 Humaninsulin Glu dec de

T

Insulin degludec Injektion Insulin degludec Injektion

Lange Multihexamer-Ketten lagern sich zusammen

Insulin degludec Injektion

Schnell Das Phenol aus der Lösung verteilt sich schnell.

Di-Hexamere verbinden sich über einzelne Seitenketten-Kontakte.

[ Phenol; Zn2+] [ Phenol; Zn Phenol; Zn

Multihexamer-Bildung nach der Injektion

Jonassen I et al., Pharm Res. 2012;29(8):2104-14

Insulin degludec Multihexamere

Kurtzhals P et al. ADA 2011, 42-LB (Late Breaking Abstract)

200 nm

Nach der Injektion

[Zn2+ ]


Zink verteilt sich langsam und bewirkt, dass einzelne

Monomere freigesetzt werden

Subkutanes Depot 2+ ]


Zink verteilt sich langsam

Subkutanes Depot

Insulin degludec

Monomere werden aus dem Depot in den Blutstrom

aufgenommen

Stunden

Jonassen I et al., Pharm Res. 2012;29(8):2104-14

Insulin degludec Insulin glargin

0,4 E/kg 0,6 E/kg 0,8 E/kg 0,4 E/kg 0,6 E/kg 0,8 E/kg

Halbwertszeit (Stunden)

25,9 27,0 23,9 11,8 14,0 11,9

Mittelwert 25,4 Stunden 12,5 Stunden

Pharmakokinetik - Insulin degludec vs. Insulin glargin

Patienten mit Typ 1 Diabetes, im Steady State, randomisiert, doppelblind, cross-over, euglykämischer Clamp am Tag 8

Heise T et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):A263

Halbwertszeit

Mittlere Glucose-Infusionsrate unter Steady- state-Bedingungen – Insulin degludec

IDeg: Insulin degludec IGlar: Insulin glargin

Glu

kose

-Inf

usio

nsra

te (

mg/

(kg*

min

))

Zeit seit der Injektion (Stunden) IDeg 0,4 E/kg IDeg 0,8 E/kg

IDeg 0,6 E/kg

Heise T et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 944–950, 2012

Patienten mit Typ 2 Diabetes

Heise T et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2012;14: 859–964

Endpunkt

IDeg (CV%)

IGlar (CV%)

p-Wert

AUCGIR,0-24h,SS 20 82 p<0,0001

AUCGIR,2-24h,SS 22 92 p<0,0001

GIRmax,SS 18 60 p<0,0001

Angegeben sind die Mittelwerte von 27 Insulin glargin- bzw. 25 Insulin degludec-Patienten CV%: intraindividueller Variationskoeffizient AUC: Fläche unter der Kurve; AUCGIR,0-24h: metabolischer Gesamteffekt GIR: Glucose-Infusionsrate GIRmax: maximale GIR AUCGIR,2-24h: metabolischer Effekt in den 22 Stunden des Clamps SS: Steady State

Variabilität unter Insulin degludec und Insulin glargin

Ziel: Nüchternblutzucker (NBZ) Insulin glargin

1 4 2 3 6 5 8 7 10 9 11 14 12 13 16 15 18 17 20 19 21 24 22 23 26 25 28 27 30 29

3,0

5,0

2,0

1,0

8,0

4,0

6,0

7,0

9,0

10,0

11,0

12,0

NBZ (mmol/l)

Tag

Hypoglykämischer Bereich

Durchschnittlicher NBZ

Zielbereich

Zielbereich

Hypoglykämischer Bereich

Ziel: Nüchternblutzucker (NBZ) Insulin degludec

1 4 2 3 6 5 8 7 10 9 11 14 12 13 16 15 18 17 20 19 21 24 22 23 26 25 28 27 30 29

3,0

5,0

2,0

1,0

8,0

4,0

6,0

7,0

9,0

10,0

110

12,0

NBZ (mmol/l)

Tag

Durchschnittlicher NBZ

FLEX BOT Met ± SU/DPP4, N=687

BB T1 LONG Basal-Bolus N=629

BB Basal-Bolus Met ± TZD, N=1006

Insulin degludec Phase 3a-Studienprogramm

Typ 1 Diabetes Typ 2 Diabetes

ONCE LONG Basal Start Met ± DPP4, N=1030

FLEX T1 Flexible Basal Therapie N=493

EARLY Basal Start Met ± SU/TZD, N=458

LOW VOLUME U200 Basal Start Met ± DPP4, N=460

ONCE Asia Basal Start Met ± SU/$-gluc, N=435

vs DPP-4-Inh. T2

vs Insulin glargin T2

BB T1 Basal Bolus N=455

vs Insulin glargin T1

vs Insulin detemir T1

Aktive Vergleichstherapien:

N = Anzahl randomisierte Patienten

IDeg 1x tgl. + Metformin ± DPP-IV (n = 773)

IGlar 1x tgl. + Metformin ± DPP-IV (n = 257)

Insulin-naive Patienten mit Typ 2

Diabetes (n = 1030)

0 52 Wochen Einschlusskriterien •! Typ 2 Diabetes " 6 Monate •! Insulin-naiv, Behandlung mit

Metformin ± SH, DPP-IV oder Acarbose für " 3 Monate

•! HbA1C 7,0–10,0 % •! BMI # 40 kg/m2

•! Alter " 18 Jahre

ONCE LONG: Studiendesign

Randomisiert 3 : 1 (IDeg 1x tgl. : IGlar 1x tgl.) Offene Studie

DPP-IV: Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitor SH: Sulfonylharnstoff

Zinman et al. Diabetes Care 2012;35(12):2464-2471

ONCE LONG: HbA1c- Verlauf HbA1c- Verlauf

IDeg 1x tgl. (n=773) IGlar 1x tgl. (n=257)

Behandlungsunterschied: nicht unterlegen

Mittelwert ± SEM; FAS; LOCF Vergleiche: Schätzwerte nach multiplen Kovariablen bereinigt.

Zeit (Wochen)

8,5

8,0

7,5

7,0

HbA

1c (

%)


5,0

5,5

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

9,5

10,0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

NZB (

mm

ol/l

)

Zeit (Wochen)

ONCE LONG: Nüchternblutzucker im Verlauf

Mittelwert ± SEM; FAS; LOCF Vergleiche: Schätzwerte nach multiplen Kovariablen bereinigt

IDeg 1x tgl. (n=773) IGlar 1x tgl. (n=257)

Behandlungsunterschied: –0,43 mmol/l, p <0,05

0,0

Zeit (Wochen)

NBZ (

mg/

dl)

180

0

162

144

126

108


ONCE LONG: Bestätigte nächtliche Hypoglykämien

Um 36 % niedrigere Rate unter IDeg 1x tgl.

p <0,05

Zeit (Wochen)

0 4 8 12 16 20 24 26 32 36 40 44 48 52 0 4 8

12 16 20 24 28 32 36 40

IDeg 1x tgl. (n = 766) IGlar 1x tgl. (n = 257)

SAS; Vergleiche: Schätzwerte nach multiplen Kovariablen bereinigt

0,40 0,36 0,32 0,28 0,24 0,20 0,16 0,12 0,08 0,04 0,00 B

estä

tigte

näc

htlic

he H

ypog

lykä

mie

n

(kum

ulie

rte

Erei

gnis

se p

ro P

atie

nt)


ONCE LONG: Klinische Interpretation der Hypoglykämien

Art des Ereignisses

Risikoreduktion (Signifikanz)

Um 1 Hypoglykämie zu vermeiden, müssen X Patienten behandelt

werden

Wenn 100 Patienten für 1 Jahr mit IDeg behandelt werden

Nächtlich bestätigt

36%, p<0,05

(zugunsten von IDeg)

8 Patienten für 1 Jahr 13 Ereignisse weniger


ONCE LONG: Schlussfolgerung

•  Insulin degludec 1x tgl. verbessert den HbA1c bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, vergleichbar zu Insulin glargin

•  Trotz einem signifikant niedrigerem Nüchternblutzucker mit Insulin degludec im Vergleich zu Insulin glargin: •  Wurde eine geringeres Risiko sowohl für bestätigte nächtliche (36%) als

auch schwere Hypoglykämien (86%) unter Insulin degludec im Vergleich zu Insulin glargin beobachtet

•  Insulin degludec wurde gut vertragen


IDeg vs. IGlar bei Typ 2 Diabetes: flexible Dosierung

morgens

Mo Di Mi Do Fr Sa So

morgens morgens

abends abends abends abends

40h 40h 40h

8h 8h

24h

NN1250-3668 IDeg flexible Dosierung vs. IDeg fix und IGlar bei Menschen mit T2D; Meneghini L et al. ADA 2011;35-LB

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

9,5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26Zeit (Wochen)

HbA

1c (

%)

HbA1c im Zeitverlauf

IDeg Flexibel/IGlar Nicht unterlegen

IDeg Flexibel/IDeg Fix Nicht unterlegen

0,0

FAS; LOCF: Last Observation Carried Forward Vergleiche: Schätzungen mit Adjustierungen für zahlreiche Co-Variablen

IDeg Flexibel (n=229) IDeg Fix (n=228) IGlar (n=230)


Bestätigte nächtliche Hypoglykämien

IDeg Flexibel (n=230) IDeg Fix (n=226) IGlar (n=229)

Bes

tätig

te n

ächt

liche

Hyp

ogly

käm

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(kum

ulat

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Anz

ahl d

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reig

niss

e pr

o Pa

tient

enja

hr)

0,00

0,04

0,08

0,12

0,16

0,20

0,24

0,28

0,32

0,36

Zeit (Wochen) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

SAS Vergleiche: Schätzungen mit Adjustierungen für zahlreiche Co-Variablen

23% Risiko-reduktion RR: 0,77

[0,44;1,35]

RR: 1,18 [0,66;2,12]


Das neue 24h-Basalinsulin Tresiba®

•!Effektive HbA1c-Senkung und niedrigerer Nüchtern-BZ mit nur 1 Injektion täglich •!Geringeres Risiko für nächtliche Hypoglykämien vs. Insulin glargin •!flexible Anpassung des täglichen Injektions-Zeitpunkts möglich (Cave!)

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Die individualisierte Therapie des Typ 2 Diabetes in der ... · Blutzucker-Senkung verlängert und verbessert das Leben Alter bei Diagnose Fortgeschrittene Komplikationen† Erste