Die unbekannte Funktion der Nebenniere sichert dieses Organ vor

lästigen Nachfragen in der Heilwissenschaft !

Lehrbuch der Anatomie von Hyrtl, Wien 1889

Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 1) Morbus Addison

Hypo-thalamus

HY

Nebenniere

Normal

Co

rtis

ol

ACTH

CRF corticotropin releasing factor

Adrenocorticotropes Hormon

Hypo-thalamus

HY

primäre Nebennierenrinden-insuffizienz

Bronzehaut Muskelschwund, Kachexie Herzfrequenz Blutdruck Temperatur Anämie u.v.a

Addison'sche Krise: leichte körperliche Anstrengung löst schockartigen Zustand aus

Ausfall von Gluco- und Mineralocorticoiden

Hypophyse

Cortisol

ACTH

CRF

Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 2) Morbus Cushing

Hypo-thalamus

HY

Nebenniere

NormalC

ort

iso

l

ACTH

CRF

Hypo-thalamus

HY

bilaterale Hyperplasie der Nebennierenrinde

gerötetes Vollmondgesicht Stammfettsucht Blutüberfüllung (Plethora) Striae rubrae

Blutdruck Leistungsschwäche endogenes Psychosyndrom Osteoporose Diabetes mellitus Impotenz Oligo-/Amenorrhoe Kinder:

- Wachstumsstörung- Eosinopenie

Cortisol : vermag Hypersekretion von CRFund ACTH nicht zu verhindern

ACTH

CRF

Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 3) Primäres Cushingsyndrom

Hypo-thalamus

HY

Nebenniere

NormalC

ort

iso

l

ACTH

CRF

Hypo-thalamus

HY

Nebennierenrinden-tumor

Cortisol

ACTH

CRF

Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 4) Sekundäres Cushingsyndrom

Hypo-thalamus

HY

Nebenniere

NormalC

ort

iso

l

ACTH

CRF

Hypo-thalamus

HY

ACTH produzierender Tumor

Cortisol

CRF

ACTH

Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 5) Iatrogener Cushing

Hypo-thalamus

HY

Nebenniere

NormalC

ort

iso

l

ACTH

CRF

Hypo-thalamus

HY

sekundäre Nebennierenrinden-insuffizienzCortisol

ACTH

CRF Exogene Corticoid-zufuhr

Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 6) Adrenogenitales Syndrom

Hypo-thalamus

HY

Nebenniere

NormalC

ort

iso

l

ACTH

CRF

Hypo-thalamus

HY

Kongenitale adrenale Hyperplasie

Cortisol

CRF

ACTH

Androgene

C=O

O

CH2 OH

OH

Corticosteron Cortisol

C=O

O

CH2 OH

OH OH

C=O

O

CH

CH2 OH

OH

O

Aldosteron

Nebennierenrindenhormone

C=O

O

CH2 OH

O OH

Cortison

mineralocorticoide Wirkung

glucocorticoide Wirkung

Leber

C=O

O

CH2 OH

OH OH

Wirkungen pharmakologischer Cortisoldosen

Niere

Cortisol

unphysiologisch hohe Konzentration

K+

Na+

H2O

HypertonieDiabetesmellitus

Proteinabbau

Aminosäuren

Gluconeogenese

Glucose

Gewebeatrophie

Muskel-schwäche

Knochen-schwund

Wachstumshemmung

Haut-verdünnung

mineralocorticoide Wirkung

glucocorticoide Wirkung

Cortisol

C=O

O

CH2 OH

OH OH

C=O

O

CH2 OH

O OH

CortisonNADPH

NADP

Rolle der 11ß-Hydroxysteroiddehydrogenasen11ß-HSD1

11ß-HSD1

11ß-Oxoreductase

Cortisol

C=O

O

CH2 OH

OH OH

C=O

O

CH2 OH

O OH

CortisonNADH

NAD

Rolle der 11ß-Hydroxysteroiddehydrogenasen11ß-HSD2

11ß-HSD2

11ß-HSD2

Cortisol

Aldosteron

Mineralocorticoid- Rezeptor

Blut Cytosol

Schutz der Zellen des distalen Tubulus und des Sammel-rohrs vor der mineralocorticoiden Wirkung von Cortisol

Rolle der 11ß-HSD2

Bei pharmakologischer Dosis reicht die Aktivität der 11ß-HSD2 nicht aus !

Cortison

Genomische und nicht-genomische Mechanismen der zellulären Wirkungen von Glucocorticoiden

HSP = heat shock protein

Regulation der Nebennierenrindenfunktion

Hypo-thalamus

HY

Nebenniere

Co

rtis

ol

ACTH

CRF

Circadiane Variation der endogenen Cortisolsekretion

25

20

15

10

5

0

22°° 10°° 14°° 18°°02°° 06°°18°°14°°

Tageszeit (h)

Ruhezeit

Co

rtis

olk

on

zen

tra

tio

n (

µg

/dl)

Se

rum

alb

um

in (

g/L

)

Prozent der Normaldosis

Reduktion der Corticoiddosis bei Hypalbuminämie

60%

100 90 80 70 60 50 40 30

30

25

10

15

20

35

Pharmakologische Wirkungen der Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (Übersicht)Glucocorticoide (Übersicht)

Glucosestoffwechsel Proteinstoffwechsel Fettstoffwechsel Elektrolytstoffwechsel Calciumstoffwechsel Entzündungshemmung, Immunsuppression Herz/Kreislauf Gehirn Blut/Muskel/Wachstum/Zellteilung

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (1)

Gluconeogenese• Glucosetoleranz , Insulintoleranz ...

Prädiabetes wird manifest• Gluconeogenese (aus Protein)

• Glucoseaufnahme in Peripherie (mehr fürs Gehirn)

• Glykogenspeicher Proteinstoffwechsel (Abbau von Proteinen) Fettstoffwechsel

• lipolytisch und umverteilend (Stammfettsucht)• Effekt auf lipolytische Wirkung der Catecholamine

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (2)

Elektrolyte• Na+- und Wasserretention, K+-Ausscheidung • mineralocorticoide Wirkung bei synthetischen

Derivaten geringer

Osteoporose• Ca++-Resorption im Darm , Ca++-Rückresorption

in der Niere • Ca++- und Phosphatausscheidung • Ca++ aus dem Skelett mobilisiert• katabole Wirkung: Osteoblasten , Osteoklasten

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (3)

Entzündungshemmung/Immunsuppression• früh: Ödem, Kapillardilatation, Fibrin, Leuko's• spät: Kapillar- und Fibroblastenproliferation,

Kollageneinlagerung• Membranstabilisierung bes. der Lysosomen• Arachidonsäure , Prostaglandine , Migration

von Leukozyten und Mastzellen ins Gewebe

Aktivierung

Hemmung

S = GlucocorticoidR = Rezeptor

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (3)

• Lymphozyten vermehrt in Speicher• Keine Hemmung der Antikörpersynthese

Entzündungshemmung/Immunsuppression• früh: Ödem, Kapillardilatation, Fibrin, Leuko's• spät: Kapillar- und Fibroblastenproliferation,

Kollageneinlagerung• Membranstabilisierung bes. der Lysosomen• Arachidonsäure , Prostaglandine , Migration

von Leukozyten und Mastzellen ins Gewebe

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (4)

Herz/Kreislauf• positiv inotrop• Verbesserung der Mikrozirkulation• Ansprechbarkeit auf Noradrenalin ...

Anwendung in der Schocktherapie

• Gehirn• Erregbarkeit • Reizschwelle • Stimmung

Rolle bei der Stressbewältigung:Bereitstellung von schnell verfügbarer

EnergieWirkung auf den ElektrolythaushaltKardiovaskuläre WirkungenZNS-Wirkungen

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (5)

Blutbild• Polycythämie bei M. Cushing• Erythrocyten , Hämoglobin , Thrombozyten

Muskelatrophie• nicht nur durch katabole Wirkung• Muskelschwäche bei Mangel

Wachstum Zellteilung

• Magenschleimhaut, Haut, Thymus...• nicht betroffen: Darmschleimhaut und

Knochenmark

Indikationen für eine pharmakodynamische Glucocorticoidtherapie: Systemische Anwendung

Rheumatische und andere entzündliche GewebserkrankungenAkutes rheumatisches Fieber mit Carditisprimär chronische PolyarthritisPolyarthritiden anderer Ätiologie (z.B. Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylopoetica)

Kollagenosen und VaskulitidenSystemischer Lupus erythematodes Polymyositis / DermatomyositisPanarteriitis nodosaArteriitis temporalisPolymyalgia rheumatica

NierenerkrankungenNephrotisches Syndrom

Allergische ErkrankungenAnaphylaktischer SchockSerumkrankheitStatus asthmaticus, Asthma bronchialeUrticaria / Quinckesches ÖdemInsektenstiche mit Komplikationenallergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blut-derivate, Kontrastmittel

Lungenerkrankungentoxisches Lungenödemchronisch obstruktive AtemwegserkrankungAsthma bronchialeSarkoidose u.a. Granulomatosen

Blutkrankheitenerworbene hämolytische Anämienidiopathische Thrombocytopenie

TumorenAkute lymphatische LeukämieMaligne LymphomeAusgedehnte Metastasierungen (u.a. bei Mamma- und Prostatakarzinom)

Lebererkrankungenakuter Leberzerfallakute schwere Hepatitischronisch aggressive Hepatitis

Gastrointestinale Erkrankungeneinheimische SprueMorbus Crohn / Colitis ulcerosa

Endokrine Erkrankungensubakute Thyreoiditis de Quervainendokrine OrbitopathieThyreotoxische Krise

Neurologische ErkrankungenHirnödem bei Neoplasienakute EncephalomyelitisMultiple Sklerose

HauterkrankungenPemphigus vulgaris / Endogene EkzemeEkzema vulgare / versch. Erytheme

AugenerkrankungenNeuritis nervi opticiOphthalmia sympathicaakute Chorioiditis

HypercalcämieVit.-D-Intoxikationmetastasierende Tumoren

Indikationen für eine pharmakodynamische Glucocorticoidtherapie: Lokale Anwendung

HauterkrankungenPsoriasis vulgarisStrahlenerythemeVerätzungenRosaceaBalanitisVulvitisHautmanifestationen einiger Kollagenosen

Augenerkrankungenallergische BlepharitisKeratitisKonjunktivitis

Gelenkerkrankungen (intraartikuläre Injektionen)bei arthritischen Symptomen an einzelnen Gelenkenbei den Erkrankungen, die auch eine Indikation für

die systemische Therapie darstellenarthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungentraumatische Arthritiden

Störung des Regelkreises nach Dauertherapie

Gefahr der Exazerbation: ausschleichende Therapie

voll reversibel, aber oft Monate dauernd

}}}

2 4 6 8 10 12

zu hoch

normal

zu niedrig

Monate nachAbsetzen

ACTH

Cortisol

Nebenwirkungen bei Dauertherapie mit Glucocorticoiden

Systemische AnwendungMorbus CushingDiabetesInfektionenGestörte WundheilungUlceraMyopathieOsteoporosePsychische StörungenKataraktWachstumshemmung (Kinder)Ekchymosen / Purpurea

Lokale AnwendungSteroidakneHautatrophieGlaukom

Rezeptorbindungsaffinität (menschliche Lunge) relativ zu

Halbwertszeiten: 1-5 Stunden

Synthetische Präparate haben günstigeres Verhältnis

Kurzfristig: egal welches, immer Störung des adrenalen Regelkreises (nur kurz!)

Längerfristig: Standard ist Prednisolon, neuere haben keinen Vorteil hinsichtlich der Störung des adrenalen Regelkreises

Therapeutische Prinzipien Systemisch keine Depotpräparate

circadiane Therapie• 2/3-tel morgens, 1/3-tel abends

alternierende Therapie• nur jeden zweiten Tag

akrophasische Therapie• am Morgen zum Zeitpunkt der maximalen Cortisolausschüttung

Akrophasische Therapie im Maximum der Cortisolsekretion

HWZ (min)

10°° 14°° 18°° 22°° 02°° 06°° 10°° 14°° 18°°Tageszeit (h)

Ko

nze

ntr

atio

n (

µm

ol/

L)

0,5

0

1,0

1,5

2,0

3,0

2,5

Ruhezeit

100 mgMethylprednisolon

Cortisol 90

Methylprednisolon 150

Therapeutische Prinzipien

Lokale Anwendung• Haut (systemische Wirkung beachten)• Auge• Aerosol (keine systemische Wirkung bei neueren Präparaten)• Gelenk (systemische Wirkung möglich)

Systemisch keine Depotpräparate

circadiane Therapie• 2/3-tel morgens, 1/3-tel abends

alternierende Therapie• nur jeden zweiten Tag

akrophasische Therapie• am Morgen zum Zeitpunkt der maximalen Cortisolausschüttung

Kontraindikationen Osteoporose (am häufigsten)

Ulcus

Virusinfektionen

Myopathie

Frühschwangerschaft

Ende