Dissertation - elib.suub.uni-bremen.deelib.suub.uni-bremen.de/diss/docs/00011065.pdf · der dies in seinem Buch „Epidemiologie ... IMS Institut für Medizinische Statistik k.A

(Arzneimittel)Routinedaten als Datenbasis für die Versorgungsforschung und

Pharmakoepidemiologie

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades

Doctor Public Health (Dr. P.H.)

Universität Bremen

Zentrum für Sozialpolitik (ZeS)

Abteilung Gesundheitsökonomie, Gesundheitspolitik und Versorgungsforschung

vorgelegt von Falk Hoffmann

Bremen, im Mai 2008

F. Hoffmann - (Arzneimittel)Routinedaten als Datenbasis 2

Danksagung

Diese Dissertation sowie die darin integrierten Publikationen wären ohne die

Anregungen vieler Kollegen und Freunde nicht möglich gewesen. Ihnen möchte

ich an dieser Stelle danken.

Mein besonderer Dank gilt Prof. Dr. rer. nat. Gerd Glaeske, der diese Arbeit in

vielerlei Hinsicht erst ermöglichte. Für das Korrekturlesen der kompletten Arbeit

und wertvolle Hinweise danke ich Dr. med. Elke Scharnetzky und Frank Meyer

(ich hoffe, ich bekomme auch bald etwas zum Korrekturlesen). Einzelne

Abschnitte haben auch Dr. rer. nat. Walter Schill und Matthias S. Pfannkuche

(der 24 Stunden am Tag für Rückfragen erreichbar war) gelesen und

kommentiert. Danken möchte ich auch Claudia Kretschmer, die unermüdlich

Tausende von Rezepten gesichtet hat. Mein Dank gilt auch meinen Eltern, die

mal wieder die unangenehme Aufgabe hatten, grammatikalische und

orthografische Unzulänglichkeiten im Text aufzuspüren.

Schließlich danke ich meiner Freundin Yvonne, die mir beim Schreiben die

benötigten Freiräume ließ. Dies gilt einerseits für die investierte Zeit und

andererseits für unseren Esstisch und den Rest der Wohnung, wo sich Stapel

von Papier und Büchern ansammelten (ich sehe klare Parallelen zu Leon Gordis,

der dies in seinem Buch „Epidemiologie“ ebenfalls feststellte).

Gutachter

1. Prof. Dr. rer. nat. Gerd Glaeske

2. Prof. Dr. med. Jörg Hasford

Datum der Disputation: 25. Juli 2008


Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis ........................................................ 5

1 Einführung........................................................................ 6

2 Datenbanken als Forschungsgrundlage ........................ 11

2.1 Beispiele aus anderen Ländern.........................................12

2.1.1 Health Services Databases in Saskatchewan...................... 12

2.1.2 General Practice Research Database (GPRD).................... 13

2.2 Eignung ausländischer bzw. arztbasierter Datenbanken für Deutschland .................................................................14

2.3 Beispiele aus Deutschland ................................................17

2.3.1 Verordnungen niedersächsischer Ärzte 1974 und 1976 ...... 17

2.3.2 Arzneiverordnungs-Report................................................... 18

2.3.3 Versichertenstichprobe AOK Hessen/ KV Hessen............... 25

2.4 Review von aktuellen Publikationen mit deutschen Arzneimittelroutinedaten....................................................27

2.4.1 Methodik .............................................................................. 28

2.4.2 Ergebnisse........................................................................... 30

2.4.3 Diskussion ........................................................................... 37

3 Beispiele eigener Studien mit GKV-Routinedaten......... 41

3.1 Hochverbrauch von Zolpidem und Zopiclon......................41

3.1.1 Einführung: Wirksamkeit und Missbrauch von Zolpidem und Zopiclon ............................................................................... 41

3.1.2 Methodik .............................................................................. 49

3.1.3 Ergebnisse........................................................................... 51

3.1.4 Diskussion ........................................................................... 55

3.2 Gebrauch intravenöser Bisphosphonate ...........................59

3.2.1 Einführung: Kiefernekrose unter Bishosphonaten................ 59

3.2.2 Methodik .............................................................................. 65


3.2.3 Ergebnisse........................................................................... 69

3.2.4 Diskussion ........................................................................... 74

4 Methodische Überlegungen........................................... 79

4.1 Der Weg vom Verordner zur Variable ...............................80

4.2 Validität von Arzneimittelroutinedaten ...............................89

4.2.1 Wie häufig sind Abgabe- und Verordnungsdatum im Jahr 2005 korrekt erfasst? ........................................................... 89

4.2.1.1 Methodik ............................................................................... 90

4.2.1.2 Ergebnisse ............................................................................ 91

4.2.1.3 Diskussion............................................................................. 97

4.2.2 Validität von Rezeptangaben über die Jahre 2000-2006 ... 100

4.2.2.1 Methodik ............................................................................. 100

4.2.2.2 Ergebnisse .......................................................................... 103

4.2.2.3 Diskussion........................................................................... 110

4.2.3 Erfassungsqualität bei Betäubungsmittelrezepten und Muster 16 im Jahr 2006 ..................................................... 114

4.2.3.1 Methodik ............................................................................. 115

4.2.3.2 Ergebnisse .......................................................................... 118

4.2.3.3 Diskussion........................................................................... 124

4.3 Über Sonder-PZN abgerechnete Rezepturen.................130

4.3.1 Vorgehensweise bei intravenösen Bisphosphonaten......... 131

4.3.2 Ergebnisse......................................................................... 133

4.3.3 Generelle Problematik der Abrechnung von Sonder-PZN .136

4.4 Nichtberücksichtigung von Privatrezepten ......................142

4.4.1 Methodik ............................................................................ 142

4.4.2 Ergebnisse......................................................................... 144

4.4.3 Diskussion ......................................................................... 148

5 Schlussfolgerungen ..................................................... 156

6 Literatur........................................................................ 171


Abkürzungsverzeichnis

AOK Allgemeine Ortskrankenkasse

ATC Anatomisch-therapeutisch-chemisch

AVP Apotheken Abrechnungstreuhand von Platen

AVR Arzneiverordnungs-Report

BDT BehandlungsDatenTräger

BEK Barmer Ersatzkasse

BfArM Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte

BtM Betäubungsmittel

COPD Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

d.f. Degree of freedom

DAPI Deutsches Arzneimittelprüfinstitut

DDD Defined Daily Dose

DKV Deutsche Krankenversicherung AG

DRG Diagnosis Related Groups

GEK Gmünder ErsatzKasse

GKV Gesetzliche Krankenversicherung

GPRD General Practice Research Database

GPS Gute Praxis Sekundärdatenanalyse

HKK Handelskrankenkasse

HR Hazard Ratio

ICD International Classification of Disease

IF Impact Factor

IK Institutskennzeichen

IKK Innungskrankenkasse

IMS Institut für Medizinische Statistik

k.A. keine Angabe

KHK Koronare Herzkrankheit

KI Konfidenzintervall

KV Kassenärztliche Vereinigung

KZV Kassenzahnärztliche Vereinigung

MDK Medizinischer Dienst der Krankenversicherung

MedViP Medizinische Versorgung in der Praxis

mg Milligramm

NARZ Norddeutsches Apothekenrechenzentrum

NICE National Institute for Health and Clinical Excellence

NNH Number needed to harm

NNT Number needed to treat

ONJ Osteonecrosis of the jaw

OPS Operationen- und Prozedurenschlüssel

OR Odds Ratio

OTC Over the counter

PKV Private Krankenversicherung

PZN Pharmazentralnummer

RCT Randomised Clinical Trial

SAS Statistical Analysis System

SD Standard Deviation

SEER Surveillance, Epidemiology and End Results

SGB Sozialgesetzbuch

TA Technische Anlage

TK Techniker Krankenkasse

VSA Verrechungsstelle der Süddeutschen Apotheken

WHO World Health Organisation

WIdO Wissenschaftlichen Institut der AOK


1 Einführung „Kaum ein anderer Leistungsbereich in der gesetzlichen Krankenversicherung

(GKV) ist transparenter als der Bereich der Arzneimittelversorgung, dennoch

werden diese Daten immer noch zu wenig für die Gesundheitsberichterstattung

genutzt.“

(Glaeske, 2006: 23)

Dieses aktuelle Zitat verdeutlicht die in den letzten Jahren lauter werdende

Forderung, die umfangreich anfallenden Routinedaten der Krankenkassen und

insbesonders diejenigen aus dem Arzneimittelbereich vermehrt für Forschungs-

zwecke zu verwenden (vgl. auch Hasford et al., 2004; Pigeot et al., 2006; Pfaff &

Kaiser, 2006). Auch der Sachverständigenrat konstatiert, dass es in Deutschland

an aussagekräftigen Daten zur Versorgungssituation mangelt (Sachver-

ständigenrat für die Konzertierte Aktion im Gesundheitswesen, 2001: Band III.1)

und fordert in seinem aktuellen Gutachten, dass pharmakoepidemiologische

Datenbanken auf Basis von Routinedaten der Krankenkassen eingerichtet

werden sollen (Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im

Gesundheitswesen, 2007: Abschnitt 5.2.4.3).

Im Zusammenhang mit Routinedaten wird oft auch von Sekundärdaten

gesprochen. Im Einführungskapitel des Buches „Routinedaten im

Gesundheitswesen. Handbuch Sekundärdatenanalyse: Grundlagen, Methoden

und Perspektiven“ werden die Begriffe Routinedaten und Sekundärdaten nicht

eindeutig voneinander abgegrenzt. Die Autoren definieren Sekundärdaten-

analyse als die Nutzung von Daten im Rahmen wissenschaftlicher und bzw. oder

praxisrelevanter Untersuchungen ohne direkten Bezug zum primären

Erhebungsanlass (Swart & Ihle, 2005). Auch in der empirischen Sozialforschung

werden solche Studien nicht selten durchgeführt, als Oberbegriff wird hier

„Sekundäranalyse“ genannt (Kromrey, 2002; Schnell et al., 2005). Die

Möglichkeiten reichen von einer weiteren Auswertung eines bereits vorhandenen

Datensatzes bis hin zur Nutzung von Routinedaten der Krankenkassen.

Dementsprechend handelt es sich bei der Auswertung eines Surveys durch

andere Forschergruppen bereits um Sekundär(daten)analyse, obwohl primär

erhobene Befragungsdaten benutzt wurden. Routinedaten sind prozess-

produzierte Informationssammlungen, die im Rahmen der Leistungserbringung


bzw. Kostenerstattung „routinemäßig“ anfallen. Sie werden originär zum Zweck

der Abrechnung erhoben und können nachfolgend für die wissenschaftliche

Forschung genutzt werden. Routinedaten werden nach Schach (1981) neben

Primärerhebungen anderer Untersucher sowie Daten aus der amtlichen Statistik

unter dem Begriff Sekundärdaten subsumiert. Somit erscheint die Unter-

scheidung zwischen dem breiter definierten Begriff Sekundärdaten und den

enger gefassten Routinedaten durchaus sinnvoll. Im Folgenden werden

administrative Daten von Krankenkassen, die dem Zwecke der Abrechung

dienen (z.B. für Arzneimittel oder Krankenhausaufenthalte), deshalb

ausschließlich als Routinedaten bezeichnet.

Die wissenschaftliche Untersuchung der Anwendung sowie der erwünschten und

unerwünschten Wirkungen von Arzneimitteln in großen Bevölkerungsgruppen gilt

als Forschungsfeld der Pharmakoepidemiologie (Strom, 2006a). Typische

Aspekte, die in pharmakoepidemiologischen Studien untersucht werden,

befassen sich mit Mustern und Kosten des Arzneimittelverbrauchs, der Qualität

der Arzneimittelversorgung, Determinanten der Arzneimittelanwendung sowie mit

den aus dem Gebrauch von Arzneimitteln resultierenden positiven und negativen

Outcomes und deren Kosten (WIdO, 2004). Hier bestehen inhaltliche und

methodische Überschneidungen zur Versorgungsforschung, einer Disziplin, die

mittlerweile „in aller Munde“ ist (Schmacke, 2007) und die „letzte Meile“1 des

Gesundheitssystems untersucht (Pfaff, 2003). Eine häufig zitierte Definition von

Pfaff (2003: 13) bezeichnet Versorgungsforschung „als ein fachübergreifendes

Forschungsgebiet, das die Kranken- und Gesundheitsversorgung und ihre

Rahmenbedingungen beschreibt und kausal erklärt, zur Entwicklung

wissenschaftlich fundierter Versorgungskonzepte beiträgt, die Umsetzung neuer

Versorgungskonzepte begleitend erforscht und die Wirksamkeit von

Versorgungsstrukturen und -prozessen unter Alltagsbedingungen evaluiert.“

Versorgungsforschung schließt somit ein breites Spektrum möglicher

Fragestellungen ein, die von deskriptiven (z.B. Wie häufig ist die koronare

1 Die Begrifflichkeit „letzte Meile“ kann durchaus kritisiert werden, da sie das Ende eines Weges symbolisiert, an dem es kein Weiterkommen gibt. Nach der Ständigen Kongresskommission Versorgungsforschung ist das Verständnis von Versorgungsforschung allerdings umfassender (Schrappe et al., 2005). An die von Pfaff (2003) als „letzte Meile“ bezeichnete Beschreibung und Analyse der Versorgungssituation sollte sich die Entwicklung von Konzepten, Implementierung und Evaluierung anschließen.


Herzkrankheit (KHK) in Deutschland?) über defizitorientierten (z.B. Wie viele

Patienten2 mit KHK erhalten die in den Leitlinien empfohlene Medikation?) oder

analytischen Fragestellungen (z.B. Warum erhalten Frauen nach Herzinfarkt

andere Medikamente als Männer?) bis hin zu Interventionsstudien (z.B.

Verordnen Ärzte, die an einem Kurs in evidenzbasierter Medizin teilgenommen

haben, häufiger Beta-Blocker nach Herzinfarkt?) reichen (Donner-Banzhoff et al.,

2007). Welche heterogenen Themen deutschsprachige Artikel zur Versorgungs-

forschung tatsächlich abdecken, zeigt der Review von Schneider et al. (2007),

dem eine MEDLINE-Suche nach „health services research“, „health system

research“ sowie „health research“ zugrunde lag. Die Suche identifizierte unter

anderem Artikel wie „Apparative Diagnostik im Schockraum“ oder „Motivierende

Gesprächsführung mit Arbeitslosen“.3 Die möglichen Forschungsfragen, die sich

unter dem Begriff Versorgungsforschung subsumieren lassen, erfordern

wiederum ein breites Spektrum an Studiendesigns, das von qualitativen

Untersuchungen bis hin zu randomisierten kontrollierten Studien reichen kann.

Verschiedentlich wird kritisiert, dass diese weite Auffassung von Versorgungs-

forschung Abgrenzungsprobleme schafft (Porzsolt & Kilian, 2006). In der Tat

lassen sich Studien, wie beispielsweise zu der oben angeführten Frage „Wie

viele Patienten mit KHK erhalten die in den Leitlinien empfohlene Medikation?“,

sowohl der Versorgungsforschung als auch der Pharmakoepidemiologie

zuordnen. Dieses Problem sollte allerdings im „Forscheralltag“ keine

Schwierigkeiten bereiten. Zielführender und bedeutsamer als definitorische

Fragen ist in diesem Zusammenhang vielmehr, und so kann Donner-Banzhoff et

al. (2007) und Porzsolt & Kilian (2006) nur zugestimmt werden, dass konkrete

und qualitativ hochwertige Studien durchgeführt werden.

Routinedaten der Krankenkassen werden unter Alltagsbedingungen generiert

und bilden damit die „letzten Meile“ des Gesundheitssystems, also die aktuelle

2 Nicht nur aus Gründen der Schrägstrichvermeidung, sondern auch der besseren Lesbarkeit halber, wird im folgenden Text durchgängig die männliche Form beibehalten (so z.B. Patient, Versicherter usw.). Frauen sind in dieser Formulierung selbstverständlich ebenso gemeint und angesprochen. 3 Die eigentliche Forschungsfrage des Reviews von Schneider et al. (2007) war, wie in deutsch-sprachigen Publikationen zur Versorgungsforschung mit potentiellen Interessenskonflikten umgegangen wird. Kritisch ist dazu anzumerken, dass keinerlei Ein- und Ausschlusskriterien definiert wurden und dass die Suche nach deutschen Studien zur Versorgungsforschung eigentlich eine umfangreichere Literaturrecherche erfordert hätte (Wilczynski et al., 2004).


Versorgungssituation, ab. Sie lassen Analysen mit geringem zeitlichen und

finanziellen Aufwand über verschiedene Bevölkerungsgruppen wie Kinder,

Multimorbide oder Bewohner von Altenheimen zu, über die sonst wenig bekannt

ist. Zeitnahe Informationen sind zu einer Vielzahl von abrechnungsrelevanten

Leistungsbereichen vorhanden, die idealerweise personenbezogen miteinander

verknüpft werden können. Die Daten liegen meist im Längsschnitt über eine

größere Beobachtungsdauer vor und die Anzahl Personen unter Risiko ist

bekannt, wodurch Prävalenz- und Inzidenzschätzungen möglich sind. Routine-

daten sind non-reaktiv, d.h. im Gegensatz zu primär erhobenen Daten sind

Verzerrungen durch Recall-Bias oder Non-Response nicht zu erwarten. Den

zahlreichen Vorzügen stehen natürlich auch entscheidende Nachteile

gegenüber. Im Vergleich zu Primärdaten, bei denen der Forscher die zu

erhebenden Variablen und die dazu verwendeten Methoden bestimmt, sind die

Informationen in Routinedaten durch ihren administrativen Charakter bestimmt.

Nur abrechnungsfähige Kontakte mit dem Gesundheitssystem werden in

Routinedaten registriert und nicht alle forschungsrelevanten Variablen (z.B.

Größe, Gewicht, Blutdruck oder Laborparameter) sind vorhanden. Ein weiterer

zu beachtender Punkt betrifft die Validität dieser Daten (Crystal et al., 2007;

Garbe & Suissa, 2004; Motheral & Fairman, 1997; Schneeweiss & Avorn, 2005;

Schneeweiss, 2007a). Routinedaten sind deshalb einerseits attraktive

Datenquellen für Forschungszwecke, die andererseits spezifische methodische

Probleme mit sich bringen.

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Nutzung, dem Nutzen, aber

auch mit möglichen Fallstricken in der Arbeit mit Routinedaten für wissen-

schaftliche Zwecke unter besonderer Berücksichtigung von Arzneimittelroutine-

daten der GKV in Deutschland. Der Fokus liegt damit auf methodischen

Aspekten. Im Kapitel 2 werden „Datenbanken als Forschungsgrundlage“

zunächst aus dem Ausland vorgestellt und deren Übertragbarkeit auf hiesige

Forschungsfragen diskutiert. Anschließend werden beispielhaft deutsche

Datenquellen von Krankenkassen besprochen und es wird die Nutzung solcher

Arzneimittelroutinedaten über die letzten 10 Jahre systematisch analysiert. Im

Abschnitt „Beispiele eigener Studien mit GKV-Routinedaten“ (Kapitel 3) finden

sich exemplarisch zwei Untersuchungen zum Hochverbrauch der Hypnotika

Zolpidem und Zopiclon sowie zum Gebrauch intravenöser Bisphosphonate.


Diese werden im weiteren Verlauf der Arbeit unter methodischen

Gesichtspunkten erneut aufgegriffen. Die Studien beginnen jeweils mit einer

ausführlichen Beschreibung der aktuellen Evidenz und damit dem

Ausgangspunkt für die Untersuchungen. Der Abschnitt „Methodische

Überlegungen“ (Kapitel 4) bildet das Kernstück der vorliegenden Dissertation.

Zunächst wird der Weg des Rezeptes vom Patienten zur auswertbaren Variable

näher beleuchtet und anschließend werden eine Reihe von Validierungsstudien

zur Erfassung von Rezeptinformationen in Routinedaten vorgestellt. Weiterhin

werden zwei methodisch orientierte Untersuchungen zur Untererfassung des

Arzneimittelgebrauchs aus Routinedaten am Beispiel von Rezepturen und

Privatrezepten beschrieben. Die Arbeit endet mit Kapitel 5, in dem

„Schlussfolgerungen“ und damit die aus dieser Dissertation gewonnenen

Implikationen für die Forschung mit (Arzneimittel)Routinedaten der Kranken-

kassen zusammengefasst werden.

Die vorliegende Dissertation hat verschiedene eigene bereits veröffentlichte bzw.

eingereichte Publikationen als Grundlage. Die Artikel wurden mit nicht

veröffentlichtem Material sowie umfangreichen zusätzlichen bzw. vertiefenden

Auswertungen ergänzt und in die diskutierten Themen integriert.

Englischsprachige Texte wurden ins Deutsche übersetzt. Jedes Kapitel, dem

veröffentlichte bzw. eingereichte Publikationen zugrunde liegen, beginnt mit

einer Auflistung dieser Arbeiten.


2 Datenbanken als Forschungsgrundlage Die elektronische und strukturierte Speicherung von umfangreichen gesundheits-

bezogenen Informationen geschieht in Datenbanken. Im internationalen Kontext

findet man häufig die Begrifflichkeiten „automated databases“ oder

„computerized databases“ (Strom & Carson, 1990). Eine grundsätzliche

Unterscheidung ist zwischen administrativen Datenbanken („claims databases“,

„administrative databases“) und Datenbanken auf Basis von Patientenakten bzw.

arztbasierten Datenbanken („medical records databases“) zu machen

(Hennessy, 2006; Strom 2006b). Administrative Datenbanken entstehen durch

den Kontakt von Personen mit dem Gesundheitssystem und spiegeln die

Perspektive der Verwaltung wider. Die Daten werden primär zu Zwecken der

Abrechnung generiert und die Möglichkeit, diese Informationen für

Forschungszwecke zu nutzen, ist ein Nebenprodukt. Ein typisches Beispiel aus

Deutschland sind Routinedaten der GKV. Arztbasierte Datenbanken werden auf

Basis der elektronischen Patientendokumentation generiert und spiegeln damit

die Perspektive des Arztes wider. Beispiele aus Deutschland sind der Disease

Analyser-MediPlus vom Institut für Medizinische Statistik (IMS) (Dietlein &

Schröder-Bernhardi, 2002) oder die über die Praxissoftware gewonnenen

BehandlungsDatenTräger(BDT)-Daten (Himmel et al., 2006). Im Vergleich zu

administrativen können in arztbasierten Datenbanken zusätzliche Informationen

wie Laborwerte, Größe, Gewicht oder Raucherstatus enthalten sein. Da die

Angaben aber meist vom Hausarzt gepflegt werden, sind Verordnungen oder

Diagnosen von anderen Ärzten möglicherweise nur unvollständig erfasst. Diese

Informationen liegen in administrativen Daten arztübergreifend vor. Bezüglich

des Arzneimittelkonsums finden sich in den arztbasierten Dankenbanken stets

die verordneten Präparate, während in administrativen Daten die von Apotheken

abgerechneten Medikamente enthalten sind.

Datenbanken mit gesundheitsbezogenen Informationen werden im inter-

nationalen Raum seit langem für Forschungszwecke verwendet. Exemplarisch

sollen im Folgenden kurz zwei wichtige internationale Datenbanken vorgestellt

werden, um dann zu diskutieren, ob diese auch für Analysen bezüglich des

deutschen Marktes geeignet sind. Anschließend werden beispielhaft deutsche

Datenquellen vorgestellt, wobei der Fokus auf dem seit 1985 in jährlichem

Abstand erscheinenden Arzneiverordnungs-Report liegt. Das Kapitel schließt mit


einem systematischen Review zur Nutzung von deutschen Arzneimittelroutine-

daten der Krankenkassen für Forschungszwecke.

Eigene Vorarbeiten zum Thema

• Pfannkuche MS, Hoffmann F, Meyer F, Glaeske G (2007): Vergleichende

Bewertung von Methoden zur Ermittlung von Effizienzreserven in der

Arzneimittelversorgung. Gesundheitswesen, 69(12): 670-8.

• Hoffmann F (submitted): Review on use of German health insurance claims

data on medications for epidemiological research.

2.1 Beispiele aus anderen Ländern 2.1.1 Health Services Databases in Saskatchewan Die Health Databases des staatlich finanzierten Gesundheitssystems in der

kanadischen Provinz Saskatchewan lassen sich den administrativen

Datenbanken zuordnen. In Saskatchewan sind etwa 1 Mio. Personen wohnhaft,

was 3,2% der kanadischen Bevölkerung entspricht. Zu diesen Personen aller

Altersgruppen können individuelle Verläufe sektorenübergreifend über eine

lebenslang gleichbleibende Versicherungsnummer (Health Services Number)

verfolgt werden. Die Routinedaten stehen für verschiedene Leistungsbereiche

über einen sehr langen Beobachtungszeitraum zur Verfügung. Arzneimitteldaten

sind beispielsweise seit September 1975 elektronisch erfasst (mit unvoll-

ständigen Daten zwischen Juli 1987 und Dezember 1988). Demografische

Informationen (wie z.B. Geburt, Tod, Eheschließung), ambulante und stationäre

medizinische Leistungen sowie Daten des Krebsregisters liegen seit mindestens

1979 vollständig elektronisch erfasst vor. Wissenschaftler, die mit diesen Daten

arbeiten möchten, müssen einen Forschungsantrag einreichen, der von einem

Review Komitee begutachtet wird. Die benötigten Daten werden kostenpflichtig

aufbereitet und den Forschern anschließend zu Analysezwecken zur Verfügung

gestellt (Saskatchewan Health, 2005; Stergachis et al., 2006).

Die Saskatchewan Health Databases wurden bereits für zahlreiche Forschungs-

vorhaben verwendet. Ein Review, dem eine umfangreiche Suchstrategie

zugrunde lag, fand über die Jahre 1970-2004 insgesamt 141 Studien, die auf

Basis dieser Datenbanken durchgeführt wurden (Tricco et al., 2008). Der

überwiegende Teil der identifizierten Artikel beschäftigte sich mit der Assoziation


zwischen Expositionen und Outcomes (48,2%) sowie mit Fragen der

Versorgungsforschung (26,2%). Verschiedene stationäre Diagnosen wurden

bereits mittels Aktendurchsicht validiert (Garbe & Suissa, 2004). Allerdings

weisen Tricco et al. (2008) darauf hin, dass mehr als zwei Drittel der in ihrem

Review identifizierten Studien keinerlei Anmerkungen zur Datenvalidität machen.

2.1.2 General Practice Research Database (GPRD) Die General Practice Research Database (GPRD) ist die weltweit größte

arztbasierte und für Forschungszwecke verwendete Datenbank. Etwa 1.500

Hausärzte in 500 über Großbritannien verteilten Praxen liefern aktuell

Informationen zu 3,6 Mio. Patienten aller Altersgruppen, was mehr als 5% der

Population des Landes entspricht. Insgesamt sind 46 Mio. Patientenjahre für

mögliche Auswertungen verfügbar.4 Die Hausärzte, die ein Qualitätstraining

durchlaufen haben, nutzen ihren Praxiscomputer, um Informationen in das

System einzuspeisen (Garcia Rodriguez & Perez Gutthann, 1998). Die GPRD

enthält Informationen zur Demografie, zu medizinischen Diagnosen inklusive

Freitexten, den verordneten Medikamenten, Krankenhauseinweisungen inklusive

Entlassungsberichten sowie ergänzende Patientendaten wie Raucherstatus,

Größe, Gewicht und in zunehmendem Maße auch Laborbefunde (Garbe &

Suissa, 2004). Weiterhin besteht die Möglichkeit, zusätzliche Patientenakten

anzufordern bzw. dem Hausarzt oder dem Patienten Fragebögen zuzusenden

(Garcia Rodriguez & Perez Gutthann, 1998). Es fehlen in der Datenbank

allerdings weitere sozioökonomische Informationen wie Beruf oder

Arbeitslosigkeit (Stergachis et al., 2006). Die Datenbank wurde im Juni 1987 als

VAMP Research Databank eingerichtet und trägt erst seit 1994 den Namen

GPRD. Ebenfalls seit 1994 steht die Datenbank unter Aufsicht des britischen

Gesundheitsministeriums und wird seit 1999 von der britischen Zulassungs-

behörde verwaltet, die im April 2003 Teil der neu geschaffenen Medicines and

Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) wurde (Garbe & Suissa, 2004;

Garcia Rodriguez & Perez Gutthann, 1998). Auch die Nutzung der GPRD ist

gebührenpflichtig, ein vollständiger Online-Zugriff kostet für 2 Nutzer laut

aktuellen Angaben jährlich 325.000 Pfund.4

4 Die Informationen stammen von der Homepage der GPRD: http://www.gprd.com (letzter Zugriff: 12.12.2007).


Die GPRD ist in großem Maße für verschiedene epidemiologische

Fragestellungen genutzt worden. Laut der zum September 2007 aktualisierten

Bibliografie auf der Homepage der GPRD4 wurden seit 1990 bis dato 564

Forschungsartikel mit diesen Daten publiziert. Auch deutsche Forscher haben

die GPRD für pharmakoepidemiologische Fragestellungen genutzt (z.B.

Andersohn et al., 2006). Aufgrund des relativ einfachen Zugangs zu weiteren

Befunden und schriftlichen Patientenakten wurden umfangreiche Validierungs-

studien zu den Daten der GPRD durchgeführt (Stergachis et al., 2006).

2.2 Eignung ausländischer bzw. arztbasierter Datenbanken für Deutschland

Der Sachverständigenrat für die Konzertierte Aktion im Gesundheitswesen

(2001: Band III.1) stellte in seinem Gutachten 2000/2001 heraus, dass es in

Deutschland an aussagekräftigen Daten zur Versorgungssituation mangelt.

Somit ist es essentiell, die „letzte Meile“ des deutschen Gesundheitssystems

auch mit hiesigen Daten zu erforschen. Es wäre schon auf den ersten Blick

absurd, die Frage „Wie viele Patienten mit KHK erhalten in Deutschland einen

Beta-Blocker?“ mit niederländischen Daten beantworten zu wollen. Dass eine

solche Extrapolation wenig sinnvolle Ergebnisse liefern würde, zeigt

beispielsweise die international durchgeführte EUROASPIRE-Studie. Bei diesem

Survey (EUROASPIRE II) wurden in verschiedenen europäischen Ländern in

den Jahren 1999-2000 konsekutive Krankenhauspatienten mit ausgewählten

Eingriffen bzw. Diagnosen, die auf eine koronare Herzerkrankung (KHK)

hinweisen, im Alter von höchstens 70 Jahren eingeschlossen (EUROASPIRE I

and II Group, 2001). Diese KHK-Patienten unterschieden sich in Abhängigkeit

vom Land erheblich in der Inanspruchnahme von Leistungen und der Erreichung

von Therapiezielen. In den Niederlanden erhielten 48,2% der eingeschlossenen

Patienten einen Beta-Blocker, in Deutschland waren es 68,1%. Ein weiteres

Beispiel für nationale Unterschiede ist eine Studie zum Verordnungsverhalten

von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen unter 20 Jahren. Während im

Jahresverlauf im deutschen Kollektiv 0,11% ein Antidepressivum verordnet

bekamen, war der Anteil mit 1,63% in den Vereinigten Staaten um fast das 15-

fache höher. Bezüglich der bevorzugten Medikamente existierten ebenfalls

Unterschiede. So wurden in Deutschland auffällig häufiger trizyklische

Antidepressiva und seltener Selektive Serotinin-Rückaufnahme-Inhibitoren


(SSRI) eingesetzt als in den Vereinigten Staaten (Zito et al., 2006). Diese

beispielhaften Ergebnisse weisen nicht nur darauf hin, dass ein nicht

abschätzbares Maß an Fehlern bei der Extrapolation ausländischer Daten

entstehen kann, sondern vor allem, dass die relevanten internationalen

Differenzen und die dazu führenden Gründe ohne geeignete deutsche Daten gar

nicht aufgedeckt werden könnten. Hinzu kommt, dass Auswirkungen nationaler

Gesetzesänderungen, wie beispielsweise die Herausnahme nicht-

verschreibungspflichtiger Medikamente aus dem Leistungskatalog der GKV oder

die Einführung von Rabattverträgen, mit internationalen Datenbanken nicht

evaluiert werden können (Hasford et al., 2004). Auch für ökonomische Analysen

können sich Schwierigkeiten ergeben, da beispielsweise für Arzneimittel

länderspezifische Preisbildungen existieren (Schwabe, 2008).

Jenseits deskriptiver Darstellungen sind bei Fragen der Arzneimittelsicherheit

weniger Schwierigkeiten in der Anwendung ausländischer Datenbanken zu

sehen. Trotzdem muss die spezifische Tradition des deutschen Arzneimittel-

marktes beachtet werden. Bestimmte Präparate sind in anderen Ländern gar

nicht zugelassen bzw. erstattungsfähig, womit eine Nutzen-Schaden-Bewertung

oder eine ökonomische Analyse mit anderen als deutschen Daten nicht

durchzuführen ist (Hasford et al., 2004). So sind beispielsweise auf dem Drug

Plan der kanadischen Provinz Saskatchewan, der die Erstattungsfähigkeit von

Medikamenten regelt, aus der Gruppe der Beta-Blocker nur Präparate mit den

Wirkstoffen Metoprolol, Bisoprolol und Atenolol gelistet.5 Zusätzlich sind in

Deutschland Tabletten mit den Wirkstoffen Nebivolol, Talinolol oder Betaxolol

erstattungsfähig, nicht allerdings in Saskatchewan.

Weiterhin kann die Übertragung von Ergebnissen aus strukturell anders

organisierten Gesundheitssystemen Schwierigkeiten mit sich bringen. Im

öffentlich finanzierten britischen Gesundheitssystem nimmt der Hausarzt die

zentrale Rolle als „gate keeper“ ein. Besuche bei Fachärzten sind nur auf

Überweisung des Hausarztes möglich. In Deutschland existiert eine freie

Arztwahl und das Aufsuchen verschiedener Hausärzte oder Spezialisten ist auch

ohne Überweisung und Kenntnis des jeweils anderen Arztes möglich. Mit Daten

der GPRD ließe sich genau diese komplexe Versorgungssituation nicht abbilden. 5 Verfügbar unter: http://formulary.drugplan.health.gov.sk.ca/ (letzter Zugriff: 12.12.2007).


Außerdem sind durch die fehlende Bindung an den Primärarzt die Möglichkeiten

arztbasierter Datenbanken in Deutschland erheblich limitiert (Garbe & Müller-

Oerlinghausen, 1998). Auch durch den Wechsel des Hausarztes, der in

Deutschland jederzeit möglich ist, sowie durch fehlende Informationen zu

Personenzeiten können sich für Längsschnittuntersuchungen Probleme ergeben.

Die von der MedViP (Medizinische Versorgung in der Praxis)-Gruppe genutzten

BDT-Daten (Himmel et al., 2006) werden ausschließlich von Hausärzten

generiert. Auch der IMS Disease Analyser-MediPlus wurde zunächst neben

Gynäkologen ausschließlich von Allgemeinmedizinern und hausärztlichen

Internisten mit Informationen gespeist (Dietlein & Schröder-Bernhardi, 2002).

Mittlerweile wurde das Panel um verschiedene Fachärzte erweitert, eine

arztübergreifende Beobachtung der Patienten ist allerdings nicht möglich. Ein

Vorteil arztbasierter Systeme könnte neben zusätzlichen Informationen (ggf.

mittels weiterer Befragungen) in der Erfassung einer episodenorientierten statt

der bisher üblichen chronologischen Inanspruchnahme sowie der Abbildung von

Beratungsanlässen jenseits der ICD-Codierungen liegen (Körner et al., 2005).

Die Struktur und der Umfang der für Forschungszwecke übertragenen Daten

eines arztbasierten Systems lassen sich im Vergleich zu den Abrechnungsdaten

der Krankenkassen flexibler gestalten. Jedoch gibt es gerade in Deutschland

eine Vielzahl von elektronischen Patientenverwaltungssystemen, die zum

31.12.2005 auf etwa 150 beziffert wurden (Brosz et al., 2007). Daraus resultiert

nicht nur eine Schnittstellenproblematik, wenn verschiedene Systeme verknüpft

werden sollen, sondern vor allem die Schwierigkeit, dass der Umfang an

gespeicherten Informationen variieren kann. Viele Hausärzte besitzen neben

dem Praxiscomputer noch herkömmliche Patientenakten in Papierform, auf

denen Konsultationsinhalte dokumentiert sind (Erler, 2007). Zudem unterliegt

auch die Teilnahme eines Arztes an einem solchen Panel einem

Selektionseffekt, d.h. die teilnehmenden Ärzte müssen nicht unbedingt

repräsentativ für die Grundgesamtheit sein. Zu einem Datenexport für das

Forschungsprojekt MedViP erklärten sich beispielsweise lediglich 23% der

angefragten Praxen in Göttingen und 66% der Praxen in Freiburg bereit (Himmel

et al., 2006). Die Erstellung arztbasierter Datenbanken in Deutschland bedeutet

im Vergleich zu Krankenkassendaten größeren logistischen Aufwand,

beispielsweise für standardisierte Software, Schulungen zur Erfassungsqualität


und der Rekrutierung von Ärzten. Um eine einheitliche Datenstruktur zu

gewährleisten, sollten die Daten somit idealerweise prospektiv generiert werden.

Die Beispiele haben gezeigt, dass die Erschließung großer Datenbanken für

Forschungszwecke auch in Deutschland notwendig ist. Die Nutzung

ausländischer Daten ist für hiesige Verhältnisse aus vielerlei Gründen nicht

zielführend (Garbe & Müller-Oerlinghausen, 1998; Hasford et al., 2004; Pigeot et

al., 2006). Auch arztbasierte Datenbanken haben in Deutschland nur eine

limitierte Aussagekraft, obwohl die recht einfach zu realisierende Möglichkeit,

Kopien von Befunden oder der Patientenakte zu beschaffen, durchaus Vorteile

bringen würde. Routinedaten der Krankenkassen erfüllen hingegen in vielerlei

Hinsicht die Anforderungen, die auch an ausländische Datenbanken gestellt

werden.

2.3 Beispiele aus Deutschland 2.3.1 Verordnungen niedersächsischer Ärzte 1974 und 1976 Seit zu Beginn der 1970er Jahre die Verwaltungsdaten der Krankenkassen

zunehmend elektronisch erfasst wurden, begann auch in Deutschland die

Nutzung dieser Daten für Forschungszwecke. Zu Anfang lag der Schwerpunkt

solcher Analysen vor allem auf dem Arbeitsunfähigkeitsgeschehen (Braun &

Müller, 2006; Tritschler & Faus-Keßler, 1992). Die Methodik der ersten

richtungsweisenden Analyse des Verordnungsgeschehens in Deutschland aus

den Jahren 1974 und 1976 soll im Folgenden vorgestellt werden.

Aufgrund der spärlichen Datenlage und der wachsenden Arzneimittelausgaben,

setzte sich die Untersuchung von Greiser und Westermann (1979) zum Ziel, die

ambulante medikamentöse Versorgungssituation in Niedersachsen näher zu

analysieren. Genutzt wurden Rezepte, die von niedergelassenen Vertragsärzten

für Versicherte niedersächsischer RVO-Kassen6 im ersten Halbjahr 1974 bzw. im

ersten Halbjahr 1976 über öffentliche Apotheken abgerechnet wurden. Die

zugehörigen Rezepte lagen in der Rezeptprüfstelle für Niedersachsen vor. Aus

der Grundgesamtheit der Rezepte wurde eine Stichprobe von 5‰ gezogen, 6 Der Begriff RVO-Kassen ist eine Sammelbezeichnung für Krankenkassen der Reichsver-sicherungsordnung (RVO) aus dem Jahr 1911 (Allgemeine Ortskrankenkassen, Betriebskranken-kassen und Innungskrankenkassen, Bundesknappschaft, See-Krankenkasse, Landwirtschaftliche Krankenkassen). Die RVO wurde ab 1975 schrittweise durch das Sozialgesetzbuch V abgelöst (http://www.aok-bv.de/lexikon/r/index_02394.html, letzter Zugriff: 26.02.2008).


indem eine Banknotenzählmaschine verwendet wurde, die nach jeweils 200

Rezepten stoppte. Verworfen wurden Rezepte, die von Zahnärzten ausgestellt

wurden oder aus denen weder Verordnungs- noch Abgabedatum ersichtlich

waren. Die manuelle Erfassung der auf den gezogenen Rezepten befindlichen

Informationen und die Codierung ausgewählter Variablen erfolgten ebenfalls in

der Rezeptprüfstelle für Niedersachsen durch eigens geschultes Personal.

Insgesamt konnte so auf 54.352 bzw. 72.688 Rezepte zurückgegriffen werden.

Die Daten wurden doppelt erfasst, was von den Autoren als aufwändiges

Vorgehen beschrieben wurde. Nach Plausibilitätsprüfungen erfolgten

Hochrechnungen für Niedersachsen, indem die einzelnen Verordnungen analog

zur Mitgliederstruktur der Kassen gewichtet wurden. Analysiert wurde zunächst

deskriptiv nach Kosten, Verordnungen und Facharztgruppen, weiterhin wurden

Trendaussagen über die Beobachtungsjahre gemacht. Für drei Gruppen von

Arzneimitteln wurde außerdem untersucht, inwieweit ihre Verordnung einer

rationalen Arzneimitteltherapie entspricht.

Abschließend schlagen Greiser & Westermann (1979) vor, dass an einer

kontinuierlichen Analyse einer Stichprobe von Rezepten für den gesamt-

deutschen Raum gearbeitet werden sollte. Weiterhin wird die Analyse einer

Stichprobe von Ärzten vorgeschlagen, bei der ein Patientenbezug hergestellt

und Verordnungen mit Diagnosedaten verknüpft werden sollten.

Die Pionierarbeit von Greiser und Westermann (1979) ist gekennzeichnet durch

ein hohes Maß an Transparenz. Alle Schritte wurden begründet und

beschrieben. Sowohl die Grundgesamtheit der Rezepte wie auch die

Stichprobenziehung sind für den Leser nachvollziehbar, wodurch eine kritische

Beurteilung der Untersuchung ermöglicht wird. Die Daten wurden allerdings nicht

personenbezogen erhoben, somit sind Informationen, die eine einzelne Person

über einen längeren Zeitraum identifizieren können, nicht verfügbar. Diesen

Punkt merken die beiden Autoren abschließend auch selbst an.

2.3.2 Arzneiverordnungs-Report Die von Greiser und Westermann (1979) vorgeschlagene Methodik einer

bundesweiten Rezeptstichprobe wurde ab dem Jahr 1981 durch den GKV-

Arzneimittelindex umgesetzt (Greiser, 1981; Klauber & Selke, 1997). Der vom

Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) erstellte GKV-Arzneimittelindex


bildet die Datengrundlage für den jährlich veröffentlichten Arzneiverordnungs-

Report (AVR). Mit dem Titel „Arzneiverordnungs-Report 1985“ erschien der erste

AVR, der die Daten des Verordnungsjahres 1984 analysierte. Die Reporte tragen

durchgängige Jahreszahlen und werten die Verordnungsdaten des jeweiligen

Vorjahres aus. Seit dem AVR 1987 wurden die 2.000, seit der Ausgabe für das

Jahr 2000 die 2.500 und seit dem Report 2003 die nach verordneten Packungen

führenden 3.000 Präparate ausgewertet. Ab dem AVR 1997 wurde von einer 1‰

auf eine Rezeptstichprobe von 4‰ umgestellt und ab 2003 wurde die Methodik

auf die Vollerfassung aller Rezepte innerhalb der GKV geändert. Im AVR 2003

wurde nicht nur das betrachtete Verordnungsjahr 2002, sondern auch alle

Rezepte des Vorjahres nachträglich vollständig erfasst. Ein Vergleich zwischen

der Hochrechnung aus der 4‰-Rezeptstichprobe und der Vollerhebung ist somit

für das Verordnungsjahr 2001 möglich, indem beide Reporte nebeneinander

betrachtet werden (Schwabe & Paffrath; 2003, 2004). Generell finden sich bei

vielen häufig verordneten Stoffgruppen wie beispielsweise den ACE-Hemmern

(Vollerhebung: 2.169 Mio. DDD7 vs. hochgerechnete Stichprobe: 2.123 Mio.

DDD [-2,1%]) oder Statinen (Vollerhebung: 872 Mio. DDD vs. hochgerechnete

Stichprobe: 861 Mio. DDD [-1,3%]) nur geringe Unterschiede. Bei dem in den

letzten Jahren zunehmend beachteten Wirkstoff Methylphenidat ist allerdings

eine größere Abweichung feststellbar (Vollerhebung: 15,7 Mio. DDD vs.

hochgerechnete Stichprobe: 18,3 Mio. DDD [+16,6%]). Diese ist vermutlich

durch das vergleichsweise geringe Verordnungsvolumen zu erklären und damit

als Zufallsfehler zu charakterisieren. Es wurde allerdings versäumt, mögliche

Unter- bzw. Überschätzungen durch die Rezeptstichprobe methodisch zu

untersuchen.

Methodisch relevant ist auch die Frage, wie die bis zum Report 2002

analysierten Rezeptstichproben gezogen wurden und ob es dabei über die Jahre

bzw. nach Einschluss der neuen Bundesländer Veränderungen gegeben hat. In

den Reporten finden sich dazu keine ausreichenden Antworten. Diese Frage ist

7 Mit dem System der „Defined Daily Doses“ (DDD, definierte Tagesdosen) wird für jeden Wirkstoff eine Arzneistoffmenge festgelegt, die als Erhaltungsdosis für einen Erwachsenen in der Hauptindikation des Präparates konsentiert wurde (Fricke & Günther, 2001). Die DDD-Angaben stellen keine Dosierungsempfehlungen dar. Sie sind eine rein rechnerische Größe, mit deren Hilfe vergleichende statistische Auswertungen des Arzneimittelmarktes und –konsums auf nationaler und internationaler Ebene möglich werden.


nicht nur von historischer Relevanz, sondern stellt sich auch in aktuellen

Reporten, wenn Zeitreihen analysiert werden. In den Reporten der Jahre 1986

bis 1992 sind nicht einmal Angaben zum Stichprobenumfang gemacht worden

(Maes, 1999).8 In einem Buchbeitrag finden sich weitere Angaben zur Methodik

des AVR (Klauber & Selke, 1997). In diesem Text ist zu lesen, dass es sich um

eine nach Region und Versichertenstatus geschichtete Stichprobe gehandelt

hätte und dass die Stichproben von den Apothekenrechenzentren9 erzeugt

wurden. Unklar ist, ob alle Apothekenrechenzentren einbezogen wurden, laut der

im Buchkapitel gezeigten zweiten Abbildung waren lediglich 7 Rechenzentren

beteiligt (Klauber & Selke, 1997). Somit scheint es sich nicht, wie behauptet, um

eine repräsentative Stichprobe aller Rezepte zu handeln. Auch wenn

ausschließlich große Rechenzentren einbezogen wurden und es sich nicht um

eine Zufallsstichprobenziehung gehandelt hätte (z.B. Rezepte würden nur an

ungeraden Tagen oder in ausgewählten Rechenzentren eingeschlossen), würde

dies nicht zwingend zu einer Abwertung des AVR führen. Die Offenlegung der

verwendeten Methodik ist allerdings aus wissenschaftlicher Sicht zwingend

erforderlich, um mögliche Schwächen (oder auch Stärken) der Ergebnisse

einschätzen zu können.

Der Arzneiverordnungs-Report liefert jährlich Informationen zu Effizienzreserven

im Arzneimittelmarkt. Im Verordnungsjahr 2005 lag die durch rationale

Verordnungsweise zu erzielende Einsparsumme bei 3,5 Mrd. Euro, was bei 25,4

Mrd. Euro Gesamtausgaben einem Anteil von fast 14% entspricht (Schwabe &

Paffrath, 2007). Dabei wären 1,6 Mrd. Euro durch Substitution von

Analogpräparaten (sog. Scheininnovationen) und 1,3 Mrd. Euro durch

Substitution günstiger Generika einzusparen. Die vom AVR generierten

Effizienzreserven werden unmittelbar als Grundlage für politische Empfehlungen

genutzt (z.B. Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im

Gesundheitsweisen, 2005: Abschnitt 7.2.4). Die für diese Berechnungen

verwendete Methode ist allerdings nur unzureichend beschrieben. Ziel der

eigenen hier dargestellten Untersuchung war es, verschiedene Methoden zur

8 Dem sonst an vielen Stellen diskreditierenden Buch von Maes (1999) ist allerdings an dem Punkt zuzustimmen, dass die Methodik des AVR unzureichend beschrieben ist. 9 Eine ausführliche Beschreibung des Weges eines Rezeptes vom Arzt zu elektronisch erfassten Daten und die Rolle der Apothekenrechenzentren ist in Abschnitt 4.1 zu finden.


Berechnung von Einsparpotentialen im Generikasegement bezüglich der zu

erreichenden Ergebnisse zu vergleichen.

Für die folgende Analyse wurden GKV-Routinedaten der Gmünder ErsatzKasse

(GEK) aus dem Jahr 2005 verwendet. Informationen zu den Arzneimittelpreisen

sind der sog. deutschen Spezialitätenliste, der Lauer-Taxe, entnommen (Lauer

Taxe, 2006). Preisänderungen durch den pharmazeutischen Hersteller sind

zweimal monatlich möglich, d. h. die Preise in der Lauer-Taxe werden jeweils

zum 1. bzw. 15. Tag eines Monats aktualisiert. Damit existieren pro Jahr

insgesamt 24 Preisstände. Für die dargestellten Berechnungen wurde

exemplarisch der Wirkstoff Omeprazol ausgewählt, der zu Lasten der GKV im

Jahr 2005 Kosten in Höhe von 414 Mio. Euro (1,8 % der Gesamtausgaben)

verursachte (Schwabe & Paffrath, 2007). Es werden im Folgenden vier

Methoden zur Berechnung von Einsparpotentialen im Generikamarkt für den

Wirkstoff Omeprazol vorgestellt und die Ergebnisse miteinander verglichen. Eine

schematische Darstellung der Methoden ist in Abbildung 1 gezeigt.

Eine Tagesdosis Omeprazol (20 mg) kostete im Jahr 2005 auf Grundlage der

GEK-Verordnungsdaten wie auch in der GKV gesamt (Schwabe & Paffrath,

2007) durchschnittlich 1,06 Euro. Insgesamt zeigt sich jedoch eine breite

Spanne, die Preise pro DDD variieren je nach Präparat zwischen 0,92 und 1,60

Euro. Die durchschnittlichen Tagestherapiekosten sind abhängig von der

verordneten Wirkstoffstärke und der Packungsgröße. Tabelle 1 zeigt diesen

Effekt exemplarisch für einige Omep10-Präparate. Eine Tagestherapie mit 100

Kapseln a 20 mg (1,00 Euro je DDD) kostet beispielsweise ein Fünftel mehr als

eine Packung mit 50 Kapseln a 40 mg (0,80 Euro je DDD), obwohl in beiden

Packungen in der Summe die gleiche Arzneistoffmenge, nämlich 2.000 mg

Omeprazol, also 100 DDD, enthalten sind. Große Packungen bzw. ein hoher

Wirkstoffgehalt sind in der Regel günstiger als kleinere Packung bzw. solche mit

einem geringeren Wirkstoffgehalt.

10 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen.


Abbildung 1: Schematische Darstellung der untersuchten Methoden zur Berechnung von Einsparpotentialen am Beispiel von Omep

Wirkstoffgehalt (in mg) Menge DDD pro Packung Apothekenverkaufs-

preis (in €) Preis je DDD

(in €) 10 15 7,5 18,80 2,51 10 50 25 41,11 1,64 10 100 50 59,80 1,20 20 50 50 51,94 1,04 20 100 100 99,78 1,00 40 50 100 79,85 0,80 40 100 200 149,28 0,75

Tabelle 1: Tagestherapiekosten von Omep bei ausgewählten Wirkstoffgehalten und Packungsgrößen (Preisstand: 15.12.2005)

Methodik 1: Substitution über DDD-Durchschnittskosten

Eine einfach durchführbare Methode zur Berechnung eines Einsparpotentials ist

der Austausch auf Basis der mittleren Tagestherapiekosten (Preis je DDD), d. h.

es werden die tatsächlichen Kosten je DDD (Jahresdurchschnittswert) in

Relation zu den Durchschnittswerten des günstigsten Vergleichspräparates

gesetzt (s. Abbildung 1). Die Kosten pro DDD des Austauschpräparates

(Omeprazol AbZ mit 0,92 Euro je DDD) werden mit den verordneten Tagesdosen


des zu ersetzenden Präparates multipliziert und das Ergebnis wird dann von den

Gesamtverordnungskosten des zu ersetzenden Präparates subtrahiert.

Hierdurch ergibt sich insgesamt ein Einsparpotential von 13,1% des Omeprazol-

Umsatzes.

Methodik 2: Substitution über DDD-Durchschnittskosten unter Berücksichtigung von verschiedenen Wirkstoffstärken

Bei der zweiten Methodik werden beim Austausch der Kosten pro DDD die

unterschiedlichen Wirkstoffstärken der einzelnen Präparate berücksichtigt. Das

heißt, ein Austausch findet hier nur innerhalb von Präparaten mit der gleichen

Wirkstoffstärke (10 mg, 20 mg und 40 mg) statt. Im Gegensatz zum vorherigen

Beispiel sind also drei verschiedene Austauschpräparate notwendig. Das zu

erzielende Einsparpotential sinkt auf 8,1% des Omeprazol-Umsatzes.

Methodik 3: Substitution über DDD-Durchschnittskosten unter Berücksichtigung von verschiedenen Wirkstoffstärken, Packungsgrößen und Darreichungsformen

Bei der dritten Methode handelt es sich um einen Austausch auf der Ebene des

einzelnen Präparates unter Berücksichtigung von Wirkstoffstärke, Packungs-

größe und vergleichbarer Darreichungsform, also auf der Ebene der jeweiligen

Pharmazentralnummer (PZN). Als Referenzpreise dienen die mittleren jährlichen

Kosten pro DDD des günstigsten vergleichbaren Präparates. Somit ist für jedes

Präparat bzw. jede PZN ein Substituent notwendig. Für die gesamte Gruppe der

Omeprazol-Präparate sinkt das mögliche Einsparpotential auf 4,5%.

Methodik 4: Substitution unter Berücksichtigung von verschiedenen Wirkstoffstärken, Packungsgrößen, Darreichungsformen und des Preisstandes

Analog der Methodik 3 erfolgt die Berechnung von Einsparpotentialen auf PZN-

Ebene, allerdings werden als Austauschpräparate die zum Zeitpunkt der

Verordnung günstigsten auf dem Markt verfügbaren Präparate unter Berück-

sichtigung von Packungsgröße, Wirkstoffstärke und Darreichungsform

verwendet. Das bedeutet, es wird im zweiwöchigen Abstand (zum 1. und 15.

eines Monats), also 24mal pro Jahr, für jedes Präparat der günstigste

Substituent ermittelt. Diese Methodik stellt insofern den „Goldstandard“ dar, da

sie alle relevanten Einflussfaktoren auf den Preis berücksichtigt und damit die


praktische Umsetzung eines Potentials zum Zeitpunkt der Verordnung im Sinne

der Aut-idem-Substitution nachbildet. Die Einsparsumme, die aus dieser

Methodik resultiert, beträgt für alle Omeprazol-Präparate noch 2,9% des

Umsatzes.

Abbildung 2: Vergleich der Einsparpotentiale und der Überschätzung gegenüber dem Goldstandard (Methode 4) bei Omeprazol

Bei den vorgestellten Methoden wurden die möglichen Einflussfaktoren

Wirkstoffstärke, Packungsgrößen, Darreichungsformen sowie Preisstand auf den

Arzneimittelpreis in unterschiedlichem Maß berücksichtigt. Die einfachste, aber

von den meisten Annahmen abhängige Methode 1 überschätzt, gemessen an

Methode 4, das tatsächliche Einsparpotential für Omeprazol um 349% (s.

Abbildung 2). Der Vergleich dieser Methoden zeigt, dass die zu erzielenden

Einsparpotentiale erheblich von der gewählten Methodik abhängen aber allein

Methode 4 als „realistisch“ anzusehen ist. Ihre Anwendung ist allerdings

vergleichsweise komplex und berücksichtigt nicht die Marktverfügbarkeit des

Substituenten. Diese Methode lässt sich auch für weitere Sektoren, wie

Analogpräparate oder Reimporte, anwenden. Eine ausführliche Beschreibung

der jeweils verwendeten Methodik ist unabdingbare Voraussetzung für eine

adäquate Beurteilung und Vergleichsmöglichkeit der Ergebnisse von

Einsparpotentialanalysen. Diese ausführliche Beschreibung fehlt jedoch im

Arzneiverordnungs-Report. Den einzigen Hinweis liefern die Tabellenüber-

schriften (Schwabe, 2007: 109): „Die generische sowie die analoge Substitution


wurden unter Berücksichtigung von vergleichbaren Arzneiformen, Packungs-

größen und Wirkstoffstärken durchgeführt.“

Als abschließendes Fazit dieses Abschnittes soll festgehalten werden, dass der

AVR in regelmäßigem Abstand ein umfassendes Bild aller zu Lasten der GKV

verordneten Präparate liefert. Aktuell liegen auf über 1.200 Seiten

Marktübersichten zu Effizienzreserven, Tabellen zu verordnungsstärksten

Präparaten und Analysen nebst evidenzbasierten Bewertungen zu 44

Indikationsgruppen vor (Schwabe & Paffrath, 2008). Gerade durch sein

jährliches Erscheinen und die umfassenden Analysen und Bewertungen stellt er

eine unersetzliche und umfangreiche Datenquelle für Fragen der Arzneimittelver-

sorgung innerhalb der GKV dar. Ein wichtiges Ziel des AVR war und ist es,

Transparenz in die Arzneimittelversorgung innerhalb der GKV zu bringen

(Klauber & Selke, 1997; Schröder et al., 2004). Allerdings fehlt dem AVR selbst

an vielen Stellen die methodische Transparenz, was besonders für die

Bewertung der politisch hoch relevanten Einsparpotentiale ein Schwachpunkt ist.

Auch der Arzneiverordnungs-Report ist eine Sekundärdatenanalyse und sollte

sich an den Empfehlungen einer „Guten Praxis Sekundärdatenanalyse (GPS)“

(AGENS & Arbeitsgruppe Epidemiologische Methoden, 2008) orientieren. Eine

weitere Schwachstelle der vom AVR analysierten Daten ist, dass keine

personenbezogenen Informationen vorliegen und damit viele Fragen zur

Versorgungssituation nicht beantwortet werden können bzw. eine Verknüpfung

mit anderen Leistungsbereichen nicht möglich ist.

2.3.3 Versichertenstichprobe AOK Hessen/ KV Hessen Die Entwicklung in den Folgejahren nach der Arbeit von Greiser und

Westermann (1979) und dem zukunftsweisenden Vorschlag, personenbezogene

Daten für Längsschnittanalysen und zur Verknüpfung von Leistungsbereichen zu

erfassen, verlief eher schleppend. Auch wenn immer wieder auf den Mangel an

belastbaren Informationen zur Versorgungssituation und die Potentiale in der

Nutzung von Kassendaten für die Forschung hingewiesen wurde (z.B. von

Greiser, 1981; Forschungsgruppe Gesundheitsberichterstattung, 1990;

Schubert, 1996; von Ferber & Behrens, 1997), ließ sich die methodische

Entwicklung eher als ein stetiges „Stop and Go“ charakterisieren (von Ferber &

Behrens, 1997). In diese Phase fallen beispielsweise Analysen der AOK

Dortmund (Periode: 01-09/1981; von Ferber et al., 1990), verschiedener


Dortmunder Krankenkassen (Periode: 04/1984-03/1986; Schäfer et al., 1990),

der IKK Mettmann (Periode: 01/1989-06/1989; Remien, 1995) sowie der AOK

Mettmann (Periode: 01/1990-09/1991; Glaeske, 1992).

Die ab den 1990er Jahren einsetzende Entwicklung, erste umfassende und

personenbezogene Datenbanken einzelner Kassen für wissenschaftliche

Zwecke zu erschließen, wurde maßgeblich durch die PMV Forschergruppe,

Universitätsklinikum Köln (früher Forschungsgruppe Primärmedizinische

Versorgung), um Liselotte von Ferber geprägt. Erste Datenbanken enthielten

eine vergleichsweise geringe Personenzahl, waren allerdings in Bezug auf

Datenzugang und Methodik wegbereitend (Ihle et al., 2005). Zunächst ist in

diesem Zusammenhang die 5%-Versichertenstichprobe der AOK Dortmund aus

den Jahren 1988-1990 zu nennen. Aus einer durchschnittlichen jährlichen

Population von etwa 8.500 Versicherten waren im Jahr 1989 6.570 Personen

durchgängig versichert (Schubert, 1996). Die Datenbasis umfasst u.a.

Informationen zu Arzneimitteln, Heilmitteln sowie zu Krankenhausaufenthalten

und Arbeitsunfähigkeit. Diese Daten wurden für umfangreiche Analysen zur

Gesundheitsberichterstattung genutzt (von Ferber, 1994). Eine weitere regionale

Stichprobe von Versicherten der AOK Dresden wurde für die Region Riesa

gezogen. Die Daten von 7.490 Versicherten (durchgängig n=7.011) wurden für

die Quartale III/1993 bis II/1994 zu den Leistungsbereichen Arzneimittel und

ambulante ärztliche Versorgung erfasst (Krappweis et al., 1999a).

Auf Basis der so gewonnenen Erfahrungen wurde um die Jahrtausendwende die

regionale Versichertenstichprobe AOK Hessen/ KV Hessen als Kooperation der

AOK Hessen, der Kassenärztlichen Vereinigung (KV) Hessen und der PMV

Forschergruppe initiiert (Ihle et al., 2005; Nink et al., 2005). Der Beobachtungs-

zeitraum umfasst die Jahre 1998 bis 2007. Es handelt sich um eine Zufallsstich-

probe mit einem über die Zeit konstanten Auswahlsatz von 18,75%. Pro Jahr

enthält diese Stichprobe Informationen zu durchschnittlich ca. 375.000

Personen, im Jahr 2001 waren beispielsweise 306.736 Personen durchgängig

versichert (Köster et al., 2006b). Als Leistungsbereiche werden personen-

bezogen ambulante ärztliche Diagnosen und Leistungen, Verordnungen von

Arznei-, Heil- und Hilfsmitteln sowie Krankenhausaufnahmen und Leistungen der

Sozialen Pflegeversicherung über alle Jahrgänge erhoben. Die ambulanten

ärztlichen Abrechnungsdaten stehen den Krankenkassen routinemäßig und


elektronisch erst seit dem Jahr 2004 zur Verfügung. Aufgrund der Verknüpfung

mit den Daten der KV Hessen, von denen die abgerechneten Leistungen und

Diagnosen ihrer Vertragsärzte auch vor 2004 übermittelt wurden, konnten in der

Versichertenstichprobe seit 1998 auch ambulante Leistungsdaten einbezogen

werden. Der Umfang der Stichprobe wurde konkret an der Untersuchung zu

Kosten und der Versorgungssituation von Diabetikern festgemacht (Ihle et al.,

2005). Unter anderem zu dieser Fragestellung wurde aus der Versichertenstich-

probe bereits umfangreiches Material publiziert (z.B. Köster et al., 2006b; von

Ferber et al., 2006).

Datenbanken der Art, wie sie mit der Versichertenstichprobe der AOK Hessen/

KV Hessen konzipiert wurden, ermöglichen zahlreiche Analysen zur

Versorgungssituation. Die Daten liegen im Längsschnitt für alle relevanten

Leistungsbereiche einer Krankenkasse. Der abgedeckte Personenkreis von etwa

375.000 Versicherten ermöglicht die Beantwortung einer Vielzahl von Fragen zur

Gesundheitsberichterstattung, aber auch zur Arzneimittelsicherheit. Besonders

hervorzuheben ist die für Deutschland einmalige kontinuierliche Bereitstellung

personenbezogener ambulanter Daten seit dem Jahr 1998.

2.4 Review von aktuellen Publikationen mit deutschen Arzneimittelroutinedaten

Die bisher beschriebenen Beispiele aus Deutschland gaben vor allem einen

(historischen) Überblick zur Entwicklung der Analyse von Arzneimittel-

routinedaten. Es wird aktuell allerdings immer wieder gefordert, die umfangreich

anfallenden Daten hiesiger Krankenkassen und insbesonders diejenigen aus

dem Arzneimittelbereich in größerem Umfang für Forschungszwecke zu

verwenden (z.B. Hasford et al., 2004; Pigeot et al., 2006; Pfaff & Kaiser, 2006).

Auch weltweit ist in den letzten Jahren eine zunehmende Bedeutung von

Datenbanken mit gesundheitsrelevanten Informationen für die Forschung zu

erkennen. Der Review von Tricco et al. (2008), der Studien auf Basis der

Saskatchewan Health Databases zwischen 1970-2004 einschloss, kam zu dem

Ergebnis, dass insgesamt 63,1% der Studien in den letzten 10 Jahren publiziert

wurden. Von den seit 1990 mit Daten der GPRD veröffentlichten Forschungs-

artikeln erschienen 77,7% ab dem Jahr 2000. Da es in Deutschland im Vergleich

zu Saskatchewan oder der GPRD nicht nur eine einzelne Datenquelle gibt,

sondern zahlreiche Krankenversicherungen existieren, liegt bisher keine zentrale


Sammlung aller veröffentlichten Forschungsarbeiten vor. Die im Folgenden

dargestellte eigene Übersichtsarbeit basierte auf einer systematischen Literatur-

recherche und soll einen Überblick über die Studien liefern, die in den letzten 10

Jahren mit deutschen Arzneimittelroutinedaten der Krankenkassen publiziert

wurden. Ziele des Reviews sind weiterhin herauszufinden, welche Leistungs-

bereiche bzw. Datenquellen neben Arzneimitteln genutzt werden und in welchem

Umfang die Methodik der Studien beschrieben wird.

2.4.1 Methodik Es wurden eine breite Literatursuche in MEDLINE (via PubMed) und eine engere

Suche in SCOPUS durchgeführt. Die Suche in PubMed umfasste die Begriffe

“statutory health insurance”, health insurance compan*, insurance fund*,

sickness fund*, health care insurance*, health care fund*, health insurance

agenc*, claims data* AND german*, secondary data* AND german*, routine

data* AND german*, administrative data* AND german*, pharmacoepidemiolo*

AND german*, “drug utilization" AND german*, prescription data* AND german*,

outpatients prescription* AND german*, "public health insurance" AND german*

sowie "health insurance" AND (medication* OR prescription*) AND german* (in

Titel, Keywords und Abstract). In SCOPUS wurde nach den Begriffen ("sickness

funds" OR "sickness fund") AND (data OR analysis OR study), ("health

insurance fund" OR "health insurance funds") AND (data OR analysis OR study),

("health insurance company" OR "health insurance companies") AND (data OR

analysis OR study), "statutory health insurance" AND (data OR analysis OR

study), "health care fund" OR "health care funds", "secondary data" AND

german*, pharmacoepidemiolo* AND german* sowie ("drug utilization" AND

german*) AND (data OR analysis OR study) gesucht (in Titel, Keywords und

Abstract). Weiterhin wurden nur Publikationen berücksichtigt, die zwischen

Januar 1998 und Dezember 2007 veröffentlicht wurden, und die auf deutsch

oder englisch verfasst waren (Zeitpunkt der Suche: 15.01.2008). Da das

Deutsche Ärzteblatt in SCOPUS erst seit 2006 erfasst ist und sich in 2006 und

2007 relevante Treffer befanden, wurde auf der Homepage dieser Zeitschrift

(www.aerzteblatt.de) in der Rubrik Medizin mit den Begriffen Routinedaten, GKV

Arzneimittel*, PKV Arzneimittel*, Krankenkasse* Arzneimittel*,

Krankenversicherung* Arzneimittel*, Arzneimittel* Versorgung*, Arzneimittel*

Verordnung*, Arzneiverordnung*, Versorgungsforschung, Verordnungs* sowie


Sekundärdaten* nach weiteren Treffern gesucht (Zeitpunkt der Suche:

07.02.2008). Zusätzlich wurden weitere dem Autor bekannte Publikationen

berücksichtigt, die die Einschlusskriterien erfüllen und die nicht durch die

Suchstrategie gefunden wurden.

Alle identifizierten Abstracts und Volltexte wurden zweimal im Abstand von

mindestens einer Woche gesichtet, um möglichst keine relevanten Artikel zu

übersehen. Eingeschlossen wurden ausschließlich Studien, die explizit angaben,

Arzneimittelroutinedaten (einer oder mehrerer) deutscher Krankenkassen (GKV

oder PKV) zu nutzen, unabhängig davon zu welchen Fragestellungen und ob

zusätzlich weitere Datenquellen bzw. Leistungsbereiche verwendet wurden.

Artikel, die bei PubMed bisher lediglich als „Epub ahead of print“ gelistet waren,

wurden ebenso ausgeschlossen wie Bücher oder Buchkapitel. Zudem wurden

Konferenzabstracts nicht berücksichtigt, da zu diesen kein Volltext vorlag.

Doppelpublikationen wurden nicht ausgeschlossen, da nicht die quantitative

Zusammenführung der Daten, sondern ein Überblick über die Artikel primäres

Anliegen des Reviews war.

Abbildung 3: Flowchart zur Literatursuche


2.4.2 Ergebnisse Nach Ausschluss von Duplikaten wurden für diesen Review etwa 1.900

Abstracts gesichtet (Abbildung 3). Insgesamt konnten 70 Publikationen

eingeschlossen werden, die in Tabelle 2 zusammengefasst sind.

Autor(en) Jahr Nutzung von Arzneimittelroutinedaten als/ zur Datenquelle(n) Analysezeit-

raum

Krappweis et al. 1999b Kostenanalyse AOK 07/1993-06/1994

Sappich et al. 2001 Analyse von Kosten und Inanspruchnahme im Rahmen einer Interventionsstudie

AOK k.A.

Schlager et al. 2001 Versorgungsanalyse Abrechnungs-daten der VSA 1999

Schubert et al. 2001 Analyse und Entwicklung von Qualitätsindikatoren

mehrere, k.A. (Ersatzkassen) 03-05/2000

Pittrow et al. 2002 Versorgungsanalyse BKK 1999 Bücheler et al. 2002a Versorgungsanalyse AOK 01-03/1999 Bücheler et al. 2002b Versorgungsanalyse AOK 01-03/1999

Breyer et al. 2003 Determinante für die Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen Mehrere, k.A. 1990-1994

Hamann et al. 2003 Versorgungsanalyse Pharmafakt Datenbank

07/1999-12/2001

Hiller et al. 2003 Kostenanalyse im Rahmen einer Interventionsstudie Mehrere, k.A. k.A. (4 Jahre)

Kuhlmey et al. 2003 Versorgungsanalyse, Kostenanalyse BKK 2000 Pittrow et al. 2003 Versorgungsanalyse BKK 1999

Ruof et al. 2003 Kostenanalyse im Rahmen einer Primärerhebung AOK 07/2000-

06/2001

Schindler et al. 2003 Versorgungsanalyse AOK 07/1993-06/1994

Schubert et al. 2003 Versorgungsanalyse AOK 1998-2001 von Ferber et al. 2003 Versorgungsanalyse AOK 1998-2000

Hauner et al. 2003a Identifikation von Patienten, Versorgungsanalyse AOK 2001

Hauner et al. 2003b Identifikation von Patienten, Versorgungsanalyse AOK 1998-2001

Behrend et al. 2004 Information zu Leistungsausgaben k.A. (ostdeutsche Regionalkasse) 1997-1998

Egen-Lappe & Hasford 2004 Versorgungsanalyse TK 03/1999-11/2001

Geyer et al. 2004 Identifikation von Patienten AOK 1995 Hach et al. 2004 Versorgungsanalyse BKK 1999

Hiller & Fichter 2004 Kostenanalyse im Rahmen einer Interventionsstudie mehrere, k.A. k.A. (2 Jahre)

Hiller et al. 2004 Kostenanalyse im Rahmen einer Interventionsstudie

mehrere, im Text genannt k.A. (4 Jahre)

Schmidt-Troschke et al. 2004 Versorgungsanalyse mehrere, k.A. 2000-2001



raum Ziegenhagen et al. 2004 Versorgungsanalyse DKV 2001 Ruof et al. 2004a Validierung einer Befragung AOK k.A. (1 Jahr)

Ruof et al. 2004b Identifikation von Patienten, Kostenanalysen AOK 07/2000-

06/2001 Hülsemann et al. 2005 Kostenanalyse AOK 2001

Mangiapane et al. 2005

Analyse der Inanspruchnahme und Kosten von Patienten einer Interventionsstudie sowie einer Kontrollgruppe, Identifikation der Kontrollgruppe

AOK, BEK k.A. (2 Jahre)

Stock et al. 2005 Identifikation von Patienten, Kostenanalysen mehrere, k.A. 1999

Walley et al. 2005 Versorgungsanalyse WIdO Datenbank 1997-2003

Amann et al. 2006 Versorgungsanalyse TK 03/1999-11/2001

Fegert et al. 2006 Versorgungsanalyse GEK 2000-2003

Fessler et al. 2006 Analyse von Qualitätsindikatoren, Auswirkungen von Pharmakotherapiezirkeln

BKK 1999-2004 (unklar, ob komplette Zeit)

Fux et al. 2006 Analyse zur Häufigkeit von Verordnungen mit potentiellen Interaktionen

PLATO Datenbank 01-03/2003

Geyer et al. 2006 Identifikation von Patienten AOK 1995

Häussler et al. 2006 Identifikation von Patienten, Versorgungsanalyse GEK 2000-2003

Hoffmann & Glaeske 2006 Untersuchung unerwünschter Arzneimittelwirkungen GEK 07/2000-

12/2004 Kern et al. 2006 Versorgungsanalyse WIdO Datenbank 2003 Nordheim et al. 2006 Versorgungsanalyse, Kostenanalyse BKK 2000 Reis et al. 2006 Kostenanalyse AOK 2000 Rohde et al. 2006 Versorgungsanalyse WIdO Datenbank 1993-2003

Sawicki et al. 2006 Versorgungsanalyse AOK 07/2003-06/2004

Schüssel & Schulz 2006 Versorgungsanalyse DAPI Datenbank 01/2003-09/2005

Stock et al. 2006 Identifikation von Patienten, Kostenanalysen mehrere, k.A. 1999

von Ferber et al. 2006 Identifikation von Patienten, Kostenanalysen AOK 2001

Zito et al. 2006 Versorgungsanalyse GEK 2000

Köster et al. 2006a Identifikation von Patienten, Kostenanalysen AOK 2001

Köster et al. 2006b Identifikation von Patienten, Kostenanalysen AOK 2001

Ahrens et al. 2007 Untersuchung unerwünschter Arzneimittelwirkungen AOK, HKK, TK 2000-2003

Behrend et al. 2007 Information zu Leistungsausgaben BKK 2000-2001



raum

Giersiepen et al. 2007 Prüfung der Plausibilität ambulanter Diagnosen mehrere, k.A. 2002-2003

Greiser et al. 2007 Outcome mehrere, k.A. k.A. (7-48 Monate)

Grimmsmann et al. 2007 Untersuchung des Einflusses von Hospitalisierung auf Verordnungen AOK 10/2003-

06/2004

Hauner et al. 2007 Identifikation von Patienten, Versorgungsanalysen AOK 1998-2004

Heitmann et al. 2007 Analyse der Verordnungstrends GEK 2001-2005 Hoffmann et al. 2007 Validierung GEK 2006

Markl et al. 2007 Versorgungsanalyse TK 03/1999-11/2001

Pfannkuche et al. 2007 Vergleich von Methoden zur Berechnung von Einsparpotentialen GEK 2005

Schlademann et al. 2007 Selektion des Studienkollektivs für RCT AOK, BEK, BKK, DAK, IKK, TK k.A. (2 Jahre)

Schubert et al. 2007 Ausschluss von Patienten, Versorgungsanalyse AOK 2002

Stamm et al. 2007 Kostenanalyse BKK 2000-2004 Ufer et al. 2007 Versorgungsanalyse AOK 2000-2002

von Ferber et al. 2007 Identifikation von Patienten, Kostenanalysen AOK 2001

Bramesfeld et al. 2007a Versorgungsanalyse GEK 2004 Höer et al. 2007a Analyse der Persistenz k.A. 2000-2003 Bramesfeld et al. 2007b Versorgungsanalyse GEK 1998-2004

Häussler et al. 2007b Identifikation von Patienten, Kostenanalysen k.A. 2000-2003

Höer et al. 2007b Untersuchung erwünschter bzw. unerwünschter Arzneimittelwirkungen k.A. 2000-2004

Abkürzungen: GEK = Gmünder ErsatzKasse AOK = Allgemeine Ortskrankenkasse HKK = Handelskrankenkasse TK = Techniker Krankenkasse BEK = Barmer Ersatzkasse DAK = Deutsche Angestelltenkrankenkasse BKK = Betriebskrankenkasse IKK = Innungskrankenkasse DAPI = Deutsches Arzneimittelprüfinstitut DKV = Deutsche Krankenversicherung AG k.A. = keine Angabe

Tabelle 2: Übersicht aller eingeschlossenen Studien

Basischarakteristika der eingeschlossenen Studien sind in Tabelle 3 und Tabelle

4 zusammenfassend dargestellt. Zunächst ist ein deutlicher Trend hin zu

vermehrten Publikationen, die auf Routinedaten deutscher Krankenkassen

basieren, über die letzten 10 Jahre zu erkennen (Abbildung 4). Zwischen 1998

und 2005 wurden über den Zeitraum der ersten 8 Jahre 32 (45,7%) der

eingeschlossenen Studien veröffentlicht, in den letzten beiden Jahren 2006 und

2007 waren es 38 (54,3%).


Abbildung 4: Anzahl eingeschlossener Studien nach Publikationsjahr

Studiencharakteristika Anzahl und Anteil Publikationsjahr 1998-1999 1 (1,4%) 2000-2001 3 (4,3%) 2002-2003 14 (20,0%) 2004-2005 14 (20,0%) 2006-2007 38 (54,3%)Publikationssprache Deutsch 30 (42,9%) Englisch 40 (57,1%)Journal Pharmacoepidemiol Drug Saf (IF: 2,16)a) 7 (10,0%) Dtsch Med Wochenschr (IF: 0,58) 5 (7,1%) Gesundheitswesen (IF: nicht gelistet) 5 (7,1%) Dtsch Ärztebl (IF: nicht gelistet) 3 (4,3%) Z Ärztl Fortbild Qualitatssich (IF: nicht gelistet) 3 (4,3%) Z Gerontol Geriatr (IF: 0,51) 3 (4,3%) J Public Health, früher: Z f Gesundheitswiss (IF: nicht gelistet) 3 (4,3%) Ann Rheum Dis (IF: 5,77) 2 (2,9%) Bundesgesundheitsblatt (IF: nicht gelistet) 2 (2,9%) Eur J Clin Pharmacol (IF: 2,03) 2 (2,9%) Gesundh ökon Qual manag (IF: nicht gelistet) 2 (2,9%) Int J Clin Pharmacol Ther (IF: 1,36) 2 (2,9%) J Psychosom Res (IF: 2,32) 2 (2,9%) Med Klin (Munich) (IF: 0,29) 2 (2,9%) Sonstigeb) 27 (38,6%)a) Impact Factor (IF) für 2006, entnommen aus dem Journal Citation Index b) Verschiedene Zeitschriften, die lediglich einmal vorkamen

Tabelle 3: Basischarakteristika zur Publikation der eingeschlossenen Studien


Insgesamt wurden die eingeschlossenen Studien in 41 verschiedenen Journals

publiziert. Mit 57,1% (n=40) war der größere Teil der Artikel in englischer

Sprache verfasst. Pro Journal wurden zwischen 1 und 7 dieser Arbeiten

veröffentlicht, wobei die englischsprachige Zeitschrift Pharmacoepidemiology

and Drug Safety (Pharmacoepidemiol Drug Saf) mit 7 (10,0%) den größten Anteil

ausmachte. Mit jeweils 5 Artikeln (7,1%) folgen mit der Deutschen Medizinischen

Wochenschrift (Dtsch Med Wochenschr) und dem Gesundheitswesen zwei

deutschsprachige Journals. Auf 7 Zeitschriften (10,0%), von denen 6 teilweise

bzw. ausschließlich deutschsprachig publizieren, entfielen bereits 41,4% (n=29)

der Veröffentlichungen. Interessant ist die Vielzahl verschiedener englisch-

sprachiger Zeitschriften, die Publikationen mit Arzneimittelroutinedaten deutscher

Krankenkassen veröffentlichten. Unter den 27 Studien, die in Tabelle 3 auf

sonstige Journals entfielen, waren 24 Texte in englischer Sprache erschienen.

In Tabelle 4 wurden die berücksichtigten Studien sowie die verwendeten

Routinedaten näher betrachtet. Über die Hälfte der eingeschlossenen

Publikationen (n=36; 51,4%) waren Versorgungsanalysen, bei denen

klassischerweise die Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen bei

bestimmten Erkrankungen oder von bestimmten Arzneimitteln untersucht

wurden. Beispiele hierfür sind die Querschnittsstudie von Schubert et al. (2007)

zum Inanspruchnahmeverhalten von Demenzpatienten sowie die Arbeit von

Markl et al. (2007) zur Verschreibung von Antiemetika während der

Schwangerschaft. Etwa ein Fünftel (n=13; 18,5%) entfiel auf Kostenanalysen,

Beispiele dazu sind die Studien zu Kosten des Diabetes von Stock et al. (2005)

oder Köster et al. (2006a; 2006b). Weiterhin wurden Interventions- und

Evaluationsstudien (n=6; 8,6%), wie die von Schlademann et al. (2007) zum

Einfluss einer Beratung auf die Rehabilitation bei rheumatoider Arthritis, sowie

Untersuchungen zur Gesundheitspolitikforschung (n=5; 7,1%) publiziert, zu

denen beispielsweise Arbeiten zur Vorhersagekraft des Risikostrukturausgleichs

zählen (Behrend et al., 2004; Breyer et al., 2003). Weiterhin wurden Studien zur

Plausibilität bzw. Validität von Routinedaten (n=4; 5,7%), wie z.B. von Giersiepen

et al. (2007) zur ambulanten Diagnosequalität, sowie Studien zu erwünschten

bzw. unerwünschten Arzneimittelwirkungen (n=3; 4,3%), wie z.B. die von Ahrens

et al. (2007) zur Hospitalisierung unter Beta-Blockern, durchgeführt.


Studiencharakteristika Anzahl und Anteil Krankenkassen AOK 25 (35,7%) GEK 9 (12,9%) BKK 8 (11,4%) TK 3 (4,3%) WIdO Datenbank 3 (4,3%) Sonstige 5 (7,1%) Mehrere, im Text benannt 4 (5,7%) Mehrere, keine weiteren Angaben 8 (11,4%) Keine Angabe 5 (7,1%)Art der Publikation Versorgungsanalyse 36 (51,4%) Kostenanalyse 13 (18,6%) Interventions- und Evaluationsstudie 6 (8,6%) Gesundheitspolitikforschung 5 (7,1%) Studie zur Plausibilität bzw. Validität 4 (5,7%) Studie zu erwünschten bzw. unerwünschten Arzneimittelwirkungen 3 (4,3%) Sonstiges 3 (4,3%)Medizinisches Fachgebiet Neurologie/ Psychiatrie 12 (17,1%) Diabetologie 9 (12,9%) Kinderheilkunde/ Kinderpsychiatrie 8 (11,4%) Geriatrie, Osteologie 8 (11,4%) Kardiologie, Gastroenterologie, Onkologie, Pulmonologie 7 (10,0%) Rheumatologie 5 (7,1%) Gynäkologie/ Geburtshilfe, Urologie 5 (7,1%) Nicht eindeutig zuzuordnen, method. Arbeit 16 (22,9%)Analyseperiode (für Arzneimittelroutinedaten)

bis 12 Monate 35 (55,2%) 13-24 Monate 8 (11,9%) 25-48 Monate 15 (22,4%) >48 Monate 9 (13,4%) Keine Angabe 3 (4,3%)Personenbezogene Nutzung weiterer Daten (Mehrfachnennungen möglich) Leistungsbereich: Krankenhaus 35 (50,0%) Leistungsbereich: Ambulante ärztliche Abrechnungen 26 (37,1%) Leistungsbereich: Arbeitsunfähigkeit/ Krankengeld 15 (21,4%) Leistungsbereich: Heil-/ Hilfsmittel 14 (20,0%) Leistungsbereich: Pflege 9 (12,9%) Verknüpfung mit externen Daten 12 (17,1%)Sponsoring Öffentlich 28 (40,0%) Industrie 5 (7,1%) Öffentlich und Industrie 5 (7,1%) Kein Sponsoring bzw. keine Angabe 32 (45,7%)

Tabelle 4: Datenmaterial eingeschlossener Studien


Bei den auf Basis der untersuchten Erkrankungen, des Kollektivs bzw. der

Medikamente definierten medizinischen Fachgebieten tauchen am häufigsten

Neurologie/ Psychiatrie (n=12; 17,1%) sowie Diabetologie (n=9; 12,9%) auf.

Insgesamt 16 (22,9%) Arbeiten waren eher methodischer Art (z.B. zur

Vorhersagekraft des Risikostrukturausgleichs wie bei Behrend et al., 2004 und

Breyer et al., 2003) und ließen sich damit keinem medizinischen Fachgebiet

zuordnen.

Die ausgewerteten Datensätze variierten je nach Studie erheblich in ihrer Größe.

So befanden sich in der Stichprobe der AOK Dresden etwa 7.000 Personen (z.B.

Schindler et al., 2003), während auch Verordnungsdaten des WIdO zu allen 70

Mio. gesetzlichen Versicherten für Publikationen analysiert wurden (z.B. Kern et

al., 2006). Insgesamt nutzten 25 (35,7%) der Publikationen ausschließlich Daten

verschiedener Allgemeiner Ortskrankenkassen (AOK), sowohl in Vollerhebungen

(z.B. Reis et al., 2006) wie auch als Versichertenstichprobe (z.B. Köster et al.,

2006a; 2006b; Schindler et al., 2003). Insgesamt 5 Publikationen (7,1%)

beschrieben nicht, von welcher Krankenkasse die Daten stammten und 8

(11,4%) Studien nutzten Daten von mehreren Krankenkassen, ohne weitere

Angaben zu machen, um welche es sich handelt. Bei 3 Studien (4,3%) gab es

keine Angabe zur Größe der Krankenkasse(n) bzw. der eingeschlossenen

Population. Einige der Interventionsstudien, die Routinedaten lediglich zur

Quantifizierung von Gesundheitskosten oder der Inanspruchnahme ihrer

Probanden nutzten, berücksichtigten mehrere Krankenkassen. In einer solchen

Studie von Hiller et al. (2004) waren auch Daten privater Krankenkassen

enthalten. Lediglich eine Publikation analysierte Arzneimittelroutinedaten eines

privaten Anbieters (Deutsche Krankenversicherung- DKV) mit dem Ziel,

Unterschiede in der Versorgung gesetzlich und privat Versicherter zu

untersuchen (Ziegenhagen et al., 2004). Im Review enthalten sind auch einzelne

Publikationen, die Arzneimittelroutinedaten von Apothekenrechenzentren

auswerteten. Dies waren die PLATO Datenbank (Fux et al., 2006), die

Datenbank der VSA (Schlager et al., 2001) bzw. pharmfakt (Hamann et al.,

2003) sowie die Datenbank des DAPI (Schüssel & Schulz, 2006).

In 40,0% der Publikationen (n=28) wurden Arzneimittelroutinedaten auch zur

Quantifizierung von Kosten verwendet. Insgesamt 46 (65,7%) der Studien

berücksichtigten neben dem Arzneimittelsektor noch mindestens einen weiteren


Leistungsbereich der Krankenkassen. Am häufigsten wurden Krankenhausdaten

(n=35; 50,0%) sowie ambulante ärztliche Abrechnungen (n=26; 37,1%)

eingeschlossen. Eine personenbezogene Verknüpfung mit externen Daten

(Primärerhebung, Information, ob es sich um Netzwerkärzte handelt sowie

Informationen zur Fluglärmbelastung) fand in 12 (17,1%) Studien statt.

Die Analyseperiode, für die Arzneimittelroutinedaten vorlagen, rangierte von 3

bis 132 Monaten, wobei über die Hälfte der Studien (n=35; 55,2%) Perioden bis

maximal 12 Monate nutzten. Bei der Beobachtungsdauer von 132 Monaten

handelt es sich um eine Studie mit Daten des WIdO (Rhode et al., 2006).

Mit 45,7% (n=32) wurde der größte Teil der Studien ohne finanzielle

Unterstützung durchgeführt bzw. es wurde die Art der Finanzierung nicht

angegeben. Weitere 40,0% (n=28) wurden von öffentlichen Geldgebern

unterstützt (z.B. Krankenkassen, Bundesministerien, Stiftungen), lediglich jeweils

5 Studien (7,1%) wurden komplett bzw. teilweise durch die Industrie finanziert.

Weiterhin wurde analysiert, in welchem Umfang Hinweise zur Validität von

Diagnosen gegeben wurden. Von den insgesamt 43 Studien, die stationäre oder

ambulante Daten auswerten, wurden dazu 9 ausgeschlossen, die ausschließlich

Informationen zu Kosten oder Datumsangaben nutzten. Somit verblieben 32

Studien, die Diagnosedaten aus dem stationären oder dem ambulanten

ärztlichen Bereich analysierten. Neben 3 methodischen Arbeiten, die sich

(wenigstens teilweise) mit der Plausibilität bzw. der Güte von Diagnosen

befassen (Giersiepen et al., 2007; Ruof et al., 2004b; Schlademann et al., 2007),

wurde in weiteren 16 Publikationen zumindest ein Hinweis zur Validität der Daten

gegeben. In 6 dieser 16 Studien wurden zu dieser Thematik Literaturquellen

zitiert, bei denen allerdings keine Validierungsstudie von Diagnosen oder

Identifikationsalgorithmen aus Routinedaten enthalten war. Insgesamt wurde in

13 von 32 Studien (40,6%) die Validität von Abrechnungsdiagnosen überhaupt

nicht thematisiert.

2.4.3 Diskussion In diesem Review zur Verwendung von Arzneimittelroutinedaten deutscher

Krankenkassen zeigte sich, dass diese Daten über die letzten Jahre vermehrt für

Forschungszwecke genutzt wurden. Im folgenden Abschnitt sollen nur einige


Ergebnisse und Limitationen des Reviews diskutiert werden, die Untersuchung

wird im abschließenden Kapitel dieser Arbeit (Abschnitt 5) erneut aufgegriffen.

Zunächst müssen einige methodische Punkte angesprochen werden. Insgesamt

wurden in 13 der eingeschlossenen Studien die Namen der (einer oder

mehrerer) Krankenkassen nicht genannt, deren Daten verwendet wurden. Stock

et al. (2005; 2006) gaben in beiden Studien weder Namen noch die Größe der

Krankenkasse bzw. der eingeschlossenen Population an, sondern operierten

ausschließlich mit Prozentangaben. Da es in Deutschland 254 (Stand: 2006)

Krankenkassen11 mit unterschiedlicher Größe und Versichertenstruktur gibt, ist

die Angabe der Datenquelle in Publikationen zu fordern. In lediglich einer

Publikation wurde beschrieben, dass die Autoren aus Datenschutzgründen

selbst die Namen der Krankenkasse nicht erfahren durften (Breyer et al., 2003).

Wurde ein solches Abkommen zwischen Krankenkasse und Forschergruppe

geschlossen, sollte es auch dem Leser transparent gemacht werden. In einigen

Publikationen wurden in der Methodik Leistungsbereiche (z.B. Giersiepen et al.,

2007; Höer et al., 2007b; Kuhlmey et al., 2003) oder Jahrgänge (z.B. Reis et al.,

2006; Schubert et al., 2007) erwähnt, die für die spätere Analyse keinerlei

Relevanz hatten. Es sollten jedoch nicht alle zur Verfügung stehenden, sondern

lediglich die verwendeten Daten beschrieben werden. Da besonders

Versorgungsanalysen die Grundlage von politischen Entscheidungen sein

können, ist ein weiterer wichtiger Punkt das Sponsoring von Studien bzw.

mögliche Interessenskonflikte (Donner-Banzhoff et al., 2007; Schneider et al.,

2007). In fast der Hälfte (45,7%) der in diesen Review eingeschlossenen Studien

gab es keine Angaben zum Sponsoring. Zu diesen Studien zählen ebenfalls

eigene Publikationen (Hoffmann et al., 2007; Hoffmann & Glaeske, 2006).

Grundsätzlich, so zeigt auch die empirische Evidenz (Nieto et al., 2007), lässt

sich bei einem fehlenden Hinweis zum Sponsoring nicht direkt schlussfolgern,

dass die Studie ohne externe Finanzierung durchgeführt wurde. Es wäre in

solchen Fällen sinnvoll, einen Satz wie „Diese Studie wurde ohne externe

Finanzierung (bzw. aus Eigenmitteln) durchgeführt“ einzufügen. Als deutlich

komplexer und nicht einheitlich gehandhabt lässt sich die Angabe potentieller

Interessenskonflikte ansehen (Schneider et al., 2007). Dieses Thema blieb

11 http://www.kbv.de/publikationen/2422.html (letzter Zugriff: 26.03.2008)


deshalb in diesem Review bewusst unberücksichtigt. Insgesamt deuten die

diskutierten Punkte auf einen Verbesserungsbedarf bei der Verfassung von

Publikationen auf Basis von Routinedaten hin. Dazu bieten die allgemein

formulierten Empfehlungen der Leitlinie „Gute Praxis Sekundärdatenanalyse“

(GPS) (AGENS & Arbeitsgruppe Epidemiologische Methoden, 2008) sowie des

in Anlehnung an das CONSORT Statement für Beobachtungsstudien

konsentuierte STROBE Statement (von Elm et al., 2007) allerdings nur wenig

konkrete Hinweise. Diese Empfehlungen unterstreichen aber die Wichtigkeit von

Transparenz in allen Phasen einer Studie einschließlich der Publikation. Die

Umsetzung dieser Forderung, der zweifellos zugestimmt werden kann, obliegt

dem Studienautor sowie Herausgebern und Gutachtern von wissenschaftlichen

Zeitschriften. Schwierigkeiten können sich bei internationalen Zeitschriften bzw.

dann ergeben, wenn Artikel ausschließlich von Personen begutachtet werden,

die zwar Experten für die untersuchte Thematik sind, aber mit (hiesigen)

Routinedaten wenig vertraut sind.

Einige Einschränkungen des durchgeführten Reviews sind zu berücksichtigen.

Obwohl es sich um eine sehr breite Suchstrategie handelte, können möglicher-

weise relevante Arbeiten übersehen worden sein. Dieses Problem ergibt sich

grundsätzlich immer, wenn andere Untersuchungen als randomisierte

kontrollierte Studien (RCTs) identifiziert werden sollen. Für RCTs existieren

weltweit anerkannte und beispielsweise im Handbuch der Cochrane

Collaboration publizierte Suchstrategien mit hoher Sensitivität (Higgins & Green,

2005). Es ist deutlich schwieriger, Suchterme für eine verwendete Datenquelle

zu formulieren als es für Fragestellungen aus dem Bereich der Therapie der Fall

ist. In Therapiestudien steht die betreffende Intervention bzw. Erkrankung im

Mittelpunkt der Publikation und sollte deshalb auch im Titel und Abstract zu

finden sein. Die im vorliegenden Review eingeschlossenen Studien verwendeten

in den Zusammenfassungen oftmals verschiedene Begrifflichkeiten bzw. einige

gesichtete Publikationen benennen die Datengrundlage nicht explizit.

Beispielsweise formulieren einige Autoren, dass Verschreibungsdaten von

Ärzten (von Ferber et al., 1999) oder Arzneimittelverbrauchsdaten aus

Deutschland verwendet wurden (Melander et al., 2006) ohne auch im Volltext

genaue Angaben zu den verwendeten Datenquellen zu machen. Solche Studien

wurden in der durchgeführten Analyse konsequent ausgeschlossen. Doppel-


publikationen (wie z.B. Hiller et al., 2003 und 2004 sowie Bücheler et al., 2002a

und 2002b) in deutscher und englischer Sprache wurden jedoch bewusst

berücksichtigt, da nicht die quantitative Zusammenführung von Daten, sondern

der Überblick über aktuelle Publikationen Anliegen des Reviews war. Um neben

den hauptsächlich englischsprachigen Journals in MEDLINE eine breitere Suche

auch in deutschsprachigen Zeitschriften durchzuführen, wurde zusätzlich die im

November 2004 von Elsevier eingerichtete Datenbank SCOPUS genutzt

(Falagas et al., 2008). Dadurch war es möglich, weitere 8 nicht in MEDLINE

gelistete Studien einzuschließen, die überwiegend in deutschen Journals

veröffentlicht wurden, wie beispielsweise Deutsches Ärzteblatt,

Gesundheitsökonomie und Qualitätsmanagement (Gesundh ökon Qual manag)

oder Journal of Public Health (J Public Health). Trotzdem können relevante

Treffer übersehen worden sein. Dies dürfte die gefundenen Trends über die Zeit

aber nicht beeinflussen. Es ist allerdings davon auszugehen, dass nicht gelistete

Journals auch seltener das System des peer-reviews verwenden bzw. oftmals

keinen Abstract haben und deshalb in der wissenschaftlichen Diskussion

überhaupt weniger Berücksichtigung finden. Weiterhin wurden auch in früheren

Jahren einzelne Analysen mit Arzneimittelroutinedaten deutscher Kranken-

kassen veröffentlicht (s. Abschnitt 2.3.3), die allerdings in diesem Review nicht

eingeschlossen wurden, da sie vor dem definierten Publikationszeitraum der

letzten 10 Jahre (1998 bis 2007) lagen.


3 Beispiele eigener Studien mit GKV-Routinedaten Arzneimittelroutinedaten der Krankenkassen werden, wie in dem im Abschnitt

2.4 durchgeführten Review gezeigt, in den letzten Jahren vermehrt für

Forschungszwecke und dabei hauptsächlich für Versorgungsanalysen

verwendet. In diesem Abschnitt sollen exemplarisch zwei eigene Unter-

suchungen mit Routinedaten der GKV zum Hochverbrauch der Hypnotika

Zolpidem und Zopiclon sowie zum Gebrauch intravenöser Bisphosphonate

vorgestellt werden. Die Abschnitte beginnen jeweils mit einer Erörterung der

aktuellen Evidenz und der Einführung in die jeweilige Fragestellung. Beide

Studien werden in diesem Kapitel ausführlich beschrieben und inhaltlich

diskutiert. Sie bilden eine Grundlage für die im weiteren Verlauf der Arbeit

folgenden methodischen Untersuchungen.


• Hoffmann F, Pfannkuche M, Glaeske G (2008): Hochverbrauch von Zolpidem

und Zopiclon. Querschnittsstudie auf Basis von Krankenkassendaten.

Nervenarzt, 79(1): 67-72.

• Hoffmann F, Jung TI, Felsenberg D, Glaeske G (submitted): Pattern of

intravenous bisphosphonate use in outpatient care in Germany.

3.1 Hochverbrauch von Zolpidem und Zopiclon 3.1.1 Einführung: Wirksamkeit und Missbrauch von Zolpidem und

Zopiclon Schlafstörungen sind besonders bei älteren Menschen häufig anzutreffende

Symptome. In der Mannheimer Allgemeinarztstudie beispielsweise zeigten 20%

der Patienten eine Insomnie nach operationalisierten Kriterien (Riemann et al.,

2003). Mit zunehmendem Alter nahmen auch die Beschwerden zu, Frauen

waren insgesamt häufiger betroffen als Männer. Leiden jüngere Menschen eher

an Einschlafstörungen, treten bei Älteren vermehrtes nächtliches Aufwachen,

verkürzte Schlafdauer sowie unerholsamer Schlaf auf (Drake et al., 2003).

Schlafstörungen haben einen erheblichen negativen Einfluss auf die

Tagesbefindlichkeit, die private und berufliche Leistungsfähigkeit sowie die

Lebensqualität. Sie sind außerdem mit diversen somatischen und psychia-

trischen Komorbiditäten assoziiert, zu denen unter anderem Depressionen,


Angststörungen sowie die Inanspruchnahme des Gesundheitssystem insgesamt

zu zählen sind (Drake et al., 2003; Sateia & Nowell, 2004). Schlafstörungen sind

in der hausärztlichen Versorgung häufig unterdiagnostiziert bzw. werden

bagatellisiert (Riemann et al., 2003). Nach den diagnostischen Kriterien des ICD-

10 für die primäre, also nicht durch andere organische Erkrankungen bedingte,

Insomnie müssen Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen oder eine schlechte

Schlafqualität mindestens dreimal pro Woche über einen Mindestzeitraum von

einem Monat bei einer beeinträchtigten Tagesbefindlichkeit vorliegen (Riemann

et al., 2007). Aufgrund der Tatsache, dass weniger der gestörte Schlaf als

solcher, sondern vielmehr dessen Auswirkungen patientenrelevant sind, wurde

zu dem Symptom Insomnie bzw. Schlaflosigkeit zusätzlich der Begriff „nicht-

erholsamer Schlaf“ eingeführt (DGSM, 2004; Riemann et al., 2003).

Schlafstörungen sind in aller Regel chronische Erkrankungen, die einer

dauerhaften bzw. dauerhaft wirksamen Therapie bedürfen. Wegen der

Komplexität und oft aus pragmatischen Gründen werden Schlafstörungen im

hausärztlichen Sektor allerdings häufig symptomatisch und ausschließlich mit

Medikamenten behandelt.

Als Schlafmittel (Hypnotika) der Wahl lösten Benzodiazepine nach ihrer

Markteinführung 1960 aufgrund verschiedener Vorteile die Barbiturate ab.

Anfang der 1990er Jahre wurden zur Behandlung von Schlafstörungen die

Benzodiazepinrezeptoragonisten Zolpidem und Zopiclon in Deutschland

eingeführt, im Jahr 1999 folgte der Wirkstoff Zaleplon. Aufgrund ihrer Anfangs-

buchstaben werden die Mittel dieser Stoffgruppe häufig als Z-Drugs

zusammengefasst (Dundar et al., 2004; Siriwardena et al, 2006). Z-Drugs

wirken, obwohl sie chemisch nicht mit den Benzodiazepinen verwandt sind,

ebenfalls an den Benzodiazepinrezeptoren. Durch die kurze Halbwertszeit von

3,5-4,5 Stunden (Zopiclon), 2,5 Stunden (Zolpidem) sowie einer Stunde

(Zaleplon) und einer hauptsächlich schlaffördernden Wirkung, erhoffte man sich

durch ihre Anwendung eine Alternative zu den Benzodiazepinen (Cimolai, 2007;

Dundar et al., 2004). Zaleplon hat in Deutschland allerdings kaum

Marktbedeutung, so dass hierzulande Zolpidem und Zopiclon die

Versorgungssituation dominieren (siehe auch Abschnitt 4.4). In der Literatur

finden sich immer wieder kontroverse Aussagen über den Stellenwert der Z-

Drugs bei der Behandlung von Schlafstörungen. So schlussfolgert


beispielsweise Lieberman (2007), dass die Insomniebehandlung über die letzten

Jahre sicherer geworden sei, da die mit einem geringeren Risiko für Missbrauch,

Abhängigkeit und sonstigen Nebenwirkungen assoziierten Z-Drugs im Vergleich

zu Benzodiazepinen heute häufiger eingesetzt werden. Das englische National

Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) kann hingegen auf Basis der

vorliegenden Evidenz bezüglich Wirksamkeit, Nebenwirkungen sowie

Missbrauchs- und Abhängigkeitspotential keinen klinisch relevanten Unterschied

zwischen Z-Drugs und kurzwirksamen Benzodiazepinen finden (NICE, 2004).

Mittlerweile liegen zur Wirksamkeit von Z-Drugs in der Insomniebehandlung

zahlreiche randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) sowie systematische

Reviews und Meta-Analysen vor. In einer ersten im Jahr 1997 publizierten Meta-

Analyse untersuchten Nowell et al. (1997) die Wirksamkeit von Benzodiazepinen

und Zolpidem bei chronischen Insomnien. Berücksichtigt wurden ausschließlich

doppelblind und plazebokontrolliert durchgeführte RCTs an Patienten im Alter

von höchstens 65 Jahren. Es wurden 22 Studien (n=1.894) eingeschlossen, die

eine Laufzeit von 4-35 Tagen (Median: 7 Tage) hatten. Im gepoolten Ergebnis

waren moderate Unterschiede in den untersuchten Endpunkten Einschlafzeit,

Schlafdauer, Anzahl Aufwachphasen und Schlafqualität zwischen den aktiv und

mit Plazebo Behandelten erkennbar. Es zeigte sich keine Heterogenität

zwischen den Studien, d.h. es gab keine Hinweise darauf, dass sich die

Ergebnisse zwischen den mit Benzodiazepinen und Z-Drugs Behandelten

unterschieden. In einer weiteren Meta-Analyse schlossen Holbrook et al. (2000)

RCTs ein, die Benzodiazepine gegen Plazebo oder andere Therapien zur

Insomniebehandlung verglichen (45 Studien; n=2.672). Keine der einge-

schlossenen Studien dauerte länger als 2 Wochen. Als Ergebnis zeigte sich

beim Vergleich von Benzodiazepinen gegen Plazebo eine statistisch nicht

signifikante Verkürzung der Einschlafzeit um 4,2 Minuten (95%

Konfidenzintervall [95% KI]: -0,7 bis 9,2) sowie eine signifikant um 61,8 Minuten

(95% KI: 37,4-86,2) verlängerte Schlafdauer, wenn objektive Messungen

zugrunde gelegt wurden. Letzteres Ergebnis beruht jedoch auf der Analyse von

lediglich zwei Studien mit insgesamt 35 Teilnehmern, weshalb dieses Ergebnis

mit Vorsicht interpretiert werden sollte. Werden Patientenaufzeichnungen

verwendet, wird die Verkürzung der Einschlafzeit optimistischer eingeschätzt

(Verkürzung um 11,7 Minuten; 95% KI: 7,6-15,8), nicht jedoch die Schlafdauer


(Verlängerung um 48,4 Minuten; 95% KI: 39,6-57,1). Weiterhin wurde durch

Benzodiazepingebrauch ein um 80% erhöhtes Risiko (Odds Ratio [OR]: 1,8;

95% KI: 1,4-2,4) an unerwünschten Wirkungen, besonders Schläfrigkeit und

Benommenheit über den Tag, gefunden. Bei drei Studien (n=96), die

Benzodiazepine mit Zopiclon vergleichen, zeigten sich keine statistisch

signifikanten Unterschiede bei der Einschlafzeit, jedoch eine geringfügig

verlängerte Schlafdauer durch Benzodiazepine (23,1 Minuten; 95% KI: 5,6-40,6).

Bei den unerwünschten Wirkungen konnten keine signifikanten Unterschiede

zwischen den Substanzgruppen gefunden werden (OR: 1,5; 95% KI: 0,8-2,9).

Allerdings deuten die breiten Konfidenzintervalle auf die statistische Unsicherheit

der Ergebnisse hin. Zwei aktuellere Meta-Analysen hatten zum Ziel, die

Wirksamkeit und das Risikoprofil von Z-Drugs im Vergleich zu Benzodiazepinen

zu untersuchen (Dundar et al., 2004; Carson et al., 2006). Beide Publikationen

kommen übereinstimmend zu dem Schluss, dass auf Basis der verfügbaren

Studien höchstens marginale Unterschiede zwischen den beiden Substanz-

gruppen sowohl bezüglich der Wirksamkeit als auch bezüglich unerwünschter

Ereignisse existieren, die keine klare Empfehlung zu Gunsten einer der beiden

Gruppen zulassen. Aussagen konnten nur zur Wirksamkeit über eine kurze

Anwendungsdauer gemacht werden, da keine Evidenz aus Langzeitstudien

vorliegt. Die maximale Studiendauer im Review von Dundar et al. (2004) war

beispielsweise 6 Wochen. Auch innerhalb der Substanzklasse der Z-Drugs

konnten keine klinisch relevanten Unterschiede gefunden werden, die eine

Empfehlung zu Gunsten eines bestimmten Wirkstoffes zulassen würde (Dundar

et al., 2004; Carson et al., 2006). Ziel der Meta-Analyse von Glass et al. (2005)

war es, Nutzen und Schaden einer Hypnotikabehandlung (Benzodiazepine und

Z-Drugs) bei Älteren und damit den Personen zu untersuchen, die am häufigsten

von Schlafstörungen betroffen sind. Eingeschlossen wurden ausschließlich

doppelblind durchgeführte RCTs, deren Teilnehmer im Durchschnitt mindestens

60 Jahre alt waren und die Hypnotika mit Plazebo oder anderen Behandlungen

verglichen. Die Autoren kommen auf Basis von insgesamt 24 eingeschlossenen

Studien (n=2.417) zu dem Ergebnis, dass die Behandlung mit Hypnotika im

Vergleich zu Plazebo zwar zu statistisch signifikanten Verbesserungen bei den

Endpunkten Schlafqualität, Aufwachphasen und Schlafdauer führen. Glass et al.

(2005) beschreiben die erzielten Veränderungen jedoch allesamt als gering und


zweifeln ihre klinische Relevanz an. Die Anzahl Personen, die behandelt werden

müssen, um bei einem Patienten eine Verbesserung der Schlafqualität zu

erzielen (Number needed to treat [NNT]), ist 13 (95% KI: 6,7-62,9). Im Vergleich

dazu wird die Anzahl Patienten, die behandelt werden müssen, um bei einem

davon unerwünschte Wirkungen hervorzurufen (Number needed to harm [NNH])

mit 6 (95% KI: 4,7-7,1) angegeben. Als unerwünschte Ereignisse wurden

kognitive Veränderungen (Gedächtnisverlust, Desorientiertheit), psycho-

motorische Ereignisse (Schläfrigkeit, Balanceverlust, Stürze) sowie Hangover-

Effekte definiert. Die Autoren diskutieren die von ihnen gefundenen Ergebnisse

mit anderen Publikationen an jüngeren Studienkollektiven, in denen größere

Effekte beschrieben wurden. Sie führen die Unterschiede darauf zurück, dass

ältere Menschen möglicherweise weniger von einer solchen medikamentösen

Therapie profitieren und zusätzlich einem höheren Risiko arzneimittelinduzierter

Nebenwirkungen ausgesetzt sind, so dass der Nutzen einer Behandlung nicht

den Schaden aufzuwiegen scheint. Generell ist es allerdings schwierig, Nutzen

und Schaden einer Therapie direkt miteinander zu vergleichen, da dies

voraussetzt, dass die eingeschlossenen Ereignisse in gleicher Gewichtung

patientenrelevant sind und alle möglichen unerwünschten Ereignisse in den

eingeschlossenen Studien erhoben wurden. Zusammenfassend bleibt

festzuhalten, dass die Wirksamkeit von Z-Drugs mit der von Benzodiazepinen

vergleichbar zu sein scheint, wobei bisher allerdings fast ausschließlich

Kurzzeitstudien vorliegen. Die im Vergleich zu Plazebo zu erwartenden Effekte

sind als moderat zu bewerten und bei älteren Patienten sollte eine

Indikationsstellung besonders kritisch hinterfragt werden. Sowohl nationale

(DGSM, 2004) wie auch internationale Leitlinien (NICE, 2004) empfehlen

deshalb eine kurzfristige Behandlung mit diesen Substanzen über maximal 4

Wochen.

Nicht-medikamentöse Therapiemöglichkeiten bei Insomnien sind verhaltens-

therapeutische Interventionen, zu denen neben Entspannungsübungen vor allem

Stimuluskontrolle und Schlafrestriktion gehören (Riemann et al., 2007). Eine

erste komparative Meta-Analyse zum Vergleich zwischen Pharmakotherapie und

Verhaltenstherapie wurde von Smith et al. (2002) vorgelegt. Dazu wurden

unkontrollierte Studien eingeschlossen und die Unterschiede vor und nach der

jeweiligen Behandlung ermittelt. Anschließend wurden die Ergebnisse der


Studien zu Pharmakotherapie mit denen zur Verhaltenstherapie indirekt

verglichen. Die Studien dauerten bis zu 10 Wochen und die Effekte beider

Behandlungen unterschieden sich bezüglich der Schlafdauer, der Schlafqualität

und der Anzahl nächtlicher Aufwachphasen nicht. Durch Verhaltenstherapie

konnte allerdings eine statistisch signifikante Verkürzung der Einschlafzeit erzielt

werden (-23,31 vs. -14,49 Minuten). Eine direkte Vergleichsstudie zwischen 7,5

mg Zopiclon (n=16), Verhaltenstherapie (n=18) sowie Plazebo (n=12) bei

Patienten in einem Mindestalter von 55 Jahren wurde von Sivertsen et al. (2006)

durchgeführt. Nach der 6-wöchigen Behandlung wurden die Patienten für weitere

6 Monate nachbeobachtet. Auffällig an den erzielten Ergebnissen war, dass die

Verhaltenstherapie im Gegensatz zu Zopiclon auch nach 6 Monaten bleibende

Effekte zeigte. Allerdings dürfen trotz positiver Ergebnisse die methodischen

Schwächen der Studie nicht übersehen werden. So wurde von den Autoren kein

primäres Outcome definiert und in der Publikation insgesamt mehr statistische

Tests durchgeführt als Patienten eingeschlossen wurden, womit die Ergebnisse

eher als explorativ denn als hypothesentestend angesehen werden müssen. Da

die Plazebogruppe nicht über weitere 6 Monate beobachtet wurde und 7 der

verbleibenden 34 Patienten (20,6%) nicht mehr für diese Nachbeobachtung zur

Verfügung standen, basieren die Ergebnisse insgesamt auf einem sehr kleinen

Kollektiv. Ähnliche Ergebnisse wurden allerdings von Morin et al. (1999) erzielt,

wobei in dieser Studie eine Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren gewählt wurde.

Insgesamt zeigte sich auch dabei, dass die Verhaltenstherapie im Vergleich zur

Pharmakotherapie (Temazepam) einen länger anhaltenden positiven Einfluss

auf verschiedene Schlafparameter hatte. Interessant an dieser Studie ist noch,

dass eine gemeinsame Therapie mit beiden Behandlungsstrategien nicht zu

verbesserten Ergebnissen führt. Insgesamt bleibt festzuhalten, dass Z-Drugs

zwar in der kurzfristigen Therapie Einflüsse auf verschiedene Schlafparameter

haben, im Vergleich dazu die Persistenz positiver Ergebnisse der Verhaltens-

therapie zu unterstreichen ist (Perlis et al., 2007, Sivertsen & Nordhus, 2007).

Insgesamt liegt also bisher wenig systematisches Wissen über die Langzeitan-

wendung und damit auch über die Langzeitsicherheit von Z-Drugs vor (Carson et

al., 2006; Dundar et al., 2004). Da RCTs nur über einen begrenzten Zeitraum

durchgeführt werden, eine feste Dosierung vorschreiben, ihre Kollektive teils

über restriktive Ein- und Ausschlusskriterien rekrutieren und Probanden im


Vergleich zur Routineversorgung einer besseren Überwachung unterliegen,

eignet sich dieser Studientyp wenig, um Missbrauch, Abhängigkeit und

Dosiseskalationen zu untersuchen. Zudem ist die Mehrzahl der RCTs hersteller-

gesponsert und diese Studien sind meist vom Design her so konzipiert, dass sie

seltener unerwünschte Wirkungen finden als nicht herstellergesponserte

Untersuchungen (Avorn, 2006; Nieto et al., 2007). Es wäre zudem aus ethischen

Gründen fragwürdig, Missbrauch als primäres Anliegen einer Therapiestudie zu

definieren. Unerwünschte Wirkungen werden oft erst dann beobachtet, wenn

Medikamente unter Alltagsbedingungen außerhalb von klinischen Studien

eingesetzt werden. Fallberichte und Spontanmeldesysteme können dann erste

Signale für unerwünschte Wirkungen generieren (Garbe & Suissa, 2004). Die

ersten Fallberichte zu Missbrauch und Abhängigkeit von Zopiclon bzw. Zolpidem

stammen aus den Jahren 1991 bzw. 1993 (Hajak et al., 2003). Seitdem wurden

Daten zu zahlreichen weiteren Fällen publiziert. In einer systematischen

Übersichtsarbeit der bis August 2002 veröffentlichten Kasuistiken von

Missbrauch und Abhängigkeit dieser Substanzen kamen Hajak et al. (2003) auf

Basis von 58 Fällen in Relation zu den 2 Mrd. jährlich in Europa, Japan und den

USA verkauften Tabletten zu dem Ergebnis, dass Zolpidem und Zopiclon relativ

sichere Medikamente sind. Auch Keup (2004) schlussfolgert unter Rückgriff der

Daten des bis Ende 2000 in Deutschland aktiven Frühwarnsystems zur

Erfassung von Missbrauchsmustern, dass Zolpidem und Zopiclon ein relativ

niedriges Missbrauchspotential haben. Kasuistiken und Spontanmeldungen

lassen jedoch keine Aussagen über die Häufigkeit von unerwünschten

Wirkungen zu, da Meldetrends über die Zeit existieren können und außerdem

weder Informationen zu allen Ereignissen vorliegen, noch die Zahl der Personen

unter Risiko bekannt ist (Garbe & Suissa, 2004; Strom & Carson, 1990). Gerade

Fallberichte sind für Prävalenz- und Inzidenzschätzungen wenig aussagekräftige

Quellen, da bereits publizierte unerwünschte Wirkungen zumeist nicht noch

einmal von anderen Autoren veröffentlicht werden. Auch in Spontanmelde-

systemen ist mit einer erheblichen Untererfassung zu rechnen, besonders dann,

wenn es sich nicht um schwerwiegende oder lebensbedrohliche Ereignisse

handelt (Hasford et al., 2002). Die geringe Anzahl veröffentlichter Berichte zu

Zolpidem und Zopiclon hängt möglicherweise auch mit einer Haltung des

„Nichtwahrhabenwollens“, der geringen Aufmerksamkeit bzw. dem geringen


Bekanntheitsgrad der möglichen Abhängigkeitsproblematik in der Ärzteschaft

zusammen (Victorri-Vigneau et al., 2007). Trotzdem können durch Fallberichte

wichtige Hinweise besonders zu Symptomen und zum Entstehen von

Missbrauch und Abhängigkeit gewonnen und somit Hypothesen generiert

werden (Strom & Carson, 1990). In einer Übersicht zu den 53 bis 2005 zu

Zolpidem publizierten Fällen von Missbrauch und Abhängigkeit identifizierten

Victorri-Vigneau et al. (2007) zwei Gruppen von Nutzern. Die erste Gruppe

(n=25) nahm Zolpidem zunächst als Schlafmittel ein, erlebte allerdings unter

höheren Dosierungen paradoxe Effekte von Euphorie und Anxiolyse, weshalb

das Arzneimittel auch über den Tag eingenommen wurde. In der zweiten Gruppe

(n=28) wurde Zolpidem ausschließlich zur Sedierung eingesetzt, allerdings

zeigten sich nach einigen Wochen der Anwendung Wirkverluste im Sinne einer

Toleranzentwicklung, die zu Dosissteigerungen führten. In der ersten Gruppe

wurden im Vergleich zur zweiten höhere Dosen genutzt (Median: 300 mg vs. 200

mg) und diese Anwender waren jünger (Median: 35 vs. 42 Jahre). Die bisher

größte veröffentlichte Fallserie zu Zopiclon berichtet von 104 Abhängigen, die in

einer chinesischen Suchtklinik behandelt wurden, obwohl dem dortigen

Spontanmeldesystem kein einziger Fall gemeldet wurde (Ming, 2005). Insgesamt

wurden 47 Männer und 57 Frauen im durchschnittlichen Alter von 34,6 Jahren

eingeschlossen, die Zopiclon über eine Dauer von 0,33 bis 204 Monaten

einnahmen. Eine Unterscheidung entsprechend den von Victorri-Vigneau et al.

(2007) definierten Gruppen wurde von Ming (2005) nicht vorgenommen.

Allerdings existieren auch für Zopiclon Kasuistiken, in denen sowohl von

Euphorie und Anxiolyse bei höheren Dosen in Verbindung mit der Einnahme

auch über den Tag (Jones & Sullivan, 1998; Kahlert & Brüne, 2001) sowie von

Dosissteigerungen in Verbindung mit Wirkverlusten bei der Insomniebehandlung

berichtet wurde (Kuntze et al., 2002; Ströhle et al., 1999). Außerdem existieren

Fallberichte, die sowohl für Zolpidem (Madrak & Rosenberg, 2001; Ströhle et al.,

1999) wie für Zopiclon (Jones & Sullivan, 1998; Kahlert & Brüne, 2001; Ströhle et

al., 1999) benzodiazepin-typische Entzugserscheinungen wie innere Unruhe,

Angstzustände, Schlaflosigkeit, starkes Schwitzen, Tachykardien und

Kribbelparästhesien beschreiben. Zudem wurden Dosissteigerungen auf bis zu

380 mg Zopiclon bzw. 1200 mg Zolpidem pro Tag beobachtet (Dundar et al.,

2004; Hajak et al., 2003), die für beide Substanzen einem Vielfachen der


empfohlenen Tagesdosis entsprechen. Missbrauch wurde auch bei Personen

ohne vorherige Abhängigkeitsproblematik beschrieben (Kahlert & Brüne, 2001;

Liappas et al., 2003; Ming, 2005). Fasst man die vorliegenden Daten zu

Zolpidem und Zopiclon zusammen, zeigen sich bezüglich der Nebenwirkungen

zwischen diesen beiden Substanzen bisher kaum nennenswerte Unterschiede.

Es liegt ein Mangel an Daten darüber vor, wie diese Wirkstoffe in der Routinever-

sorgung eingesetzt werden.

Grundsätzlich muss unterschieden werden zwischen dem Gebrauch, dem

Missbrauch und der Abhängigkeit von Arzneimitteln, wobei Studien zu

Gebrauchsmustern bereits Hinweise auf die missbräuchliche Anwendung geben

können. Ziel der eigenen Studie war es, den Hochverbrauch von Zolpidem und

Zopiclon auf Basis von Verordnungsdaten einer Krankenkasse bezüglich Dauer

und Dosis zu untersuchen. Weiterhin sollten Faktoren identifiziert werden, die mit

dem Hochverbrauch dieser Substanzen assoziiert sind.

3.1.2 Methodik Studienkollektiv und Design

Für diese Untersuchung wurden GKV-Routinedaten der Gmünder ErsatzKasse

(GEK) genutzt, in der im Jahr 2004 deutschlandweit 1,5 Mio. Personen versichert

waren. Die Daten zu Arzneimittelverordnungen sowie Krankenhausaufenthalten

liegen in pseudonymisierter Form vor. Über eine Identifikationsnummer können

in Anspruch genommene Leistungen eindeutig einem Versicherten zugeordnet

werden. Zu Arzneimittelverordnungen stehen neben den verschriebenen

Präparaten, Wirkstoffen und Tagesdosen u.a. auch das Verordnungsdatum

sowie die Arztnummer des Verschreibers und das Institutskennzeichen der

abgebenden Apotheke zur Verfügung. Weiterhin können diese Leistungsdaten

mit personenbezogenen Versicherteninformationen, wie beispielsweise Alter,

Geschlecht sowie Ein- und Austrittsdatum, verknüpft werden. Zwei aufeinander

aufbauende Analysen werden präsentiert.

Analyse A: Zunächst wurde eine Querschnittsstudie durchgeführt, bei der alle

Personen unabhängig vom Alter und Geschlecht identifiziert wurden, die im

Studienzeitraum vom 01.07.-31.12.2004 mindestens eine Verordnung Zolpidem

oder Zopiclon erhielten. Als weiteres Einschlusskriterium mussten diese

Personen über den angegebenen Halbjahreszeitraum durchgängig in der GEK


versichert sein und durften – da nur ambulante Arzneimitteldaten zur Verfügung

vorliegen - insgesamt in der Studienperiode nicht länger als 60 Tage in

stationärer Behandlung sein.

Analyse B: Zusätzlich wurde retrospektiv der Verordnungsverlauf von Z-Drugs

über zwei Jahre betrachtet. Dazu wurden die Verordnungsdaten aller Personen

des Studienkollektivs aus Analyse A zurückverfolgt, die im Zeitraum zwischen

2003-2004 durchgängig in der GEK versichert waren. Von einer Langzeit-

verordnung gingen wir dann aus, wenn in jedem der vier beobachteten Halbjahre

mindestens eine Verordnung Zolpidem oder Zopiclon vorlag.

Definition von Hochverbrauch

Da Medikamente mit gleichem Wirkstoff in verschiedenen Dosierungen und

Packungsgrößen verschrieben werden können, wurde zur Angabe des

Verbrauchs eines Wirkstoffes das System der „defined daily doses“ (DDD)

verwendet. Eine Tagesdosis entspricht für Zolpidem 10 mg und für Zopiclon 7,5

mg. Hochverbrauch wurde in dieser Arbeit als eine Verordnung von mindestens

180 DDD pro Person in der Studienperiode (Analyse A) von einem halben Jahr

definiert (entsprechend 1 DDD/ Tag und mehr), wobei die Tagesdosen von

Zolpidem und Zopiclon je Versichertem aufsummiert wurden.

Statistische Analyse

Für Analyse A wurden zunächst deskriptive Auswertungen zur Verordnungs-

menge unter Berücksichtigung der DDD-Angaben personenbezogen

durchgeführt. Anschließend wurde die Population mit Hochverbrauch näher

untersucht. Mittels einer logistischen Regression wurden unter Verwendung

einer backward selection mit dem Selektionskriterium p<0,05 Faktoren

(unabhängige Variablen) identifiziert, die mit Hochverbrauch im Vergleich zum

sonstigen Verbrauch dieser Substanzen assoziiert sind. Ins Modell wurden

folgende unabhängige Variablen eingeschlossen: Geschlecht (weiblich vs.

männlich), Alter (kleiner 65 vs. 65 Jahre und älter), Krankenhausaufenthalt

wegen psychischen und Verhaltensstörungen (definiert über ICD-10: F00-F99; ja

vs. nein), Verordnungen von Benzodiazepinen, Neuroleptika und Antidepressiva

(jeweils ja vs. nein) sowie welcher Wirkstoff in höheren Tagesdosen

verschrieben wurde (Zolpidem vs. Zopiclon). Weiterhin wurden die Variablen

„Nur-Z-Drug-Verordner“ sowie „Polypharmazie“ konstruiert. Die Variable „Nur-Z-


Drug-Verordner“ (ja vs. nein) wurde definiert als das Aufsuchen von mindestens

einem Arzt zur ausschließlichen Verordnung von Z-Drugs. Ein „Nur-Z-Drug-

Verordner“ durfte dementsprechend in der Studienperiode für den jeweiligen

Versicherten keine anderen Medikamente außer Z-Drugs verschrieben haben.

Das Aufsuchen weiterer Ärzte war jedoch möglich. Als Polypharmazie (ja vs.

nein) wurde die Verordnung von mindestens fünf verschiedenen Wirkstoffen

definiert, unabhängig davon, um welche Medikamente es sich handelt und von

wie vielen Ärzten diese rezeptiert wurden. Die unabhängigen Variablen wurden

ebenfalls im Studienzeitraum erhoben. Als epidemiologische Maßzahlen wurden

multivariate Odds Ratios (OR) mit 95% Konfidenzintervallen (95% KI) sowie

zusätzlich p-Werte auf Basis eines zweiseitigen Tests vom Wald-Typ

angegeben. In Sensitivitätsanalysen wurde die Definition von Hochverbrauch

zwischen 90 und 270 DDD variiert. In Analyse B wurden die Ergebnisse

deskriptiv und grafisch dargestellt.

Zur Auswertung wurde das Softwarepaket SAS in der Version 8.2 verwendet

(SAS Institute Inc., Cary, NC).

3.1.3 Ergebnisse Deskriptive Auswertung der Verordnungen (Analyse A)

Im Folgenden werden die Ergebnisse von Analyse A vorgestellt. Insgesamt

7.357 Personen bekamen mindestens eine Verordnung Zolpidem oder Zopiclon

im Zeitraum vom 01.07.-31.12.2004. Von diesen waren 307 nicht durchgängig

versichert und weitere 91 mehr als 60 Tage in stationärer Behandlung. Das

Studienkollektiv bestand demnach aus 6.959 Personen. In den beobachteten 6

Monaten erhielten diese 6.959 Versicherten 21.567 Packungen Z-Drugs bzw.

396.330 DDD. Die Verteilung auf beide Wirkstoffe war mit 190.455 DDD

Zolpidem (48,1%) und 205.875 DDD Zopiclon (51,9%) ähnlich. Im Durchschnitt

erhielt jede Person im Untersuchungszeitraum 57 DDD (SD: 83,4) Z-Drugs.

Modus und Median liegen bei 20 DDD, was auf eine rechtsschiefe Verteilung

hindeutet. Mit einem Minimum von fünf und einem Maximum von 2.310 DDD

liegt außerdem eine sehr breite Spannweite vor. Insgesamt 3.274 Personen

(47%) bekamen 30 Tagesdosen und mehr verordnet. Weiterhin erhielten jeweils

32,4%, 20,9% bzw. 15,2% der Nutzer mindestens 60, 90 bzw. 120 DDD (siehe

Tabelle 5).


Summe DDD im Studienzeitraum Anzahl Personen (Anteil in %)

Anzahl Personen mit höheren

Tagesdosen (Anteil in %)

1-29 3.685 (53,0) 3.274 (47,0) 30-59 1.019 (14,6) 2.255 (32,4) 60-89 801 (11,5) 1.454 (20,9)

90-119 397 (5,7) 1.057 (15,2) 120-149 368 (5,3) 689 (9,9) 150-179 188 (2,7) 501 (7,2) 180-209 291 (4,2) 210 (3,0) 210-239 54 (0,8) 156 (2,2) 240-269 56 (0,8) 100 (1,4)

270+ 100 (1,4) 0 (0,0)

Tabelle 5: Verteilung des Verbrauchs von Z-Drugs im Studienzeitraum 01.07.-31.12.2004 (Analyse A)

Hochverbrauch und assoziierte Faktoren (Analyse A)

Von den 6.959 Personen im Studienkollektiv wurden 501 (7,2%) mit einem

Hochverbrauch von mindestens 180 DDD Z-Drugs identifiziert. Einige

Basisdaten dieses Kollektivs sind in Tabelle 6 aufgeführt. Versicherte mit

Hochverbrauch (Mean: 60 Jahre; SD: 14,8) sind im Durchschnitt älter als

Personen mit geringem Verbrauch (Mean: 57 Jahre; SD: 15,3). Weiterhin nimmt

diese Gruppe mehr Medikamente ein. Personen mit Hochverbrauch suchen

durchschnittlich mehr Ärzte auf und bekommen von bis zu 18 verschiedenen

Medizinern Z-Drugs verordnet. Insgesamt werden bis zu 16 verschiedene Ärzte

aufgesucht, die ausschließlich Z-Drugs und keine anderen Medikamente

verordnen („Nur-Z-Drug-Verordner“). Neben diesem „Doktorhopping“ werden die

Rezepte auch in mehreren verschiedenen Apotheken eingelöst.

Tabelle 7 zeigt das Ergebnis der logistischen Regression. Sechs Variablen

waren signifikant mit einem Hochverbrauch von Zolpidem und Zopiclon assoziiert

und wurden ins Modell aufgenommen. Die stärksten Zusammenhänge konnten

für die Verordnung von Neuroleptika (OR: 2,53; 95% KI: 2,02-3,18), das

Aufsuchen mindestens eines Arztes zur ausschließlichen Verschreibung von Z-

Drugs, welches als „Nur-Z-Drug-Verordner“ definiert wurde (OR: 2,01; 95% KI:

1,52-2,67), und Polypharmazie gefunden werden (OR: 2,40; 95% KI: 1,84-3,15).

Weiterhin konnte statistisch abgesichert werden, dass Personen mit

Hochverbrauch älter sind als Versicherte mit sonstigem Gebrauch und häufiger


Zolpidem in höheren Tagesdosen einnahmen als Zopiclon (OR: 1,32; 95% KI:

1,09 – 1,58). Eine signifikante Interaktion zwischen einem Alter von mindestens

65 Jahren und weiblichem Geschlecht konnte nicht identifiziert werden (Wald-

Test p=0,97).

Charakteristika Hochverbrauch

(n=501) Sonstiger Verbrauch

(n=6.458) n (in %) n (in %) Alter (in Jahren) 0-24 7 (1,4) 127 (2,0) 25-49 120 (24,0) 1.980 (30,7) 50-74 289 (57,7) 3.409 (52,8) 75+ 85 (17,0) 942 (14,6) Geschlecht weiblich 304 (60,7) 3.605 (55,8) männlich 197 (39,3) 2.853 (44,2) Verordnung anderer psychotroper Medikamente Antidepressiva 249 (49,7) 2.270 (35,2) Benzodiazepine 137 (27,3) 1.313 (20,3) Neuroleptika 129 (25,7) 678 (10,5) Mean SD (Range) Mean SD (Range) Anzahl verschiedener verordneter Wirkstoffe 9,4 5,1 (1-29) 7,2 4,8 (1-40) Anzahl Krankenhaustage 2,7 8,3 (0-58) 3,2 8,9 (0-60) Anzahl abgebender Apotheken gesamt 2,6 2,5 (1-25) 2,1 1,3 (1-20) davon gaben Z-Drugs ab 2,0 2,1 (1-24) 1,2 0,5 (1-6) Anzahl verordnender Ärzte gesamt 3,0 2,2 (1-22) 2,4 1,4 (1-18) davon verordneten insgesamt Z-Drugs 1,7 1,5 (1-18) 1,1 0,3 (1-5) davon verordneten nur Z-Drugs 0,3 1,1 (0-16) 0,1 0,4 (0-3)

Tabelle 6: Basisdaten des Studienkollektivs (n=6.959), erhoben im Zeitraum 01.07.-31.12.2004 (Analyse A)

Wird in Sensitivitätsanalysen die Definition von Hochverbrauch zwischen 90 und

270 DDD variiert, verändern sich die Effektschätzer der unabhängigen Variablen

nur unwesentlich. Lediglich bei höheren Dosen als 180 DDD fällt auf, dass das

Odds Ratio für „Nur-Z-Drug-Verordner“ von 2,01 bei 180 DDD kontinuierlich auf

bis zu 4,32 bei 270 DDD ansteigt. Personen mit sehr hohem Gebrauch suchen

also deutlich häufiger Ärzte mit dem ausschließlichen Ziel einer Verordnung von

Zolpidem oder Zopiclon auf.


Unabhängige Variable OR 95% KI p-Wert Verordnung von Neuroleptika 2,53 2,02 – 3,18 p< 0,0001 Polypharmazie 2,40 1,84 – 3,15 p< 0,0001 „Nur-Z-Drug-Verordner“a 2,01 1,52 – 2,67 p< 0,0001 Verordnung von Antidepressiva 1,51 1,24 – 1,84 p< 0,0001 Alter mind. 65 Jahre 1,37 1,12 – 1,66 p=0,0018 Zolpidemb 1,32 1,09 – 1,58 p=0,0039 a Aufsuchen mindestens eines Arztes zur ausschließlichen Verordnung von Z-Drugs b höhere Verordnungsmenge von Zolpidem im Vergleich zu Zopiclon

Tabelle 7: Variablen, die mit einem Hochverbrauch assoziiert sind (Analyse A)

Entwicklung über zwei Jahre (Analyse B)

Abbildung 5: Anteil durchgängig Versicherter im Studienkollektiv (n=6.171), die zwischen 2003-2004 in allen Halbjahren mindestens eine Verordnung erhielten (Analyse B)

Um den Verlauf der Verordnungen von Z-Drugs verfolgen zu können, wurden in

Analyse B zusätzlich zum zweiten Halbjahr 2004 die Verordnungsdaten der drei

vorherigen Halbjahre erhoben. Dieses Studienkollektiv bestand aus 6.171

Personen, die zwischen 2003-2004 durchgängig versichert waren. Betrachtet

man diese über beide Jahre und sortiert sie absteigend nach den höchsten

Verordnungsvolumina in der Studienperiode (von 2.310 bis 5 DDD), bekamen

von den 10% der Personen (n=617) mit dem größten Verbrauch in der

Studienperiode (von 2.310 bis 160 DDD) insgesamt 77% (n=475) seit dem

ersten Halbjahr 2003 sowie in jeder der drei folgenden Halbjahresperioden


mindestens eine solche Verordnung (Langzeitverordnungen). Bezogen auf alle

6.171 Versicherte bekam fast jeder Dritte (30,6%) diese Präparate als

Langzeitverordnung (Abbildung 5).

Betrachtet man die 11 Personen mit dem höchsten Verbrauch im zweiten

Halbjahr 2004, der zwischen 820 und 2.310 DDD lag, waren 10 über beide Jahre

durchgängig versichert, so dass deren Verordnungen zurückverfolgt werden

konnten. Eine Darstellung dieser Fälle im Zeitverlauf mit Informationen zu Alter

und Geschlecht wird in Abbildung 6 gezeigt. Hier sind Dosissteigerungen im

Zeitverlauf erkennbar. Auffällig ist auch, dass alle Personen seit dem ersten

Halbjahr 2003 sowie in jeder der drei folgenden Halbjahresperioden mindestens

eine Packung Z-Drugs - also Langzeitverordnungen - erhalten haben.

Abbildung 6: Beobachtung der 10 Personen mit dem höchsten Verbrauch in der Studienperiode über den Zeitverlauf von zwei Jahren (Analyse B)

3.1.4 Diskussion Sowohl in nationalen (DGSM, 2004) wie auch in internationalen Leitlinien (NICE,

2004) wird eine kurzfristige und vorübergehende Behandlung der Insomie mit Z-

Drugs über maximal 4 Wochen empfohlen, eine andere Indikation existiert für

diese Substanzen nicht. Man würde dementsprechend erwarten, dass der

Großteil der Behandelten maximal 30 Tagesdosen erhält. Die Versorgungs-

realität liefert jedoch ein völlig anderes Bild. So bekommt nahezu die Hälfte der

Anwender in einem Halbjahreszeitraum teilweise erheblich größere Mengen

verordnet. Knapp ein Drittel der Patienten erhielt über eine Dauer von zwei

Jahren durchgängig Verordnungen. Für die Langzeitbehandlung von Insomnien


mit diesen Medikamenten liegt allerdings, wie bereits in Abschnitt 3.1.1

beschrieben, wenig belastbares Datenmaterial aus klinischen Studien vor

(Dundar et al., 2004; Carson et al., 2006). Möglicherweise stellt der

unregelmäßige Einsatz von Zolpidem als Bedarfsmedikation, wie ihn Hajak

(2006) postuliert, eine Therapieoption bei chronischen Insomnien dar. Allerdings

muss angezweifelt werden, ob eine solche Behandlung bei Bedarf mit

psychotropen Medikamenten jenseits von klinischen Studien in der Alltagsver-

sorgung funktionieren kann. Hier offenbart sich das auch immer wieder in der

aktuellen Diskussion angeführte Dilemma, nämlich dass Schlafstörungen in der

Regel chronische Erkrankungen sind, die Medikamente jedoch nur kurzzeitig

angewendet werden sollen (Perlis et al., 2007; Riemann et al., 2007). Auf der

anderen Seite liegt ausreichend Evidenz für die deutlich länger anhaltende

Wirkung von verhaltenstherapeutischen Interventionen vor. Allerdings ist der

notwendige Aufwand zu berücksichtigen, die Intervention bei Sivertsen et al.

(2006) umfasste beispielsweise 6 Sitzungen über 6 Wochen, wobei jede Sitzung

etwa 50 Minuten dauerte. Somit scheint die Schwelle zur Anwendung der im

Gegensatz zum Rezeptausfüllen vergleichsweise aufwändigen und komplexen

Verhaltenstherapie offensichtlich höher, so dass die entscheidende Heraus-

forderung in der Implementierung dieser Behandlung im Versorgungsalltag liegt

(Sivertsen & Nordhus, 2007). Dies setzt zudem voraus, dass eine ausreichende

Zahl an qualifizierten Therapeuten zur Verfügung stehen muss.

Möglicherweise muss das Missbrauchs- und Abhängigkeitspotential von

Zolpidem und Zopiclon höher eingeschätzt werden als bisher angenommen

wurde (Cimolai, 2007; Liappas et al., 2003; Ming, 2005). In dieser Arbeit konnte

gezeigt werden, dass mehr als 7% aller Anwender von Z-Drugs diese

Medikamente in deutlich erhöhten Dosen und über längere Zeit einnehmen.

Zudem waren bei einigen Patienten Dosissteigerungen über eine Dauer von 2

Jahren erkennbar (Abbildung 6). In den bisher publizierten Fallberichten ließen

sich zwei Gründe für Dosissteigerungen und Hochverbrauch finden. Einerseits

wurden Effekte von Euphorie und Anxiolyse beobachtet, die zur Einnahme auch

über den Tag führten, und andererseits zeigten sich bei der Behandlung der

Insomnie Wirkverluste im Sinne einer Toleranzentwicklung (siehe Abschnitt

3.1.1). Beide Effekte wurden sowohl für Zolpidem als auch für Zopiclon

dokumentiert. Exzessive Dosissteigerungen wurden teilweise bereits einen


Monat nach Therapiebeginn beobachtet (Liappas et al., 2003). Für

Benzodiazepine konnte eine pharmakoepidemiologische Studie zeigen, dass

Dosiseskalationen in einem Beobachtungszeitraum von zwei Jahren mit einer

geringen Inzidenz von 1,6% auftraten, wobei ältere Patienten ein niedrigeres

Risiko dafür aufwiesen (Soumerai et al., 2003). Inwiefern hier Parallelen oder

Diskrepanzen zwischen Benzodiazepinen und Z-Drugs existieren, bedarf

weiterer Forschung.

Personen mit Hochverbrauch von Z-Drugs suchten häufiger verschiedene Ärzte

auf, die ihnen ausschließlich solche Medikamente verschrieben. Dieser Anteil

wurde größer, wenn in Sensitivitätsanalysen die Definition von Hochverbrauch

zwischen 180 und 270 DDD variiert wurde, also höhere Dosen untersucht

wurden. Ein solches „Doktorhopping“ dient oftmals einzig dem Ziel, ein

bestimmtes Präparat zu bekommen. Dieses Verhalten lässt sich möglicherweise

schon als Anzeichen für Craving im Sinne einer psychischen Abhängigkeit

interpretieren. Hinzu kommt, dass sich diese Medikamente in der Öffentlichkeit

scheinbar immer größerer Beliebtheit erfreuen. Bereits bei amerikanischen

Teenagern lässt sich ein zunehmender Trend weg von illegalen Drogen hin zu

missbräuchlichem Gebrauch von verschreibungspflichtigen Substanzen

erkennen (Friedman, 2006). Solche Medikamente, bei denen auch Zolpidem

genannt wird, sind leicht zu erhalten, da nur ein Arzt von den „vermeintlichen“

Schlafproblemen überzeugt werden muss und dann meist zum Rezeptblock

greift. Die Entscheidung kann dann sowohl auf Zolpidem als auch Zopiclon

fallen, somit ist die gemeinsame Auswertung beider Wirkstoffe sinnvoll. Ingesamt

erhielten 5% der Personen mit Hochverbrauch im Vergleich zu 2,2% der

sonstigen Patienten in der Studienperiode von einem halben Jahr beide

Substanzen gemeinsam.

Unter Umständen werden Zolpidem und Zopiclon als potentiell sicher

eingeschätzte Medikamente in der Praxis zu unkritisch eingesetzt. Möglicher-

weise denken viele Ärzte noch immer, diese Mittel hätten keinerlei Missbrauchs-

potential (Cimolai, 2007). Zu diesem Schluss kamen auch Siriwardena et al.

(2006). Sie befragten 107 englische Hausärzte, wie sie die Unterschiede

zwischen Z-Drugs und Benzodiazepinen einschätzen. Ein auffällig großer Teil

der Befragten gab an, dass sie Z-Drugs sowohl bezüglich der zu erwartenden

Wirkung als auch bezüglich Toleranzentwicklung sowie Abhängigkeits- und


Missbrauchspotential günstiger einschätzen als Benzodiazepine. Die Autoren

machen als einen Grund für diese Auffassung die selektiv-positiven

Werbestrategien der pharmazeutischen Industrie verantwortlich. Sowohl die

Leitlinie „Medikamentenabhängigkeit“ (DG-Sucht & DGPPN, 2006) wie auch der

kürzlich von der Bundesärztekammer (2007) veröffentlichte „Leitfaden

Medikamente – schädlicher Gebrauch und Abhängigkeit“ benennen explizit das

Abhängigkeitspotential von Z-Drugs. Insgesamt muss aber besonders für die

Leitlinie „Medikamentenabhängigkeit“ (DG-Sucht & DGPPN, 2006) festgehalten

werden, dass der Schwerpunkt des Textes auf Benzodiazepinen liegt.

Einige Limitationen dieser Studie sind zu beachten. Erstens waren zum

Zeitpunkt der Studiendurchführungen keine detaillierten Informationen –

ausgenommen Krankenhausentlassungsdaten – zu Indikationen sowie

psychiatrischen Komorbiditäten zugänglich. Somit lagen bezüglich Missbrauch

und Abhängigkeit von Alkohol, Drogen und Medikamenten in der Vorgeschichte

sowie zu Diagnosen, die zur Verordnung führten, keine ausreichenden

Informationen vor. Dieser Punkt würde allerdings nur marginale Zusatz-

informationen liefern, da die Aussagen der Studie dadurch unbeeinflusst bleiben.

Egal wofür Z-Drugs eingesetzt werden, sie werden nicht so angewendet, wie es

aktuelle Empfehlungen nahe legen. Zweitens zeichnet sich in den letzten Jahren

ein zunehmender Trend zu Privatverordnungen der hier untersuchten Z-Drugs

ab, auf diesen Punkt wird im Abschnitt 4.4 noch weiter eingegangen. Diese

Verordnungen sind über die Abrechnungsdaten der Krankenkassen nicht

zugänglich. Sie werden zudem nirgendwo personenbezogen erfasst, was eine

Auswertung auf Individualebene unmöglich macht. Die Prävalenz des

Hochverbrauchs wurde deshalb möglicherweise in dieser Studie unterschätzt.

Trotzdem geben bereits die ausgewerteten Daten deutliche Hinweise auf eine

Fehlversorgung. Drittens können in Querschnittsstudien keine kausalen

Zusammenhänge aufgedeckt werden. Faktoren, die einen Hochverbrauch

induzieren, können ebenso wenig untersucht werden wie die Inzidenz von

Dosissteigerungen. Wahrscheinlich ist dies aufgrund von zusätzlichen

Privatverordnungen auf Basis deutscher Krankenkassendaten nicht zuverlässig

möglich und es war nicht Anliegen der vorgestellten Studie. Es sollte vielmehr

eine Versorgungsanalyse durchgeführt werden mit dem Ziel, den Gebrauch von

Z-Drugs zu untersuchen.


Um valide Daten über das Vorkommen und die Entwicklung von Missbrauch,

Dosissteigerungen und Abhängigkeit von Zolpidem und Zopiclon zu erhalten,

sind weitere Studien notwendig. Denkbar wären Primäruntersuchungen, die

teuer und aufwändig sind, oder pharmakoepidemiologische Studien mit

arztbasierten Daten oder mit Daten aus Ländern, in denen die Möglichkeit einer

Privatverordnung für solche Substanzen nicht existiert bzw. weniger verbreitet

ist. Möglich wäre beispielsweise die Nutzung der GPRD (siehe Abschnitt 2.1.2).

Um die aktuelle Versorgungssituation besser zu verstehen, könnten auch

qualitative Untersuchungen von Nutzen sein. Dem Aufruf zu mehr epidemio-

logischen Daten zum Thema Arzneimittelabhängigkeit, der unter dem Titel „Wo

verstecken sich die 1,9 Millionen Medikamentenabhängigen?“ veröffentlicht

wurde, kann nur zugestimmt werden (Soyka et al., 2005).

3.2 Gebrauch intravenöser Bisphosphonate 3.2.1 Einführung: Kiefernekrose unter Bishosphonaten Intravenös verabreichte, hochdosierte Bisphosphonate verhindern effektiv

pathologische Frakturen und Knochenschmerzen bei Patienten mit multiplem

Myelom, fortgeschrittenem Brustkrebs, fortgeschrittenem Prostatakrebs sowie

bei Knochenmetastasen unabhängig vom Primärtumor (Pavlakis et al., 2005;

Wong & Wiffen, 2002; Yuen et al., 2006 Lacy et al., 2006). Da sich die

Grunderkrankung zu diesem Zeitpunkt zumeist in einem inkurablen Stadium

befindet, ist die Gabe von intravenösen Bisphosphonaten in diesem Indikations-

gebiet überwiegend eine palliative Therapie. Eine Behandlung findet meist

monatlich statt, wobei es hinsichtlich der optimalen Therapiedauer keine

belastbaren Daten aus klinischen Studien gibt (Body et al., 2007; Pavlakis et al.,

2005; Migliorati et al., 2006). Intravenöse Bisphosphonate können auch bei

anderen Knochenerkrankungen wie Morbus Paget eingesetzt werden, eine

kürzlich publizierte randomisierte kontrollierte Studie (RCT) legt außerdem die

jährliche parenterale Anwendung von 5 mg Zoledronsäure bei Osteoporose nahe

(Black et al., 2007). Bei Osteoporose oder anderen Knochenerkrankungen (z.B.

Morbus Paget) wurden Bisphosphonate bisher fast ausschließlich oral

eingesetzt, wobei auch Präparate im Markt sind, die einmal wöchentlich bzw.

monatlich einzunehmen sind.


Im Jahr 2003 wurde erstmalig in Fallberichten das Entstehen von Kiefernekrosen

(osteonecrosis of the jaw - ONJ) bei Therapie mit intravenösen Bisphosphonaten

beschrieben, seitdem ist die Anzahl veröffentlichter Fallberichte nahezu

exponentiell gestiegen (van den Wyngaert et al., 2007). Kiefernekrosen sind für

den Betroffenen unangenehm und schmerzhaft, die Behandlung ist langwierig

und eine optimale Therapie existiert bisher nicht (Badros et al., 2006; Bamias et

al., 2005; van den Wyngaert et al., 2007). Über den Entstehungsmechanismus

dieser vorher selten beobachteten Ereignisse liegt noch keine allgemein

akzeptierte Theorie vor (Wyngaert et al., 2007). Auch über die Epidemiologie

dieses Ereignisses ist bisher wenig bekannt. Obwohl angenommen wird, dass

ONJ eine Langzeitkomplikation der Bisphosphonattherapie ist, wurden auch

Fälle nach einer Expositionsdauer von 4-6 Monaten beschrieben (Badros et al.,

2006; Woo et al., 2006). Laut dem Report einer Task Force der American

Society for Bone and Mineral Research wird die Inzidenz von mit

Bisphosphonaten assoziierten Kiefernekrosen bei Tumorpatienten auf 1-10%

geschätzt (Khosla et al., 2007). Diese Angabe ist recht unbestimmt und

außerdem berücksichtigt sie die Zeit unter Risiko nicht. Eine kürzlich

veröffentlichte amerikanische Studie legte erstmalig systematische Informationen

zur Inzidenz bzw. zum Risiko von Kiefernekrosen unter intravenösen

Bisphosphonaten vor (Wilkinson et al., 2007).

Wilkinson et al. (2007) nutzten Daten des amerikanischen Tumorregisters SEER

(Surveillance, Epidemiology and End Results) und verknüpften diese mit

Informationen von Medicare, der amerikanischen Krankenversicherung für

Personen über 65 Jahre. Die untersuchte Kohorte umfasste alle zwischen 1986

und 2002 gemeldeten Krebsfälle. Als exponiert galten Personen, die zwischen

1995 und 2003 eine intravenöse Therapie mit den Bisphosphonaten

Pamidronsäure oder Zoledronsäure begannen. Zu jedem Anwender von

Bisphosphonaten wurden zwei Nicht-Anwender nach zahlreichen Kriterien (u.a.

Alter, Geschlecht, Krebsart, Kochenmetastasen) gematcht. Kohorteneintritt war

der Tag der ersten Injektion bzw. bei Nicht-Anwendern der Kohorteneintritt des

gematchten „Partners“. Studienende war der 31. Dezember 2003. Da in dem

verwendeten Diagnoseschlüssel ICD-9 keine spezielle Klassifikation für

Kiefernekrosen existiert, nutzen die Autoren als Outcome 1) Osteomyelitis des

Kiefers sowie 2) Operationen am Kiefer bzw. Gesichtsknochen. Die Ereignisse


wurden sowohl gemeinsam als auch getrennt ausgewertet. Um einen Dosiseffekt

berücksichtigen zu können, definierten die Autoren Äquivalenzdosen. Für

Zoledronsäure betrug eine Äquivalenzdosis 4 mg (entspricht einer DDD) und für

Pamidronsäure 90 mg (eine DDD entspräche 60 mg, 90 mg ist aber die in

Empfehlungen genannte Dosierung). Es wurde die Kaplan-Meier-Methode

verwendet, um die Zeit bis zum Auftreten des Outcomes zu untersuchen. Um

den Einfluss verschiedener Variablen zu testen und für weitere Risikofaktoren zu

adjustieren, wurde eine Cox-Regression durchgeführt.

Ingesamt wurden 16.073 mit Bisphosphonaten therapierte Patienten in die

Kohorte eingeschlossen, zu 14.349 davon konnten 28.698 Nicht-Anwender

gematcht werden. An multiplem Myelom, Lungen-, Brust- oder Prostatakrebs

waren 82,3% der Patienten erkrankt. Bei Kohorteneintritt hatten etwa 50% der

Teilnehmer ein Alter von mindestens 75 Jahren. Knochenmetastasen lagen bei

über der Hälfte der Betroffenen vor. Das Risiko für Osteomyelitis des Kiefers war

unter Bisphosphonaten im Vergleich zur Nichtanwendung ebenso deutlich erhöht

(Hazard Ratio [HR] 11,48; 95% Konfidenzintervall [95% KI] 6,49-20,33) wie das

Risiko für Operationen am Kiefer bzw. Gesichtsknochen (HR: 3,15; 95% KI:

1,86-5,32). Gemeinsam betrachtet, traten beide Ereignisse etwa 5-mal häufiger

unter Bisphosphonaten auf (HR: 4,94; 95% KI: 3,33-7,34). Die kumulative

Ereignisrate für beide Outcomes ist in Tabelle 8 gezeigt, nach 6 Jahren wurde

bei 5,48% der Anwender von Bisphosphonaten im Vergleich zu 0,30% der Nicht-

Anwender die Diagnose einer Osteomyelitis des Kiefers gestellt oder

Operationen am Kiefer bzw. Gesichtsknochen durchgeführt.

Kumulative Ereignisrate bei Jahre Anwendern Nicht-Anwendern Absolute Risikoerhöhung

3 2,00% [95% KI: 1,48-2,51] 0,28% [95% KI: 0,17-0,38] 1,72% 4 2,89% [95% KI: 2,11-3,66] 0,30% [95% KI: 0,19-0,42] 2,59% 6 5,48% [95% KI: 3,63-7,33] 0,30% [95% KI: 0,19-0,42] 5,18%

Tabelle 8: Kumulative Ereignisrate für Operationen am Kiefer bzw. Gesichtsknochen bei Wilkinson et al. (2007)

Es zeigte sich eine auffällige Dosis-Wirkungs-Beziehung. Mit steigender Dosis

und damit zunehmender Therapiedauer wurden mehr Ereignisse beobachtet.

Osteomyelitis des Kiefers oder Operationen am Kiefer bzw. Gesichtsknochen

traten beispielsweise bei Anwendern, die 9-13 Äquivalenzdosen (HR: 2,96; 95%

KI: 1,33-6,58) bzw. mehr als 21 Äquivalenzdosen erhielten (HR: 3,67; 95% KI:


1,58-8,51), häufiger auf als bei Personen mit höchstens 3 Äquivalenzdosen (HR:

1,00). Diese Trends zeigten sich auch, wenn statt der gemeinsamen Auswertung

die Zielereignisse einzeln betrachtet wurden. Interaktionen zwischen den

untersuchten Ereignissen sowie Alter, Krebsart oder Geschlecht wurden nicht

gefunden, somit war das Auftreten von Osteomyelitis des Kiefers oder

Operationen am Kiefer bzw. Gesichtsknochen unabhängig von anderen

Variablen.

Insgesamt liefert die Kohortenstudie von Wilkinson et al. (2007) auf Basis eines

amerikanischen Krebsregisters deutliche Hinweise darauf, dass das Risiko einer

Kiefernekrose unter intravenösen Bisphosphonaten bei Krebspatienten höher

liegt als bisher angenommen. Die Arbeit legt erstmalig systematische

Informationen zu einer hochaktuellen Fragestellung vor. Die Studie demonstriert

zudem die Vorzüge pharmakoepidemiologischer Analysen auf Basis von

Routinedaten, nämlich in einer kurzen Zeit bei vertretbarem Aufwand eine große

Zahl an Patienten untersuchen zu können (Woo & Solomon, 2007). Allerdings

hat das von den Autoren gewählte Vorgehen zahlreiche Limitationen, die sowohl

zu einer Unter- wie auch Überschätzung des Ergebnisses führen können. So

wurden Surrogate für Kiefernekrosen untersucht, da die Daten keine explizite

Diagnose für Kiefernekrosen enthielten. Da bei der Kohorte nicht systematisch

nach Kiefernekrosen gesucht wurde, Diagnosen von Zahnärzten nicht vorlagen

(lediglich von Oralchirurgen) und Personen möglicherweise verstarben, bevor ein

Ereignis entdeckt wurde, kann eine Unterschätzung des Risikos nicht

ausgeschlossen werden. Eine Unter- oder Überschätzung könnte zudem daraus

resultieren, dass lediglich Personen über 65 Jahren untersucht wurden. Klinisch

wichtig ist, dass ausschließlich nach dem Vorhandensein von Knochen-

metastasen gematcht wurde, das jeweilige Tumorstadium wurde nicht

berücksichtigt. Es ist dementsprechend möglich, dass Personen unter

Bisphosphonattherapie schwerer erkrankt waren. Welcher Anteil Personen

verstarb, wird von den Autoren ebenfalls nicht angegeben.

Wilkinson et al. (2007) fanden eine auffällige Dosis-Wirkungs-Beziehung, was

mit weiteren Arbeiten übereinstimmt. In einer Studie an 252 Krebspatienten unter

intravenösen Bisphosphonaten mit 17 Fällen von Kiefernekrosen (ONJ) fanden

auch Bamias et al. (2005), dass Personen mit ONJ im Vergleich zu

Nichtbetroffenen höhere mediane Dosen (15 vs. 35 Infusionen) erhalten hatten


sowie insgesamt länger exponiert waren (19 vs. 39 Monate). Zudem scheint

auch Zoledronsäure im Vergleich zu anderen intravenösen Bisphosphonaten mit

einem höheren Risiko bzw. früherem Auftreten von ONJ assoziiert zu sein

(Migliorati et al., 2006; van den Wyngaert et al., 2007). Durie et al. (2005) kamen

auf Basis eines Internetsurveys von 1.203 Krebspatienten (n=904 mit multiplem

Myelom und n=299 mit Brustkrebs) zu dem Ergebnis, dass nach 36 Monaten

10% der Patienten unter Zoledronsäure und 4% der Patienten unter

Pamidronsäure eine Kiefernekrose entwickelt hatten. Allerdings kann es sich um

eine Überschätzung der tatsächlichen Inzidenz handeln, da die von

Kiefernekrose Betroffenen möglicherweise eine größere Bereitschaft hatten, an

einer solchen Untersuchung teilzunehmen. Die mittlere Dauer bis zur

Entwicklung einer ONJ war in der Studie von Durie et al. (2005) unter

Zoledronsäure im Vergleich zu Pamidronsäure deutlich kürzer (1,5 Jahre vs. 6

Jahre). In einem Konsensuspapier der Mayo Kliniken wird deshalb dem Einsatz

von Pamidronsäure statt Zoledronsäure der Vorzug gegeben (Lacy et al., 2006).

Weiterhin wird empfohlen, die Therapiedauer, besonders bei Patienten mit

multiplem Myelom, kritisch zu überdenken (Lacy et al., 2006; van den Wyngaert

et al., 2007). Es herrscht allerdings Übereinkunft darüber, Krebspatienten diese

Mittel trotzdem nicht vorzuenthalten. Über die optimale Therapiedauer liegt

bisher kein Wissen aus klinischen Studien vor, fast alle klinischen Studien

dauerten höchstens zwei Jahre. Das Konsensuspapier der Mayo Kliniken für

Patienten mit multiplem Myelom rät deshalb zunächst zu einer Behandlung über

2 Jahre (Lacy et al., 2006). Berücksichtigt man diese Unterschiede zwischen

Zoledronsäure und Pamidronsäure, dürfte die Studie von Wilkinson et al. (2007)

möglicherweise zu einer Unterschätzung der Inzidenz geführt haben, da

Zoledronsäure in Amerika erst seit 2001 zugelassen ist und die Studienperiode

zum 31. Dezember 2003 endete. Somit dürften in dieser Studie insgesamt relativ

wenige Ereignisse unter Zoledronsäure aufgetreten sein. Eine stratifizierte

Analyse war auch deshalb nicht möglich, weil Zoledronsäure aus den

vorhandenen Daten erst ab Ende 2002 identifizierbar war. Im Jahr 2003 erhielten

jedoch bereits 80,5% der neuen Nutzer Zoledronsäure, 15,5% Pamidronsäure

und 4,0% beide Wirkstoffe (Wilkinson et al., 2007). Die in Deutschland ebenfalls

zugelassenen intravenösen Bisphosphonaten Clodronsäure sowie Ibandron-

säure wurden nicht untersucht.


Der Großteil der von Kiefernekrose Betroffenen (95%) sind Krebspatienten (Woo

et al., 2006). Vereinzelt wurden auch Fallberichte unter der Gabe von oralen

Bisphosphonaten beschrieben, allerdings geht man hier von einem deutlich

geringeren Risiko als bei intravenöser Gabe aus (Khosla et al., 2007; Woo et al.,

2006; Yarom et al., 2007). Bisher ist ungeklärt, ob von intravenösen

Bisphosphonaten per se ein höheres Risiko für Kiefernekrosen ausgeht als von

oralen oder ob die Personen, die diese Präparate intravenös erhalten, aufgrund

ihres schlechteren Allgemeinzustandes, der Immunsuppression und der

schwereren Grunderkrankung anfälliger sind. Weiterhin wird von einem Einfluss

vorheriger zahnmedizinischer Interventionen ausgegangen (Diel el al., 2007). In

einem Review über 368 Fälle von ONJ gingen bei 60% Zahnextraktionen oder

Wurzelsanierungen voraus (Woo et al., 2006). In der Studie von Durie et al.

(2005) gingen bei 81% bzw. 69% der Betroffenen mit multiplem Myelom bzw.

Brustkrebs Zahnbehandlungen voraus, im Vergleich zu 33% der Patienten ohne

Kiefernekrose. Diese Daten zeigen, dass ONJ sowohl nach zahnmedizinischen

Eingriffen als auch spontan auftreten kann. Allerdings sollte berücksichtigt

werden, dass die Notwendigkeit zahnmedizinischer Behandlungen durchaus

auch auf eine frühe Phase der Erkrankung (ONJ) hindeuten kann, in der die

Diagnose Kiefernekrose noch nicht gestellt wurde. Letzten Endes werden nur

prospektive Studien, in denen Kiefernekrosen nach vorab definierten Zielkriterien

diagnostiziert werden und bei denen alle Probanden regelmäßig untersucht

werden, diese Zweifel und Einwände bezüglich der bisher vorliegenden Studien

beseitigen können.

Hiesige Daten stammen aus dem Deutschen Zentralregister Kiefernekrosen an

der Charité – Campus Benjamin Franklin in Berlin. Dieses Register existiert seit

Dezember 2004, allerdings sind die Daten bisher noch nicht umfassend

publiziert, sondern wurden lediglich als Poster oder Vorträge vorgestellt (z.B.

Jung et al., 2007). Mitte 2007 waren 614 Fälle von ONJ unter Bisphosphonat-

therapie registriert. Wegen maligner Erkrankungen (teilweise in Kombination mit

Osteoporose) wurden insgesamt 95% der Betroffenen behandelt. Als Primär-

tumore wurden Brustkrebs (44%), multiples Myelom (33%) und Prostatakrebs

(15%) am häufigsten genannt. Bei Patienten, die lediglich ein Bisphosphonat

einnahmen, traten Kiefernekrosen unter Zoledronsäure im Mittel nach kürzerer

Behandlungsdauer auf (23 Monate, SD: 12; n=147) als unter Pamidronsäure (51


Monate, SD: 35; n=19). In etwa zwei Drittel der Fälle ging dem Ereignis eine

zahnmedizinische Behandlung voraus (Jung et al., 2007). Im Wesentlichen sind

diese deutschen Daten also mit den internationalen Berichten in der Literatur

vergleichbar.

Insgesamt verdichtet sich über die letzten Jahre somit die Evidenz, dass

intravenöse Bisphosphonate Kiefernekrosen auszulösen scheinen, wobei

besonders Zoledronsäure mit einem erhöhten Risiko bzw. einem früheren

Auftreten einher geht. Generell wird in allen aktuellen Artikeln deutlich, dass

wenig Wissen zu diesen Ereignissen existiert. Wenn neue unerwünschte

Ereignisse mit Medikamenten in Verbindung gebracht werden, sind

Informationen über Gebrauchsmuster der Substanzen in unselektierten Kohorten

von erheblicher Wichtigkeit. Um solche Muster selten angewendeter Substanzen

unter Alltagsbedingungen mit geringem Zeitaufwand zu untersuchen, eignen sich

Routinedaten besonders. Über den Gebrauch intravenöser Bisphosphonate

allgemein und speziell für Deutschland ist bisher wenig bekannt. Nur wenn

Daten zur Häufigkeit der Bishophosphonattherapie, zur Verteilung der

eingesetzten Wirkstoffe innerhalb der Substanzklasse sowie zur Dauer der

Anwendung vorliegen, kann die Public-Health-Relevanz unerwünschter

Wirkungen, wie Kiefernekrosen, eingeschätzt werden. Die im Folgenden

beschriebene eigene Studie hatte zum Ziel, diese Lücke zu schließen. Es

wurden zwei Analysen durchgeführt. Erstens sollte die Prävalenz der

Behandlung mit intravenösen Bisphosphonaten im Jahr 2006 ermittelt werden.

Zweitens wurde eine Kohorte neuer Nutzer dieser Präparate untersucht, um

Angaben zur Behandlungsdauer und zu kumulativen Dosen zu erhalten.

3.2.2 Methodik Datengrundlage und Design

Es wurden Daten der Gmünder ErsatzKasse (GEK) aus den Jahren 2000-2006

analysiert. Im Jahr 2006 versicherte die GEK 1,6 Mio. Personen, dies entspricht

1,9% der deutschen Bevölkerung. Im Vergleich zur gesamten GKV ist in der

GEK ein größerer Anteil Männer (GKV vs. GEK: 46,9% vs. 53,6%) und jüngerer

Personen (Durchschnittsalter GKV vs. GEK: 43 vs. 37 Jahre) versichert (Glaeske

& Janhsen, 2007). Es wurden Arzneimittelroutinedaten sowie soziodemo-

grafische Daten (Alter, Geschlecht, Versichertenzeiten, Tod) genutzt.


Zunächst wurden alle auf dem deutschen Markt befindlichen intravenösen

Bisphophonate nach ihrem anatomisch-therapeutisch-chemischen (ATC) Code

sowie der Darreichungsform selektiert. Um die Verordnungsmenge zu

quantifizieren, wurde das internationale Konzept der defined daily doses (DDD)

verwendet. Hiernach entsprechen 1,5 g Clodronsäure, 60 mg Pamidronsäure, 4

mg Ibandronsäure und 4 mg Zoledronsäure einer DDD. Bei dieser speziellen

Wirkstoffgruppe entspricht das DDD-Konzept nicht einer täglichen Dosis,

sondern eher, wie für Tumorpatienten empfohlen, der monatlichen Dosis. Die

DDD ist hier als Modell für Äquivalenzdosen anzusehen, um die

Verordnungsvolumina der Wirkstoffe miteinander vergleichen zu können. Diese

Mengen entsprechen z.B. für Pamidronsäure und Ibandronsäure nicht unbedingt

den häufig eingesetzten Dosierungen. Seit 2007 hat die WHO die DDD für

Ibandronsäure von 4 mg auf 6 mg geändert, die war für diese Untersuchung

aber noch nicht relevant.

Aus den Daten wurde eine Kohorte neuer Nutzer intravenöser Bisphosphonate

selektiert, bei denen die Behandlung zwischen dem 1. Januar 2001 und dem 31.

Dezember 2005 begann. Da Tod als Austrittsgrund bei Mitversicherten

möglicherweise schlechter codiert wird (Voges, 2006), d.h. diese Personen sind

zwar verstorben, aber in Routinedaten findet sich ein anderer Austrittsgrund,

wurden alle Personen ausgeschlossen, die die GEK aus anderen Gründen als

Tod verließen. Dieses Vorgehen wurde gewählt, um informatives Zensieren zu

vermeiden. Somit wurden nur Personen eingeschlossen, die nach dem

Therapiebeginn entweder bis zum Studienende versichert waren oder laut den in

Routinedaten verfügbaren Informationen in der Studienperiode verstarben. Die

Studienperiode endete zum 31. Dezember 2006, so dass für jede Person eine

Mindestbeobachtungsdauer (falls sie nicht verstarb) von 12 Monaten

gewährleistet war. Der Tag der ersten Verordnung einer jeden Person wurde als

Indextag gewählt. Um als neuer Nutzer kategorisiert zu werden, mussten 12

durchgängig versicherte Monate verstrichen sein, ohne dass im ambulanten

Sektor mit intravenösen Bisphosphonaten behandelt wurde. Das Outcome der

Studie war die Beendigung der Therapie mit jeglichen intravenösen

Bisphosphonaten, was ein zusammengesetzter Endpunkt aus Nichtweiter-

verordnung oder Tod war. Der Wechsel eines intervenösen Bisphosphonates auf

einen anderen Wirkstoff dieser Substanzgruppe wurde nicht als Outcome


gezählt. Nichtweiterverordnung wurde definiert als mindestens 180 Tage ohne

eine Verschreibung. Bei Krebspatienten werden zunächst monatliche Infusionen

empfohlen und die Abstände können nach 2 Jahren auf 3 Monate ausgedehnt

werden (Lacy et al., 2006). Deshalb wurde für diese Studie eine Lücke von 6

Monaten, also der doppelten Länge eines solchen Intervalls, gewählt. Das

Follow-up endete stets mit der letzten Verordnung (letzter Verordnungstag).

Diese Definition der Exposition wurde auch in der Studie von Bamias et al.

(2005) verwendet. Das Outcome Beendigung der Therapie trat also zum letzten

Verordnungstag ein, unabhängig davon, ob der Patient verstarb oder 180 Tage

keine weitere Verordnung erhielt. Da die Studienperiode zum 31. Dezember

2006 endete und zur Erhebung des Outcomes Nichtweiterverordnung nach der

letzten Verordnung eine Mindestnachbeobachtung von 180 Tagen notwendig ist,

wurden Patienten zensiert, wenn ihr letzter Verordnungstag in dem 180-tägigen

Intervall zwischen dem 4. Juli 2006 und dem 31. Dezember 2006 lag und sie in

dieser Periode nicht verstarben.

Suche nach weiteren Verordnungen

In Deutschland wird jedes Fertigarzneimittel mit einem eindeutigen Code, der

sog. Pharmazentralnummer (PZN) gekennzeichnet. Die elektronische Erfassung

der eingelösten Rezepte geschieht mehrheitlich über Apothekenrechenzentren,

sie erfassen unter anderem die PZN, wobei der Freitext der Verschreibung für

die weitere Abrechnung unberücksichtigt bleibt.12 Intravenöse Bisphosphonate

können sowohl als Fertigarzneimittel über die entsprechende PZN abgerechnet

werden oder von der Apotheke als zubereitete Infusionslösung abgegeben

werden. Solche individuell hergestellten Rezepturen werden von den Apotheken

als Sammelcode (sog. Sonderkennzeichen bzw. Sonder-PZN) abgerechnet.

Unter diese Sammelkennzeichen kann eine Vielzahl von Medikamenten fallen,

so dass während des Abrechnungsprozesses die Information über das

individuelle Präparat verloren geht und sich in Routinedaten ausschließlich die

Sonder-PZN befindet. Da den Krankenkassen die eingescannten Originalrezepte

zur Verfügung stehen, war es für diese Studie möglich, weitere Rezepte mit

Sonder-PZN anhand einer für intravenöse Bisphosphonate relevanten Preis-

12 Auf den Weg des Rezeptes vom Ausfüllen bis zur elektronischen Erfassung wird im Abschnitt 4.1 ausführlich eingegangen.


spanne einzuschließen. Nachdem diese Verordnungen in Routinedaten

identifiziert waren, wurden sie von einer pharmazeutisch-technischen Assistentin

der GEK in deren Räumen nach zusätzlichen intravenösen Bisphosphonaten

durchsucht. Sie Sichtung erfolgte anhand einer Referenzliste mit allen

betreffenden Wirkstoffen und Präparatenamen. Dieses Vorgehen wurde auf alle

relevanten Rezepte im Jahr 2006 angewendet (n=12.649) sowie auf alle

relevanten Verordnungen von Patienten, die in Routinedaten über die Jahre

2000 bis 2005 mindestens ein intravenöses Bisphosphonat erhielten (n=7.975).13

Die Rezeptsichtungen wurden im Abstand von mindestens einer Woche zweimal

durchgeführt. Auch den zusätzlich gewonnenen Bisphosphonatverordnungen

wurden anschließend per Hand der ATC-Code und die enthaltenden DDD

zugeordnet.


Zunächst wurden die Anzahl Verordnungen mit zugehörigen DDD nach Wirkstoff

aufgeschlüsselt für das Jahr 2006 berechnet. Die Behandlungsprävalenz,

definiert als mindestens eine Verordnung von intravenösen Bisphosphonaten in

2006, wurde stratifiziert nach 10-Jahres-Altersklassen und Geschlecht

angegeben. Als Nenner dafür diente die GEK-Population zum 1. Juli 2006. Zur

Schätzung von 95% Konfidenzintervallen (95% KI) wurde die Methode von

Wilson (Score Methode) genutzt. Dieses Verfahren wurde verwendet, weil es in

Simulationsstudien für die hier zu erwartenden kleinen Anteile bei verschiedenen

Randbedingungen gezeigt hat, dass es mediane Überdeckungswahr-

scheinlichkeiten (median coverage probabilities) liefert, die sich am nächsten am

nominalen Niveau von 95% befinden (Tobi et al., 2005). Um die Anzahl

Bisphosphonatnutzer in Deutschland zu schätzen, wurde die Behandlungs-

prävalenz direkt nach Alter und Geschlecht für die deutsche Bevölkerung zum

Dezember 2004 standardisiert (Statistisches Bundesamt, 2006). Die Kaplan-

Meier-Methode wurde verwendet, um die Zeit bis zur Beendigung der Einnahme

bei neuen Nutzern zu untersuchen. Kaplan-Meier-Kurven wurden nach

Geschlecht stratifiziert dargestellt. Alle Auswertungen wurden mit dem Software-

13 Der Einfluss zusätzlicher Rezeptsichtungen auf die Ergebnisse dieser Studie und Einzelheiten zur gewählten Methodik werden in Abschnitt 4.3 erneut aufgegriffen.


paket SAS für Windows in der Version 9.1 durchgeführt (SAS Institute Inc., Cary,

NC).

3.2.3 Ergebnisse Behandlung

Im Jahr 2006 erhielt eine Gesamtzahl von 1.024 Patienten 7.384 DDD

intravenöse Bisphosphonate. Wie aus Tabelle 9 ersichtlich ist, wurden am

häufigsten Zoledronsäure (53,7%), gefolgt von Ibandronsäure (25,8%) und

Pamidronsäure (20,2%) verordnet. Die alters- und geschlechtsspezifischen

Behandlungsprävalenzen sind in Abbildung 7 dargestellt. Die Prävalenz nimmt

unabhängig vom Geschlecht mit steigendem Alter zu. Männer erhielten im

Vergleich zu Frauen in den Altersgruppen der 40-49-Jährigen (0,019% vs.

0,043%) sowie der 50-59-Jährigen (0,063% vs. 0,135%) seltener intravenöse

Bisphosphonate. Keine Unterschiede zeigten sich dagegen in den höheren

Altersgruppen. Nachdem die Werte nach Alter und Geschlecht standardisiert

waren, würden 0,08% der Männer und 0,12% der Frauen mit mindestens einem

intravenösen Bisphosphonat im Jahr 2006 im ambulanten vertragsärztlichen

Sektor behandelt. Insgesamt würden in Deutschland 83.112 Patienten erwartet,

dies entspricht 0,1% der deutschen Bevölkerung.

Abbildung 7: Behandlungsprävalenz mit intravenösen Bisphosphonaten stratifiziert nach Alter und Geschlecht in der GEK im Jahr 2006 (Balken sind 95% KI)


Wirkstoff DDD (in %) Zoledronsäure 3.967,9 (53,7%) Ibandronsäure 1.902,3 (25,8%) Pamidronsäure 1.490,3 (20,2%) Clodronsäure 24,0 (0,3%) Gesamt 7.384,4 (100,0%)

Tabelle 9: Verschreibung intravenöser Bisphosphonate in der GEK im Jahr 2006

Zeit bis zur Beendigung der Therapie

Es wurden 1.323 neue Nutzer intravenöser Bisphosphonate im Zeitraum

zwischen 1. Januar 2001 und 31. Dezember 2005 identifiziert. Von diesen

verließen 64 die GEK, wobei als Austrittsgrund ein anderer als Tod angegeben

war. Somit enthielt die Studienkohorte nach Ausschluss dieser Personen 1.259

Patienten. Die Anzahl neuer Nutzer, die in die Kohorte eintraten, nahm über die

Jahre kontinuierlich von 175 (13,9%) in 2001 auf 323 (25,7%) in 2005 zu (s.

auch Tabelle 11). Das Durchschnittsalter bei Studieneintritt war 62,3 Jahre (SD:

12,5), und 42,2% der Kohorte waren Frauen. Mit einem Durchschnittsalter von

60,3 Jahren waren Frauen zum Beginn der Therapie etwas jünger als Männer

(63,7 Jahre).

Bei 1.094 Patienten endete die Therapie im Studienzeitraum: 57,0% davon

erhielten keine weiteren Bisphosphonate verordnet und 43,0% verstarben. Wie

die nach Geschlecht stratifizierten Kaplan-Meier-Kurven in Abbildung 8 für

diesen kombinierten Endpunkt zeigen, ist ein deutlicher Unterschied zwischen

den beiden Kurven zu erkennen. Männer standen für kürzere Zeit unter

intravenöser Bisphosphonattherapie als Frauen (p<0,0001 nach Log-Rank-Test).

Obwohl sich dieser Geschlechtsunterschied hinsichtlich der Behandlungsdauer

zeigt, unterscheiden sich die kumulativen Dosen für Patienten, die sich

mindestens eine bestimmte Dauer unter Therapie befinden, nicht zwischen

beiden Geschlechtern (Tabelle 10).

Ein Anteil von 31,3% der Männer und 28,3% der Frauen wurde lediglich mit einer

Dosis behandelt, was bedeutet, dass deren Indextag auch dem Tag der letzten

Verordnung entspricht. Die mediane Behandlungsdauer war 3,5 Monate bei

Männern und 5,7 Monate bei Frauen. Allerdings wird der gewählte kombinierte

Endpunkt besonders bei Männern stark durch das Outcome Tod beeinflusst.


Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve für die Dauer der Therapie (Outcome: Nichtweiterverordnung und Tod; n=1.259)

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Überlebenszeitkurve (Outcome: Tod; n=1.259)


Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve für die Dauer der Weiterverordnung bei Nichtverstorbenen (Outcome: Nichtweiterverordnung; n=567)

Männer (n=728) Frauen (n=531) Kumulative Dosis (in DDD) Kumulative Dosis (in DDD) Zeit nach

Beginn der Therapie

Anteil unter Behandlung

Median Interquartil Range (Q25-Q75)

Anteil unter Behandlung

Median Interquartil Range (Q25-Q75)

6 Monate 40% (n=289) 7,0 5,0-8,0 48% (n=255) 7,0 5,0-9,0 12 Monate 24% (n=173) 13,0 11,0-16,0 34% (n=173) 14,0 10,0-17,0 18 Monate 16% (n=98) 19,4 16,0-22,0 26% (n=116) 20,0 15,0-24,5 24 Monate 12% (n=61) 25,0 21,0-28,0 21% (n=71) 26,0 21,0-31,5 30 Monate 9% (n=36) 31,0 26,0-35,5 18% (n=45) 33,5 26,5-38,0 36 Monate 7% (n=21) 39,0 34,3-47,0 15% (n=28) 39,5 32,5-46,0

Tabelle 10: Charakteristika und kumulative Dosen bei neuen Nutzern intravenöser Bisphosphonate, stratifiziert nach Geschlecht

Wie aus Abbildung 9 ersichtlich ist, haben Männer nach Therapiebeginn ein

höheres Risiko zu versterben. Nach 6 Monaten waren kumulativ 11,1% der

Frauen, aber bereits 25,1% der eingeschlossenen Männer verstorben. 12

Monate nach Therapiebeginn lag der Anteil noch Überlebender bei Männern bei

60,4% und bei Frauen bei 77,8%, nach 24 Monaten waren die Anteile 41,8% und

65,6%. Betrachtet man ausschließlich Patienten, die in der Studienperiode nicht


verstarben (n=567), unterschied sich die Behandlungsdauer nicht mehr zwischen

Männern und Frauen (p=0,23 nach Log-Rank-Test). Die mediane

Behandlungsdauer bei Überlebenden war 7,8 Monate (95% KI: 4,9-10,8) bei

Männern und 8,1 Monate (95% KI: 6,0-11,6) bei Frauen. Die zu diesen Analysen

gehörigen Kaplan-Meier-Kurven sind in Abbildung 10 dargestellt.

Gebrauchsmuster über die Jahre und Therapiewechsel

Tabelle 11 schlüsselt die unterschiedlichen Bisphosphonate nach dem Jahr des

Therapiebeginns auf. Neben einem stetigen Anstieg der eingeschlossenen

Personen, die eine Therapie mit intravenösen Bisphosphonaten beginnen, sind

Veränderungen innerhalb der verschriebenen Wirkstoffe zu erkennen. So steigt

die Bedeutung von Zoledronsäure bei Behandlungsbeginn nach deren

Markteinführung von 6,3% in 2001 auf 61,0% in 2005 an, während

Pamidronsäure im Laufe der Zeit zunehmend an Bedeutung verliert (68,0% in

2001 auf 21,4% in 2005).

Anteil Jahr Zoledronsäure Ibandronsäure Pamidronsäure Clodronsäure

2001 (n=175) 6,3% 18,3% 68,0% 7,4% 2002 (n=206) 37,9% 13,1% 44,2% 4,9% 2003 (n=246) 58,1% 12,2% 26,8% 2,9% 2004 (n=309) 64,7% 16,8% 17,2% 1,3% 2005 (n=323) 61,0% 16,4% 21,4% 1,2%

Gesamt (n=1.259) 50,0% 15,4% 31,6% 3,0%

Tabelle 11: Mit welchen Bisphosphonaten wird eine Therapie bei neuen Nutzern in den Jahren der Studienperiode begonnen?

Zudem wurde untersucht, inwieweit Wechsel zwischen den Wirkstoffen nach

Therapiebeginn zu verzeichnen sind. Als Wechsel wurde eine Veränderung im

Vergleich zum letzten Wirkstoff angesehen, d.h. Personen, die beispielsweise

nach Zoledronsäure Ibandronsäure erhielten und später erneut eine oder

mehrere Male Zoledronsäure verordnet bekamen, hatten 2 Wechsel. Dazu

wurde eine Subkohorte von 346 Patienten beobachtet, die mindestens über ein

Jahr behandelt wurden (Tabelle 12). Insgesamt drei Viertel (76,3%) blieben über

die gesamte Therapie bei dem Wirkstoff, mit dem sie die Behandlung begonnen

hatten. Der geringste Teil an Wechslern fand sich in der Gruppe, die mit

Zoledronsäure behandelt wurde (15,8%). Von den 82 Personen, für die

mindestens ein Wechsel erfolgte, hatten 60 (73,2%) lediglich zwei verschiedene


Wirkstoffe. Zwei Personen hatten insgesamt bis zu 5 Therapiewechsel innerhalb

der intravenösen Bisphosphonate.

Erstverordnung Ohne Wechsel Mindestens ein Wechsel Zoledronsäure (n=184) 155 (84,2%) 29 (15,8%) Ibandronsäure (n=55) 41 (74,5%) 14 (25,5%) Pamidronsäure (n=101) 68 (67,3) 33 (32,7%) Clodronsäure (n=6) 0 (0,0%) 6 (100,0%) Gesamt (n=346) 264 (76,3%) 82 (23,7%)

Tabelle 12: Wirkstoffwechsel innerhalb der Subkohorte von Personen, die mind. ein Jahr intravenöse Bisphosphonate erhalten (n=346)

3.2.4 Diskussion Unter Nutzung einer größeren, bundesweiten Population war dies die erste

Studie, die für Deutschland aktuelle Versorgungsdaten zum Gebrauch von

intravenösen Bisphosphonaten im ambulanten Sektor unter zusätzlicher

Berücksichtigung von Rezeptsichtungen bereitstellte. Solche Informationen sind

erforderlich, um die Public-Health-Relevanz der unter Bisphosphonattherapie

über die letzten Jahre zunehmend beobachteten Kiefernekrosen beurteilen zu

können. Wie aus der Analyse ersichtlich ist, nahm die Zahl neuer Nutzer

intravenöser Bisphosphonate über die Beobachtungsjahre 2001 bis 2005 stetig

zu. Nach einer Alters- und Geschlechtsstandardisierung ist zu erwarten, dass

etwa 0,1% der Bevölkerung im Jahr 2006 mindestens einmal mit einem solchen

Präparat im ambulanten vertragsärztlichen Sektor behandelt wurde. Selbst wenn

man davon ausgeht, dass ONJ eine seltene Nebenwirkung einer

Bisphosponattherapie ist (Wilkinson et al., 2007; Diel et al., 2007), verbleibt somit

eine nennenswerte Population unter Risiko. Ein interessantes Ergebnis der

Studie ist, dass bei den Patienten, die die Therapie über längere Zeiträume

erhalten, die medianen Dosen den Therapiemonaten nahezu entsprechen. Dies

deutet auch über längere Phasen auf eine monatliche Behandlung und darauf

hin, dass sich die Kohorte hauptsächlich aus Krebspatienten zusammensetzte.

Die Studie kam weiterhin zu dem Ergebnis, dass Zoledronsäure der am

häufigsten verschriebene Wirkstoff im Jahr 2006 und bei Neuanwendern über

die Studienperiode war. Dieser Befund ist bedeutsam, weil verschiedene Studien

gezeigt haben, dass Zoledronsäure mit einem höheren Risiko bzw. früherem

Auftreten von ONJ assoziiert ist (Badros et al., 2006; Bamias et al., 2005; Diel et

al., 2007; Durie et al., 2005; Jung et al., 2007).


Viele Studien untermauern außerdem den Einfluss der Behandlungsdauer auf

die Entstehung einer Kiefernekrose und konnten diese als wichtigen Risikofaktor

identifizieren. In ihrer Studie an Krebspatienten fanden Wilkinson et al. (2007)

einen starken Trend hin zu größeren Schätzern bei höheren kumulativen Dosen.

Im Vergleich zu Personen mit höchstens 3 Äquivalenzdosen hatten Patienten mit

mehr als 21 Äquivalenzdosen ein 3,7-fach erhöhtes Risiko für Osteomyelitis des

Kiefers oder Operationen am Kiefer bzw. Gesichtsknochen. Auch Bamias et al.

(2005) kamen zu dem Ergebnis, dass Personen mit ONJ im Vergleich zu

Nichtbetroffenen höhere mediane Dosen (15 vs. 35 Infusionen) erhalten hatten

sowie länger exponiert waren (19 vs. 39 Monate). Unsere Studie zeigt, dass die

Behandlungsdauer mit einem Median von 3,5 Monaten bei Männern und 5,7

Monaten bei Frauen sehr kurz ist. Mehr als 65% der eingeschlossenen Patienten

beendeten die Einnahme nach einem Jahr oder waren bereits verstorben.

Berücksichtigt man also, dass ONJ zumeist im zweiten bis dritten

Behandlungsjahr mit intravenösen Bisphosphonaten auftritt (Jung et al., 2007),

obwohl auch Fälle nach 4-6 Monaten beobachtet wurden, legen unsere

Ergebnisse nahe, dass nur ein geringer Anteil der Nutzer so lange therapiert

wird. Lediglich 12% der Männer und 21% der Frauen wurden länger als 2 Jahre

mit intravenösen Bisphosphonaten behandelt. Allerdings muss der hohe Anteil

Patienten berücksichtigt werden, die binnen der ersten Monate nach

Therapiebeginn verstarben (Abbildung 9). Im klinischen Kontext muss deshalb

die Frage gestellt werden, ob Patienten mit einer Lebenserwartung von wenigen

Wochen bis Monaten noch von einem solchen Therapiebeginn profitieren

können. Es ist bisher nicht untersucht, ob bereits die einmalige Gabe

intravenöser Bisphosphonate zu einer Erhöhung des Risikos einer später

auftretenden ONJ führt. Es stellt sich die Frage, ob beispielsweise die

Ergebnisse von Bamias et al. (2005) durch den Fakt beeinflusst wurden, dass

Patienten mit ONJ höhere Dosen erhielten, weil diese ein längeres Follow-Up

hatten. Personen, die frühzeitig versterben, haben ein kürzeres Follow-Up,

stehen damit eine geringere Zeit unter Risiko und werden deshalb weniger

Bisphosphonate erhalten. Dass dies die Epidemiologie von Kiefernekrosen

allerdings keinesfalls vollständig erklärt, zeigen Wilkinson et al. (2007) in der

Analyse der Ereignisse in den ersten 12 Monaten seit Behandlungsbeginn bei

Personen mit mindestens 12-monatigem Follow-Up. Auch hier konnte eine


Dosis-Wirkungs-Beziehung gefunden werden, jede Erhöhung um eine

Äquivalenzdosis (90 mg Pamidronsäure bzw. 4 mg Zoledronsäure) ging mit einer

8% Risikoerhöhung für die untersuchten Ereignisse einher (HR: 1,08; 95%

KI:1,02-1,14). In diese Analyse gingen 6.343 der insgesamt 16.073 inzidenten

Nutzer ein (Wilkinson et al., 2007). In unserem Kollektiv neuer Nutzer lag für 853

von 1.259 Patienten eine Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten vor.

Dies deutet in beiden Studien auf eine schlechte Prognose der Patienten hin.

Überraschenderweise wird in keiner der vorhandenen Studien (z.B. Bamias et

al., 2005; Durie et al., 2005; Wilkinson et al., 2007) angegeben, wie groß die

Überlebenszeit nach Therapiebeginn mit intravenösen Bisphosphonaten war

bzw. wie viele Patienten verstarben.

Eine große Stärke dieser Studie war, dass zusätzliche Rezeptsichtungen

möglich waren. Dadurch konnten etwa 1.800 weitere Verordnungen identifiziert

werden. Diese zusätzlichen Rezeptsichtungen werden in Abschnitt 4.3 nochmals

aufgegriffen. Es kann trotzdem nicht ausgeschlossen werden, dass relevante

Verordnungen übersehen wurden. Chemotherapien, zu denen als Komedikation

Bisphosphonate injeziert werden, können sowohl bei niedergelassenen

Vertragsärzten wie auch im Krankenhaus verabreicht werden. Chemotherapien

werden von Krankenhäusern sowohl für stationäre wie auch für ambulante

Patienten durchgeführt, allerdings kann die Abrechnung ambulanter Chemo-

therapien auch im Rahmen teilstationärer Aufenthalte stattfinden. Informationen

zu Arzneimitteln während dieser Behandlung stehen in den genutzten

Routinedaten nicht zur Verfügung. Solche Personen würden also übersehen

werden. Es wäre beispielsweise möglich, dass Patienten eine Therapie im

Krankenhaus beginnen und bei niedergelassenen Vertragsärzten fortsetzen.

Dies würde zu einer Unterschätzung der Behandlungsdauer führen.

Die Untersuchung von Adherence bzw. der Behandlungsdauer ist bei der

Nutzung von Routinedaten eine Herausforderung. Die verwendeten Methoden

differieren zwischen den Publikationen und sind zudem abhängig von den

untersuchten Medikamenten (Andrade et al., 2006). Wir entschlossen uns bei

der Analyse zur Behandlungsdauer für einen zusammengesetzten Endpunkt aus

Nichtweiterverordnung über 180 Tage und Tod. Da intravenöse Bisphosphonate

hauptsächlich für Patienten mit inkurablen Tumorerkrankungen eingesetzt

werden, sollte der Tod in den Analysen berücksichtigt werden. Eine Zensierung


von Patienten zum Zeitpunkt des Todes würde zu einer Überschätzung der

tatsächlichen Behandlungsdauer führen. Dies wäre in diesem Falle informatives

Zensieren, da Patienten aus Gründen zensiert würden, die das Zielereignis

unmittelbar betreffen, weil sie danach keine Chance der Exposition mehr haben.

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven für die Dauer der Therapie bei Männern, Veränderung der Tage für Nichtweiterverordnung (Outcome: Nichtweiterverordnung und Tod)

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven für die Dauer der Therapie bei Frauen, Veränderung der Tage für Nichtweiterverordnung (Outcome: Nichtweiterverordnung und Tod)

Die Definition der Nichtweiterverordnung als 180 Tage ohne ein intravenöses

Bisphosphonat, ist letztendlich willkürlich gewählt. In Sensitivitätsanalysen wurde

deshalb der maximale Abstand zwischen zwei Verordnungen zwischen 90 und

270 Tagen variiert (Abbildung 11 und Abbildung 12). Es zeigt sich, dass die

Dauer das Ergebnis beeinflusst. Je größer allerdings die maximal möglichen


Abstände zwischen zwei Verordnungen werden, desto weniger verändern sich

die Ergebnisse. Diese Befunde sind für beide Geschlechter vergleichbar.

Da Frauen eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit als Männer hatten,

unterschied sich dieser eine (Tod) der beiden kombinierten Endpunkte zwischen

den Gruppen. Dies wurde berücksichtigt, indem nach Geschlecht und Endpunkt

stratifizierte Analysen durchgeführt wurden. Trotzdem ist dieses Ergebnis

auffällig und sollte in weiteren Studien untersucht werden, in denen beispiels-

weise die Diagnosen oder Tumorstadien zusätzlich berücksichtigt werden.

Obwohl diese Studie nahe legt, dass intravenöse Bisphosphonate hauptsächlich

für kürzere Behandlungsdauern eingesetzt werden, wird dieses Ergebnis stark

durch die geringe Lebenserwartung nach Therapiebeginn beeinflusst. Es könnte

sein, dass diese Patienten nicht von Kiefernekrosen betroffen sind. Allerdings

stellt sich auf der anderen Seite die Frage, ob diese Gruppe überhaupt von einer

solchen Therapie profitiert. Insgesamt stehen wir gerade am Anfang, die

Epidemiologie von Kiefernekrosen unter intravenösen Bisphosphonaten zu

verstehen.


4 Methodische Überlegungen Der in Abschnitt 2.4 beschriebene Review zeigte, dass 69 von 70 einge-

schlossenen Artikeln Arzneimittelroutinedaten von gesetzlichen Krankenkassen

nutzten. Private Krankenversicherungen haben als Grundlage für Forschungs-

zwecke in der Praxis kaum eine Bedeutung. Auch die exemplarisch präsentierten

eigenen Studien (Abschnitt 3) sowie die aus Deutschland dargestellten Beispiele

(Abschnitt 2.3) verwendeten Daten der GKV. Der mit Arzneimittelroutinedaten

arbeitende Forscher nutzt „fertige“ Daten, deren Erhebung abgeschlossen ist

und ohne seine Einflussnahme erfolgte. Trotzdem ist das Wissen um deren

Entstehungsprozess eine Voraussetzung zum Verständnis der Daten sowie für

spätere Analysen. Im folgenden Kapitel wird deshalb zunächst der Weg eines zu

Lasten der GKV ausgestellten Rezeptes vom Verordner zur auswertbaren

Variable beschrieben und es wird gezeigt, an welchen Stellen der Prozesskette

Daten für Forschungszwecke genutzt werden können. Allgemein zugängliche

Details bzw. relevante Publikationen zum Weg der Daten sind spärlich, so dass

Informationen größtenteils aufgrund von persönlichen Erfahrungen bzw.

Kontakten mit verschiedenen Institutionen gewonnen wurden. Für die Arbeit mit

Arzneimittelroutinedaten ist es weiterhin wichtig, die Validität der erfassten Daten

einschätzen zu können. Anschließend werden deshalb drei Validierungsstudien

zur Erfassungsqualität von Rezeptinformationen in Routinedaten - einem bisher

für Deutschland wenig untersuchten Feld - vorgestellt. Diese bauen aufeinander

auf und spiegeln damit auch den eigenen Erkenntnisprozess wider. Weiterhin

werden in diesem Kapitel zwei methodische Fragestellungen aufgegriffen, die

sich aus Abschnitt 3 ergeben. Beide beziehen sich auf die Untererfassung des

Arzneimittelgebrauchs aus Routinedaten zum Einen bedingt durch Rezepturen

(intravenöse Bisphosphonate) und zum anderen bedingt durch die Verordnung

auf Privatrezepten (Zolpidem und Zopiclon).


• Hoffmann F, Pfannkuche M, Glaeske G (2007): Wie häufig sind Verordnungs-

und Abgabedatum von Arzneimitteln in Routinedaten korrekt erfasst?

Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 50(11):

1418-23.


• Hoffmann F, Pfannkuche MS, Glaeske G (2008): Validität forschungs-

relevanter Informationen in Arzneimittelroutinedaten über die Jahre 2000 bis

2006. Dtsch Med Wochenschr, 133(18): 945-9.

• Hoffmann F, Glaeske G, Scharffetter W (2006): Zunehmender

Hypnotikagebrauch auf Privatrezepten in Deutschland. Sucht, 52(6): 360-366.

• Hoffmann F, Scharffetter W, Glaeske G (zur Publikation eingereicht):

Verbrauch von Zolpidem und Zopiclon auf Privatrezepten zwischen 1993-

2006.

4.1 Der Weg vom Verordner zur Variable Wird für einen der 70,3 Mio. gesetzlich Versicherten (Stand: 2006) in

Deutschland (Schwabe & Paffrath, 2008) ein Rezept zu Lasten der GKV

ausgestellt, nimmt es bzw. die aus dem Rezept übermittelten Daten den in

Abbildung 13 dargestellten Weg.

Das Rezept wird zunächst durch einen der etwa 129.000 Vertragsärzte oder

angestellten Ärzte und Praxisassistenten14 bzw. einen der rund 56.000

niedergelassenen Zahnärzte15 ausgestellt. Betäubungsmittel (BtM) müssen auf

einem gesonderten, dreiteiligen amtlichen Formblatt (Betäubungsmittelrezept)

verschrieben werden, für alle anderen verordnungsfähigen Arzneimittel wird das

so genannten "Muster 16" verwendet (s. Abbildung 14). Ärzte dürfen in der

Regelversorgung für die von der GKV zu erstattenden Präparate ausschließlich

auf Muster-16-Rezeptvordrucken verordnen, auf denen sich am rechten unteren

Rand (sog. Codierzeile) ihre Vertragsarztnummer befindet. Diese Rezept-

vordrucke werden von Seiten der Kassenärztlichen Vereinigung (KV) oder von

sonst autorisierten Stellen zur Verfügung gestellt (Erläuterung zur Vereinbarung

über Vordrucke für die Vertragsärztliche Versorgung, 2007). Eine Benutzung ist

auch durch angestellte Ärzte, Weiterbildungsassistenten sowie Praxisvertreter

möglich (Kassenärztliche Vereinigung Thüringen, 2007). Zahnärzte erhalten die

Muster-16-Rezeptvordrucke von den jeweiligen Kassenzahnärztlichen

Vereinigungen (KZV), die Ziffer in der Codierzeile entspricht hier aber nicht der 14 http://daris.kbv.de/daris/link.asp?ID=1003753731 (letzter Zugriff: 14.03.2008) 15 http://www3.kzbv.de/brosch.nsf/de13092400f85906c1257299004e0633/$FILE/ Daten&Fakten2006.pdf (letzter Zugriff: 07.03.2008)


Vertragszahnarztnummer. Betäubungsmittelrezepte werden von der Bundes-

opiumstelle beim Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf

Anforderung ausgegeben. Die Rezepte sind nummeriert und enthalten das

Ausgabedatum vom BfArM sowie die BtM-Nummer des einzelnen Arztes oder

Zahnarztes (BtMVV, 2007). Im Gegensatz zu Muster-16-Rezepten befindet sich

auf den Vordrucken der Betäubungsmittelrezepte keine Vertragsarztnummer in

der Codierzeile. Die Vertragsarztnummer ist eine siebenstellige Ziffer, die jeden

in der vertragsärztlichen Versorgung tätigen Mediziner, eine Praxis oder

Versorgungszentrum eindeutig kennzeichnet.16 Lediglich einige Kassenärztliche

Vereinigungen fügen noch zwei weitere Zusatzziffern an diese Nummer an (z.B.

KV Hamburg), die allerdings keinen Identifikationscharakter haben, sondern

internen Zwecken dienen. Die ersten zwei Stellen der Arztnummer verschlüsseln

die KV, die folgenden beiden die Facharztgruppe und die Stellen 5 bis 7 sind

eine laufende Nummer. Bei einigen Facharztgruppen sind sehr heterogene

Kollektive unter einem gemeinsamen Schlüssel zusammengefasst. Exemplarisch

seien hier Nervenärzte (z.B. Psychiater, Neurologen, Kinder- und

Jugendpsychiater; Schlüssel: 38-40) aber auch Internisten (z.B. Diabetologen,

Gastroenterologen, Kardiologen; Schlüssel: 19-22) genannt, die trotz

gemeinsamer Facharztgruppenzugehörigkeit unterschiedliche Leistungsspektren

abdecken. Wie die Zuteilung des jeweiligen Fachgebiets innerhalb der Schlüssel

erfolgt (z.B. Schlüssel 40 immer für Kinder- und Jugendpsychiater), ist nicht

bundeseinheitlich geregelt und kann sich in Abhängigkeit von den KVen

unterscheiden, die für die Vergabe der Vertragsarztnummern zuständig sind.

Weiterhin sind die Schlüsselnummern 75-79 zur freien Verfügung der KVen

bestimmt, womit verschiedene Ärzte darunter subsumiert sein können (KBV,

2006). Vertragszahnärzte erhalten ihre Vertragszahnarztnummer von der

jeweiligen KZV. Zahnarztnummern sind je nach KZV-Region 3- bis 6-stellige

16 Mit dem Vertragsarztrechtsänderungsgesetz ist geplant, eine Betriebsstättennummer (BSNR) und eine für jeden Vertragsarzt eindeutige und lebenslange Arztnummer (LANR) einzuführen. Diese LANR soll eine 9-stellige Nummer sein, die an 7. Stelle eine Prüfziffer enthält. Die BSNR ist eine ebenfalls 9-stellige Nummer und ermöglicht eine Zuordnung ärztlicher Leistungen zum Ort der Erbringung (http://www.kvno.de/mitglieder/kvnoaktu/07_10/vaendg.html, letzter Zugriff: 10.03.2008). Der Zeitpunkt dieser Änderung wurde jedoch bereits mehrfach verschoben und würde zudem eine Neugestaltung der Rezeptvordrucke bedeuten. Die Veränderung der Rezeptvordrucke soll zum 1. Juli 2008 in Kraft treten. Auch für zukünftige Analysen werden „ältere“ Arzneimittelroutinedaten ohne diese Veränderung ihre Bedeutung behalten. Die hier gemachten Aussagen gelten deshalb für die „alten“ Arztnummern.


Ziffernfolgen ohne „sprechende“ Anteile, d.h. in sich enthaltene Schlüssel. Sie

lassen sich nur innerhalb einer KZV-Region eindeutig einem Zahnarzt zuordnen.

Die später in Routinedaten erfasste Zahnarztnummer ist zwar aufgrund der

Länge von Vertragsarztnummern zu unterscheiden, allerdings ist sie dann nicht

mehr eindeutig, da sich in diesen Daten keine Variable zur KZV-Zugehörigkeit

des Zahnarztes befindet. Mund-Kiefer-Gesichtschirurgen dürfen sowohl ärztliche

(über die KV) als auch zahnärztliche Leistungen (über die KZV) abrechnen, sie

können deshalb sowohl eine Vertragszahnarzt- wie auch eine

Vertragsarztnummer besitzen. Zahnärzte müssen ihre Verordnungen seit Juli

2000 zusätzlich durch den Eintrag „1“ im Feld Begründungspflicht (siehe „Begr.-

Pflicht“ in der rechten oberen Ecke neben der Apothekennummer auf Abbildung

14) kennzeichnen (TA 3, 2007). Während jeder Arzt in einer Praxisgemeinschaft

seine eigenständige Vertragsarztnummer besitzt, rechnen Ärzte in Gemein-

schaftspraxen (Partner in Berufsausübungsgemeinschaften) unter einer

gemeinsamen Arztnummer ab. Auch Medizinische Versorgungszentren (MVZ)

haben eine gemeinsame Arztnummer, unabhängig davon welche und wie viele

Fachärzte darin praktizieren (Kassenärztliche Vereinigung Thüringen, 2007).

Bilden unterschiedliche Facharztgruppen (z.B. Kinderarzt und Allgemein-

mediziner) eine Gemeinschaftspraxis oder sind in einem Medizinischen

Versorgungszentrum tätig, gehen durch die Verwendung einer gemeinsamen

Arztnummer bei späteren Auswertungen auf Basis von Routinedaten

zwangsläufig Informationen verloren. Insgesamt befindet sich die Vertragsarzt-

nummer neben der (nicht auf Betäubungsmittelrezepten befindlichen)

Codierzeile noch zweimal auf dem Rezept, nämlich im Verordnungskopf (s. Feld

Vertragsarzt-Nr. in Abbildung 14) sowie im Arztstempel. Die Benutzung eines

Vertragsarztstempels ist dann nicht notwendig, wenn dessen Inhalt an die

vorgesehene Stelle im Rezept bei der Rezeptausfüllung per EDV bereits

eingedruckt wird. Die Arztnummer muss linksbündig gedruckt werden, dabei ist

die Verwendung von Sonderzeichen (wie „-“, „/“ oder „blank“ [Leerzeichen]) nicht

erlaubt (Erläuterung zur Vereinbarung über Vordrucke für die Vertragsärztliche

Versorgung, 2007).


Abbildung 13: Der Weg eines Rezeptes vom Ausstellen bis zur Auswertung

Abbildung 14: Das Rezeptblatt („Muster 16“), Quelle: Jürgen Draxler


Der Arzt sollte auf das Rezept weiterhin unter anderem den Namen, Adresse,

Geburtsdatum sowie die Versichertennummer des Versicherten, Krankenkasse,

Ausstelldatum und natürlich die zu verordnenden Positionen im Verordnungsfeld

drucken bzw. handschriftlich auftragen (durch „Rp.“ gekennzeichnet, s.

Abbildung 14). Jedes Rezept ist eine Urkunde und ohne Unterschrift des Arztes

ungültig (Kassenärztliche Vereinigung Thüringen, 2007). Es dürfen bis zu drei

verschiedene Arzneimittel (Positionen) auf einem Rezept verordnet werden. Bei

der Verordnung von Rezepturen ist für jede Rezeptur ein Verordnungsblatt zu

verwenden17 (Erläuterung zur Vereinbarung über Vordrucke für die

Vertragsärztliche Versorgung, 2007). Ein Kreuz im Aut-idem-Kästchen untersagt

dem Apotheker die Substitution durch eines der drei günstigsten bzw.

rabattierten Arzneimittel. Das Formular nach Muster 16 dient zur Verordnung von

Arzneimitteln und Hilfsmitteln (mit Ausnahme von Hör- und Sehhilfen). Für die

Verordnung von Hörhilfen (Muster 15) sowie von Sehhilfen (Muster 8 und Muster

8A) liegen gesonderte Vordrucke vor. Eine gleichzeitige Verordnung von Arznei-

und Hilfsmitteln auf einem Rezept ist laut den Erläuterungen zur Vereinbarung

über Vordrucke für die Vertragsärztliche Versorgung (2007) nicht gestattet17. Es

ist aber möglich, mehrere Packungen eines Arznei- oder Hilfsmittels auf einem

Rezept zu verordnen. Bei Betäubungsmitteln existieren Höchstmengen, die je

nach Substanz variieren, von denen aber bei Dauerbehandlung abgewichen

werden darf. Eine solche Verschreibung ist mit dem Buchstaben „A“ zu

kennzeichnen. In Notfällen darf von der Verwendung der Betäubungsmittel-

rezepte abgewichen werden, die Verordnung ist dann vom Arzt mit dem Wort

„Notfall-Verschreibung“ zu kennzeichnen und darf anschließend von der

Apotheke beliefert werden. Der Arzt ist allerdings verpflichtet, die Verschreibung

auf einem Betäubungsmittelrezept, die dann mit dem Buchstaben „N“ zu

versehen ist, in der Apotheke nachzureichen (BtMVV, 2007). Es ist grundsätzlich

möglich, neben Betäubungsmitteln zusätzlich andere Arzneimittel auf

Betäubungsmittelrezepten zu verordnen. Auch Zahnärzte dürfen Betäubungs-

mittel verordnen, allerdings sind die Höchstmengen niedriger und die Wirkstoff-

auswahl im Vergleich zu Ärzten eingeschränkt. Von den dreiteiligen Betäubungs-

17 Obwohl es nicht gestattet ist, mehrere Rezepturen pro Rezept oder Hilfs- und Arzneimittel auf einem gemeinsamen Rezept zu verschreiben, finden sich solche Verordnungen in der Praxis (s. auch Abschnitt 4.3).


mittelrezepten verbleibt Teil III beim Arzt bzw. Zahnarzt und muss ab der

Ausstellung über 3 Jahre aufbewahrt werden (BtMVV, 2007). Diese Rezeptteile

können von behördlicher Seite eingesehen werden, was beispielsweise vom

Gesundheitsamt Köln für eine Untersuchung zum Methylphenidatgebrauch getan

wurde (Bessou et al., 2007). Somit können auch Daten an dieser Stelle des

Rezeptweges für Versorgungsanalysen genutzt werden.

Löst der Versicherte eine vertragsärztliche Verordnung in einer der 21.551

öffentlichen Apotheken ein (Stand: 2006)18, verbleibt das Rezept nach

Belieferung in der Apotheke. Bei Zytostatikazubereitungen darf das Rezept direkt

vom Arzt zur Apotheke und die Rezeptur direkt von der Apotheke zum Arzt

geschickt werden, ohne durch „die Hände“ des Patienten zu gehen

(Apothekengesetz, 2007). Der folgende Weg des Rezeptes ist für alle in

Deutschland ansässigen Apotheken gleich und gemäß § 300 des fünften

Sozialgesetzbuches (SGB V) und den Vereinbarungen zur Übermittlung der

Daten zwischen den Spitzenverbänden der Krankenkassen und dem Deutschen

Apothekerverband geregelt (Vereinbarung über die Übermittlung von Daten,

1994). Die Belieferung eines Muster-16-Rezeptes zu Lasten der GKV kann ab

dem Tag der Ausstellung längstens einen Monat erfolgen (Rahmenvertrag über

die Arzneimittelversorgung, 2007), wobei das Rezept anschließend noch weitere

2 Monate als Privatrezept seine Gültigkeit behält (AMVV, 2007). Betäubungs-

mittel haben - außer bei Lieferverzögerungen - nur eine Gültigkeit von 7 Tagen

(BtMVV, 2007). Nur ordnungsgemäß ausgefüllte Rezepe dürfen vom Apotheker

zu Lasten der GKV beliefert werden (Arzneilieferungsvertrag, 2005). Formfehler,

d.h. wenn einzelne Angaben zum Versicherten fehlen oder unvollständig sind,

können vom Apotheker ergänzt werden (AMVV, 2007; Arzneilieferungsvertrag,

2005). Nach dem Einlösen des Rezeptes werden von der Apotheke unter

anderem Abgabedatum, Bruttopreis, Pharmazentralnummer (PZN) und Instituts-

kennzeichen (IK) aufgedruckt. Das Institutskennzeichen ist eine systematisch

aufgebaute neunstellige Ziffer und klassifiziert einen Leistungserbringer oder

Kostenträger, wobei die 9. Stelle als Prüfziffer dient. Öffentliche Apotheken

drucken auf das Rezept lediglich sieben Ziffern, das Klassifikationskennzeichen

für Apotheken (die ersten beiden Stellen 30) wird während der Datenüber-

18 http://www.abda.de/module/zdf2/images/thumb/1178694968.jpg (letzter Zugriff: 07.03.2008)


mittlung zugefügt (TA 1, 2007). Über die siebenstellige PZN kann jedes in

Deutschland auf dem Markt befindliche Arzneimittel unter Berücksichtigung von

Bezeichnung, Anbieter, Packungsgröße, Darreichungsform und Wirkstoffstärke

eindeutig identifiziert werden. Die siebte Ziffer der PZN ist eine Prüfziffer, die sich

über die Berechnung aus den ersten sechs Stellen ergibt. Von der Apotheke wird

bzw. werden die PZN der entsprechend abgegebenen Präparate nebst Menge

und Preis sowie das Gesamt-Brutto an die rechts oben im Rezept vorgesehene

Stelle gedruckt (s. Abbildung 14). Die Abgabe von bestimmten in der Apotheke

hergestellten Rezepturen oder Positionen ohne PZN wird über sog. Sonderkenn-

zeichen bzw. Sonder-PZN verschlüsselt. Beispiele dafür sind „Methadon-

Zubereitungen“ (Sonder-PZN: 9999005), „Zytostatika-Zubereitungen“ (Sonder-

PZN: 9999092) oder „Individuell hergestellte parenterale Lösungen mit

Schmerzmitteln“ (Sonder-PZN: 9999146) (TA 1, 2007). Welche Anforderungen

bezüglich Schriftgrößte, Schriftarten und Druckkontrast von den Apotheken

eingehalten werden müssen, regelt die technische Anlage 2 (TA 2, 1995). Von

den dreiteiligen Betäubungsmittelrezepten verbleibt Teil I in der Apotheke und

muss vom Zeitpunkt der Abgabe über 3 Jahre aufbewahrt werden (BtMVV,

2007). Teil II ist zur späteren Verrechnung bestimmt und nimmt anschließend

den gleichen Weg wie ein Muster-16-Rezept.

Die Apotheken sind verpflichtet, den Krankenkassen Verordnungsblätter in

digitalisierter Form zuzustellen, wofür Rechenzentren in Anspruch genommen

werden können (Vereinbarung über die Übermittlung von Daten, 1994). Die zu

Lasten der GKV von den Apotheken belieferten Rezepte werden deshalb

gesammelt und zumeist an regional tätige Apothekenrechenzentren weiter-

gegeben. Häufig findet die Abholung aus den Apotheken in der Monatsmitte,

dem Monatsende und für die restlichen Rezepte eines Monats am Anfang des

Folgemonats statt. Die Abholtage werden in Abhängigkeit von Wochenenden

und Feiertagen im Voraus für ein Quartal festgelegt. Der nächste Schritt der

Prozesskette ist das maschinelle Einlesen der bedruckten Verordnungsblätter

durch die Apothekenrechenzentren und damit das Überführen in eine

elektronische Form. In Deutschland existieren etwa 30 solche Abrechnungs-

stellen, wobei sich ein großer Teil der Rezepte auf wenige Rechenzentren

konzentriert (Tabelle 13). Die Apothekenrechenzentren vergeben eine 18-stellige

Belegnummer, ein Kennzeichen, das auf die Rückseite des Rezeptes gedruckt


wird. Über die Belegnummer ist das Original-Rezept eindeutig mit dem einge-

scannten Verordnungsblatt (Image) und dem hieraus erstellten Datensatz

verknüpft (TA 1, 2007). Beim Einlesevorgang bleibt der Verordnungstext des

Arztes unberücksichtigt, es wird ausschließlich die PZN erfasst, über die mittels

Referenzlisten später weitere Informationen zugespielt werden können. Somit

gehen bei der Verwendung von Sonderkennzeichen zwangsläufig Informationen

über das individuell verordnete Präparat verloren. Rechenzentren prüfen die

Gültigkeit der PZN und gleichen bei Fertigarzneimitteln über 100 Euro den Preis

mit der PZN ab (Versorgungsvertrag, 2007). Welche Variablen von den

Apothekenrechenzentren im Einzelnen als Pflichtfelder (unter anderem

Verordnungsdatum, Abgabedatum) an die Krankenkassen zu liefern sind, regelt

die technische Anlage 3 (TA 3, 2007). Als den Versicherten identifizierende

Felder sind Versichertennummer und Geburtsdatum zu erfassen. Sämtliche

Beschriftungen bzw. Hintergrundfarben auf dem Muster-16-Rezeptvordruck

(außer der Arztnummer in der Codierzeile) sind in Rottönen gehalten, die beim

Einscannvorgang nicht mit erfasst werden. Das eingescannte Rezept enthält

somit ausschließlich die Einträge, die auf das Verordnungsblatt geschrieben

oder gedruckt wurden. Aus diesem Grund dürfen die Einträge von Arzt oder

Apotheker auf der Rezeptvorderseite auch nicht mit roter Farbe erfolgen.

Abrechnungsstelle Anteil Kumulativer Anteil VSA Verrechnungsstelle der Süddeutschen Apotheken GmbH 30,0% 30,0% ARZ Service GmbH, Haan 13,5% 43,5% Norddeutsches-Apotheken-Rechenzentrum NARZ 13,0% 56,5% Apotheken-Rechen-Zentrum GmbH Darmstadt 12,2% 68,7% AVP Apotheken Abrechnungstreuhand von Platen 8,9% 77,6% Apotheken-Verrechnungsstelle Dr. Carl Carstens GmbH & Co. KG 7,3% 84,9% Apotheken u. Ärzte Abrechnungszentrum Dr. Güldener KG 4,7% 89,6% Rezeptabrechnungsstelle Berliner Apotheker GmbH 2,4% 92,0% König Gesellschaft für Image und Dokumentationsverarbeitung mbH 2,3% 94,3% Apotheken-Abrechnungen Organisation L. Neumann GmbH 1,3% 95,6% Sonstige (n=17) 4,4% 100,0%

Tabelle 13: Verteilung der 7,2 Mio. zu Lasten der GEK im Jahr 2006 abgerechneten Rezepte nach Apothekenrechenzentren

Bereits an dieser Stelle des Datenwegs liegen relevante Informationen in

elektronischer Form vor und werden von einigen Stellen für Forschungszwecke

genutzt (s. Abbildung 13). Zu nennen ist beispielsweise der seit 2006 im Auftrag

des Verbandes forschender Arzneimittelhersteller (VFA) herausgegebene


Arzneimittel-Atlas (Häussler et al., 2007a), aber auch die Datenbank der

Deutschen Arzneimittelprüfstelle e.V. (DAPI) stammt aus diesem Glied der

Prozesskette (Schüssel & Schulz, 2006). Zu diesem Zeitpunkt liegen allerdings

nur ungeprüfte Rohdaten vor, die noch nicht von den Krankenkassen oder den

Krankenkassenrechenzentren geprüft wurden. Somit ist bei diesen Daten nicht

sichergestellt, dass alle den Krankenkassen in Rechnung gestellten Kosten auch

tatsächlich gezahlt werden (Schröder et al., 2007).

Die eigentliche Abwicklung des Finanztransfers zwischen Krankenkassen und

Apotheken wird durch die Apothekenrechenzentren gewährleistet. Über die

Arzneimittellieferverträge ist geregelt, dass alle Rezepte eines Monats in einer

Rechnung mit den Krankenkassen abzurechnen sind (Versorgungsvertrag,

2007). Apothekenrechenzentren sind Dienstleister für die Apotheken und werden

von diesen für die elektronische Datenerfassung und Abrechnung bezahlt.

Krankenkassen bzw. die von ihnen benannten Stellen erhalten von den

Apothekenrechenzentren zur Abrechnung neben den elektronisch erfassten

Informationen auch die Rezepte als Original sowie deren eingescannte Kopie

(Image). Die Daten bzw. die Verordnungsblätter können dann von

verschiedenen Krankenkassenrechenzentren geprüft werden. Beanstandungen

(sog. Retaxierungen) können vorgenommen werden, wenn Vertragsinhalte bzw.

gesetzliche Rahmenbedingungen nicht eingehalten wurden. Retaxierungen

werden finanziell ebenfalls mit den Apothekenrechenzentren abgewickelt, die

Beträge werden von diesen mit den betroffenen Apotheken verrechnet. Diese

Prüfungen können sowohl von den Krankenkassen selbst bzw. von Kranken-

kassenrechenzentren durchgeführt werden. Während der Weg der Rezept-

informationen bzw. die Datenerfassung bis zu dieser Stelle der Prozesskette für

alle zu Lasten der GKV abgerechneten Rezepte gleich ist, können Prüfstrategien

kassenindividuell variieren. Daraus können in Abhängigkeit von der jeweiligen

Krankenkasse unterschiedliche Änderungen in den Routinedaten resultieren. Die

Modifizierungen betreffen größtenteils den Preis der Präparate und dabei u.a.

den Bereich der Nicht-Fertigarzneimittel. Aber auch Änderungen von Datumsan-

gaben bzw. der Versichertennummer sind möglich (siehe dazu auch die

Abschnitte 4.2.1.2 und 4.2.2.2). An dieser Stelle der Prozesskette befinden sich

in den Routinedaten die von der Krankenkasse tatsächlich getragenen Kosten,

es handelt sich dann um geprüfte Daten. Dieser Vorgang nimmt allerdings einige


Zeit, in der Regel sind es wenige Monate, in Anspruch, so dass geprüfte Daten

nicht sofort nach der Lieferung der Apothekenrechenzentren vorliegen.

4.2 Validität von Arzneimittelroutinedaten Für den mit Arzneimittelroutinedaten arbeitenden Forscher ist es wichtig, die

Güte der vorliegenden Informationen je nach Fragestellung einschätzen zu

können. Bei speziellen Untersuchungen kann die Validität einzelner Variablen

von besonderer Wichtigkeit sein. Arztindividuelle Verordnungsanalysen (z.B.

Fessler et al., 2006; Fux et al., 2006) sowie die Bestimmung der Anzahl

verschiedener aufgesuchter Ärzte oder Facharztgruppen (z.B. Schmidt-Troschke

et al., 2004; Schubert et al., 2007) sind von der Erfassungsqualität der Vertrags-

arztnummer abhängig. Eine möglichst valide Information zum Abgabedatum ist

bei Studien zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (z.B. Höer et al., 2007b)

und dabei besonders bei Case-crossover Studien (z.B. Hoffmann & Glaeske,

2006) wichtig. Geht es um Fragen der Validität von Arzneimittelroutinedaten,

dann muss die Erfassungsqualität der Apothekenrechenzentren thematisiert

werden. Diese Institutionen sind es, die die Informationen von dem in Papierform

vorliegenden Rezept in elektronische Daten übertragen. Grundsätzlich, so das

Ergebnis ausführlicher Recherchen, ist über den Einleseprozess und dessen

Qualität bisher wenig bekannt. Im folgenden Abschnitt werden mehrere eigene

durchgeführte Validierungsstudien zu verschiedenen vom Rezept übertragenen

Variablen beschrieben. Die dargestellte Reihenfolge entspricht weitgehend auch

dem eigenen Erkenntnisprozess zu dieser Thematik, d.h. Fragen, die sich in

einer Studie ergeben haben, wurden in der Folgeuntersuchung aufgegriffen.

4.2.1 Wie häufig sind Abgabe- und Verordnungsdatum im Jahr 2005 korrekt erfasst?

Verschiedentlich wird auf mögliche Unstimmigkeiten des Verordnungs- bzw.

Abgabedatums in Routinedaten hingewiesen (John & Krauth, 2005). Abbildung

15 zeigt die Verteilung von Verordnungs- sowie Abgabedatum bei allen im Jahr

2005 zu Lasten der GEK in Apotheken eingelösten Rezepten. Werden alle

Rezepte nach dem Tag der Verordnung über die 12 Monate zusammengefasst,

zeigen sich auffällige Peaks am 5., 15. sowie am 25. Beim Abgabedatum ist ein

zusätzlicher Anstieg am 1. Tag des Monats zu erkennen. Beim Verordnungs-

datum handelt es sich um Schwankungen, die zwischen 154.784 (am 26.) und

349.030 (am 5.) Rezepten liegen. Beim Abgabedatum sind Schwankungen


zwischen 143.448 (am 31.) und 346.841 (am 5.) zu beobachten. Diese

Unterschiede von etwa 200.000 Rezepten befinden sich in einer

Größenordnung, die durch Zufall nicht mehr zu erklären ist. Somit liegt die

Annahme nahe, dass es sich um von den Rechenzentren erzeugte Artefakte

handeln könnte.

Ziel der folgenden Untersuchung war es deshalb zu überprüfen, wie häufig das

in Routinedaten verfügbare Verordnungs- bzw. Abgabedatum tatsächlich mit den

auf dem Rezept befindlichen Informationen übereinstimmt. Weiterhin sollte nach

Faktoren gesucht werden, die mit einer Nichtübereinstimmung assoziiert waren.

Abbildung 15: Verteilung des Verordnungsdatums (A) sowie des Abgabedatums (B) aller 6,99 Mio. Rezepte in Routinedaten der GEK im Jahr 2005

4.2.1.1 Methodik

Datengrundlage und Studienablauf

Für diese Untersuchung wurden Arzneimittelroutinedaten der Gmünder

ErsatzKasse (GEK) aus dem Jahr 2005 genutzt. Im Beobachtungsjahr wurden

zu Lasten der GEK insgesamt 6,99 Mio. Rezepte in Apotheken eingelöst. Aus

diesen wurde eine einfache Zufallsstichprobe von 1.000 Rezepten gezogen.

Anschließend wurden die eingescannten Images der identifizierten Rezepte, die

Klarschriftnamen enthalten, wegen des notwendigen Datenschutzes von einer

Mitarbeiterin der GEK in deren Räumen gesichtet. Diese war gegenüber dem

Verordnungs- und Abgabedatum in den Routinedaten verblindet. Ihre Angaben

dienten als Goldstandard. Eine Verknüpfung zwischen den Angaben in

Routinedaten und dem eingescannten Rezept (Image) ist durch die eindeutige

Belegnummer möglich.

Ausgewertet wurden neben dem tatsächlich auf dem Rezept befindlichen Datum

von Verordnung und Abgabe auch die Art des Eintrags (gedruckt, gestempelt

oder handgeschrieben), die Lesbarkeit (sehr gut bzw. gut lesbar, mäßig bzw.


schwer lesbar) sowie die Passung im auf dem Rezept jeweils vorgesehenen

Feld. Außerdem wurde dokumentiert, ob und in welchem Umfang durch das

Krankenkassenrechenzentrum der GEK Änderungen im Verordnungs- bzw.

Abgabedatum in den Routinedaten vorgenommen wurden. Nach Plausibilitäts-

prüfungen durch die Autoren wurden alle Rezepte, bei denen zwischen Datum

auf dem Rezept und in den Routinedaten ein größerer Abstand als 30 Tage lag,

erneut gesichtet.


Zunächst wurde die formale Übereinstimmung zwischen den Datenquellen in

Prozent berechnet. Die Schätzung der dazugehörigen 95% Konfidenzintervalle

(95% KI) wurde auf Basis der Methode von Wilson durchgeführt (Altman et al.,

2000; Tobi et al., 2005). Um Assoziationen zwischen der Korrektheit von

Verordnungs- bzw. Abgabedatum und weiteren Variablen zu ermitteln, wurden

Vierfeldertafeln aufgestellt. Die Prüfung der statistischen Signifikanz auf einem

Niveau von 5% geschah mittels Chi-Quadrat-Tests ohne Kontinuitätskorrektur,

sich nicht überschneidende 95% KI wurden ebenfalls als statistisch signifikant

angesehen. Zur Auswertung wurde das Softwarepaket SAS für Windows in der

Version 8.2 verwendet (SAS Institute Inc., Cary, NC), Konfidenzintervalle für

Anteile wurden mit dem Programm Confidence Interval Analysis (CIA) in der

Version 2.0.0 geschätzt (Altman et al., 2000).

4.2.1.2 Ergebnisse

Verordnungsdatum

Aus der Stichprobe von 1.000 konnten 5 Images nicht aufgefunden werden, so

dass insgesamt 995 Rezepte ausgewertet werden konnten. Auf einem Rezept

(0,1%) fehlte das Verordnungsdatum, alle weiteren Verordnungstage waren

formal erkennbar. In 90,4% (95% KI: 88,5-92,1) der Fälle stimmte das

Verordnungsdatum auf dem Rezept mit den Angaben in Routinedaten exakt

überein. Betrachtet man die Rezepte, bei denen das Verordnungsdatum nicht

korrekt erfasst wurde (n=95), liegt die mediane Abweichung (Verordnungsdatum

auf dem Rezept – Verordnungsdatum in Routinedaten) zwischen beiden

Angaben bei -1 Tag und der Interquartil-Range (Q25-Q75) bei -12 bis 4 Tagen.

Das 90% Referenzintervall (Q5-Q95) der Verteilung befindet sich zwischen -29

und 11 Tagen. Betrachtet man den absoluten Betrag dieser medianen


Abweichung (n=95), liegt der Interquartil-Range (Q25-Q75) bei 3 bis 13 Tagen und

das 90% Referenzintervall (Q5-Q95) bei 1 bis 30 Tagen. Der maximale

Unterschied war 366 Tage. Bei diesem handgeschriebenen Verordnungsdatum

wurde das Jahr verwechselt (2004 statt 2005), der Wert war in den geprüften

Routinedaten jedoch bereits auf 2005 korrigiert worden. Insgesamt zeigt sich,

dass sich bei einem Toleranzbereich von +/- 5 Tagen bzw. +/- 20 Tagen in

95,0% bzw. 98,5% der Fälle das korrekte Verordnungsdatum in diesem Intervall

befindet (Tabelle 14).

Anteil Übereinstimmungen zwischen Routinedaten und Rezept Toleranzbereich Verordnungsdatum Abgabedatum 0 Tage 90,4% (95% KI: 88,5-92,1) 76,6% (95% KI: 73,8-79,1) Max. +/- 3 Tage 93,5% (95% KI: 91,8-94,8) 90,2% (95% KI: 88,1-91,9) Max. +/- 5 Tage 95,0% (95% KI: 93,4-96,2) 93,7% (95% KI: 92,0-95,1) Max. +/- 10 Tage 96,9% (95% KI: 95,6-97,8) 97,1% (95% KI: 95,8-97,9) Max. +/- 20 Tage 98,5% (95% KI: 97,5-99,1) 98,4% (95% KI: 97,4-99,0)

Tabelle 14: Korrektheit von Verordnungs- und Abgabedatum bei verschiedenen Toleranzbereichen im Jahr 2005

An den Verordnungstagen 5., 15. und 25. waren bei der Analyse aller Rezepte

Peaks aufgetaucht (Abbildung 15). Wenn in den Routinedaten als Tag der

Verordnung der 5., 15. oder 25. genannt ist (n=130), stimmt dieses Verordnungs-

datum seltener mit der tatsächlichen Angabe auf dem Rezept überein als an

allen anderen Tagen (65,4% vs. 94,2%; p<0,0001).

Tabelle 15: Vierfeldertafel zur Assoziation zwischen der Art des Eintrags des Verordnungsdatums und der korrekten Erfassung im Jahr 2005

Auf 89 Rezepten (9,0%; 95% KI: 7,3-10,9) des Beobachtungsjahres 2005 war

das Verordnungsdatum handschriftlich (8,5%) oder per Stempel (0,5%)

eingetragen worden. Wie aus Tabelle 15 ersichtlich ist, wird ein

994

95

899

gesamt

53 (59,6%) 42 (4,6%) nicht korrekt

89 (100,0%) 905 (100,0%) gesamt

36 (40,4%) 863 (95,4%) korrekt Angabe in Routinedaten ist

gestempelt/ handgeschrieben

gedruckt

Verordnungsdatum auf Rezept ist


handgeschriebenes bzw. gestempeltes Verordnungsdatum seltener korrekt

erfasst als ein aufgedrucktes (40,4% vs. 95,4%; p<0,0001).

Abgabedatum

Auf 5 Rezepten (0,5%) fehlte das Abgabedatum gänzlich, auf 4 (0,4%) weiteren

war dieses Datum aufgrund eines zu schwachen Drucks nicht erkennbar, so

dass insgesamt 986 Rezepte ausgewertet werden konnten. In 76,6% (95% KI:

73,8-79,1) der Fälle stimmte das Abgabedatum auf dem Rezept mit den

Angaben in Routinedaten überein. Nimmt man einen Toleranzbereich von +/- 5

Tagen bzw. +/- 20 Tagen an, liegt das tatsächliche Abgabedatum in 93,7% bzw.

98,4% der Fälle in diesem Intervall (Tabelle 14). Betrachtet man die Rezepte, bei

denen das Abgabedatum nicht korrekt erfasst wurde (n=231), liegt die mediane

Abweichung (Abgabedatum auf dem Rezept – Abgabedatum in Routinedaten)

zwischen beiden Angaben bei 2 Tagen und der Interquartil-Range (Q25-Q75) bei

1 bis 4 Tagen. Das 90% Referenzintervall (Q5-Q95) der Verteilung befindet sich

zwischen -20 und 9 Tagen. Betrachtet man den absoluten Betrag dieser

medianen Abweichung (n=231), liegt der Interquartil-Range (Q25-Q75) bei 1 bis 6

Tagen und das 90% Referenzintervall (Q5-Q95) bei 1 bis 24 Tagen. Insgesamt ist

das Abgabedatum zwar deutlich häufiger falsch erfasst als das Verordnungs-

datum, die Verteilung der Abweichungen streut allerdings nicht so stark. Dies

zeigt sich auch daran, dass die Übereinstimmung beim Abgabedatum bei 76,6%

lag, sich aber bereits bei einem Toleranzbereich von +/- 3 Tagen 90,2% der

tatsächlichen Abgabetage in diesem Intervall befanden. In Routinedaten werden

Abgabetage häufiger auf Werte gesetzt, die sich kalendarisch vor dem

tatsächlichen Abgabedatum befanden.

Tabelle 16: Vierfeldertafel zur Assoziation zwischen Lesbarkeit des Abgabedatums und der korrekten Erfassung im Jahr 2005

986

231

755

gesamt

99 (31,8%) 132 (19,6%) nicht korrekt

311 (100,0%) 675 (100,0%) gesamt

212 (68,2%) 543 (80,4%) korrekt Angabe in Routinedaten ist

mäßig bzw. schwer lesbar

sehr gut bzw. gut lesbar

Abgabedatum auf Rezept ist


Auf 311 Rezepten (31,5%; 95% KI: 28,7-34,5) des Beobachtungsjahres 2005

war das Abgabedatum aufgrund eines schwachen Drucks mäßig bis schwer

lesbar (Tabelle 16). Mäßig bis schwer lesbare Abgabetage wurden seltener

korrekt erfasst als sehr gut bis gut lesbare Angaben (68,2% vs. 80,4%;

p<0,0001). Auf 60 der gesichteten Rezepte (6,1%; 95% KI: 4,8-7,8) war das

Abgabedatum nicht auf den unteren Rand des Verordnungsblattes gedruckt. Bei

Rezepten, wo dies der Fall war, wurde das Abgabedatum seltener korrekt erfasst

als auf Rezepten mit unten befindlichem Abgabedatum (58,3% vs. 77,8%,

p=0,0006).

Tabelle 17: Vierfeldertafel zur Assoziation zwischen korrekter Erfassung von Verordnungsdatum und Abgabedatum im Jahr 2005

Weiterhin wurde überprüft, ob es eine Assoziation zwischen der Richtigkeit des

Verordnungs- und Abgabedatums gab (Tabelle 17). Ingesamt zeigte sich, dass

bei Rezepten, bei denen das Verordnungsdatum in Routinedaten nicht korrekt

war, auch das Abgabedatum 4-mal häufiger falsch erfasst wurde als bei richtig

erfasstem Verordnungsdatum (74,2% vs. 18,2%, p<0,0001).

Einlösen nach Verordnung und nachträgliche Änderungen

In den Arzneimittelroutinedaten der GEK aus dem Jahr 2005 existiert für jedes

Rezept eine Angabe zum Verordnungs- und Abgabedatum. Laut dieser

Datenquelle wurden 75,7% aller 6,99 Mio. Rezepte aus diesem Jahr am

Verordnungstag eingelöst. In der Rezeptstichprobe lag eine solche Überein-

stimmung lediglich für 62,4% (95% KI: 59,4-65,4) der Verordnungsblätter vor.

Zudem wurde nachverfolgt, inwiefern das Krankenkassenrechenzentrum Werte

innerhalb der Daten modifiziert hat. Bei 27 Rezepten (2,7%) wurden von der für

die GEK datenaufbereitenden Firma (Interforum) relevante Änderungen beim

Verordnungs- bzw. Abgabedatum oder bei beiden Variablen vorgenommen.

985

231

754

gesamt

69 (74,2%) 162 (18,2%) nicht korrekt

93 (100,0%) 892 (100,0%) gesamt

24 (25,8%) 730 (81,8%) korrekt Abgabedatum in Routinedaten ist

nicht korrekt korrekt

Verordnungsdatum in Routinedaten ist


Durch diese Änderungen wurden auf 25 Rezepten (92,6% aller geänderten)

ursprünglich falsch erfasste Werte in Routinedaten durch richtige ersetzt.

Stratifizierung nach Apothekenrechenzentren

Weiterhin wurde eine nach Apothekenrechenzentrum stratifizierte Analyse

durchgeführt um zu untersuchen, ob Unterschiede hinsichtlich der Erfassungs-

qualität zwischen den Rechenzentren existieren. Insgesamt liest eine geringe

Anzahl Rechenzentren einen großen Teil der Rezepte ein. Die vier in Abbildung

16 dargestellten Rechenzentren lesen insgesamt fast 70% der Rezepte im Jahr

2005 ein, allein auf die Verrechungsstelle der Süddeutschen Apotheken (VSA)

entfallen bereits fast ein Drittel der analysierten Rezepte.

Abbildung 16: Korrekte Erfassung von Verordnungs- und Abgabedatum bei den 4 größten Apothekenrechenzentren im Jahr 2005

Abbildung 16 und Tabelle 18 weisen auf deutliche Unterschiede in der

Erfassungsqualität der einzelnen Rechenzentren hin. Es zeigen sich besonders

bei der korrekten Erfassung des Abgabedatums Unterschiede zwischen 58,3%

und 92,9% (Tabelle 18). Allein zwischen VSA und dem Norddeutschen

Apothekenrechenzentrum (NARZ) liegen fast 30%. Weiterhin lässt sich auch hier


ein deutlicher Zusammenhang zwischen korrekter Erfassung vom Abgabe- und

Verordnungsdatum erkennen. Apothekenrechenzentren mit einer hohen

Erfassungsqualität beim Verordnungsdatum liefern diese in aller Regel auch

beim Abgabedatum.

Apothekenrechenzentrum Korrekte Erfassung Verordnungsdatum

[95% KI]

Korrekte Erfassung Abgabedatum

[95% KI] VSA Verrechnungsstelle der Süddeutschen Apotheken GmbH (n=285 bzw. n=284)

83,5% [78,8-87,4] 63,4% [57,6-68,8]

Apothekenrechenzentrum Service GmbH, Haan (n=172 bzw. n=172)

89,0% [83,4-92,8] 75,0% [68,0-80,9]

Norddeutsches Apothekenrechenzentrum NARZ (n=126 bzw. n=126)

96,8% [92,1-98,8] 92,9% [87,0-96,2]

Apothekenrechenzentrum GmbH, Darmstadt (n=112 bzw. n=112)

93,8% [87,7-96,9] 92,9% [86,5-96,3]

AVP Apotheken Abrechnungstreuhand von Platen (n=92 bzw. n=86)

92,4% [85,1-96,3] 82,6% [73,2-89,1]

Apotheken-Verrechnungsstelle Dr. Carl Carstens GmbH & Co. KG (n=68 bzw. n=68)

98,5% [92,1-99,7] 95,6% [87,8-98,5]

Apotheken u. Ärzte Abrechnungszentrum Dr. Güldener KG (n=60 bzw. n=60)

83,3% [72,0-90,7] 58,3% [45,7-69,9]

Sonstige (n=79 bzw. n=78)

100,0% [95,4-100,0] 69,2% [58,3-78,4]

Gesamt (n=994 bzw. n=986)

90,4% [88,5-92,1] 76,6% [73,8-79,1]

Tabelle 18: Korrekte Erfassung von Verordnungs- und Abgabedatum nach Apothekenrechenzentren im Jahr 2005

Welche Datumsartefakte werden generiert?

Weiterhin wurde nach Mustern gesucht, die von den Apothekenrechenzentren

bei fehlerhaft erfasstem Verordnungs- bzw. Abgabedatum in Routinedaten

erzeugt wurden.

Von den insgesamt 95 Rezepten mit fehlerhaft erfasstem Verordnungsdatum

steuerte die Verrechnungsstelle der Süddeutschen Apotheken GmbH (VSA) 47

bei, davon war das Verordnungsdatum auf nahezu allen (n=45; 95,7%) auf den

5., 15. oder 25. eines Monats gesetzt. Vom Norddeutschen Apothekenrechen-

zentrum (NARZ) konnten lediglich 4 Rezepte mit fehlerhaftem Verordnungs-

datum untersucht werden. Hiervon enthielten 3 in Routinedaten den 16. des

Monats. Auch beim Apothekenrechenzentrum GmbH Darmstadt waren 5 von 7

solcher Rezepte mit dem 16. als Verordnungstag versehen. Ein anderes Muster


wird vom Apothekenrechenzentrum Service GmbH in Haan generiert. Von 19

fehlerhaften Verordnungstagen waren 16 (84,2%) auf den letzten Tag des

Monats gesetzt.

Von den insgesamt 231 Rezepten mit fehlerhaft erfasstem Abgabedatum waren

86,1% (n=199) der Abgabetage auf das in Routinedaten befindliche

Verordnungsdatum gesetzt. Bis auf die Apotheken Abrechnungstreuhand von

Platen (AVP), bei der nur eines der 15 fehlerhaft eingelesenen Rezepte diesem

Schema folgte, ließen sich je nach Rechenzentrum zwischen 67% und 100% der

fehlerhaft erfassten Abgabetage mit diesem Muster erklären. 18 der 231

fehlerhaft erfassten Abgabetage waren auf den 1. des Monats gesetzt, bei 5

davon entsprach dies auch dem in Routinedaten befindlichen Verordnungs-

datum.

4.2.1.3 Diskussion

Die durchgeführte Validierungsstudie zeigt deutliche Schwächen bei der exakten

elektronischen Erfassung des Verordnungsdatums und noch mehr des Abgabe-

datums. Nach Rezeptsichtungen fiel bei etwa einem Viertel aller Rezepte ein

fehlerhaftes Abgabedatum in Routinedaten auf. Weiterhin konnte gezeigt

werden, dass die Häufungen, die beim Verordnungsdatum in Routinedaten am

5., 15. und 25. auftauchen (s. Abbildung 15), Artefakte sind. Diese werden vom

größten deutschen Apothekenrechenzentrum VSA erzeugt und sind deshalb in

diesen Mengen in Routinedaten zu finden. Wie in dieser Studie gezeigt wurde,

stimmt das Abgabedatum in Routinedaten häufiger mit dem Tag der Verordnung

überein als in der „Realität“. Auch dieses Phänomen ist als ein von den

Apothekenrechenzentren generiertes Artefakt anzusehen. Da 62,4% aller

Rezepte tatsächlich am Verordnungstag eingelöst werden, führt diese Strategie

schon allein per Zufall zu einem hohen Anteil Übereinstimmungen. Dies setzt

allerdings die korrekte Erfassung des Verordnungsdatums voraus. Ein falsch

erfasstes Verordnungsdatum war bei drei Viertel der betroffenen Rezepte auch

mit einem Fehler beim Abgabedatum verbunden. Insgesamt wurde deutlich,

dass Datumsartefakte je nach Rechenzentrum nach bestimmten Schemata

generiert werden. Allerdings scheinen besonders beim Verordnungsdatum

unterschiedliche, öffentlich nicht zugängliche, Vorgehensweisen je nach

Institution zu existieren. Ebenfalls ein Artefakt scheint die in Routinedaten

gehäuft auftretende Abgabe zum ersten des Monats zu sein (s. Abbildung 15).


Dieser Peak verschwand nach Auswertung der gesichteten Rezepte. Allerdings

beruht diese Aussage auf wenigen Beobachtungen und sollte mit Vorsicht

interpretiert werden.

Vielfältige Erklärungen für die vergleichsweise höhere Erfassungsqualität des

Verordnungsdatums sind möglich. Zum Einen darf die Apotheke eine

Verordnung nur beliefern, sofern diese ordnungsgemäß ausgestellt wurde, wozu

gemäß dem Arzneilieferungsvertrag (2005) auch die Angabe des Verordnungs-

datums gehört. Des Weiteren sind Apotheken verpflichtet, Daten im Arztfeld des

Verordnungsblattes nachzuerfassen, sofern sie den Anforderungen der Verein-

barung über die Übermittlung von Daten (1994) nicht genügen. Eine technische

Arbeitsgruppe der Krankenkassen und Apotheken analysiert zudem die

Rezeptbedruckung im Arztfeld und soll durch geeignete Maßnahmen versuchen,

die Qualität in diesem Bereich zu erhöhen (Versorgungsvertrag, 2007). Ein

weiterer möglicher Erklärungsansatz für die vergleichsweise schlechte Erfassung

des Abgabedatums kann sein, dass die Bedruckbarkeit der Rezepte teilweise

durch Transportschäden (z.B. zerknittert oder geknickt) von Seiten des Patienten

eingeschränkt sein kann.

Insgesamt sollten Probleme hinsichtlich der Schriftübersetzung und Erfassung

der Rezeptinformationen aber, wenn Verordnungs- und Abgabedatum

elektronisch gedruckt vorliegen, in beiden Feldern im gleichen Umfang

vorkommen. Laut den vorgelegten Ergebnissen variiert die Erfassungsqualität

allerdings auffällig zwischen den Apothekenrechenzentren. Drei mögliche

Erklärungen dafür wären denkbar:

• unterschiedliche Erfassungsqualität der Scanner bzw. der Texterkennungs-

software,

• unterschiedliche Bedruckungsqualität der Rezepte bzw. häufigere hand-

schriftliche Verordnungen oder

• unterschiedlich großer Aufwand bei den manuellen Nachkorrekturen der

elektronischen Erfassung.

Am wahrscheinlichsten scheint nach den bisher gewonnenen Erkenntnissen der

letzte Erklärungsansatz. Welche und wie häufig manuelle Nachbearbeitungen

bzw. Überprüfungen der erfassten Daten durch die Apothekenrechenzentren


selbst erfolgen und ob diese zwischen den Rechenzentren variieren, ist unseres

Wissens nicht bekannt bzw. nicht öffentlich verfügbar. Eine bundeseinheitliche

Regelung, erfasste Rezeptdaten stichprobenartig mit den Originaldaten

abzugleichen, wäre unter Umständen ein gangbarer Weg, die Datenqualität zu

erhöhen bzw. Defizite einzelner Rechenzentren aufzuzeigen und zu beheben.

Einige Einschränkungen der gewählten Methodik müssen berücksichtigt werden.

Es wurden Daten nur einer Krankenkasse genutzt. Obwohl einzelne

Krankenkassen unterschiedliche Mitgliederstrukturen aufweisen, dürfte diese

Tatsache für die Studie keine größeren Verzerrungen bedeuten. Rezepte

werden von Ärzten ausgestellt, von Apotheken bearbeitet und von Apotheken-

rechenzentren elektronisch erfasst (s. Abschnitt 4.1). Dieser Prozess ist

unabhängig von den Charakteristika des Versicherten. Denkbar wäre lediglich,

dass bestimmte Versichertenkollektive häufiger handschriftliche Notdienst-

rezepte in Anspruch nehmen. Die Ergebnisse der Rezeptstichprobe sind

repräsentativ für alle Rezepte der GEK, aber nicht unbedingt für die gesamte

GKV. Die regionale Verteilung der GEK-Versicherten ist im Vergleich zur

gesamten GKV eine andere. So versicherte die GEK im Jahr 2005 einen im

Vergleich zu anderen Bundesländern mit 3,01% bis 2,71% hohen Anteil der

Bevölkerung im Saarland, Brandenburg, Schleswig-Holstein und Hamburg.

Trotzdem sind Informationen zu einem bundesweiten Kollektiv verfügbar, da

auch in den Bundesländern mit geringem Anteil GEK-Versicherter mindestens

1,1% der Bevölkerung in 2005 in der GEK versichert waren (Grobe et al., 2006).

Somit wäre insgesamt eine andere Gewichtung der hauptsächlich regional

tätigen Rechenzentren innerhalb der GKV möglich als in der GEK. Eine nach

Rechenzentren stratifizierte Analyse, wie sie durchgeführt wurde, dürfte diese

Problematik allerdings ausreichend berücksichtigen. Nachträgliche Plausibilitäts-

prüfungen sowie anschließende Korrekturen durch die Krankenkasse bzw.

Krankenkassenrechenzentren unterscheiden sich vermutlich zwischen den

verschiedenen Kassen. In dieser Studie betrafen sie 2,7% der Rezepte. Diese

Algorithmen sind allerdings nicht in der Lage, alle falschen, sondern lediglich

nicht plausible Angaben (z.B. falscher Preis zum Abgabedatum oder zu großer

Abstand zwischen Verordnung und Abgabe) zu korrigieren.

Die untersuchte Stichprobe umfasste 995 auswertbare Rezepte eines Jahres, so

dass es möglich war, den Anteil korrekt erfasster Verordnungs- bzw. Abgabetage


innerhalb der vorliegenden Daten präzise zu schätzen. Allerdings war dieser

Stichprobenumfang zu gering, um weitere stratifizierte Analysen (z.B. Vergleich

zwischen Betäubungsmittelrezepten und Muster 16) durchzuführen bzw. um eine

ausreichend große Anzahl Rezepte für alle Rechenzentren zu erhalten.

Weiterhin muss beachtet werden, dass auch bei der Rezeptsichtung Fehler

auftreten können. Zwar ließen wir nach Plausibilitätsprüfungen bei auffälligen

Unterschieden die Rezepte ein zweites Mal sichten, trotzdem lassen sich

Übertragungsfehler bei der Sichtung nicht vollständig ausschließen.

Abschließend bleibt festzuhalten, dass innerhalb der gesichteten Stichprobe im

Jahr 2005 von 100 in Routinedaten erfassten Rezepten bei etwa 10 das

Verordnungsdatum und bei 23 das Abgabedatum nicht mit dem tatsächlich auf

dem Rezept befindlichen Tag übereinstimmt. Hinsichtlich der Validität der in

Arzneimittelroutinedaten befindlichen Informationen besteht weiterer Klärungs-

bedarf. Auch andere für wissenschaftliche Zwecke wichtige vom Rezept

elektronisch erfasste Variablen, wie z.B. die Arztnummer, PZN und die

Versichertennummer sollten einer vergleichbaren Analyse unterzogen werden.

4.2.2 Validität von Rezeptangaben über die Jahre 2000-2006 In der oben beschriebenen Studie konnten Mängel bei der korrekten Erfassung

vom Verordnungs- aber besonders vom Abgabedatum der Rezepte im Jahr

2005 aufgedeckt werden. Es stellte sich anschließend die Frage, ob es

diesbezüglich im Laufe der letzten Jahre Veränderungen gab und ob auch hier

Unterschiede zwischen den Apothekenrechenzentren zu finden sind. Außerdem

sollte die Erfassungsqualität weiterer forschungsrelevanter Informationen, wie

der Vertragsarztnummer und des Institutskennzeichens der Apotheken, überprüft

werden. Diese Fragen wurden in der im Folgenden beschriebenen Studie

aufgegriffen.

4.2.2.1 Methodik


Das grundlegende methodische Vorgehen ist mit der in Abschnitt 4.2.1

beschriebenen Studie vergleichbar. Für diese Untersuchung wurden

Routinedaten der Gmünder ErsatzKasse (GEK) aus den Jahren 2000-2006

genutzt. In der GEK waren in dieser Zeit je nach Jahr deutschlandweit etwa 1,3-


1,6 Mio. Personen versichert, für die pro Jahr zwischen 6,3 Mio. und 7,5 Mio.

Rezepte von Apotheken abgerechnet wurden.

Aus diesen Routinedaten wurde für jedes der sieben Jahre eine einfache

Zufallsstichprobe von 300 Rezepten gezogen. Aus Effizienzgründen wurde für

das Jahr 2005 eine Stichprobe aus der bereits in Abschnitt 4.2.1 beschriebenen

Zufallsstichprobe (n=1.000) gezogen. Die eingescannten Rezepte wurden von

einer Mitarbeiterin der GEK in deren Räumen gesichtet. Diese erhielt

ausschließlich die Belegnummer des Rezeptes und war gegenüber den

Angaben in Routinedaten verblindet. Sie erfasste das auf dem Rezept

befindliche Verordnungs- und Abgabedatum sowie die Vertragsarztnummer und

das Institutskennzeichen der Apotheke. Diese Angaben dienten beim Vergleich

mit Routinedaten als Goldstandard. Weiterhin wurde erfasst, wie die

Datumsangaben eingetragen wurden (gedruckt, gestempelt oder

handgeschrieben). Die Arztnummer wurde aus dem Verordnungskopf

übertragen, waren einzelne Ziffern nicht lesbar, wurden diese aus der

Codierzeile bzw. dem Arztstempel übernommen. Wenn einzelne Ziffern nicht

lesbar waren und es zwischen diesen drei Angaben Unterschiede gab, wurde die

Arztnummer gewählt, die auf 2 der 3 Felder zu sehen war.

Beim Vergleich zwischen Routinedaten und Rezeptangaben wurden

grundsätzlich alle Arztnummern und Institutskennzeichen der Apotheken auf die

sieben relevanten Stellen gekürzt und um Sonderzeichen ("-", "/") bereinigt. Nach

umfangreichen Plausibilitätsprüfungen wurden, um Übertragungsfehler zu

minimieren, alle auffälligen Rezepte erneut gesichtet. Im Einzelnen war dies der

Fall, wenn

• der Abstand zwischen Verordnung und Abgabe auf dem Rezept 30 Tage

oder mehr betrug,

• die Abgabe laut Rezept vor der Verordnung erfolgte,

• der Abstand zwischen Angaben auf dem Rezept und in den Routinedaten

beim Abgabedatum oder Verordnungsdatum 30 Tage oder mehr betrug oder

• Unterschiede bei der Arztnummer oder dem Institutskennzeichen der

Apotheke zwischen beiden Datenquellen existierten.


Nicht erneut geprüft wurden Datumsvariablen, die in Routinedaten auf einen

Pseudowert (01.01.1800) gesetzt waren.

Zusätzlich wurde erhoben, inwieweit Angaben zum Versicherten bzw. zur

Krankenkasse im Verordnungskopf des Rezeptes ausgefüllt wurden.

Weiterhin wurde auf den Rezepten des Jahres 2006 die Erfassung der

Versichertennummer durch die Apothekenrechenzentren überprüft. Da in den

vorliegenden Routinedaten alle Versichertennummern pseudonymisiert sind, ist

ein direkter Vergleich mit den Rezeptangaben nicht möglich. Der GEK liegen

allerdings die Images sowie die Routinedaten mit den jeweils nicht

pseudonymisierten Versichertennummern vor. Es wurden deshalb von einer

Mitarbeiterin der GEK für die Rezepte der Stichprobe die Versichertennummern

aus den nicht pseudonymisierten Routinedaten selektiert sowie von den Images

übertragen. Der Abgleich beider Werte geschah über die Funktion „Wenn“ in

EXCEL. An uns wurde anschließend lediglich übermittelt, ob die beiden

Versichertennummern übereinstimmten und welche Gründe eine mögliche Nicht-

Übereinstimmung erklären könnten.

Außerdem wurden alle Rezepte der Stichprobe aus dem Jahr 2006 von der

Mitarbeiterin der GEK ausgedruckt und um alle personenidentifizierenden Felder

bereinigt an die Untersucher weitergegeben. Mittels dieser Rezepte wurde dann

zusätzlich die Erfassungsqualität der Pharmazentralnummer, des Bruttopreises

und des Faktors untersucht.


Die formale Übereinstimmung zwischen beiden Datenquellen wurde in Prozent

angegeben. Die Schätzung dazugehöriger 95% Konfidenzintervalle (95% KI)

geschah nach der Methode von Wilson (Altman et al., 2000; Tobi et al., 2005).

Alle dargestellten p-Werte beziehen sich auf Chi-Quadrat-Trendtests, die

angewendet wurden, um lineare Trends im Zeitverlauf über sieben Jahre zu

untersuchen. Dieser Test kann, im Gegensatz zum „üblichen“ Chi-Quadrat-Test,

auch bei wenigen Ereignissen genutzt werden und würde beim untersuchten

Stichprobenumfang selbst bei einer Gesamtzahl von 10 Ereignissen valide

Ergebnisse liefern (Rosner, 1990). Die Prüfung der statistischen Signifikanz

geschah auf einem Niveau von 5%, sich nicht überschneidende 95% KI wurden

ebenfalls als statistisch signifikant angesehen. Alle Auswertungen wurden mit


dem Softwarepaket SAS für Windows in der Version 9.1 durchgeführt (SAS

Institute Inc., Cary, NC).

4.2.2.2 Ergebnisse

Verordnungsdatum

Insgesamt konnten aus der Stichprobe von 2.100 Images drei nicht aufgefunden

werden, somit standen Daten zu 2.097 Rezepten zur Verfügung. Auf 6 weiteren

fehlte das Verordnungsdatum bzw. war aufgrund eines zu schwachen Drucks

nicht erkennbar, so dass 2.091 Rezepte ausgewertet werden konnten. Tabelle

19 zeigt eine Übersicht der geprüften Variablen und deren Übereinstimmung

über die Jahre mit zugehörigen 95% Konfidenzintervallen (s. auch Abbildung

17). Die korrekte Erfassung des Verordnungsdatums zwischen den Jahren 2000

und 2006 steigerte sich nahezu stetig von 77,3% auf 93,0% (p<0,0001).

Analysiert man alle Rezepte, bei denen das Verordnungsdatum falsch erfasst

wurde (n=270), war die mediane Abweichung (Verordnungsdatum auf dem

Rezept – Verordnungsdatum in Routinedaten) -2 Tage und der Interquartil-

Range (Q25-Q75) -9 bis 4 Tage. Das 90% Referenzintervall (Q5-Q95) dieser

Verteilung befindet sich zwischen –25 und 11 Tagen. Die höchsten Unterschiede

zwischen beiden Angaben lagen bei -56 und 34 Tagen.

Korrektheit in Routinedaten von [95% KI] Jahr Verordnungsdatum Abgabedatum Arztnummer 2000 77,3% [72,2-81,6] 7,2% [4,8-10,7] 97,7% [95,3-98,9] 2001 82,2% [77,4-86,1] 9,0% [6,2-12,8] 99,7% [98,1-99,9] 2002 86,9% [82,6-90,3] 2,4% [1,1-4,8] 99,7% [98,1-99,9] 2003 90,6% [86,8-93,4] 0,3% [0,1-1,9] 99,3% [97,6-99,8] 2004 87,7% [83,5-90,9] 65,3% [59,7-70,5] 99,3% [97,6-99,8] 2005 92,0% [88,3-94,5] 77,6% [72,5-82,0] 98,3% [96,1-99,3] 2006 93,0% [89,5-95,4] 86,1% [81,7-89,6] 99,3% [97,6-99,8]

p-Wert für Trend p<0,0001 p<0,0001 p=0,50

Tabelle 19: Korrektheit verschiedener Variablen in Routinedaten im Verlauf der Jahre 2000-2006

Über die Jahre war ein kontinuierlicher Rückgang handschriftlich ausgefüllter

bzw. gestempelter Verordnungstage zu verzeichnen (2000: 20,7% bis 2006:

7,0%; p<0,0001). Im gleichen Zeitraum verbesserte sich aber die Erfassungs-

qualität handschriftlicher bzw. gestempelter Verordnungstage (n=269) nahezu

kontinuierlich (2000: 21,0% bis 2006: 66,7%; p<0,0001). Wenn das


Verordnungsdatum aufgedruckt war (n=1.822), wurden 92,0%-95,6% dieser

Felder richtig erfasst, ein linearer Trend über die Zeit ließ sich dabei nicht finden

(p=0,12). Die zu diesen Analysen gehörigen Zahlen über die Jahre 2000 bis

2006 sind in Tabelle 20 dargestellt.

Verordnungsdatum Jahr ist 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

gedruckt 237

(79,3%) 245

(82,5%) 257

(86,2%) 267

(89,3%) 265

(88,3%) 273

(91,3%) 278

(93,0%) davon korrekt erfasst 92,0% 94,3% 94,6% 95,1% 95,1% 95,6% 95,0%

davon nicht korrekt erfasst 8,0% 5,7% 5,4% 4,9% 4,9% 4,4% 5,0% gestempelt/ handgeschrieben

62 (20,7%)

52 (17,5%)

41 (13,8%)

32 (10,7%)

35 (11,7%)

26 (8,7%)

21 (7,0%)

davon korrekt erfasst 21,0% 25,0% 39,0% 53,1% 31,4% 53,8% 66,7% davon nicht korrekt erfasst 79,0% 75,0% 61,0% 46,9% 68,6% 46,2% 33,3% gesamt (jeweils 100,0%)

299

297

298

299

300

299

299

Tabelle 20: Korrekte Erfassung des Verordnungsdatums in Abhängigkeit von der Art des Eintrags im Verlauf der Jahre 2000-2006

Abgabedatum

Von den insgesamt 2.097 verfügbaren Images fehlte bei 37 das Abgabedatum

oder es war aufgrund eines zu schwachen Drucks bzw. Überdruckung nicht

lesbar. Somit konnten Daten zu 2.060 Rezepten ausgewertet werden. Pro Jahr

konnten zwischen 3 und 10 Rezepte nicht mit einbezogen werden. Das

Abgabedatum war zwischen 2000 und 2003 mit 88,3% bis 99,3% fast

ausschließlich auf einen Pseudowert gesetzt (01.01.1800) und stimmte zwischen

Rezept und Routinedaten dementsprechend nur in 0,3%-9,0% überein

(Abbildung 17). Im Jahr 2004 war das in Routinedaten befindliche Abgabedatum

bei 65,3% der Rezepte richtig, in 2006 war dies bei 86,1% der Verordnungs-

blätter der Fall. Analysiert man die Rezepte über die Jahre 2004-2006, bei denen

das Abgabedatum falsch erfasst wurde (n=209), war die mediane Abweichung 2

Tage und der Interquartil-Range (Q25-Q75) 1 bis 4 Tage. Das 90%

Referenzintervall (Q5-Q95) dieser Verteilung befindet sich zwischen –14 und 10

Tagen. Die höchsten Unterschiede zwischen beiden Angaben lagen bei -56 und

25 Tagen.


Bei allen Rezepten, auf denen ein Abgabedatum vorhanden und lesbar war

(n=2.060), wurde es in den seltensten Fällen handschriftlich aufgetragen oder

korrigiert. Je nach Jahr wurde es auf 98,0% bis 100,0% der Rezepte

aufgedruckt, ein Trend über die Jahre zeigte sich nicht (p=0,89).

Abbildung 17: Korrektheit von Abgabe- und Verordnungsdatum im Verlauf der Jahre 2000-2006

Stratifizierung nach Apothekenrechenzentren

Im Folgenden wird die Entwicklung der Erfassungsqualität von Verordnungs- und

Abgabedatum in Abhängigkeit vom Apothekenrechenzentrum untersucht.

Abbildung 18 zeigt diese Entwicklung beim Verordnungsdatum bei den drei

größten und seit 2000 durchgängig tätigen Apothekenrechenzentren. Diese

erfassten innerhalb des Beobachtungszeitraums 58% der GEK-Rezepte. Sowohl

VSA (75,2%), NARZ (85,4%) und Apothekenrechenzentrum GmbH, Darmstadt

(77,4%) erfassen bereits im Jahr 2000 mindestens drei Viertel der

Verordnungstage korrekt und zeigen über die folgenden Jahre statistisch

signifikante positive Trends.


Abbildung 18: Korrektheit des Verordnungsdatums in Abhängigkeit vom Apothekenrechenzentrum zwischen 2000-2006 (p-Wert nach Trendtest)

Betrachtet man hingegen die Entwicklung beim Abgabedatum in Abhängigkeit

vom Apothekenrechenzentrum über die Jahre 2004-2006, sind auffällige

Unterschiede erkennbar. Abbildung 19 zeigt die Erfassungsqualität der vier

größten Apothekenrechenzentren, die in dieser Zeit fast 70% der untersuchten

Rezepte eingelesen haben. Im Jahr 2004 erfassten die Verrechnungsstelle der

Süddeutschen Apotheken (VSA) bzw. das Apothekenrechenzentrum Haan in

47,9% bzw. 55,0% der Rezepte das Abgabedatum korrekt, während der Wert

beim Apothekenrechenzentrum Darmstadt bzw. beim Norddeutschen

Apothekenrechenzentrum (NARZ) bereits bei 78,8% bzw. 84,6% lag. Obwohl

sich bei der VSA über die drei Jahre ein linearer Trend zu besseren Ergebnissen

zeigt (p<0,0001), wurden auch in 2006 mit etwa drei Viertel vergleichsweise

wenige Abgabetage richtig eingelesen. Beim NARZ wurde das Abgabedatum

über die Jahre mit 84,6%, 97,1% und 92,3% auf einem stabil hohen Niveau

korrekt erfasst (p=0,23).


Abbildung 19: Korrektheit des Abgabedatums in Abhängigkeit vom Apothekenrechenzentrum zwischen 2004-2006 (p-Wert nach Trendtest)

Datumsartefakte

Auch in dieser größeren Stichprobe über mehrere Jahre wurden Muster

untersucht, nach denen fehlerhafte Datumsangaben in Routinedaten generiert

wurden. Von den insgesamt 270 Rezepten mit fehlerhaftem Verordnungsdatum

steuerte die Verrechnungsstelle der Süddeutschen Apotheken GmbH (VSA) 104

bei, davon war das Verordnungsdatum auf nahezu allen (n=103; 99,0%) auf den

5., 15. oder 25. eines Monats gesetzt. Beim Norddeutschen Apothekenrechen-

zentrum (NARZ) fanden sich auf 36 Rezepten mit fehlerhaftem Verordnungs-

datum von 2000-2003 in Routinedaten die Werte 5., 15., 25. oder 30. und ab

dem Jahr 2004 fast ausschließlich der 16. des Monats. Beim Apothekenrechen-

zentrum GmbH Darmstadt waren 23 von 24 fehlerhaften Verordnungstagen

(95,8%) auf den 16. als Verordnungsdatum gesetzt. Von 24 solcher Rezepte der

AVP folgten drei Viertel (n=18) ebenfalls diesem Muster.

Von den insgesamt 209 Rezepten mit fehlerhaft erfasstem Abgabedatum der

Jahre 2004 bis 2006 waren 85,6% (n=179) der Abgabetage auf das in


Routinedaten befindliche Verordnungsdatum gesetzt. Wird die Apotheken

Abrechnungstreuhand von Platen (AVP) ausgeschlossen, folgten von den

verbleibenden 195 Rezepten 89,7% diesem Muster. Insgesamt 22 der 209

fehlerhaft erfassten Abgabetage waren in Routinedaten auf den 1. des Monats

gesetzt.

Arztnummer

Die Arztnummer wurde insgesamt lediglich auf 20 Rezepten fehlerhaft

eingelesen und stimmte damit in 97,7% bis 99,7% der Fälle überein (s. Tabelle

19). Ein linearer Abwärts- bzw. Aufwärtstrend konnte nicht identifiziert werden.

Fehlerhaft erfasste Arztnummern resultierten zumeist daraus, dass diese im

Verordnungskopf teilweise unleserlich waren und dann von den

Apothekenrechenzentren, wie in der technischen Anlage 3 beschrieben (TA 3,

2007), die Arztnummer in der Codierzeile übernommen wurde. Die Arztnummern

in der Verordnungszeile und im Stempel stimmten zwar überein, in der

Codierzeile befand sich in diesen Fällen allerdings eine andere Arztnummer.

Institutskennzeichen der Apotheke

Die Übereinstimmung des Institutskennzeichens der Apotheken zwischen

eingescanntem Rezept und Routinedaten nimmt zwischen 2000 und 2006 leicht

ab (von 100% auf 96%, p<0,0001). Dieser Abfall setzt ab dem Jahr 2004 ein und

lässt sich durch die Aufhebung des Mehrbesitzverbotes von Apotheken durch

das GKV-Modernisierungsgesetz erklären (Apothekengesetz, 2007). Die

Abrechnung erfolgt in diesen Fällen über die Hauptapotheke, auch wenn die

abgebende Institution eine Filialapotheke ist. Auf das Rezept wird zwar von der

abgebenden Filialapotheke ihr zugehöriges Institutskennzeichen gedruckt, für

die Abrechnung wird von den Apothekenrechenzentren allerdings das

Institutskennzeichen der Hauptapotheke verwendet.

Es wurde deshalb bei allen Nichtübereinstimmungen zusätzlich die Information

erhoben, ob es sich um eine Filialapotheke handelt und anschließend deren

Apotheken-IK ermittelt. Dies ist über die der GEK vorliegende Software möglich,

die auch zur Rezeptsichtung eingesetzt wird. Wird dies zusätzlich berücksichtigt,

erreicht man über alle beobachteten Jahre eine Übereinstimmung von 100%.


Vorhandensein von Versichertenangaben auf den Rezepten

Insgesamt waren die Versichertenangaben auf den Rezepten zu einem sehr

hohen Prozentsatz vorhanden. Auf 2 Rezepten (0,1%) wurde der Name der

Krankenkasse und auf 10 (0,5%) die Krankenkassennummer nicht eingetragen.

Die Versichertennummer fehlte auf 16 (0,8%), das Geburtsdatum auf einem

(0,05%) und die Anschrift auf keinem der gesichteten Rezepte.

Erfassung der Versichertennummer im Jahr 2006

Bei den 299 verfügbaren Rezepten stimmten auf 295 die Versichertennummern

der Rezepte direkt mit den der GEK vorliegenden Routinedaten überein. Auf

einem Rezept fehlte die Versichertennummer, diese wurde vom Krankenkassen-

rechenzentrum allerdings während der Datenaufbereitung über Namen, Adresse

und Geburtsdatum zugespielt. Die anderen drei Nicht-Übereinstimmungen

resultierten daraus, dass die Versicherten mit einer nicht mehr aktuellen

Krankenversichertenkarte abgerechnet wurden und vom Krankenkassenrechen-

zentrum die Versichertennummer der aktuellen Karte zugespielt wurde.

Insgesamt waren somit nach den Änderungen durch das Krankenkassenrechen-

zentrum die Versichertennummern aller gesichteten Rezepte formal korrekt.

Erfassung von PZN, Preis und Faktor im Jahr 2006

Auf den 299 verfügbaren Images fanden sich insgesamt 428 Positionen. Der

Faktor wurde auf allen gesichteten Verordnungen korrekt erfasst. Bei 4

Positionen stimmten die Variablen PZN oder Preis nicht zwischen den

gesichteten Rezepten und den in Routinedaten befindlichen Angaben überein.

Es handelte sich allerdings bei allen Unterschieden um nachträgliche

Änderungen des Krankenkassenrechenzentrums. Solche Änderungen können

über die der GEK auch zur Rezeptsichtung vorliegende Software rückverfolgt

werden. Dies geschah für die betreffenden Rezepte durch eine Mitarbeiterin der

GEK.

Beim ersten Rezept (id: 53) wurde „1 Blutdruckmessgerät wegen Hypertonie“

verordnet. Die Apotheke druckte die PZN 1456883 (Omron M5-I Oberarm

Blutdruckmessgerät) auf und berechnete einen Bruttopreis von 77,11 Euro. In

den uns vorliegenden Routinedaten wurde die PZN auf 9999028 (Hilfsmittel

ohne PZN) und der Preis auf 50,41 Euro geändert. Es wurde allerdings die

Hilfsmittelpositionsnummer 21.28.01.2022 zugespielt, welche nach dem Hilfs-


mittelverzeichnis ebenfalls diesem Produkt entspricht. Das nächste Rezept (id:

84) enthielt im Verordnungstext bei der entsprechenden Position „Omeprazol 20

mg Kps. 50 St.“ ohne Verwendung des Aut-idem-Feldes. Die Apotheke, die in

diesem Fall zur Abgabe eines der drei günstigsten Generika verpflichtet ist, gab

Omeprazol ratiopharm (PZN: 0913887) bei einem Bruttopreis von 44,44 Euro ab.

Eine Retaxierung geschah durch das Krankenkassenrechenzentrum auf den in

Routinedaten vorliegenden Preis von 43,94 Euro, gleichzeitig wurde allerdings

auch die PZN ersetzt auf 1508597, was Omeprazol- 1A Pharma entspricht.

Weiterhin wurde die Position „MACROGOL HEXAL BEU (50ST) 1 OP“ ohne

Verwendung des Aut-idem-Feldes verordnet (id: 102). Die Apotheke gab dieses

Präparat ab und berechnete einen Preis von 26,49 Euro, der in Routinedaten auf

18,53 Euro retaxiert wurde. Bei der letzten relevanten Verordnung (id: 199)

handelt es sich um ein „MOSQUITO LAEUSE WASCHMITT 100MLFLU“,

welches auch von der Apotheke bei einem Bruttopreis von 10,30 Euro

abgerechnet wurde. In Routinedaten wurde dieser Betrag auf 8,99 Euro retaxiert.

4.2.2.3 Diskussion

In einer Stichprobe von 2.097 auswertbaren Rezepten wurde die Erfassungs-

qualität von Informationen in Arzneimittelroutinedaten der GKV über die Jahre

2000 bis 2006 überprüft. Generell wurden die beiden abrechnungsrelevanten

Angaben Arztnummer und Apotheken-IK unabhängig vom Jahr in sehr hoher

Qualität eingelesen. Auffällig sind die Ergebnisse erneut beim Abgabedatum,

das bis 2003 in den seltensten Fällen erfasst wurde. Eine erhebliche

Veränderung trat zu Beginn des Jahres 2004 auf, als diese Variable ein

Pflichtfeld wurde, dessen Inhalt seitdem an die Krankenkassen übermittelt

werden muss. Diese Entwicklung vollzog sich allerdings nicht in allen

Rechenzentren in gleichem Umfang, besonders die beiden in dieser Stichprobe

größten Rechenzentren lieferten im Verlauf zwischen 2004 und 2006

vergleichsweise schlecht erfasste Abgabetage. Dies untermauert die in Abschnitt

4.2.1 vorgestellten Ergebnisse der Analyse aus dem Jahr 2005. Solche

Varianzen zwischen den Rechenzentren bei einer einzelnen Variable waren

zunächst unerwartet, da bisher weder ein Vergleich zwischen den

Rechenzentren noch Untersuchungen zur Erfassungsqualität überhaupt

existieren und somit keine Diskussionsbasis vorlag. Zur Zeit gibt es auch

keinerlei Möglichkeiten, eine hohe Datenqualität bei allen Variablen einzufordern.


Die technischen Anlagen zur Datenübermittlung regeln zwar, welche Angaben

als Pflichtfelder an die Krankenkassen geliefert werden müssen; mit welcher

Qualität das zu geschehen hat, ist allerdings nirgends definiert. Insgesamt

überrascht es, wenn in einem so entscheidenden Teilstück des „Datenhighways“,

über den jährlich immerhin 25 Mrd. Euro zu Lasten der Solidargemeinschaft der

GKV bewegt werden, so wenig Transparenz herrscht.

In dieser Studie konnten die bereits in Abschnitt 4.2.1.2 für 2005 gezeigten

Muster der Rechenzentren bei fehlerhaften Datumsangaben zum größten Teil

auch für weitere Jahre repliziert werden. Über alle 7 Jahre wurden beispiels-

weise fehlerhafte Verordnungstage von der VSA auf den 5., 15. oder 25. gesetzt.

Auffällig ist erneut, dass der überwiegende Teil der fehlerhaften Abgabetage das

in Routinedaten befindliche Verordnungsdatum enthält.

Bei der Analyse von Arzneimittelroutinedaten für Forschungszwecke arbeitet

man zwangsläufig mit Proxies bzw. Surrogaten. Das Ausstellen eines Rezeptes

ist (idealerweise) ein Proxy für eine Erkrankung, das Einlösen wiederum stellt

einen Proxy für die Einnahme dar (Schneeweiss, 2007a). Da zwischen

Ausstellen und Abgabe des Rezepts theoretisch bis zu 30 Tage liegen können,

ist das Abgabedatum für Analysen die am besten geeignete Variable. Für

Studien zur Arzneimittelsicherheit, wenn Nebenwirkungen oder Wechsel-

wirkungen ausgewertet werden (z.B. Ahrens et al., 2007; Höer et al., 2007), ist

die korrekte Erfassung des Abgabedatums damit eine wichtige Voraussetzung.

Eine taggenaue Übereinstimmung ist für Analysen zur Arzneimittelversorgung,

wenn beispielsweise untersucht wird, wie viele Personen im Einjahreszeitraum

ein bestimmtes Medikament erhalten (z.B. Bramesfeld et al., 2007a und 2007b;

Fegert et al., 2006), weniger relevant. Sind für bestimmte Studien möglichst

valide Angaben zum Abgabedatum erforderlich, können Rezeptsichtungen ein

gangbarer Weg sein, Schwächen der Erfassungsqualität auszugleichen. Eine

valide Aussage zur Arztnummer bzw. der zusätzlich auf dem Rezept befindlichen

Informationen zur Facharztgruppenzugehörigkeit in Routinedaten ist beispiels-

weise dann notwendig, wenn arztspezifische Einsparpotentiale quantifiziert

werden oder wenn analysiert wird, welche Facharztgruppen bestimmte

(Spezial)präparate verordnen.


Für Vertragsärzte ist die korrekte Erfassung der Arztnummer im Rahmen der

Wirtschaftlichkeitsprüfungen relevant. Diese Voraussetzung ist bei einer konstant

hohen Übereinstimmung zwischen 97,7% bis 99,7% erfüllt. Die wenigen falsch

erfassten Arztnummern resultieren hauptsächlich daraus, dass sich in der

Codierzeile des Rezeptes eine andere Arztnummer als im Stempel bzw. der

Kopfzeile befand. Vertragsärzte sollten zwar nur die Rezepte mit ihrer

Arztnummer verwenden, allerdings scheint das in der technischen Anlage

vorgeschriebene Vorgehen, bei nicht lesbarer bzw. fehlender Arztnummer die

Nummer aus der Codierzeile und erst danach diejenige aus dem Arztstempel zu

verwenden, nicht optimal. Die Angaben im Stempel, der heutzutage häufig direkt

aufs Rezept gedruckt wird, sind sicherlich als aktueller anzusehen als die

Arztnummer in der Codierzeile, deren Änderung die Neubestellung von

Rezepten notwendig macht und damit größeren Aufwand bedeutet als die

Umstellung der eigenen Software.

Der Vergleich des auf dem Rezept befindlichen Institutskennzeichens der

Apotheke wird durch die Abrechnung von Filialapotheken über die

Hauptapotheke erheblich erschwert. Da auf das Rezept das Apotheken-IK der

Filiale gedruckt wird, welches später in der Abrechnung allerdings verschwindet,

ist eine Überprüfung nicht ohne zusätzliche Daten über die Apotheke möglich.

Außerdem kann es dadurch zu Fehlschlüssen kommen, da in Routinedaten eine

Unterscheidung zwischen den räumlich und personell getrennten Apotheken

nicht mehr möglich ist. Grundsätzlich erscheint die bisher praktizierte Lösung

ausschließlich für Abrechnungszwecke sinnvoll. Im Jahr 2004 gab es in

Deutschland 632 und in 2006 bereits 1.796 Filialapotheken19, was bereits 8%

aller Apotheken entspricht. Da zu erwarten ist, dass sich dieser Trend über die

nächsten Jahre fortsetzen wird, sollte hier nach einer transparenteren Lösung

gesucht werden.

Weiterhin wurde die Erfassung der forschungsrelevanten Variablen Versicherten-

nummer, PZN, Bruttopreis und Faktor für das Jahr 2006 untersucht. Die

Versichertennummer war nach einzelnen Änderungen durch das Kassenrechen-

zentrum bei allen Rezepten der Stichprobe in den Routinedaten korrekt. Da die

PZN eine interne Prüfziffer enthält und diese auch von den Apothekenrechen- 19 http://www.abda.de/module/zdf2/images/thumb/1178694968.jpg (letzter Zugriff: 07.03.2008)


zentren abgeglichen werden sollte, müsste erwartungsgemäß eine hohe

Erfassungsqualität vorliegen. Dies war auch bei den gesichteten Rezepten der

Fall. Allerdings wurde bei einem Arzneimittel nach der Retaxierung auch die

Pharmazentralnummer geändert. Obwohl der Wirkstoff gleich blieb, kann ein

solches Vorgehen problematisch sein. Allerdings scheint dies nur in seltenen

Einzelfällen vorzukommen und eine Rückfrage beim Krankenkassenrechen-

zentrum ergab, dass bei Retaxierungen in der Regel die PZN nicht geändert

wird. Alle Unterschiede bei den Preisen zwischen Rezept und Routinedaten

resultierten aus Retaxierungen. Da der retaxierte Preis auch tatsächlich die

Basis für die von der Krankenkasse erstatteten Kosten ist, ergeben sich dadurch

bei Kostenanalysen keinerlei Einschränkungen. Allerdings stimmen die in

Routinedaten befindlichen Bruttopreise dann nicht mehr mit den Referenzpreisen

der Lauer-Taxe überein. Der Anteil Rezepte, bei denen der Bruttopreis verändert

wurde, kann nicht auf andere Krankenkassen extrapoliert werden, da die mittels

Routinedaten durchgeführten Prüfstrategien kassenindividuell variieren.

Möglicherweise wird sich das Problem falsch erfasster Rezeptdaten in Zukunft

von selbst lösen, sobald die elektronische Gesundheitskarte flächendeckend

eingeführt ist und das elektronische Rezept (§291a Abs. 2 SGB V) Akzeptanz in

der Versichertengemeinschaft und bei den Leistungserbringern gefunden hat.

Trotzdem werden auch nach der Einführung der elektronischen Gesundheits-

karte weiterhin Routinedaten der Vorjahre für Forschungszwecke Verwendung

finden, womit die hier beschriebenen Probleme nicht sofort ihre Bedeutung

verlieren werden und besonders für Längsschnittanalysen relevant bleiben.

Einige Limitationen der gewählten Vorgehensweise müssen berücksichtigt

werden, die teilweise bereits in Abschnitt 4.2.1 diskutiert wurden. Wichtig

festzuhalten ist die geringe Fallzahl der Rezepte einzelner Rechenzentren, die

pro Jahr und Rechenzentrum zwischen 21 und 104 lagen. Wird das VSA nicht

berücksichtigt, rechneten die anderen Institutionen maximal 39 Rezepte pro Jahr

ab. Diesen geringen Fallzahlen fehlt die Power, relevante Unterschiede

zwischen den Rechenzentren aufzudecken, dies zeigt sich auch in den breiten

Konfidenzintervallen in Abbildung 17. Hauptziel der Studie war allerdings, den

grundlegenden Trend der Erfassungsqualität über die Jahre abzubilden.


Mit der vorgestellten Untersuchung liegen für Deutschland erstmalig

systematische Informationen zur Erfassungsqualität aller forschungs- und

abrechnungsrelevanten Variablen in Arzneimittelroutinedaten vor. Es bleibt

grundsätzlich festzuhalten, dass abrechnungsrelevante Informationen in

Arzneimittelroutinedaten mit sehr hoher Qualität erfasst sind. Die Erfassungs-

qualität des Verordnungsdatums steigerte sich im Beobachtungszeitraum

zwischen 2000 und 2006 stetig, was sich durch eine geringere Anzahl

handschriftlicher Rezepte bei gleichzeitig besserer Erfassung der solchen

erklären ließ. Das Abgabedatum enthält erst ab dem Jahr 2004 brauchbare

Werte und es ließen sich Unterschiede zwischen den Apothekenrechenzentren

finden.

4.2.3 Erfassungsqualität bei Betäubungsmittelrezepten und Muster 16 im Jahr 2006

Wie bereits aus dem in Abschnitt 4.1 beschriebenen Weg eines Rezeptes

hervorgeht, können über Apotheken zu Lasten der GKV abgerechnete

Positionen auf zwei verschiedenen Verordnungsblättern verschrieben werden.

Es handelt sich um die Muster-16-Rezepte für Hilfsmittel und Arzneimittel sowie

um Betäubungsmittelrezepte. In Abbildung 20 sind die Verordnungs- und

Abgabetage aller im Jahr 2006 zu Lasten der GEK abgerechneten Muster-16

und Betäubungsmittelrezepte, selektiert nach dem Betäubungsmittelkenn-

zeichen, dargestellt. Es zeigen sich bei den Betäubungsmitteln noch deutlich

auffälligere Peaks als bei den Muster-16-Rezepten. Bei einer Gleichverteilung

über alle 31 möglichen Tage, würden pro Tag etwa 3,2% der Rezepte verordnet

bzw. eingelöst. Am 5. (8,8%), 16. (10,7%) sowie 25. (6,6%) zeigen sich

besonders auffällige Häufungen beim Verordnungsdatum von Betäubungs-

mitteln. Betrachtet man diese Ergebnisse im Kontext der bereits untersuchten

Muster der Apothekenrechenzentren mit fehlerhaften Werten umzugehen, liegt

auch bei diesen Peaks die Vermutung nahe, dass es sich um Artefakte handelt,

die von diesen Institutionen generiert wurden.


Abbildung 20: Verteilung des Verordnungsdatums (A) sowie des Abgabedatums (B) von Muster 16 und Betäubungsmittelrezepten in Routinedaten der GEK im Jahr 2006

Zudem wurde bei nicht systematischen Sichtungen von Betäubungsmittel-

rezepten und dem Abgleich mit den Werten in Routinedaten ein hoher Anteil

Fehler beim Verordnungs- und Abgabedatum, aber auch bei der Vertragsarzt-

nummer gefunden. Da jedoch nur 1,4% aller zu Lasten der GEK abgerechneten

Verordnungsblätter (2005 und 2006) Betäubungsmittelrezepte sind, waren die

Stichprobenumfänge der in den Abschnitten 4.2.1 und 4.2.2 vorgestellten

Studien insgesamt zu klein, um Aussagen zu Betäubungsmittelrezepten sowie

einen Vergleich zu Muster-16-Rezepten durchführen zu können.

Für Forschungszwecke ist besonders das korrekte Abgabedatum von Relevanz

und es ist wichtig einschätzen zu können, bei welchen Rezepten mit hoher

Wahrscheinlichkeit ein Erfassungsfehler vorliegt. Da im täglichen Umgang mit

Routinedaten nicht immer die Möglichkeit zu Rezeptsichtungen besteht, ist es

sinnvoll, Hinweise aus den in Routinedaten vorhandenen Informationen zu

gewinnen, die auf solche Fehler hindeuten.

Die im folgenden Abschnitt beschriebene Studie hat das Ziel, die Erfassungs-

qualität zwischen Muster 16 und Betäubungsmittelrezepten auch in Abhängigkeit

der Apothekenrechenzentren zu vergleichen. Weiterhin sollen in Routinedaten

befindliche Variablen identifiziert werden, die mit einer fehlerhaften Erfassung

des Abgabedatums assoziiert sind.

4.2.3.1 Methodik


Das grundlegende methodische Vorgehen ist mit den in den Abschnitten 4.2.1

und 4.2.2 beschriebenen Studien vergleichbar. Für diese Untersuchung wurden

Routinedaten der Gmünder ErsatzKasse (GEK) aus dem Jahr 2006 genutzt. In


diesem Zeitraum wurden 7,2 Mio. Rezepte in Apotheken abgerechnet, davon

99.292 Rezepte (1,4%) mit Verordnungen von Betäubungsmitteln.

Aus diesen Routinedaten wurde eine einfache Zufallsstichprobe von 600

Betäubungsmittelrezepten und 600 Muster-16-Rezepten gezogen. Die

eingescannten Rezepte wurden von einer Mitarbeiterin der GEK in deren

Räumen gesichtet. Diese erhielt ausschließlich die Belegnummer des Rezeptes

und war gegenüber den Angaben in Routinedaten verblindet. Sie erfasste das

auf dem Rezept befindliche Verordnungs- und Abgabedatum sowie die

Vertragsarztnummer. Diese Angaben dienten beim Vergleich mit Routinedaten

als Goldstandard. Auf die Erfassung des Institutskennzeichens der Apotheke

wurde aufgrund der in Abschnitt 4.2.2 beschriebenen Problematik mit

Filialapotheken verzichtet. Weiterhin wurde erfasst, wie die Datumsangaben

eingetragen wurden (gedruckt, gestempelt oder handgeschrieben). Die

Arztnummer wurde aus dem Verordnungskopf übertragen, waren einzelne

Ziffern nicht lesbar, wurden diese (bei Muster-16-Rezepten) aus der Codierzeile

bzw. aus dem Arztstempel übernommen.

Beim Vergleich zwischen Routinedaten und Rezeptangaben wurden

grundsätzlich alle Arztnummern auf die sieben relevanten Stellen gekürzt und

um Sonderzeichen ("-", "/") bereinigt. Nach umfangreichen Plausibilitäts-

prüfungen wurden, um Übertragungsfehler zu minimieren, alle auffälligen

Rezepte erneut gesichtet. Im Einzelnen war dies der Fall, wenn

• der Abstand zwischen Verordnung und Abgabe auf dem Rezept 30 Tage

oder mehr betrug,

• die Abgabe laut Rezept vor der Verordnung erfolgte,

• der Abstand zwischen Angaben auf dem Rezept und in den Routinedaten

beim Abgabedatum oder Verordnungsdatum 30 Tage oder mehr betrug oder

• Unterschiede bei der Arztnummer zwischen beiden Datenquellen existierten.

Da das Abgabedatum für Forschungsfragen im Vergleich zum Verordnungs-

datum von höherer Relevanz ist, wurde weiterhin untersucht, mit welchen in

Routinedaten vorhandenen Variablen eine fehlerhafte Erfassung des Abgabe-

datums assoziiert ist. Für diese Analysen wurden Muster-16-Rezepte mit einem

Faktor von 0,986 und Betäubungsmittelrezepte mit 0,014 gewichtet. Durch diese


Gewichtung lassen sich repräsentative Aussagen für alle Rezepte der GEK im

Jahr 2006 machen.


Die formale Übereinstimmung zwischen beiden Datenquellen wurde in Prozent

angegeben. Die Schätzung dazugehöriger 95% Konfidenzintervalle (95% KI)

geschah nach der Methode von Wilson (Altman et al., 2000; Tobi et al., 2005).

Um zu prüfen, ob Unterschiede zwischen Betäubungsmittelrezepten und Muster

16 existieren, wurden Chi-Quadrat-Tests ohne Kontinuitätskorrektur verwendet.

Wenn mindestens eine der erwarteten Häufigkeiten weniger als 5 betrug und

damit die Voraussetzung für einen Chi-Quadrat-Test nicht erfüllt war (Rosner,

1990), wurde Fisher’s exakter Test verwendet. Die Prüfung der statistischen

Signifikanz geschah auf einem Niveau von 5%, sich nicht überschneidende 95%

KI wurden ebenfalls als statistisch signifikant angesehen.

Um Assoziationen zwischen den unabhängigen Variablen und Fehlern beim

Abgabedatum zu untersuchen, wurden mittels multivariater logistischer

Regression Odds Ratios (ORs) geschätzt. Rohe ORs wurden mittels univariater

logistischer Regression berechnet. Alle Variablen, die in der univariaten

logistischen Regression auf einem Niveau von p≤0.05 statistisch signifikant

waren, wurden in das abschließende Modell aufgenommen (adjustierte ORs). In

weiteren Analysen wurden verschiedene Wechselwirkungen untersucht.

Wechselwirkungen wurden allerdings nur ins Modell aufgenommen, wenn sie

den Fit, gemessen an den Differenzen der Deviance, erheblich verbesserten,

d.h. der Likelihood Ratio Test Werte von p≤0.05 lieferte. Die Auswertungen

wurden mit SAS für Windows in der Version 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC)

durchgeführt. Um die Gewichtung bei der Berechnung der Varianzen zu

berücksichtigen, wurde die Prozedur PROC SURVEYLOGISTIC für die

logistische Regression verwendet.

Um die Performance der Modelle anzugeben, wurde die „area under the receiver

operating characteristic“ (ROC) Kurve bzw. c-Statistik verwendet. Die c-Statistik

ist ein mathematisches Maß der Diskriminierung und gibt damit an, wie gut ein

Modell zwischen Ereignissen und Nicht-Ereignissen unterscheiden kann. Die c-

Statistik kann Werte zwischen 0,5 und 1 annehmen, wobei 0,5 eine Prädiktion

per Zufall und 1 als theoretisches Maximum eine perfekte Diskriminierung


bedeutet. Das heißt, allen Beobachtungen mit Zielereignis wird auf Basis des

Modells eine höhere Eintrittswahrscheinlichkeit vorhergesagt als Beobachtungen

ohne Zielereignis (Cook, 2007). Werte der c-Statistik zwischen 0,7 und 0,8

werden generell als akzeptabel angenommen. Werte zwischen 0,8 und 0,9

werden als exzellent bewertet, wobei höhere Ergebnisse in Studien kaum

erreicht werden (Schneeweiss et al., 2004).

4.2.3.2 Ergebnisse

Vergleich der Erfassungsqualität

Von den insgesamt 1.200 Rezepten konnte das Image von einem Muster 16

nicht gefunden werden. Auf weiteren 29 Rezepten fehlte mindestens eine

relevante Information (Verordnungsdatum, Abgabedatum, Arztnummer) oder war

nicht lesbar. Die Hauptergebnisse des Vergleichs zwischen Muster 16 und

Betäubungsmittelrezepten sind in Tabelle 21 dargestellt. Es zeigt sich, dass auf

Betäubungsmittelrezepten sowohl das Verordnungsdatum (68,1% vs. 92,5%;

p<0,0001) wie auch das Abgabedatum (61,8% vs. 85,5%; p<0,0001) schlechter

erfasst waren als auf Muster-16-Rezepten. Auffällig sind erneut die großen

Unterschiede zwischen den Apothekenrechenzentren, die besonders bei der

Erfassung von Betäubungsmittelrezepten auffallen. Sie variieren beim

Verordnungsdatum zwischen 47,6% und 85,7% sowie beim Abgabedatum

zwischen 41,2% und 98,3%. Auch zwischen den 4 größten Institutionen fanden

sich Unterschiede in der Erfassungsqualität, wobei die VSA als größtes

Apothekenrechenzentrum bei beiden Variablen die schlechtesten Ergebnisse

lieferte. So erfasst die VSA das Verordnungsdatum bei Betäubungsmittel-

rezepten statistisch signifikant und auffällig seltener korrekt als alle anderen

Apothekenrechenzentren (56,1% vs. 73,3%; p<0,0001). Auch beim Abgabe-

datum von Betäubungsmittelrezepten zeigt die VSA eine schlechtere

Erfassungsqualität als alle anderen Apothekenrechenzentrum gemeinsam

(41,2% vs. 70,8%; p<0,0001).


Betäubungsmittelrezept

(n=600) Muster 16 (n=599)

p-Wert

Übereinstimmung Verordnungsdatum (gesamt) 68,1% [95% KI: 64,2-71,7] 92,5% [95% KI: 90,1-94,3] p<0,0001

VSA1) (n=361) 56,1% [95% KI: 48,8-63,2] 87,8% [95% KI: 82,3-91,8] p<0,0001 NARZ2) (n=184) 80,6% [95% KI: 71,9-87,1] 95,1% [95% KI: 88,0-98,1] p=0,0038 ARZ Haan3) (n=160) 82,4% [95% KI: 72,9-89,0] 97,3% [95% KI: 90,8-99,3] p=0,0022 ARZ Darmstadt4) (n=124) 69,0% [95% KI: 56,2-79,4] 95,5% [95% KI: 87,5-98,4] p<0,0001 AVP5) (n=110) 50,9% [95% KI: 38,3-63,4] 90,6% [95% KI: 79,7-95,9] p<0,0001 Dr. Carl Carstens6) (n=94) 73,5% [95% KI: 59,7-83,8] 97,8% [95% KI: 88,4-99,6] p=0,0009 Dr. Güldener7) (n=55) 47,6% [95% KI: 28,3-67,6] 79,4% [95% KI: 63,2-89,7] p=0,0146 Sonstige (n=104) 85,7% [95% KI: 72,2-93,3] 98,4% [95% KI: 91,4-99,7] p=0,017* Übereinstimmung Abgabedatum (gesamt) 61,8% [95% KI: 57,8-65,7] 85,5% [95% KI: 82,5-88,1] p<0,0001

VSA1) (n=357) 41,2% [95% KI: 34,3-48,6] 78,3% [95% KI: 71,8-83,7] p<0,0001 NARZ2) (n=184) 72,5% [95% KI: 63,2-80,3] 93,9% [95% KI: 86,5-97,4] p=0,0002 ARZ Haan3) (n=158) 50,6% [95% KI: 40,1-61,1] 86,7% [95% KI: 77,2-92,6] p<0,0001 ARZ Darmstadt4) (n=124) 98,3% [95% KI: 90,9-99,7] 95,5% [95% KI: 87,5-98,4] p=0,62* AVP5) (n=109) 80,4% [95% KI: 68,2-88,7] 86,8% [95% KI: 75,2-93,5] p=0,37 Dr. Carl Carstens6) (n=92) 79,2% [95% KI: 65,7-88,3] 95,5% [95% KI: 84,9-98,7] p=0,02 Dr. Güldener7) (n=54) 42,9% [95% KI: 24,5-63,5] 75,8% [95% KI: 59,0-87,2] p=0,01 Sonstige (n=101) 59,0% [95% KI: 43,4-72,9] 80,6% [95% KI: 69,1-88,6] p=0,02 Gedrucktes Verordnungsdatum 93,1% [95% KI: 90,8-94,9] 94,3% [95% KI: 92,1-95,9] p=0,40 Übereinstimmung Arztnummer 98,0% [95% KI: 96,5-98,9] 98,8% [95% KI: 97,6-99,4] p=0,25 * - Fisher’s exakter Test 1) - VSA Verrechnungsstelle der Süddeutschen Apotheken GmbH 2) - Norddeutsches Apothekenrechenzentrum NARZ 3) - Apothekenrechenzentrum Service GmbH, Haan 4) - Apothekenrechenzentrum GmbH, Darmstadt 5) - AVP Apotheken Abrechnungstreuhand von Platen 6) - Apotheken-Verrechnungsstelle Dr. Carl Carstens GmbH & Co. KG 7) - Apotheken u. Ärzte Abrechnungszentrum Dr. Güldener KG

Tabelle 21: Vergleich zwischen Betäubungsmittelrezepten und Muster 16 in der GEK im Jahr 2006

Auffällig ist besonders die hohe Erfassungsqualität des Abgabedatums beim

Rechenzentrum in Darmstadt, wobei zwischen Betäubungsmittelrezepten und

Muster 16 keinerlei Unterschiede zu finden sind (98,3% vs. 95,5%), obwohl diese

Institution das Verordnungsdatum auf Muster-16-Vordrucken schlechter erfasst

als auf Betäubungsmittelrezepten (69,0% vs. 95,5%).


Betäubungsmittelrezepte wurden in dieser Stichprobe des Jahres 2006 nicht

häufiger handschriftlich ausgefüllt als Muster-16-Rezepte. Eine seltenere

korrekte Erfassung der Vertragsarztnummer zwischen beiden Verordnungs-

vordrucken ließ sich in dieser Untersuchung nicht finden (p=0,25).

Von den insgesamt 235 Rezepten mit fehlerhaftem Verordnungsdatum wurden

101 von der VSA abgerechnet. Davon war bis auf ein Rezept das Verordnungs-

datum auf allen anderen (n=100; 99,0%) auf den 5., 15. oder 25. eines Monats

gesetzt. Vom NARZ, dem Apothekenrechenzentrum GmbH Darmstadt sowie der

Apotheken-Verrechnungsstelle Dr. Carl Carstens GmbH & Co. KG konnten

insgesamt 59 Rezepte mit fehlerhaftem Verordnungsdatum untersucht werden.

Hiervon enthielten 50 (84,7%) in Routinedaten den 16. des Monats. Auf 16 der

17 (94,1%) Rezepte mit fehlerhaftem Verordnungstag wurde vom Apotheken-

rechenzentrum Service GmbH in Haan das Verordnungsdatum auf den letzten

Tag des Monats gesetzt. Kein eindeutiges Muster ließ sich bei den 33 bzw. 18

eingeschlossenen Rezepten der Apotheken Abrechnungstreuhand von Platen

(AVP) bzw. des Apotheken u. Ärzte Abrechnungszentrums Dr. Güldener KG

identifizieren.

Von den insgesamt 309 Rezepten mit fehlerhaft erfasstem Abgabedatum waren

93,2% (n=288) der Abgabetage auf das in Routinedaten befindliche

Verordnungsdatum gesetzt. Auch bei der AVP folgten drei Viertel (14 von 18) der

eingeschlossenen Rezepte diesem Schema. Unterschiede der Algorithmen

zwischen Muster 16 und Betäubungsmittelrezepten ließen sich nicht finden.

Fehler beim Abgabedatum und assoziierte Variablen

Gewichtet auf alle Rezepte der GEK im Jahr 2006 ergab sich aus den insgesamt

1.179 eingeschlossenen Rezepten, von denen Informationen zum Abgabedatum

verfügbar waren, eine Gesamtzahl von 595 Rezepten. Basierend auf einer

gewichteten Anzahl von 88 fehlerhaft erfassten Abgabetagen lag die Fehlerquote

insgesamt bei 14,8% im untersuchten Jahr 2006. Die Ergebnisse der

logistischen Regression mit rohen Odds Ratios sind in Tabelle 22 dargestellt. Es

zeigte sich, dass Betäubungsmittelrezepte schlechter erfasst wurden als Muster-

16-Vordrucke (OR: 3,66; 95% KI: 2,75-4,85). Ebenso lag ein höherer Anteil

Fehler vor, wenn das Rezept laut Routinedaten am Verordnungstag eingelöst

wurde und es konnten Unterschiede zwischen den Apothekenrechenzentren


gefunden werden. Keinen Einfluss auf die fehlerhafte Erfassung hatte allerdings,

ob das Rezept im ersten oder zweiten Halbjahr 2006 verordnet wurde.

Odds Ratio [95% KI] Variable Anteil Fehler Roh Rezept Muster 16 14,5% 1 Betäubungsmittelrezept 38,2% 3,66 [2,75-4,85] Abgabe laut Routinedaten am Verordnungstag Nein 6,1% 1 ja 18,6% 3,51 [1,83-6,72] Zeitpunkt der Verordnung 1. Halbjahr 2006 15,5% 1,13 [0,72-1,75] 2. Halbjahr 2006 14,0% 1 Apothekenrechenzentrum NARZ1) 6,5% 1 VSA2) 22,2% 4,12 [1,66-10,26] ARZ Haan3) 13,9% 2,33 [0,81-6,70] ARZ Darmstadt4) 4,5% 0,68 [0,16-2,86] AVP5) 13,3% 2,22 [0,70-7,00] Sonstige 16,0% 2,76 [1,06-7,18] 1) - Norddeutsches Apothekenrechenzentrum NARZ 2) - VSA Verrechnungsstelle der Süddeutschen Apotheken GmbH 3) - Apothekenrechenzentrum Service GmbH, Haan 4) - Apothekenrechenzentrum GmbH, Darmstadt 5) - AVP Apotheken Abrechnungstreuhand von Platen

Tabelle 22: Univariate logistische Regression für Variablen, die mit Fehlern beim Abgabedatum im Jahr 2006 assoziiert sind

Aufgrund der Komplexität der Daten und der nach Rechenzentren unter-

schiedlichen Erfassungsqualität einerseits und andererseits der verschiedenen

Muster mit fehlerhaften Verordnungstagen umzugehen, was wiederum einen

Einfluss auf das Abgabedatum haben kann, wurde in Tabelle 22 nur die

univariate logistische Regression dargestellt. Aufgrund dieser Komplexität

hätten, um mit dem Modell die Daten befriedigend zu erklären, diverse

höhergradige Wechselwirkungsterme definiert werden müssen. Eine

grundlegende Schwierigkeit eines solchen Vorgehens ist, dass die Interaktionen

(z.B. Rechenzentrum=VSA x Abgabe laut Routinedaten am Verordnungstag x

Verordnung erfolgte am 5., 15. oder 25.) bei verschiedenen Wechselwirkungen

in Abhängigkeit der Rechenzentren schwierig zu interpretieren sind und damit

nicht unbedingt praxistauglich erscheinen. Zudem befinden sich in der Kategorie


der sonstigen Rechenzentren bezogen auf den Umgang mit fehlerhaften

Abgabetagen offenbar heterogene Vorgehensweisen, so dass der Erklärungs-

wert des Modells dadurch eingeschränkt wäre. Deshalb wurde ausschließlich für

die Verrechnungsstelle der Süddeutschen Apotheken GmbH, welche auch in

dieser Studie etwa ein Drittel der Rezepte elektronisch erfasste, zusätzlich eine

multivariate logistische Regression durchgeführt. Diese hatte zum Ziel, ein

möglichst praxistaugliches Vorgehen mit einem hohen Erklärungswert zu finden,

um Fehler beim Abgabedatum in Routinedaten zu identifizieren.

Odds Ratio [95% KI] Variable Anteil Fehler Roh Adjustiert Rezept Muster 16 21,7% 1 1 Betäubungsmittelrezept 58,8% 5,15 [3,23-8,20] 3,12 [1,85-5,27] Abgabe laut Routinedaten am Verordnungstag Nein 4,4% 1 1 Ja 28,0% 8,38 [1,95-36,04] 9,33 [1,78-48,87] Verordnung laut Routinedaten am 5., 15. oder 25. Nein 15,1% 1 1 Ja 52,7% 6,27 [2,83-13,93] 6,70 [2,85-15,76] Zeitpunkt der Verordnung 1. Halbjahr 2006 20,8% 0,86 [0,43-1,73] 2. Halbjahr 2006 23,3% 1 n.s.

Tabelle 23: Logistische Regression für Variablen, die bei der VSA mit Fehlern beim Abgabedatum in 2006 assoziiert sind

Gewichtet ergab sich aus den 357 eingeschlossenen eine Gesamtzahl von 180

Rezepten. Basierend auf einer gewichteten Anzahl von 40 fehlerhaft erfassten

Abgabetagen lag die Fehlerquote insgesamt bei 22,2% im untersuchten Jahr

2006. Die Ergebnisse der logistischen Regression mit rohen und adjustierten

Odds Ratios sind in Tabelle 23 dargestellt. Die eingeschlossenen Variablen sind

weitgehend mit denen in Tabelle 22 vergleichbar. Da in den bereits

beschriebenen Untersuchungen gezeigt wurde, dass ein falsch erfasstes

Verordnungsdatum auch mit einem fehlerhaften Abgabedatum assoziiert ist,

wurde zusätzlich nach einem über Routinedaten selbst generierbaren Proxy für

dieses Ereignis gesucht. Da ein Großteil der fehlerhaften Verordnungstage der

VSA auf den 5., 15. oder 25. gesetzt wird, wurde diese zusätzliche Variable

definiert. Sie zeigt bereits in der univariaten Regression einen starken Einfluss


auf die fehlerhafte Erfassung des Abgabedatums (OR: 6,27; 95% KI: 2,83-

13,93).

Im multivariaten Modell führt der Einschluss der drei Variablen Rezept (Muster

16 vs. Betäubungsmittelrezept), Abgabe laut Routinedaten am Verordnungstag

(Nein vs. Ja) sowie Verordnung laut Routinedaten am 5., 15. oder 25. (Nein vs.

Ja) insgesamt zu einer Reduktion der Deviance im Vergleich zum rohen Modell

von 33,83 bei 3 Freiheitsgraden (d.f.) (p<0,0001). Im Vergleich zum rohen

Modell, welches ausschließlich den Interceptparameter enthält, wurde durch den

Einschluss der Variable Verordnung laut Routinedaten am 5., 15. oder 25. (Nein

vs. Ja) mit 19,59 (1 d.f.; p<0,0001) die größte Veränderung der Deviance

erreicht. Die zusätzliche Berücksichtigung des Zeitpunktes der Verordnung (1.

Halbjahr 2006 vs. 2. Halbjahr 2006) führt bei einer Reduktion der Deviance von

0,61 (1 d.f.; p=0,43) zu keiner nennenswerten Verbesserung des Modellfits.

Aufgrund dieses nicht signifikanten (n.s.) Wertes wurde diese Variable im

abschließenden Modell nicht berücksichtigt. Auch der Einschluss von Quartalen

statt Halbjahren führt zu keiner nennenswerten Verbesserung des Fits, womit

geschlussfolgert werden kann, dass der Zeitpunkt der Verordnung innerhalb des

Jahres 2006 keinen Einfluss auf die fehlerhafte Erfassung des Abgabedatums

hatte. Insgesamt wies das in der rechten Spalte von Tabelle 23 befindliche

adjustierte Modell eine c-Statistik von 0,855 auf.

Die Berücksichtigung der 6 Wechselwirkungsterme der Variablen untereinander

führte zu Veränderungen der Deviance zwischen 0 und 3,35 (1 d.f.). Lediglich

der Einschluss der Wechselwirkung zwischen Verordnung laut Routinedaten am

5., 15. oder 25. (Nein vs. Ja) und Abgabe laut Routinedaten am Verordnungstag

(Nein vs. Ja) brachte einen nennenswerten Unterschied der Deviance von 3,35

(1 d.f.; p=0,07), der allerdings das definierte Kriterium verfehlte (Verbesserung

des Fits von p≤0.05 beim Likelihood Ratio Test). Die Berücksichtigung der

Wechselwirkung führte außerdem zu einer Überparametrisierung des Modells

und zu einem Schätzer von > 999. Der Grund hierfür liegt darin, dass kein

Rezept mit fehlerhaftem Abgabetag in der Stichprobe existierte, bei dem die

Verordnung laut Routinedaten am 5., 15. oder 25. erfolgte und das

Verordnungsdatum zusätzlich ungleich dem Abgabedatum in Routinedaten war

(s. Tabelle 24). Diese Nichtbesetzung des Stratums führt zur Über-

parametrisierung, somit dürfte diese Wechselwirkung auch nicht im Modell


berücksichtigt werden. Trotzdem kann diese Kombination im praktischen

Umgang mit Routinedaten einen möglichen Hinweis liefern.

Tabelle 24: Exploration der Wechselwirkung mit Anteil fehlerhafter Abgabetage (ungewichtet)

4.2.3.3 Diskussion

Vergleich der Erfassungsqualität

In dieser Untersuchung wurde zunächst überprüft, inwieweit sich die

Erfassungsqualität zwischen den Verordnungsblättern Muster 16 und

Betäubungsmittelrezepten unterscheidet. Im Ergebnis zeigte sich, dass über fast

alle Apothekenrechenzentren hinweg das Verordnungs- und Abgabedatum von

Betäubungsmittelrezepten in Routinedaten schlechter erfasst war als bei Muster-

16-Rezepten. Dies verwundert einerseits, da die Rezeptangaben zum über-

wiegenden Teil aufgedruckt sind und sich der wichtige Faktor „handschriftlich

ausgefüllte Rezepte“ in 2006 nicht zwischen beiden Verordnungsblättern

unterscheidet. Eine mögliche Erklärung wäre andererseits, dass viele

Betäubungsmittelrezepte schief bedruckt und damit schwer lesbar waren. Bei

Betäubungsmittelrezepten verschwindet der Vordruck nach dem Einscannen auf

dem Image nicht, das heißt, nicht ins dafür vorgesehene Feld gedruckte

Informationen sind dann möglicherweise schwerer von der Software erfassbar.

Die Stichprobe schloss ausschließlich Rezepte aus einem aktuellen Jahr ein. Die

Erfassungsqualität des Verordnungsdatums auf Betäubungsmittelrezepten im

Jahr 2006 war mit 68,1% schlechter als die aller Rezepte im Jahr 2000 (s.

Abschnitt 4.2.2.2) mit 77,3%. Da die in Abschnitt 4.2.2 dargestellte Studie über

die letzten Jahre eine Verbesserung der Erfassungsqualität aller Rezepte zeigte,

wäre es durchaus denkbar, dass die Informationen von Betäubungsmittel-

rezepten in den vorherigen Jahren noch schlechter erfasst waren als hier für

2006 gezeigt wurde. Zudem ist es möglich, dass Betäubungsmittelrezepte und

143/357 = 40,1%

gesamt

3/58 = 5,2% 0/11 = 0,0% nein

gesamt

46/174 = 26,4% 94/114 = 82,5% ja Verordnung am Abgabetag

sonstiger Tag 5., 15. oder 25.

Verordnung laut Routinedaten am


damit auch das Verordnungsdatum in den letzten Jahren häufiger als Muster-16-

Rezepte per Hand ausgefüllt wurden, obwohl dies in 2006 nicht beobachtet

wurde. In einer Untersuchung von Betäubungsmittelrezepten aus dem ersten

Halbjahr 2003 fand sich bei Bessou et al. (2007) ein Anteil von 28%

handschriftlich ausgefüllter Betäubungsmittelrezepte. Im gleichen Jahr zeigte

sich in der von uns gezogenen Rezeptstichprobe aller GEK-Rezepte hingegen

ein mit 10,7% deutlich geringerer Anteil handschriftlich ausgefüllter

Verordnungstage (siehe Tabelle 20 in Abschnitt 4.2.2.2). Allerdings handelt es

sich bei der Untersuchung von Bessou et al. (2007) um eine lokale Analyse von

Methylphenidatverordnungen aus Köln.

Die Erfassungsqualität der Vertragsarztnummer unterschied sich zwischen

beiden Verordnungsvordrucken nicht (98,0% vs. 98,8%). Dies verwundert, da

unsystematische Rezeptsichtungen von Methylphenidatverordnungen, die laut

Routinedaten beispielsweise von nicht erwarteten Facharztgruppen, wie Frauen-

ärzten oder Ärzten für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde, verschrieben wurden,

Hinweise auf falsch erfasste Vertragsarztnummern gaben. Die Argumentation mit

Einzelfällen auf der Grundlage von Routinedaten ist aufgrund der nicht 100%

korrekten Erfassungsqualität dementsprechend immer problematisch. Eine

schlechtere Erfassung der Arztnummer auf Betäubungsmittelrezepten erschien

allerdings zunächst plausibel, da sich die Arztnummer auf diesen Rezepten nur

im Stempel und dem Verordnungskopf befindet, die Angabe in der Codierzeile

(wie im Muster 16) jedoch fehlt. Möglicherweise wird aber gerade auf

Betäubungsmittelrezepten die Arztnummer mit besonders großer Sorgfalt

manuell nachcodiert. Auf der anderen Seite war der Stichprobenumfang dieser

Studie zu klein, um einen geringen Unterschied zu entdecken. Bei einem

angenommenen Anteil von 1,2% Fehlcodierungen bei Muster 16 und 2% bei

Betäubungsmittelrezepten wären bei einer Power von 80%, also der

Wahrscheinlichkeit, einen Unterschied zwischen den Gruppen zu entdecken,

wenn er tatsächlich vorliegt, pro Gruppe 4.107 Rezepte notwendig gewesen

(Berechnung mit Statcalc aus dem Paket EpiInfo Version 6). Mit einer Power von

80% bzw. 90% hätte bei der vorhandenen Stichprobengröße von 600 je Gruppe

ein Unterschied von 1,2% auf 3,92% bzw. 4,47% entdeckt werden können.

Diese Untersuchung lässt damit den Schluss zu, dass ein großer und damit

relevanter Unterschied bei der Erfassungsqualität der Vertragsarztnummer


zwischen Muster 16 und Betäubungsmittelrezepten nicht vorliegt. Allerdings

muss bei den Vertragsarztnummern und den sich daraus abgeleiteten

Facharztgruppen berücksichtigt werden, dass es sich um Gemeinschaftspraxen

mit einer gemeinsamen Arztnummer handeln könnte. So wäre die

Gemeinschaftspraxis eines Pädiaters und eines Gynäkologen durchaus denkbar.

Die Vergabe einer gemeinsamen Vertragsarztnummer kann dann in

Abhängigkeit der vergebenden Kassenärztlichen Vereinigung zu verschiedenen

Facharztgruppenschlüsseln führen. Schmidt-Troschke et al. (2004) merken

zusätzlich an, dass die Verordnungen durch Polikliniken oder Notfallambulanzen,

die in ihrer Untersuchung zu Methylphendiat je nach Quartal zwischen 4,2-6,8%

der verschreibenden Ärzte betraf, aufgrund der aus den Routinedaten nicht

ersichtlichen Facharztgruppe einen Graubereich darstellen. Auch hierfür können

Rezeptsichtungen sinnvoll sein, da in den auf das Rezept aufzubringenden

Vertragsarztstempeln bzw. auf dem Rezept die Facharztgruppe bzw.

Berufsbezeichnung enthalten sein muss (AMVV, 2007).

Weitere Einschränkungen der gewählten Methodik sind bereits in den vorherigen

Abschnitten 4.2.1.3 und 4.2.2.3 ausführlich diskutiert worden. Hinzuzufügen ist

für diese Studie noch, dass sich bei den Unterschieden zwischen Muster 16 und

Betäubungsmittelrezepten teilweise die Konfidenzintervalle überschneiden, aber

die statistischen Tests auf einem Niveau von 5% signifikante Ergebnisse liefern.

Dies kam bei geringen Stichprobenumfängen mit breiten Varianzen vor, womit zu

erwarten war, dass die nicht testbasierten Konfidenzintervalle konservativere

Ergebnisse liefern.

Fehler beim Abgabedatum und assoziierte Variablen

Weiterhin wurde in dieser Studie untersucht, mit welchen über Routinedaten

abbildbaren Variablen ein fehlerhaft erfasstes Abgabedatum assoziiert ist.

Insgesamt wurde ein alle Apothekenrechenzentren enthaltendes Modell

aufgrund der Heterogenität zwischen den Institutionen verworfen. Das für die

VSA mit den drei Variablen Rezept (Muster 16 vs. Betäubungsmittelrezept),

Abgabe laut Routinedaten am Verordnungstag (Nein vs. Ja) sowie Verordnung

laut Routinedaten am 5., 15. oder 25. (Nein vs. Ja) dargestellte Modell resultierte

in einer c-Statistik von 0,855, welche laut Angaben in der Literatur als exzellent

zu bewerten ist (Schneweiss et al., 2004). Eine c-Statistik von 0,855 bedeutet,


dass vom Modell in 85,5% der Fälle fehlerhaften Rezepten eine höhere

Eintrittswahrscheinlichkeit zugeteilt wurde als den Rezepten mit korrekt

erfasstem Abgabetag. Dieses einfach anzugebene Maß ist allerdings auch

kritisiert worden, da für die Performance eines Modells neben der

Diskriminierung auch die Kalibrierung wichtig ist (Cook, 2007). Die c-Statistik ist

ausschließlich ein Maß für die Diskriminierung, wobei das Maximum von 1 eher

ein theoretischer Wert ist, der bei den meisten Modellen nicht erreicht werden

kann. Dies hängt damit zusammen, dass bei einem Wert von 1 alle

Wahrscheinlichkeiten der Beobachtungen mit Ereignis höher sein müssen als bei

Nichtereignissen, es darf also keinerlei Überschneidungen geben. Außerdem

berücksichtigt die c-Statistik lediglich Rangordnungen innerhalb der Wahr-

scheinlichkeiten. Wie groß die Unterschiede im Einzelnen sind, hat auf die c-

Statistik keinen Einfluss. Um die Kalibrierung zu untersuchen, d.h. die Frage wie

gut die vom Modell vorher gesagten Wahrscheinlichkeiten tatsächlich mit den

beobachteten Werten übereinstimmen, wurde in Abbildung 21 der Index Plot der

Standardised Deviance Residuals jedes der eingeschlossenen Rezepte gezeigt.

Dieser Plot ist eine einfach zu erzeugende grafische Darstellung, die es

ermöglicht, Ausreißer sowie systematische Muster, die auf eine unkorrekte

Modellanpassung hinweisen zu identifizieren (Collett, 2003). Der Plot zeigt, dass

das Modell die Daten größtenteils akzeptabel anpasst, lediglich 3 Ausreißer sind

zu sehen. Die Beobachtungen 64 und 71 sind beides Muster-16-Rezepte, bei

denen das Verordnungsdatum (30.08. und 29.09.) korrekt erfasst wurde, das

Abgabedatum allerdings auf den 1. des Folgemonats gesetzt wurde. Hier liegt

die Schlussfolgerung nahe, dass aufgrund von Preisänderungen (beide Rezepte

wurden im Folgemonat abgegeben) nicht dem Muster für falsch erfasste

Abgabetage gefolgt wurde und stattdessen der erste Tag des folgenden

Preisstandes gewählt wurde. Bei Beobachtung 111 handelt es sich um ein

Muster-16-Rezept, bei dem in Routinedaten der Tag der Verordnung und

Abgabe auf den 25.04. gesetzt wurde. Das Rezept wurde tatsächlich am 25.04.

abgegeben, die Verordnung erfolgte allerdings einen Tag eher.


Abbildung 21: Index Plot des in Tabelle 23 dargestellten adjustierten Modells

Die Variable Verordnung laut Routinedaten am 5., 15. oder 25. (Nein vs. Ja)

wurde als Proxy für ein fehlerhaftes Verordnungsdatum gewählt. Würde statt

dessen eine dichotome Variable eingeschlossen, die angibt, ob das

Verordnungsdatum auf dem Rezept mit der Angabe in Routinedaten tatsächlich

übereinstimmt, ergäbe sich bei gleicher Anzahl Freiheitsgrade eine Reduktion

der Deviance im Vergleich zum rohen Modell von 33,83 auf 40,22 bei einer

gleichzeitigen Erhöhung der c-Statistik von 0,855 auf 0,871. Da eine solche

Variable allerdings in Routinedaten nicht vorliegt, wurde an dieser Stelle mit

einem Proxy operiert.

Da nur 1,4% der eingelösten Rezepte im Jahr 2006 Betäubungsmittelrezepte

waren, wurden stratifiziert nach dieser Variable zwei Zufallsstichproben gezogen.

Bei der logistischen Regression wurden diese dann entsprechend ihrem Anteil in

der Grundgesamtheit gewichtet. Durch die Verwendung von PROC

SURVEYLOGISTIC für die logistische Regression wird diese Gewichtung in der

Berechnung der Varianzen von Odds Ratios berücksichtigt. Mit PROC

SURVEYLOGISTIC lassen sich alle gängigen Samplingstrategien aus

Querschnittsstudien (z.B. Primary Sampling Units, Straten, Gewichtung) bei der

Varianzberechnung von Schätzern aus logistischen Regressionsmodellen

berücksichtigen. Im Vergleich zur logistischen Regression via PROC LOGISTIC

unterscheiden sich die Schätzer aus PROC SURVEYLOGISTIC nicht, bei der

Varianzberechnung in PROC SURVEYLOGISTIC wird jedoch das komplexe


Design einer Querschnittsstudie berücksichtigt. Diese Unterschiede lassen sich

sehr gut anhand dieser Studie verdeutlichen. Beispielhaft werden dazu die von

der VSA erfassten und in Tabelle 23 gezeigten Daten genutzt.

Betäubungsmittelrezept ja nein gesamt

Korrekt Ungew.: 73 (41,2%)

Gewichtet: 1,0 (41,2%) Ungew.: 141 (78,3%)

Gewichtet: 139,0 (78,3%) Ungew.: 214 (60,0%)

Gewichtet: 140,1 (77,8%) Abgabedatum in Routinedaten ist

Nicht korrekt Ungew.: 104 (58,8%)

Gewichtet: 1,5 (58,8%) Ungew.: 39 (21,7%)

Gewichtet: 38,5 (21,7%) Ungew.: 143 (40,0%)

Gewichtet: 39,9 (22,2%)

gesamt Ungew.: 177 (100%)

Gewichtet: 2,5 (100%)Ungew.: 180 (100%)

Gewichtet: 177,5 (100%) Ungew.: 357 (100%)

Gewichtet: 180,0 (100%)

Tabelle 25: Vierfeldertafel zur Assoziation zwischen Betäubungsmittelrezept und der korrekten Erfassung des Abgabedatums

Insgesamt und ungewichtet wurden in die Analyse 357 Rezepte einbezogen, die

gewichtet 180 Rezepte ergaben. Die ungewichtete Fehlerquote lag bei 40,0%,

was gewichtet 22,2% ergab (s. Tabelle 25). Aus den 177 tatsächlich

eingeschlossenen Betäubungsmittelrezepten wurden nach der Gewichtung 2,5.

Führt man jetzt eine logistische Regression mit den jeweiligen Gewichtungen

durch, um den Einfluss von Betäubungsmittelrezepten auf die abhängige

Variable Fehler beim Abgabedatum zu untersuchen, geben PROC LOGISTIC

und PROC SURVEYLOGISTIC mit 5,15 die selben Schätzer an. Allerdings

liefern PROC LOGISTIC (OR: 5,15; 95% KI: 0,40-66,24) und PROC

SURVEYLOGISTIC (OR: 5,15; 95% KI: 3,23-8,20) unterschiedliche

Konfidenzintervalle. Es wird deutlich, dass PROC LOGISTIC von der Annahme

ausgeht, dass es sich nach der Gewichtung um 180 unabhängige

Beobachtungen handelt, von denen 2,5 Betäubungsmittelrezepte waren. Dieses

Vorgehen berücksichtigt die eigentliche Intention der Gewichtung bei der

Varianzberechnung nicht. Trotz unveränderter Odds Ratios erhält man bei der

Auswertung gewichteter Surveydaten mit PROC LOGISTIC somit „naive“

Varianzen (Ann, 2002). PROC SURVEYLOGISTIC berücksichtigt hingegen auch

die tatsächlich vorliegende Anzahl Beobachtungen. PROC SURVEYMEANS, die

zur Schätzung von Prävalenzen und zugehöriger Konfidenzintervalle unter

Berücksichtigung komplexer Samplingstrategien in Surveydaten dient, ist in SAS

schon längere Zeit verfügbar, die Implementierung von PROC

SURVEYLOGISTIC ist in SAS in der Version 9.1 noch experimentell. So sind


beispielsweise Auswahlverfahren bei der Variablenselektion (z.B. backward

selection) noch nicht mit dieser Prozedur durchführbar.

Zusammenfassend bleibt nach dieser Studie festzuhalten, dass die Erfassungs-

qualität des Verordnungs- und Abgabedatums auf Betäubungsmittelrezepten im

Gegensatz zu Muster-16-Rezepten schlechter ist. Vergleichbar mit den bereits

beschriebenen Untersuchungen liefert das größte Apothekenrechenzentrum, die

VSA, vergleichsweise mindere Erfassungsqualität bei den untersuchten Datums-

angaben. Für Forschungszwecke sollten speziell bei Betäubungsmittelrezepten

mögliche Limitationen bei der korrekten Erfassung von Verordnungs- und

Abgabedatum in Abhängigkeit der Forschungsfrage bedacht werden. Bei der

VSA ist die fehlerhafte Erfassung des Abgabedatums im Beobachtungsjahr mit

dem Vorhandensein eines Betäubungsmittelrezeptes, der Abgabe laut

Routinedaten am Verordnungstag sowie der Verordnung laut Routinedaten am

5., 15. oder 25. assoziiert. Diese Variablen können einfach aus Routinedaten

erhoben werden, sie sagen allerdings nichts über die mögliche Richtung bzw. die

Größenordnung der Unterschiede aus. Somit bilden zusätzliche Rezept-

sichtungen den einzigen Weg, die Auswirkungen solcher Fehler zu untersuchen.

Insgesamt sollte auch in zukünftigen Jahren bis zur möglichen Einführung der

elektronischen Gesundheitskarte, auf der Rezepte elektronisch gespeichert

werden, die Validität von Verordnungs- und Abgabedatum in Arzneimittelroutine-

daten stichprobenartig überprüft werden.

4.3 Über Sonder-PZN abgerechnete Rezepturen In Abschnitt 3.2 wurde eine Studie zum Gebrauch intravenöser Bisphosphonate

im ambulanten Sektor vorgestellt. Da intravenöse Bisphosphonate sowohl als

Fertigarzneimittel über eine eindeutige PZN sowie über eine Sonder-PZN als von

der Apotheke hergestellte Infusionslösung abgerechnet werden können, wurden

für diese Studie zusätzliche Rezepte gesichtet. Im folgenden Abschnitt soll die

gewählte Vorgehensweise beschrieben und deren Einfluss auf die Ergebnisse

näher untersucht werden. Zudem soll das generelle Problem von Rezepturen in

Routinedaten und dessen Konsequenzen aus Forscherperspektive thematisiert

werden.


4.3.1 Vorgehensweise bei intravenösen Bisphosphonaten Für das Jahr 2006 wurden zunächst diverse Gelegenheitsstichproben von

Rezepten gesichtet, die verschiedene über Sonder-PZN abgerechnete

Positionen enthielten, die in einer Preisspanne um das am häufigsten über PZN

verordnete Bisphosphonat Zometa 4 mg lagen. Danach wurden die Sonder-PZN

9999011, 9999092 und 9999152 für weitere Sichtungen festgelegt (siehe für

Erläuterungen der Sonder-PZN Tabelle 26), da unter diesen intravenöse

Bisphosphonate abgerechnet wurden. Problematisch war es, eine Preisspanne

zu finden, die bei vertretbarem Aufwand möglichst alle (bzw. den Großteil) der

über Sonder-PZN abgerechneten intravenösen Bisphosphonate enthält. Im

Verordnungsjahr 2006 erstreckte sich der Preis für eine einzelne als

Fertigarzneimittel abgerechnete intravenöse Darreichungsform (z.B. Ampulle,

Trockensubstanz, Durchstechflasche mit maximaler Verordnungsmenge von 1,5

DDD) in Routinedaten über eine breite Spanne von 59,35 Euro (Pamidron

Hexal15 mg/ml 15mg) bis 547,47 Euro (Aclasta 5 mg Infusionslösung). Für die

spätere Sichtung von individuell hergestellten Rezepturen dürften größere

Packungen der bereits hochdosierten Präparate, die beispielsweise mehrere

Ampullen enthalten, keine Rolle mehr spielen, da deren Wirkstoffmenge für eine

einzelne Gabe zu hoch ist. Besonders breit war die Verteilung für Präparate mit

dem Wirkstoff Pamidronsäure, da sich Dosierungen zu 15, 30, 60 und 90 mg im

Markt befinden und der Wirkstoff zudem generisch verfügbar ist. Insgesamt 26

Präparate (nach PZN) mit einer Dosis Pamidronsäure (im Vergleich zu

beispielsweise 2 bei Zoledronsäure) wurden im Jahr 2006 zu Lasten der GEK als

Fertigarzneimittel abgerechnet. Deren Preisspanne erstreckte sich von 59,35

Euro (Pamidron Hexal15 mg/ml 15 mg) bis 328,50 (Aredia 90 mg), wobei die

Preise verschiedener Präparate nahezu über das komplette Intervall verteilt

waren. Bei den diversen Gelegenheitsstichproben, bei denen hauptsächlich

Rezepte mit den Präparaten Zometa 4 mg und Bondronat 6 mg identifiziert

wurden, zeigten sich erhebliche Preisunterschiede, die bis zu 80 Euro beim

gleichen Präparat betragen. Da Zometa 4 mg das am häufigsten als

Fertigarzneimittel abgerechnete Präparat war, gingen wir davon aus, dass es

dieses auch über Sonder-PZN ist. Es sollten möglichst alle dieser Verordnungen

durch die Sichtung gefunden werden. Das teuerste in den vorab durchgeführten

Gelegenheitssichtungen identifizierte Zometa 4 mg hatte einen Bruttopreis von


392 Euro. Für die systematische Rezeptsichtung wurde die Preisspanne um

zusätzliche 10% erweitert und die oberste Grenze auf 430 Euro festgelegt. Eine

Untergrenze von 100 Euro wurde aufgrund von Effizienzaspekten definiert, da

eine Unterschreitung dieser Grenze zu einem nicht realisierbaren Umfang an

relevanten Rezepten bei offensichtlich geringer Erfolgsquote geführt hätte. Von

den insgesamt 3.402 in 2006 als Fertigarzneimittel abgerechneten

Verordnungen20 intravenöser Bisphosphonate beinhalten 2.490 Positionen eine

einzelne Dosis von maximal 1,5 DDD. Davon fielen lediglich 88 Verordnungen

(Pamidronsäure 15 mg und 30 mg bei 59,35-98,15 Euro) unter einen Bruttopreis

von 100 Euro und 9 über einen Bruttopreis von 430 Euro (Aclasta mit 5 mg

Zoledronsäure bei 501,51-547,47 Euro), somit lagen lediglich 3,9% von 2.490

Verordnungen außerhalb des Intervalls von 100 bis 430 Euro.

Um die Behandlungsdauer, also das zweite Anliegen der in Abschnitt 3.2

beschriebenen Studie zu untersuchen, wurde es aus Effizienzgründen nicht als

realisierbar angesehen, eine identische Selektion für die Jahre 2000 bis 2005

durchzuführen. Das Ziel dieser Teilstudie war nicht die Prävalenzschätzung,

sondern es sollte die Behandlungsdauer abgebildet werden. Daher wurde es als

ausreichend angesehen, Verordnungen derjenigen Personen zu identifizieren,

die mindestens einmal in Routinedaten über eine PZN ein intravenöses

Bisphosphonat verordnet bekamen. Es wurden deshalb zunächst für diese

Personen die Rezepte identifiziert, die eine relevante Sonder-PZN enthielten

(9999011, 9999092, 9999152). Für die Jahre 2004 und 2005 wurde

anschließend erneut über die Preisspanne von 100 bis 430 Euro selektiert.

Aufgrund anderer Preiskonstellationen wurde die Obergrenze im Jahr 2003 auf

540 Euro heraufgesetzt und für die Jahre 2000 bis 2002 wurde keine weitere

Selektion über den Preis durchgeführt sondern, statt dessen alle Rezepte mit

den relevanten Sonder-PZN gesichtet.

Der Verordnungstext der zusätzlich über Sonder-PZN identifizierten

Bisphosphonate wurde bei der Rezeptsichtung manuell in einer Datenbank

erfasst. Wie bereits in Abschnitt 3.2 beschrieben, wurden daraus anschließend

die Wirkstoffstärke und die DDD ermittelt. Zusätzlich wurde die Rezeptposition

20 Eine Verordnung wird als eine verschriebene Position auf dem Rezept unabhängig von der Anzahl Packungen, angesehen.


des identifizierten Bisphosphonates übertragen, um die Daten der Rezept-

sichtung anschließend mit den Angaben in Routinedaten zu verknüpfen.

Dadurch wird ein Vergleich des Preises der beiden Abrechnungsmodalitäten

möglich.

4.3.2 Ergebnisse Insgesamt wurden im Jahr 2006 über die oben beschriebene Selektion 14.352

Verordnungen identifiziert, die auf 12.649 Rezepten abgerechnet wurden.

Obwohl bei der Verschreibung von Rezepturen für jede Rezeptur ein

Verordnungsblatt zu verwenden ist (siehe Abschnitt 4.1), wird dies in der Praxis

nicht immer berücksichtigt. Für die Rezeptsichtungen ergibt sich hieraus der

Vorteil, dass weniger Rezepte untersucht werden müssen. Tabelle 26 zeigt die

Anzahl gesichteter Verordnungen und Rezepte. Es fällt auf, dass etwa jede

vierte der gesichteten Verordnungen der sonstigen individuell hergestellten

Lösungen (Sonder-PZN: 9999152) ein intravenöses Bisphosphonat war,

während die Trefferquote besonders bei den Zytostatika-Zubereitungen sehr

niedrig war, obwohl mit insgesamt fast 9.500 die größte Zahl relevanter Rezepte

auf diese Sonder-PZN entfiel.

Anzahl intravenöser Bisphosphonate

(Anteile an Verordnungen bzw. Rezepten)

Anzahl Verordnungen

Anzahl Rezepte

Rezepturen – auch Rezeptsubstanzen ungemischt (Sonder-PZN: 9999011) 20 (1,4% bzw. 1,4%) 1.417 1.410

Zytostatika-Zubereitungen (Sonder-PZN: 9999092) 36 (0,3% bzw. 0,4%) 10.621 9.481

Sonstige individuell hergestellte parenterale Lösungen, soweit nicht anders mit den Sonderkennzeichen 9999092, 9999100, 9999123, 9999169 oder 9999146 erfasst (Sonder-PZN: 9999152)

582 (25,2% bzw. 25,3%) 2.314 2.299

Gesamt 638 (4,4% bzw. 5,0%) 14.352 12.649a

a Summe der Zeilen ergibt mehr als 12.649, da auf einigen Rezepten mehrere relevante Sonder-PZN abgerechnet wurden

Tabelle 26: Zusätzlich über Rezeptsichtungen im Jahr 2006 identifizierte Verordnungen intravenöser Bisphosphonate nach Sonder-PZN

Zu den 3.402 über PZN in den Routinedaten gefundenen Verordnungen konnten

über die Rezeptsichtungen demnach zusätzliche 18,8% eingeschlossen werden,

wobei sich der Anteil über Zoledronsäure, Ibandronsäure und Pamidronsäure mit

13,4% bis 20,9% relativ gleichmäßig verhält (Tabelle 27). Die zusätzlichen


46,7% bei Clodronsäure sollten eher als Ausreißer betrachtet werden, da dem

Ergebnis nur eine sehr geringe Anzahl Verordnungen zugrunde liegt. Bezogen

auf die manuell nacherfassten DDD ist der aus den Rezeptsichtungen

gewonnene Anteil geringer, da hier ausschließlich Einzeldosen hergestellt

wurden (Tabelle 28).

Wirkstoff Gesamt

(in Verordnungen) Routinedaten

(in Verordnungen) Rezeptsichtungen (in Verordnungen)

Anteil zusätzlicher Verordnungen aus

Rezeptsichtung Zoledronsäure 2.293 1.896 397 +20,9% Ibandronsäure 919 780 139 +17,8% Pamidronsäure 806 711 95 +13,4% Clodronsäure 22 15 7 +46,7% Gesamt 4.040 3.402 638 +18,8%

Tabelle 27: Bisphosphonate aus Routinedaten und Rezeptsichtungen nach Verordnungen in 2006

Wirkstoff Gesamt

(in DDD) Routinedaten

(in DDD) Rezeptsichtungen

(in DDD)

Anteil zusätzlicher DDD aus

Rezeptsichtung Zoledronsäure 3.967,9 3.572,3 395,6 +11,1% Ibandronsäure 1.902,3 1.705,8 196,5 +11,5% Pamidronsäure 1.490,3 1.354,8 135,5 +10,0% Clodronsäure 24,0 17,0 7,0 +41,2% Gesamt 7.384,4 6.649,8 734,6 +11,0%

Tabelle 28: Bisphosphonate aus Routinedaten und Rezeptsichtungen nach DDD in 2006

Nach den in Abschnitt 3.2 beschriebenen Ergebnissen erhielten 1.024 Personen

im Jahr 2006 intravenöse Bisphosphonate, von denen 906 (88,5%)

ausschließlich Verordnungen über die eindeutige PZN und 84 (8,2%)

ausschließlich Rezepturen bekamen. Weitere 34 (3,3%) erhielten sowohl die

eine wie auch die andere Variante. Bei der Prävalenzschätzung würde die

Nichtberücksichtigung von Sonder-PZN zu einer Unterschätzung von 8% bei

Männern und 10% bei Frauen führen. Die Unterschiede sind in nahezu allen

Altersgruppen und bei beiden Geschlechtern in vergleichbaren Größen-

ordnungen vorhanden (Abbildung 22 und Abbildung 23).


Abbildung 22: Änderung der altersspezifischen Behandlungsprävalenz bei Männern durch Rezeptsichtungen

Abbildung 23: Änderung der altersspezifischen Behandlungsprävalenz bei Frauen durch Rezeptsichtungen

Die in Tabelle 29 dargestellten Beispiele für die häufig verordneten Zometa 4 mg

und Bondronat 6 mg zeigen, dass eine durch die Apotheke hergestellte

Infusionslösung die Krankenkasse im durchschnittlichen Bruttopreis etwa 30 bis

40 Euro mehr kostet, als die Abgabe eines Fertigarzneimittels. Weiterhin sind

größere Variationen im Preis zu erkennen. Nahmen die 387 über Sonder-PZN

abgerechneten Zometa 4 mg insgesamt 64 verschiedene Preise in den

Abrechnungsdaten des Jahres 2006 an, waren es bei den 1.306 in Routinedaten

identifizierbaren lediglich 19. Auch die Preisspanne der über Sonder-PZN

abgerechneten Zometa 4 mg ist sehr groß und reicht von 234,24 Euro bis 406,39

Euro.


Mean (in €)

Median (in €)

90% Referenzintervall (Q5-Q95, in €)

Nur Routinedaten (n=1.306) 343,56 350,84 318,24 – 350,84 Zometa 4 mg

Über Sonder-PZN (n=387) 373,82 389,44 321,67 – 390,92 Nur Routinedaten (n=321) 323,69 335,24 292,08 – 335,24

Bondronat 6 mg Über Sonder-PZN (n=118) 363,30 374,16 320,11 – 376,10

Tabelle 29: Preisvergleiche zwischen Verordnungen intravenöser Bisphosphonate, die in Routinedaten über PZN und Sonder-PZN abgerechnet wurden

Um herauszufinden, wie häufig Wechsel in den Abrechnungsmodalitäten von

PZN auf Sonder-PZN bzw. umgekehrt sind, wurde die Subkohorte neuer Nutzer

der Jahre 2001-2005 beobachtet, die mindestens über ein Jahr mit intravenösen

Bisphosphonaten behandelt wurden (n=346). Dieses Kollektiv wurde bereits in

Abschnitt 3.2.3 zur Erhebung von Therapiewechseln innerhalb der Wirkstoffe

untersucht (siehe auch Tabelle 12). Die Behandlung von 290 dieser Personen

(83,8%) wurde die gesamte Zeit über Fertigarzneimittel abgerechnet. 34 (9,8%)

hatten genau einen Wechsel, insgesamt fanden sich bis zu 8 Wechsel in diesem

Kollektiv. Bei den 34 Personen mit genau einem Wechsel ließen sich keine

systematisch in eine Richtung zeigenden Ergebnisse finden (13mal von PZN auf

Sonder-PZN und 21mal umgekehrt). Auch die Tatsache, dass weitere 22

Personen (6,4%) mindestens 2 Wechsel hatten, lässt kein auffälliges

systematisches Muster erkennen.

4.3.3 Generelle Problematik der Abrechnung von Sonder-PZN Bisher wurden in diesem Abschnitt die Methodik und die Auswirkungen

zusätzlicher Rezeptsichtungen bei einer Studie zum Gebrauch intravenöser

Bisphosphonate geschildert. Für das Jahr 2006 konnte über dieses Vorgehen

ein zusätzlicher Anteil Verordnungen von etwa 19% berücksichtigt werden. In

der gewählten Preisspanne war die Trefferquote bei sonstigen individuell

hergestellten parenteralen Lösungen (Sonder-PZN: 9999152) am höchsten,

etwa jede 4. Verordnung enthielt ein intravenöses Bisphosphonat. Mit dieser

Methodik wurden wahrscheinlich nicht alle über Sonder-PZN abgerechneten

Bisphosphonate erfasst, da möglicherweise noch andere Sonder-PZN verwendet

werden bzw. aufgrund von Effizienzaspekten nicht alle Rezepte angesehen

werden konnten. Auch ist, obwohl alle Rezepte zweimal gesichtet wurden, das

Übersehen einzelner Verordnungen möglich.


Das Herstellen einfacher Infusionslösungen durch Apotheken kann aus Sicht der

Krankenkassen als kritisch angesehen werden, da es im Arzneimittelbereich zu

zusätzlichen finanziellen Belastungen führt. Wie aus der Tabelle 29 ersichtlich

ist, sind individuell hergestellte Lösungen deutlich teurer als die Auslieferung

eines Fertigarzneimittels und bedeuten damit für den Apotheker in den meisten

Fällen einen höheren Umsatz. Für die Krankenkassen kommt es durch eine

Abrechnung über Sonder-PZN zum zusätzlichen Verlust von Herstellerrabatten.

Auch das Abrechnen von Bisphosphonaten als Zytostatika-Zubereitung, was zu

einem höheren Aufschlag führt, ist aufgrund der Definition von Zytostatika nicht

korrekt. Der Anteil der über diese Sonder-PZN (9999092) erfassten

Bisphophonate war in den vorliegenden Routinedaten sehr gering. Dies ist

darauf zurückzuführen, dass durch das von der GEK beauftragte

Krankenkassenrechenzentrum (Interforum) in aller Regel als Zytostatika

abgerechnete parenterale Rezepturen, die im definitorischen Sinne nicht in diese

Gruppe gehören, retaxiert und mit der Sonder-PZN 9999152 als sonstige

individuell hergestellte parenterale Lösungen umcodiert werden. Somit ließe sich

bei der Verwendung ungeprüfter Daten vermutlich ein höherer Anteil als

Zytostatika abgerechneter Bisphosphonate und damit auch eine größere

Preisspanne finden. Welche Veränderungen durch das Kassenrechenzentrum

im individuellen Fall gemacht wurden, ist elektronisch dokumentiert und mit dem

Rezept verknüpft. Diese Änderungen sind der GEK zugänglich und hätten mit

weiterem Aufwand auch zusätzlich erhoben werden können. Da es aber nicht

Anliegen der Studie war, das Abrechnungsverhalten der Apotheken, sondern die

Versorgung mit intravenösen Bisphosphonaten zu untersuchen, wurden diese

Änderungen nicht erfasst.

Das Auflösen einer Ampulle oder Trockensubstanz in Kochsalzlösung, wie es auf

fast allen gesichteten Rezepten verordnet wurde, kann ohne weiteres durch

qualifiziertes Personal bei niedergelassenen Onkologen durchgeführt werden,

zumal bei Chemotherapien noch andere adjuvante Medikamente parenteral

appliziert werden können (Hartlapp & Böhmer, 2003). Das Beispiel der

intravenösen Bisphosphonate kann exemplarisch für eine Reihe weiterer

parenteral zu verabreichender Medikamente angesehen werden, für die durch

eine Abrechnung über Sonder-PZN keine Transparenz vorliegt. Aus

Forscherperspektive geht damit ein entscheidendes Stück an wertvoller


Information verloren, da aus den meisten Sammelnummern (Ausnahme z.B.

Methadon-Zubereitungen) lediglich der Preis einen Hinweis auf das mögliche

Präparat geben kann. Da auch unterschiedliche Mengen des jeweiligen

Wirkstoffes zu verschiedenen Preisen führen können, ist dies kein trennscharfer

Indikator. Auf einigen der für diese Stichprobe gesichteten Rezepte wurde auch

das bei metastasierendem Mammakarzinom eingesetzte Trastuzumab (in

Herceptin) als Rezeptur verordnet, wobei sich in Abhängigkeit von der Dosierung

Preisunterschiede von mehreren Tausend Euro fanden. Auch bei einem

einzelnen Präparat wie Zometa 4 mg zeigten sich in dieser Studie Unterschiede

von bis zu 170 Euro, so dass der Preis zur Selektion nur wenig hilfreich ist. Ohne

zusätzliche Rezeptsichtungen ist bei der Abrechnung von Sonderkennzeichen

somit keine valide Identifikation eines bestimmten Präparates möglich.

Über die letzten Jahre ist eine Verlagerung von stationär erbrachten Therapien in

den ambulanten Sektor zu beobachten (Sachverständigenrat zur Begutachtung

der Entwicklung im Gesundheitswesen, 2007: Abschnitt 4). Auch Chemo-

therapien werden in immer größerem Umfang ambulant durchgeführt (Hartlapp &

Böhmer, 2003). Zunehmend wird auch eine hohe Anzahl teurer Spezialpräparate

für seltene Krankheiten in den Markt eingeführt und verordnet. Die 27 im Jahr

2006 neu auf den deutschen Markt gebrachten Arzneimittel umfassten 10

Medikamente für seltene Erkrankungen und 16 (inklusive Impfstoffe) zur

parenteralen Gabe (Fricke & Schwabe, 2008). Solche Mittel erlangen nicht

aufgrund der Verordnungsmengen, sondern aufgrund der verursachten Kosten

erhebliche Relevanz. In der GKV hat im Laufe der letzten 10 Jahre der Umsatz

für die in Apotheken abgegebenen Nicht-Fertigarzneimittel substantiell

zugenommen (Abbildung 24). Dieser Umsatz lag im Jahr 1997 bei 1,4 Mrd. Euro

und stieg nahezu linear auf 3,4 Mrd. Euro im Jahr 2006 (Anstieg um 138,6% im

Vergleich zum Jahr 1997). Im selben Intervall nahm der Fertigarzneimittelumsatz

von 17,4 Mrd. Euro lediglich auf 23,7 Mrd. Euro zu (Anstieg um 36,0% im

Vergleich zum Jahr 1997).


Abbildung 24: Prozentualer Umsatzanstieg für Fertigarzneimittel und Nicht-Fertigarzneimittel im Rahmen der GKV über die letzten 10 Jahre bezogen auf Basisjahr 1997 (Quellen: Schwabe & Paffrath, 2000; 2001a; 2001b; 2003; 2004a; 2004b; 2006-2008)

Nicht- Fertigarzneimittel Verordnungen in Mio.

(Anteil an gesamt) Umsatz in Mio. €

(Anteil an gesamt) Pflaster und Verbandstoffe 13,3 (12,0%) 205,9 (6,1%) Hilfsmittel 55,6 (50,0%) 587,1 (17,3%) Sonstige nichttherapeutische Mittel 0,5 (0,5%) 19,0 (0,6%) Homöopathika/ Biochemie und Antroposophika 1,0 (0,9%) 10,2 (0,3%) Methadon-Zubereitungen 2,5 (2,2%) 29,0 (0,9%) Zytostatika-Zubereitungen 2,2 (2,0%) 1.270,8 (37,3%) Individuell hergestellte parenterale Lösungen 0,7 (0,6%) 343,4 (10,1%) Rezepturen (auch Rezeptursubstanzen ungemischt) 9,5 (8,6%) 207,9 (6,1%) Einzeln importierte AM nach §73(3) AMG 0,1 (0,1%) 18,9 (0,6%) Arzneimittel ohne Pharmazentralnummer 0,4 (0,3%) 19,1 (0,6%) Stückelung nach Ziffer 3 0,3 (0,3%) 44,9 (1,3%) Tierarzneimittel 0,0 (0,0%) 0,0 (0,0%) In-vitro-Diagnostika 18,5 (16,6%) 590,3 (17,3%) Diätetika 1,1 (1,0%) 43 (1,3%) Nicht klassifiziert 1,4 (1,2%) 6,6 (0,2%) Gesamt 111,0 (100,0%) 3.402,6 (100,0%)

Tabelle 30: Verordnung von Nicht-Fertigarzneimitteln in der GKV im Jahr 2006 (Coca et al., 2008: 943)

Erstmalig fand sich in der aktuellen Ausgabe des Arzneiverordnungs-Reportes

auch eine Aufschlüsselung der einzelnen in die Nicht-Fertigarzneimittel

einfließenden Positionen (Tabelle 30). Leider sind aus den Vorjahren solche

Übersichten nicht verfügbar, so dass die Umsatzentwicklung von Rezepturen

nicht getrennt über die letzten Jahre dargestellt werden konnte. Es zeigt sich für


2006, dass auf Zytostatika-Zubereitungen und individuell hergestellte parenterale

Lösungen nur 2,6% der Verordnungen aber bereits 47,4% des Umsatzes

entfallen. Im Jahr 2006 wurden Zytostatika für 1.270,8 Mio. Euro als Rezepturen

im Vergleich zu 371 Mio. Euro als Fertigarzneimittel abgerechnet (Schwabe &

Paffrath, 2008). Es muss natürlich berücksichtigt werden, dass möglicherweise

neben Bisphosphonaten auch andere per definitionem nicht zu den Zytostatika

gehörende Präparate als solche abgerechnet werden. Insgesamt entfällt im Jahr

2006 zum Fertigarzneimittelumsatz von 23,7 Mrd. Euro eine nicht unerhebliche

Summe von 1,9 Mrd. Euro auf teilweise teure Rezepturen (siehe grau markierter

Teil in Tabelle 30), über die wenig Transparenz herrscht, da in den Routinedaten

lediglich die Sonder-PZN und der Preis vorhanden sind. Zum Gebrauch von

Zytostatika bei Tumorpatienten oder zur Arzneimittelversorgung bei seltenen

Erkrankungen, für die Routinedaten eigentlich eine optimale Datenbasis wären,

sind Untersuchungen damit nicht oder nur sehr eingeschränkt durchführbar. Dies

gilt auch für Fragen der Arzneimittelsicherheit. Beispielsweise wurde kürzlich

gezeigt, dass der monoklonale Antikörper Bevacizumab (in Avastin) in

Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit metastasierenden Tumorer-

krankungen im Vergleich zu Chemotherapie allein das Risiko arterio-

thrombotischer Ereignisse erhöht (Scappaticci et al., 2007). Zur Beantwortung

dieser oder ähnlicher Fragen sind deutsche Routinedaten der GKV ohne

Rezeptsichtungen ungeeignet. Auch wenn Präparate, die über verschiedene

PZN (z.B. intravenöse Bisphosphonate) oder Konten (z.B. Impfstoffe)

abgerechnet werden können, Verordnungstrends über die Zeit zeigen, kann es

sich lediglich um eine Verschiebung der Abrechnungsmodalitäten handeln.

Durch die Verschlüsselung von individuell hergestellten Fertigarzneimitteln als

Sonder-PZN gehen aus Forscherperspektive wichtige Informationen verloren.

Und diese Verluste scheinen über die letzten Jahre zuzunehmen. Da sich die zu

untersuchenden Mittel auch als Fertigarzneimittel in Routinedaten befinden, darf

keinesfalls geschlussfolgert werden, dass sich alle relevanten Verordnungen

einfach aus den Routinedaten identifizieren lassen. Dies schränkt die Nutzung

dieser Daten ein. Wichtig ist allerdings, dass diese Problematik bei der jeweiligen

Forschungsfrage bedacht wird.

Neben Chemotherapeutika bzw. parenteral verabreichten Präparaten spielen

Rezepturen vor allem im Verordnungsalltag von Dermatologen eine wichtige


Rolle (Altmeyer et al., 1997). Zusätzlich zu wirtschaftlichen und die

pharmazeutische Qualität betreffenden Aspekten, wenn statt der Rezeptur ein

identisch zusammengesetztes Fertigarzneimittel verwendet werden kann, sind

hierbei vor allem Fragen zur Wirksamkeit solcher Rezepturen zu stellen. Im

Rahmen der GKV haben über die letzten 20 Jahre umstrittene Fertigarzneimittel,

deren Wirksamkeit nicht in ausreichendem Maße durch RCTs nachgewiesen ist

oder deren Schaden-Nutzen-Verhältnis als negativ bewertet wird, erheblich an

Bedeutung verloren (Schwabe, 2008). Zu dieser Gruppe gehören auch

verschiedene Dermatika (z.B. Antibiotikakombinationen, Antimykotika-Kortikoid-

Kombinationen). Nach den international verwendeten Kriterien von Crout (1974)

bedarf die Anwendung von fixen Kombinationen zunächst des Nachweises, dass

eine Kombination gegenüber der Monotherapie einen patientenrelevanten

Zusatznutzen hat. Da solche Studien zumeist nicht vorliegen, wird der Einsatz

von Kombinationspräparaten im Vergleich zu Monopräparaten seit langem

kritisch diskutiert. In einer Sichtung von 72.615 Verordnungen niedergelassener

Dermatologen in Nordrhein-Westfalen vom Januar 1995 zeigte sich, dass 43,2%

der verordneten Rezepturen im Vergleich zu 24,4% der verordneten

Fertigarzneimittel mehr als einen Wirkstoff enthielten (Altmeyer et al., 1997).

Kombinationen von Kortikoiden und Antimykotika oder Antibiotika betrafen

insgesamt 8% der Rezepturen. In 23,3% aller Rezepturen wurde mindestens ein

Fertigarzneimittel eingearbeitet. Aufgrund der fehlenden Angaben zur

Zusammensetzung von individuell hergestellten Rezepturen in Routinedaten

kann im Vergleich zu Fertigarzneimitteln keine Aussage über die Sinnhaftigkeit

dieser Präparate gemacht werden. Weiterhin wurde deutlich, dass bei

identischer Rezeptur zwischen den einzelnen herstellenden Apotheken

erhebliche Preisunterschiede bestanden. Dieses Ergebnis zeigte sich auch in

der eigenen durchgeführten Rezeptsichtung der über Sonder-PZN abge-

rechneten intravenösen Bisphosphonate.

Größere Transparenz hinsichtlich der über Sonder-PZN abgerechneten und aus

Fertigarzneimitteln hergestellten Rezepturen ist dringend geboten, einerseits

aufgrund der erheblichen und wachsenden ökonomischen Relevanz, aber auch

aus Forscher- und Public-Health-Perspektive. Da Transparenz in diesem Sektor

auch aus Sicht der Krankenkassen von wesentlicher Bedeutung ist, sollte über

andere Wege der Abrechnung nachgedacht werden. Es ist zweifellos sinnvoll,


über eine Sammel-PZN abzurechnen, wenn Apotheken Rezepturen ohne die

Verwendung von Fertigarzneimitteln herstellen (z.B. Zinksalbe oder Wasserstoff-

peroxidlösung). Werden allerdings Rezepturen aus Fertigarzneimitteln

hergestellt, wäre es möglich, diese auch mit den zugehörigen Pharmazentral-

nummern abzurechnen. Da pro Verordnungsblatt lediglich eine Rezeptur

verschrieben werden darf, ist für die Bedruckung der PZN durch die Apotheke

auch bei mehreren verschiedenen Fertigarzneimitteln pro Rezeptur ausreichend

Platz. Die Herstellungsgebühr (inklusive aller weiteren anfallenden Kosten) kann,

analog zur BtM-Gebühr oder den abrechnungsfähigen Beschaffungskosten, über

eine zusätzliche Position ebenfalls mit auf das Rezept gedruckt werden. Die in

diese Herstellungsgebühr einfließenden Positionen könnten weiterhin wie bisher

auf dem Rezept ausgewiesen werden. Dieses Vorgehen würde mit einem

minimalen Mehraufwand für die Apotheken ein erhebliches Mehr an Transparenz

in einem Sektor schaffen, über den bisher sehr wenig bekannt ist.

4.4 Nichtberücksichtigung von Privatrezepten In Abschnitt 3.1 wurde eine Studie zum Hochverbrauch von Zolpidem und

Zopiclon, den sog. Z-Drugs, auf der Basis von Routinedaten einer Krankenkasse

vorgestellt. Immer wieder wird für Psychopharmaka diskutiert, dass diese Mittel

möglicherweise häufig auf Privatrezepten verordnet werden (DG-Sucht &

DGPPN, 2006; Glaeske & Janhsen, 2007). Somit würden die Routinedaten der

Gesetzlichen Krankenversicherung die Versorgungsrealität nur unvollständig

abbilden. Ziel dieser Studie war es, das Ausmaß an Privatverordnungen von Z-

Drugs seit deren Markteinführung im Zeitverlauf zu quantifizieren. Abschließend

wird diskutiert, in welchen weiteren Situationen neben der Verordnung auf

Privatrezepten Arzneimittel nicht in Routinedaten der GKV auftauchen.

4.4.1 Methodik Datengrundlage

Der Analyse liegen zwei Datenquellen zugrunde, die im Zeitverlauf zwischen

1993 und 2006 miteinander verglichen wurden. Dies waren Abrechnungsdaten

der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) und Einkaufsstatistiken

öffentlicher Apotheken. Die zu Lasten der GKV abgerechneten Arzneimittel sind

ein Teil aller an öffentliche Apotheken verkauften Medikamente. Da Zolpidem

und Zopiclon verschreibungspflichtig sind, gingen wir deshalb von der


vereinfachenden Annahme aus, dass die Differenz zwischen beiden

Datenquellen auf Privatverordnungen entfällt.

Die Angaben zu Abrechnungsdaten der GKV wurden den jeweiligen

Arzneiverordnungs-Reporten (AVR) entnommen. Seit 1985 publiziert der AVR

für jedes abgelaufene Kalenderjahr Informationen zu den verordnungsstärksten

Arzneimitteln in der GKV (siehe Abschnitt 2.3.2). Es wurden die

Verordnungsdaten der Jahre 1993 bis 2006 aus den jeweiligen Reporten

übernommen (Schwabe & Paffrath, 1994-1996; 1999-2001a; 2001b; 2003-

2004a; 2004b; 2006-2008; Schwabe & xxx, 1997).

Die Einkaufsstatistiken, also alle Präparate, die öffentliche Apotheken über den

Großhandel beziehen, werden vom Institut für Medizinische Statistik (IMS)

monatlich erfasst. Für diese Untersuchung wurde die kumulierte Anzahl

Packungen der Monate Januar bis Dezember für jedes Jahr des Beobachtungs-

zeitraums verwendet (IMS Health, 1993-2006).

Weiteres Vorgehen

Zopiclon ist seit April 1991 und Zolpidem seit Oktober 1991 auf dem deutschen

Markt verfügbar. Die hier vorgestellten Ergebnisse beginnen mit dem

Verordnungsjahr 1993, womit aus beiden Quellen über alle Jahre Daten zu den

alten und neuen Bundesländern verfügbar sind. Das seit Juni 1999 auf dem

deutschen Markt befindliche Zaleplon wird ab dem Verordnungsjahr 2000

analysiert. Zu allen im AVR ausgewerteten Präparaten mit den Wirkstoffen

Zolpidem, Zopiclon und Zaleplon wurden die Verordnungszahlen aus den IMS-

Daten selektiert. Beiden Angaben liegen damit pro Verordnungsjahr die gleichen

Präparate zugrunde. Reimporte wurden mitberücksichtigt. Die Verordnungs-

menge wurde jeweils in Anzahl Packungen quantifiziert. Der Anteil Privat-

verordnungen wurde als relativer Unterschied zwischen beiden Datenquellen

angegeben. Ein Unterschied von +100% bedeutet beispielsweise, dass genau so

viele Packungen, wie zu Lasten der GKV verordnet wurden, zusätzlich auf

Privatrezepte entfallen.

Die Verordnungsmenge wird neben der Anzahl Packungen auch durch die

Packungsgröße und die Wirkstoffstärken bestimmt. Werden auf Privatrezepten

häufiger höhere Wirkstoffstärken und größere Packungen verordnet, so wird

durch die ausschließliche Angabe von Packungen der tatsächliche Unterschied


im Verordnungsvolumen unterschätzt. Wir haben deshalb bei Zolpidem und

Zopiclon für zwei ausgewählte und häufig verordnete Generika für das Jahr 2005

zusätzlich den Unterschied zwischen der Anzahl Packungen und DDD ermittelt.

4.4.2 Ergebnisse Zolpidem

Insgesamt zeigt sich bei Zolpidem von 1993 bis etwa zum Jahr 1998 ein stetiger

Verordnungsanstieg zu Lasten der GKV von 1,3 Mio. auf 2,5 Mio. Packungen

(Abbildung 25 A). In diesem Zeitraum liegt der zusätzliche Teil

Privatverordnungen bei 2-27%. Bis zum Jahr 2000 gingen die zu Lasten der

GKV verordneten Zolpidem-Präparate auf 1,8 Mio. Packungen zurück und

verblieben bis 2006 auf diesem Niveau. Das Verordnungsvolumen von

Privatrezepten nahm in dieser Zeit von 1,3 Mio. auf bis zu 2,1 Mio. Packungen

zu (relativer Unterschied bis zu 125%). Seit dem Verordnungsjahr 2003 wurde

stets mehr Zolpidem auf Privatrezepten verordnet als zu Lasten der GKV.

Zopiclon

Bei Zopiclon zeigt sich von 1993 mit etwa 770.000 Packungen bis zum Jahr

2006 mit 2,2 Mio. Packungen ein nahezu stetiger Verordnungsanstieg zu Lasten

der GKV (Abbildung 25 B). Der zusätzliche Anteil Privatverordnungen bleibt bis

zum Jahr 2001 bei maximal 860.000 Packungen (relativer Unterschied bis zu

55%), steigt im Folgejahr (2002) auf 1,7 Mio. Packungen an (+99%) und fällt

dann leicht ab (von +84% auf +70%). Obwohl seit 2003 mehr Zopiclon als

Zolpidem zu Lasten der GKV verordnet wird, ist die Anzahl verkaufter

Packungen Zolpidem, bedingt durch einen höheren Anteil Privatverordnungen,

mit Ausnahme von 2006 in allen Jahren größer.


Abbildung 25: Entwicklung von Zolpidem (A) und Zopiclon (B) über die Jahre 1993-2006 (Quellen: IMS Health, 1993-2006; Schwabe & Paffrath, 1994-1996; 1999-2001a; 2001b; 2003-

2004a; 2004b; 2006-2008; Schwabe & xxx, 1997)

Zaleplon

Zaleplon hat mit 50.800 bis 138.800 verkauften Packungen im Vergleich zu

Zolpidem (1,4 Mio. bis 4,1 Mio. verkaufte Packungen) und Zopiclon (0,8 Mio. bis

3,8 Mio. verkaufte Packungen) in Deutschland eine deutlich geringere Marktbe-

deutung. Zudem verzeichnete diese Substanz seit dem Jahr 2000, im Gegensatz

zu Zolpidem und Zopiclon, stetig sinkende Verordnungszahlen (Abbildung 26).


Abbildung 26: Entwicklung von Zaleplon über die Jahre 2000-2006(Quellen: IMS Health, 2000-2006; Schwabe & Paffrath, 2001b; 2003-2004a; 2004b; 2006-2008)

Einfluss unterschiedlicher Packungsgrößen

Tabelle 32 stellt die Verteilung von Packungsgrößen und Dosierungen zweier

verordnungsstarker Generika von Zolpidem und Zopiclon im Jahr 2005 auf Basis

der IMS-Daten dar. Es zeigt sich, dass bezogen auf Packungen bei beiden

Wirkstoffen drei Viertel und mehr auf die höchste Dosierung und Packungsgröße

entfallen. Bei Zolpidem entspricht dies beispielsweise 20 Filmtabletten zu je 10

mg. Die Präparate, die je eine halbe DDD pro Tablette enthalten, werden

dementsprechend kaum verordnet. Die prozentualen Unterschiede zwischen den

zu Lasten der GKV und auf Privatrezepten abgerechneten Präparaten nach

Packungen und DDD sind nahezu identisch (Tabelle 31). Die Berücksichtigung

der Anzahl Packungen ist bei Zolpidem und Zopiclon in Deutschland hiernach

ein valides Maß für das Verordnungsvolumen.

Anzahl in Tsd. IMS

Anzahl in Tsd. AVR

Relativer Unterschied

Packungen 783,6 362,4 +116% Zolpidem-ratiopharm DDD 14675,0 6714,9 +119% Packungen 577,9 305,6 +89% Zolpidem STADA DDD 10856,0 5696,0 +91% Packungen 1223,6 650,1 +88% Zopiclon-ratiopharm DDD 22156,0 11803,0 +88% Packungen 466,8 283,2 +65% Zopiclon von ct DDD 7972,0 4885,9 +62%

Tabelle 31: Relative Unterschiede zwischen Packungen und DDD bei verordnungsstarken Präparaten im Jahr 2005 (Quelle: IMS Health, 2005; Schwabe & Paffrath, 2007)


Anzahl Packungen in Tsd. (Anteil in %)

Anzahl DDD in Tsd. (Anteil in %)

Zolpidem-ratiopharm 783,6 (100,0%) 14675,0 (100,0%) 10 Filmtabletten 10,4 (1,3%) 52,0 (0,4%) 5 mg 20 Filmtabletten 33,0 (4,2%) 330,0 (2,2%) 10 Filmtabletten 51,1 (6,5%) 511,0 (3,5%) 10 mg 20 Filmtabletten 689,1 (87,9%) 13782,0 (93,9%)

Zolpidem STADA 577,9 (100,0%) 10856,0 (100,0%) 10 Filmtabletten 7,2 (1,2%) 36,0 (0,3%) 5 mg 20 Filmtabletten 20,2 (3,5%) 202,0 (1,9%) 10 Filmtabletten 39,0 (6,7%) 390,0 (3,6%) 10 mg 20 Filmtabletten 511,4 (88,5%) 10228,0 (94,2%)

Zopiclon-ratiopharm 1223,6 (100,0%) 22156,0 (100,0%) 10 Filmtabletten 32,0 (2,6%) 160,0 (0,7%) 3,75 mg 20 Filmtabletten 71,6 (5,9%) 716,0 (3,2%) 10 Filmtabletten 112,0 (9,2%) 1120,0 (5,1%) 7,5 mg 20 Filmtabletten 1008,0 (82,4%) 20160,0 (91,0%)

Zopiclon von ct 466,8 (100,0%) 7972,0 (100,0%) 10 Filmtabletten 26,2 (5,6%) 131,0 (1,6%) 3,75 mg 20 Filmtabletten 56,1 (12,0%) 561,0 (7,0% 10 Filmtabletten 41,0 (8,8%) 410,0 (5,1%) 7,5 mg 20 Filmtabletten 343,5 (73,6%) 6870,0 (86,2%)

Tabelle 32: Verteilung verordnungsstarker Präparate im Jahr 2005 nach Packungen und DDD (Quelle: IMS Health, 2005)

Unterschiede in Abhängigkeit vom Präparat

In einer vorab durchgeführten Studie mit identischem methodischen Vorgehen

wurde der Verbrauch von Hypnotika über die Verordnungsjahre 1993-2004

untersucht (Hoffmann et al., 2006). Die Klassifikation der Hypnotika folgte dabei

der Vorgehensweise des Arzneiverordnungs-Reportes. Als Benzodiazepine

wurden die Wirkstoffe Lormetazepam, Temazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam

und Flurazepam sowie als Z-Drugs die Wirkstoffe Zolpidem und Zopiclon

eingeschlossen. Es zeigte sich dabei, dass die Verordnungen von

Benzodiazepinen zu Lasten der GKV über den beobachteten Zeitraum erheblich

zurückgingen, die Anzahl zusätzlicher Privatverordnungen allerdings nahezu

konstant blieb. Zudem wurden in dieser Studie präparatespezifische

Unterschiede zwischen beiden Datenquellen für das Jahr 2004 untersucht. Es

zeigte sich, dass die schon lange auf dem Markt befindlichen Erstan-

bieterpräparate (z.B. Mogadan, Rohypnol, Bikalm, Stilnox) sowohl bei den

Benzodiazepinen wie auch bei Zolpidem und Zopiclon häufiger auf

Privatrezepten abgegeben wurden (Tabelle 33). Einige Präparate (z.B. Loretam,

Zodormdura) tauchen in den GKV-Daten nicht auf, so dass ihre Unterschiede nur


geschätzt werden können und damit wahrscheinlich größer ausfallen als die

Schätzung.21 Besonders auffällig sind die Unterschiede (631,8%) bei dem

Präparat Radedorm (Wirkstoff: Nitrazepam).

Präparat Packungen AVR Packungen IMS Relativer Unterschied

Radedorm 98.600 721.600 631,8% Mogadan 22.700 83.500 267,8% Fluninoc 64.500 195.500 203,1% Rohypnol 204.200 581.500 184,8% Bikalm 149.200 409.100 174,2% Zolpinox 19.100 50.300 163,4% Stilnox 516.900 1.313.300 154,1% Imeson 25.100 59.900 138,6% Zolpidem Sandoz 43.200 102.900 138,2% Zoldem 119.100 276.600 132,2% Noctamid 506.600 1.112.300 119,6% Zolpidem-ratiopharm 328.700 714.000 117,2% Flunitrazepam-ratiopharm 220.400 472.600 114,4% Ximovan 287.500 599.000 108,3% Loretam <18.900a 39.200 >107,4% Dalmadorm 150.000 311.100 107,4% Zodormdura <18.900a 38.900 >105,8% Zolpidem STADA 310.800 622.200 100,2% Ergocalm 26.500 52.600 98,5% Zopiclon-ratiopharm 580.300 1.143.600 97,1% a diese Präparate tauchen im Arzneiverordnungs-Report nicht auf Tabelle 33: Vergleich von Hypnotikapräparaten, die im Jahr 2004 große relative

Unterschiede zeigten (Quellen: Schwabe & Paffrath, 2006; IMS Health, 2004)

4.4.3 Diskussion Die vorliegende Untersuchung legt nahe, dass Zopiclon und in besonders hohem

Maß Zolpidem in den letzten Jahren zunehmend auf Privatrezepten verordnet

werden. Im Jahr 2000, also bereits etwa 8 Jahre nach der Markteinführung,

wurden bei beiden Wirkstoffen mehr als 50% der zu Lasten der GKV verordneten

Packungen zusätzlich auf Privatrezepten abgegeben. Der Wirkstoff Zaleplon hat

in Deutschland kaum eine Marktbedeutung und die Verordnungszahlen sind seit

seiner Markteinführung gesunken. Die in dieser Studie gefundenen Ergebnisse

haben einerseits methodische Implikationen für die Analyse von Routinedaten 21 Der AVR listet die 3.000 verordnungsstärksten Arzneimittel auf und die genannten Präparate finden sich nicht in dieser Übersicht. Somit kann für diese Arzneimittel eine geringere Verordnungsmenge als für das letzte im AVR aufgeführte Präparat (Platz 3.000: ergobel) mit 18.900 Packungen (Schwabe & Paffrath, 2006) angenommen werden.


und werfen andererseits verschiedene Fragen zur Verordnungspraxis und zur

Arzneimittelsicherheit von Z-Drugs auf. Im Folgenden sollen vor allem die

methodischen Punkte angesprochen werden, da das Problem von Missbrauch

und Abhängigkeit bereits im Abschnitt 3.1.4 ausführlich diskutiert wurde. Zudem

werden neben der Verordnung auf Privatrezepten weitere Situationen

besprochen, die zur Folge haben, dass Arzneimittel nicht in Routinedaten der

GKV auftauchen.

Bei der Analyse von GKV-Routinedaten zu Z-Drugs muss davon ausgegangen

werden, dass sich nicht alle verordneten bzw. eingenommenen Präparate auch

in Routinedaten befinden. Dies führt zu Missklassifikationen. Wenn die

Missklassifikation bei analytischen Studien unabhängig vom untersuchten

Outcome ist, es sich also um eine nicht-differentielle Missklassifikation handelt,

ist bei niedrigen Behandlungsprävalenzen nur mit geringen Verzerrungen des

Schätzers zu rechnen (Yood et al., 2007). Bei Versorgungsanalysen führen nicht

erfasste Medikamentenexpositionen zu einer Unterschätzung der Behandlungs-

prävalenz bzw. der eingesetzten Verordnungsmenge. Beispielsweise bei Studien

zum Hochverbrauch, die kein Signal generieren, kann nicht davon ausgegangen

werden, dass tatsächlich kein problematischer Konsum vorliegt. Insgesamt ist es

mit den bisher in Deutschland zur Verfügung stehenden Datenquellen nicht

möglich zu analysieren, welche Personen (zusätzlich) Privatrezepte von Z-Drugs

oder auch anderen Mitteln erhalten. Es ist anzunehmen, dass es sich um

Personen mit Hochverbrauch bzw. Abhängige mit langjähriger Therapiedauer

handelt, denn diese Betroffenen könnten ein großes Interesse an der

Verordnung von Z-Drugs haben und nehmen zudem in Kauf, statt der Zuzahlung

von lediglich 5 Euro den vollen Preis, der bei einer großen Packung etwa dreimal

so hoch wie die Zuzahlung ist, aus eigener Tasche zu tragen. Da Privatrezepte,

nachdem sie von der Apotheke beliefert und bedruckt wurden, vernichtet oder

dem Patienten zurückgegeben werden, gibt es in dieser Distributionskette keine

Möglichkeit, Daten jenseits einer Primärerhebung personenbezogen zu erfassen.

Möglicherweise können Privatverordnungen aus arztbasierten Datenbanken

selektiert werden. Da diese Datenbanken aber nicht die Verordnungen anderer

Ärzte berücksichtigen, ist ebenfalls keine umfassende Betrachtung der

„Patientenkarriere“ möglich.


Einige Limitationen der gewählten ökologischen Analyse dürfen allerdings nicht

unberücksichtigt bleiben. Zunächst existieren verschiedene Möglichkeiten, wie

der Arzneimittelverbrauch innerhalb der Vertriebskette gemessen werden kann.

Der Weg eines Arzneimittels verläuft erstens vom Hersteller zum Großhändler,

zweitens vom Großhändler zur Apotheke und drittens von der Apotheke zum

Patienten. Bis auf die letzte Stufe sind alle Messungen letztendlich Surrogate der

tatsächlichen Arzneimittelabgabe (die wiederum ein Surrogat für die Einnahme

ist) und mit Annahmen verbunden, wobei die zweite Stufe bereits weniger

Annahmen voraussetzt als ein Messen auf dem Weg vom Hersteller zum

Großhändler (Cook, 2006). Auch wir gingen in unserer Analyse von der

vereinfachenden Annahme aus, dass die Differenz zwischen den insgesamt vom

Großhändler zu öffentlichen Apotheken abgegebenen und den zu Lasten der

GKV abgerechneten Präparaten Privatrezepte waren. Aktuell ist etwa 15% der

bundesdeutschen Bevölkerung nicht gesetzlich versichert (siehe auch Abbildung

29 im Abschnitt 5). Privat Krankenversicherte erhalten ebenfalls Privat-

verordnungen, so dass prinzipiell von den Einkaufsstatistiken der Apotheken die

Anzahl Verordnungen zu Lasten der GKV und PKV abgezogen werden müssten.

Zu letzteren existieren allerdings keine verfügbaren Daten. Auch einige andere

Erklärungen (z.B. Exporte der Apotheken, Konsum durch Ärzte oder Zahnärzte

nach Vorlage der Approbation bzw. des Arztausweises) sind denkbar. Die

genannten Alternativen erklären allerdings keinesfalls die gefundenen Größen-

ordnungen und die zeitlichen Trends.

Neben Privatverordnungen tauchen auch 1) vom Arzt abgegebene Arzneimittel-

muster, 2) im Krankenhaus verabreichte Medikamente, 3) sog. „Nuller-Rezepte“

sowie 4) Mittel der Selbstmedikation (sog. „over the counter“ oder OTC-

Präparate) nicht in Routinedaten der GKV auf.22 Besonders zur Quantifizierung

bzw. zum Gebrauch von Arzneimittelmustern und den damit assoziierten

Faktoren ist für Deutschland relativ wenig bekannt. Nach dem im Bundes-

Gesundheitssurvey 1998 enthaltenen Arzneimittelsurvey (n=7.099), einer

repräsentativen Stichprobe der 18-79-Jährigen deutschen Wohnbevölkerung,

wurden 0,9% (Männer: 1,0% vs. Frauen: 0,8%) der eingenommenen Arzneimittel

22 Die Problematik von über Sonder-PZN abgerechneten Fertigarzneimitteln wurde bereits im Abschnitt 4.3 ausführlich besprochen und soll hier nicht noch einmal aufgegriffen werden.


„vom Arzt mitgegeben“ (Knopf & Melchert, 2003). Jacobus et al. (2004)

untersuchten, welchen Einfluss die Nichterfassung von unverkäuflichen Arznei-

mittelmustern auf die Ergebnisse pharmakoepidemiologischer Studien auf Basis

von Routinedaten hat. Die Autoren betrachteten verschiedene Szenarien und

führten anhand einer Studie zum kardiovaskulären Risiko von Coxiben

verschiedene Sensitivitätsanalysen durch. Insgesamt würde sich selbst bei der

unrealistisch hohen Annahme von einem Anteil von 15,5% Arzneimittelmustern

(Sensitivität der Exposition: 84,5%) nach den der Studie zugrunde liegenden

Daten lediglich eine Senkung des Incidence Rate Ratios von 0,03% (von 1,8520

auf 1,8513) ergeben. Jacobus et al. (2004) schlussfolgern, dass eine

Adjustierung für Arzneimittelmuster in der Praxis wahrscheinlich nicht notwendig

ist. In Zeiten von Rabattverträgen dürften gerade für den deutschen

Generikamarkt Gratispackungen eine eher untergeordnete Rolle spielen, da

nicht mehr der Arzt, sondern die Krankenkasse über den Hersteller entscheidet.

Arzneimittelmuster spielen wahrscheinlich eher im Bereich der neuen noch

patentgeschützten Arzneimittel eine Rolle. Deren genaues Ausmaß auf die

Versorgung und auf die Ergebnisse von Studien ist individuell allerdings kaum zu

quantifizieren.

In Krankenhäusern verabreichte Arzneimittel tauchen ebenfalls i.d.R. nicht in

Routinedaten der GKV auf. Dieser Fakt kann allerdings in Studien berücksichtigt

werden, wenn zu Arzneimitteldaten auch Krankenhausdaten vorliegen. Somit

kann die Zeitspanne des Aufenthaltes oder der teilstationären Behandlung

quantifiziert werden und ggf. Personen von der Analyse ausgeschlossen werden,

die sich für lange Zeit im Krankenhaus aufhielten. Dieses Vorgehen wurde

beispielsweise bei der Studie zum Hochverbrauch von Z-Drugs gewählt.

Personen, die sich länger als 60 Tage und damit mehr als ein Drittel der

Studienperiode in stationärer Behandlung befanden, wurden von der Analyse

ausgeschlossen (siehe Abschnitt 3.1.2). Da diese Patienten eine geringere Zeit

unter Risiko für ambulante Verordnungen standen, haben sie per se eine

geringere Wahrscheinlichkeit für Verschreibungen von Z-Drugs und würden

damit häufiger in die Gruppe mit sonstigem Verbrauch fallen. Weniger trivial ist

die Berücksichtigung von teilstationären Aufenthalten, wie sie beispielsweise bei

der Verabreichung ambulanter Chemotherapien im Krankenhaus auftreten

können. Dieses Problem wurde auch in der Studie zum Gebrauch intravenöser


Bisphosphonate diskutiert (siehe Abschnitt 3.2.4). Personen in teilstationärer

Behandlung können auch zusätzlich im ambulanten vertragsärztlichen Sektor

Medikamente erhalten, so dass die Betroffenen beim ausschließlichen Vorliegen

von Arzneimittelroutinedaten oder beim Fehlen teilstationärer Aufenthalte in den

Krankenhausdaten nicht identifiziert werden können. In Krankenhausroutine-

daten sind weiterhin Operationen- und Prozedurenschlüssel (OPS) verfügbar,

die als Zusatzinformationen verwendet werden können. So liegen für

Chemotherapien (OPS: 8-54) sowie zahlreiche injizierte Medikamente (z.B.

Trastuzumab, Etanercept, Filgrastim; OPS: 8-01) eigene Codierungen vor, bei

denen die oben untersuchten Bisphophonate allerdings nicht als separate

Gruppe vorkommen (DIMDI, 2006). Der Nutzen dieser Zusatzinformationen

muss je nach Studienfrage individuell eingeschätzt werden, da aus den

komplexen Datenstrukturen zunächst sinnvolle Variablen konstruiert werden

müssen.

Weiterhin können besonders vor dem Jahr 2004 sog. „Nuller-Rezepte“ in den

Routinedaten der GKV fehlen. Dabei handelt es sich um verordnete Mittel, bei

denen der Bruttopreis unterhalb der Zuzahlung lag und der Betroffene in der

Apotheke somit den vollen Arzneimittelpreis übernahm. Diese Präparate

verursachten dann für die Krankenkasse keinerlei Kosten mehr, so dass manche

Apotheken diese Rezepte, möglicherweise auch um die Kosten für das Einlesen

zu sparen, nicht an die Apothekenrechenzentren weitergaben. Nachdem zum

Januar 2004 die Arzneimittelpreisverordnung durch das GKV-Modernisierungs-

gesetz geändert wurde (vgl. Übersicht dazu bei Nink & Schröder, 2006), liegt der

Preis jedes verschreibungspflichtigen Präparates oberhalb der Zuzahlungs-

grenze. Über das individuelle Ausmaß von „Nuller-Rezepten“ liegen für

Deutschland keine empirischen Daten vor. Für die Entdeckung solcher

Unstimmigkeiten in den Daten bieten sich einfache deskriptive Verordnungs-

analysen im Zeitverlauf an (Hennessy et al., 2003). Um letztendlich

Verordnungstrends von Unstimmigkeiten in den Daten zu unterscheiden, können

zusätzlich auch Einkaufsstatistiken der Apotheken eingesetzt werden.


Abbildung 27: Absatz von Arzneimitteln aus Apotheken über die Jahre 2002-2006 in Packungen (Quellen: BPI, 2003-2007)

Medikamente, die im Rahmen der Selbstmedikation ohne Kassenrezept

erworben werden, tauchen ebenfalls nicht in Routinedaten der GKV auf. Unter

Rückgriff auf die Daten der Gesundheitssurveys 1990/1991 und 1998 kommen

Knopf und Melchert (2003) zu dem Ergebnis, dass über die Zeit der Anteil

ärztlich verordneter Präparate bei gleichzeitigem Anstieg der Selbstmedikation

sank. Der Anteil selbst verordneter Arzneimittel lag im Bundes-

Gesundheitssurvey 1998 bei etwa 26%, wobei am häufigsten Analgetika,

Vitamine und Mineralstoffpräparate eingenommen wurden. Auch die Apotheken-

umsätze der letzten 5 Jahre zeigen einen Rückgang der ärztlich verordneten

Packungen, der allerdings größtenteils den Sektor der rezeptfreien Präparate

betrifft (Abbildung 27). Der Abfall findet sich zum Jahr 2004 und ist damit die

erwartete und erhoffte Auswirkung des GKV-Modernisierungsgesetzes. Seit

2004 sind nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel (bis auf Kinder und

einzelne Ausnahmen) von der Versorgung innerhalb der GKV ausgeschlossen.

Zok (2006) kam auf Basis einer aktuellen Befragung von GKV-Versicherten aus

Ende 2005 zu dem Ergebnis, dass jeder Zweite (50,1%) im untersuchten Quartal

Arzneimittel der Selbstmedikation gekauft hat. Insgesamt kommen demnach pro

Jahr zu den durchschnittlich 8 vom Arzt verordneten noch 6 weitere Arzneimittel

der Selbstmedikation. Allerdings muss darauf hingewiesen werden, dass die

Methodik dieser Befragung nicht beschrieben wurde. Von wem die Unter-


suchung durchgeführt wurde, wie die Stichprobe gezogen wurde, welche Art der

Befragung gewählt wurde und wie hoch der Rücklauf war, ist somit nicht

ersichtlich. Da diese Fragen nicht beantwortet werden können, lässt sich die

Validität der Befragung nicht beurteilen. Auch die aktuelle Welle des

Gesundheitsmonitors der Bertelsmann Stiftung aus dem Jahr 2005, bei dem

jeweils Querschnittsstichproben der 18-79-Jährigen deutschsprachigen

Bevölkerung aus einem Pool befragungsbereiter Haushalte gezogen werden

(Access Panel), befasste sich mit dem Thema Selbstmedikation (Schwabe,

2006). Etwa 45% der Frauen und 42% der Männer erhielten rezeptpflichtige

Arzneimittel auf Krankenkassenrezept für einen Zeitraum von mehr als 4

Wochen innerhalb der letzten 12 Monate verschrieben. Zusätzlich nahmen 36%

der Frauen bzw. 26% der Männer frei verkäufliche Arzneimittel aus Apotheken

oder nicht apothekenpflichtige Naturheilmittel ein. Zudem wurde nach Privat-

rezepten gefragt. Aus der Gruppe der 18-29-Jährigen bekamen beispielsweise

etwa 5% Medikamente auf Privatrezepten verschrieben. Rechnet man grob den

Anteil Männer sowie die 18-20-Jährigen ab, erhält in etwa jede 7. bis 8. Frau im

Alter von 21-29 Jahren mindestens eine Privatverordnung. Laut den Angaben

des Bundes-Gesundheitssurveys 1998 erhielt jedoch bereits jede dritte Frau in

dieser Altersgruppe hormonelle Kontrazeptiva, also die „Pille“ (Knopf & Melchert,

2003). Da diese Präparate nach dem vollendeten 20. Lebensjahr keine Leistung

der GKV mehr sind, wäre schon allein dadurch ein deutlich höherer Anteil an

Personen mit Privatverordnungen in dieser Altergruppe des Bertelsmann

Gesundheitsmonitors zu erwarten. Eine mögliche und häufig genannte Erklärung

für eine solche Untererfassung kann sein, dass hormonelle Kontrazeptiva, wenn

nicht ausdrücklich nach ihnen gefragt wird, oftmals gar nicht als Medikamente

wahrgenommen werden (Janhsen, 2004). Dies offenbart eine deutliche

Schwäche von Primärerhebungen, sie sind reaktiv und ihre Ergebnisse sind

damit abhängig von der Fragenformulierung sowie dem Verständnis und

Erinnerungsvermögen der Teilnehmer. Empirisch wurde dies unter anderem von

West et al. (1995) untermauert, die zeigten, dass kurze Einnahmedauern von

Medikamenten und längere Zeitspannen zwischen Exposition und Befragung

tendenziell zu einer Untererfassung in Primärerhebungen führen.

Routinedaten sind non-reaktiv, sie werden weithin als zuverlässigste Quelle zur

Erfassung der Arzneimittelexposition in größeren Bevölkerungsgruppen


angesehen (Schneeweiss & Avorn, 2005; Tamblyn et al., 1995; West et al.,

1995). Allerdings muss berücksichtigt werden, dass nicht alle genutzten

Arzneimittel auch in den Routinedaten auftauchen. Für Forschungszwecke

besonders relevant erscheinen Privatverordnungen sowie OTC-Präparate. Aber

auch im Krankenhaus verabreichte Medikamente könnten zur Untersuchung von

unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Relevanz sein. Dies wurde

beispielsweise kürzlich für das während herzchirurgischer Eingriffe eingesetzte

Aprotinin (in Trasylol) gezeigt (Schneeweiss et al., 2008). Privatverordnungen

sind bei verschreibungspflichtigen Präparaten notwendig, die nicht zu Lasten der

GKV erstattungsfähig sind (z.B. hormonelle Kontrazeptiva für über 20-Jährige

oder Mittel bei Erektionsstörungen). Für Analysen zu diesen Wirkstoffen sind

Routinedaten der GKV ungeeignet. Deutlich schwieriger ist die Abschätzung bei

Arzneimitteln, die eigentlich eine Kassenleistung sind und, wie Z-Drugs oder

Benzodiazepine, möglicherweise wegen anderen Gründen auf Privatrezepte

„ausgelagert“ werden. Zu empfehlen ist in solchen Fällen (wenn vorhanden)

zunächst ein Abgleich von Verkaufsdaten der Industrie oder Einkaufsstatistiken

öffentlicher Apotheken mit Verordnungsdaten der GKV, um möglicherweise

systematische Muster aufzudecken. Ein ähnliches Vorgehen empfiehlt sich auch

bei Fertigarzneimitteln, die über Sonder-PZN abgerechnet werden. Nicht

verschreibungspflichtige Mittel sind bis auf Ausnahmen seit dem GKV-

Modernisierungsgesetz nicht mehr Leistung der Kassen und tauchen demnach

über die letzten Jahre in deutlich geringerem Umfang in Routinedaten auf. Diese

Entwicklung schränkt allerdings den Nutzen von Arzneimittelroutinedaten der

GKV nicht wesentlich ein, da bereits vor 2004 rezeptfreie Präparate über die

Selbstmedikation erworben wurden und Auswertungen zu diesen Mitteln schon

immer von begrenzter Aussagekraft waren. Insgesamt betreffen diese OTC-

Präparate aber einen klar abgrenzbaren Markt von Arzneimitteln. Es sollte somit

bedacht werden, dass der Nutzen von Routinedaten zu Analysen von OTC-

Präparaten, außer bei Kindern, deutlich eingeschränkt ist.


5 Schlussfolgerungen “Although it is important to fully understand the limitations of databases, this is no

reason for diving into an episode of acute depression. Many important research

questions can be answered, though we need the wisdom to recognize which

cannot.”

(Schneeweiss 2007b: 249)

Mit diesen treffenden Worten beendet Schneeweiss (2007b) seinen Kommentar

zu einem kritischen Artikel von Terris et al. (2007), der sich mit den aus

Routinedaten gewonnenen Informationen zum Gesundheitszustand beschäftigt.

Schneeweiss (2007b) stellt heraus, dass Routinedaten eine nützliche Quelle für

Forschungszwecke sein können, wenn die Limitationen der Daten berücksichtigt

werden. Für Deutschland kann die Nutzung ausländischer Datenbanken

besonders für Fragen der Versorgungsforschung nicht als zielführend

angesehen werden, weil dadurch Informationen zur „letzten Meile“ der

deutschen Gesundheitsversorgung nicht vorliegen. Die Verwendung von

arztbasierten Datenbanken wird der Komplexität des deutschen Gesundheits-

systems nicht ausreichend gerecht, da die Versorgung nur unvollständig

abgebildet wird. Routinedaten der Krankenkassen bieten hingegen die

Möglichkeit, ein umfassendes Bild über die Inanspruchnahme von Gesundheits-

leistungen zu gewinnen. Im Folgenden sollen die in dieser Arbeit gewonnenen

Implikationen für die Forschung mit (Arzneimittel)Routinedaten der Kranken-

kassen zusammengefasst werden.

Verschiedene Daten verknüpfen

Die Verknüpfung von Routinedaten der Krankenkassen ist sowohl innerhalb

verschiedener Leistungsbereiche als auch mit externen Routine- bzw.

Registerdaten sowie Primärdaten möglich. Daten nur eines Leistungsbereiches

einer Krankenkasse liefern für viele Fragestellungen nur begrenzte

Informationen, zum Beispiel decken die Datenbanken von Apothekenrechen-

zentren ausschließlich den Arzneimittelbereich ab. Die Verknüpfung unter-

schiedlicher Sektoren ermöglicht aber gerade für Fragen der Versorgungs-

forschung komplexere Aussagen (Hasford et al., 2004; Schubert, 2007).

Beispielsweise ist für Studien zur Versorgung von Kindern mit Enuresis, bei

denen sowohl Alarmsysteme als auch Medikamente eingesetzt werden, neben


ambulanten Daten zur Selektion des Studienkollektivs auch die Analyse von

Arzneimittel- und Hilfsmitteldaten notwendig (Hoffmann, 2007a). Bei

Untersuchungen zur Versorgung von dementiell Erkrankten ist aufgrund des

hohen Betreuungsaufwandes bei fortschreitender Erkrankung die

Berücksichtigung von Leistungen der gesetzlichen Pflegeversicherung essentiell

(Schubert et al., 2007). Analysen zu Arzneimittelverordnungen in der

Schwangerschaft (Egen-Lappe & Hasford, 2004) setzen zusätzliche

Informationen zum Entbindungsdatum voraus. Gerade auch für Studien zur

Versorgungssituation der an Bedeutung gewinnenden multimorbiden Patienten

ist aufgrund von zahlreichen medikamentösen und nicht-medikamentösen

Empfehlungen (Boyd et al., 2005) ein umfassender Überblick über verschiedene

Leistungsbereiche notwendig. Für pharmakoepidemiologische Outcomestudien

kann das Vorhandensein von zusätzlichen Informationen (z.B. zu Pflege-

bedürftigkeit) eine bessere Modellanpassung bedeuten (Glynn et al., 2006;

Schneeweiss & Wang, 2005). Zwei Drittel der im o.g. Review (s. Abschnitt 2.4)

eingeschlossenen Studien berücksichtigten neben dem Arzneimittelsektor noch

mindestens einen weiteren Leistungsbereich der Krankenkassen. Die

Verknüpfung verschiedener Sektoren erfordert zwangsläufig einen Personen-

bezug innerhalb der Daten. Was die Menge der vorhandenen Informationen

angeht, liefert der ambulant ärztliche Sektor die umfangreichste Basis. Diese

Abrechnungsdaten stehen den Krankenkassen routinemäßig und elektronisch

erfasst aber erst seit dem Jahr 2004 und damit bisher für einen relativ kurzen

Zeitraum personenbezogen zur Verfügung. Lediglich die Versichertenstichprobe

AOK/ KV Hessen verfügt über die Möglichkeit, seit 1998 auch ambulante

Leistungsdaten auswerten zu können (Ihle et al., 2005; Schubert, 2007).

Einige Untersuchungen liegen für Deutschland vor, die verschiedene

unabhängig voneinander erzeugte Routine- bzw. Registerdaten personen-

bezogen miteinander verknüpft haben. Markl et al. (2008) nutzten Daten von

Frauen einer Krankenkasse, die in Bayern entbunden haben, und verknüpften

diese mit der bayrischen Perinatalstudie. Durch dieses Linkage konnte der

Einfluss von Raucherstatus, Migrationshintergrund oder Zusammenleben mit

einem Partner auf die Einnahme von Antiemetika während der Schwangerschaft

untersucht werden. Heller et al. (2001) führten in einem Pilotprojekt die Daten

aus den Schuleingangsuntersuchungen des Landkreises Marburg Biedenkopf


mit den Perinataluntersuchungen an der Universitätsklinik Marburg zusammen,

um beispielsweise den Einfluss des Apgar-Indexes nach der Geburt auf die

spätere gesundheitliche Entwicklung zu beurteilen. Beide Studien gemeinsam

betrachtet deuten darauf hin, dass auch ein Record-Linkage zwischen Leistungs-

daten der Krankenkasse, Perinataldaten und Schuleingangsuntersuchungen

machbar ist. Küpper-Nybelen et al. (2006) verknüpften die Pflegegutachten des

Medizinischen Dienstes der Krankenversicherung (MDK) mit den Daten der

Versichertenstichprobe AOK/ KV Hessen. Dadurch war es zusätzlich möglich,

Informationen zu Pflegediagnosen, zu den vom MDK ausgesprochenen

Empfehlungen und zu Aktivitäten des täglichen Lebens zu erhalten. Ohmann et

al. (2005) führten sektorenübergreifend für Patienten mit Schenkelhalsfraktur

Daten der externen Qualitätssicherung aus Westfalen-Lippe mit den Pflegegut-

achten des MDK sowie Routinedaten der AOK zusammen. Insgesamt ermöglicht

das personenbezogene Zuspielen von Daten der externen Qualitätssicherung,

z.B. bei hüftgelenksnahen Frakturen, einen erheblichen Informationsgewinn

bezüglich des Risikoprofils des Patienten, Therapieform, Frakturlokalisation,

intra- und postoperativen Komplikationen sowie prä- und postoperativen

Angaben zur Mobilität (Smektala et al., 2005). In ausländischen Studien wurden

Routinedaten von Krankenversicherern unter anderem mit Krebsregistern

verknüpft (Setoguchi et al., 2007; Wilkinson et al., 2007). Generell würden sich

auch für Deutschland durch ein Record-Linkage mit verschiedenen krankheits-

pezifischen Registerdaten zahlreiche Analysemöglichkeiten ergeben, die je nach

Fragestellung zusätzliche Informationen auch ohne Primärerhebung liefern.

Neben Krebsregistern kann beispielhaft das MONICA/ KORA-Herzinfarktregister

(Löwel et al., 2005) oder das Erlanger Schlaganfallregister (Kolominsky-Rabas et

al., 1998) genannt werden. Möglicherweise könnten sich in Zukunft auch durch

die Verknüpfung mit arztbasiert erhobenen Daten zusätzliche Perspektiven

eröffnen.

Weiterhin wurden in Deutschland Routinedaten der Krankenkassen mit

Primärdaten verknüpft, die aus Versichertenbefragungen oder aus anderen

Studien stammen. Versichertenbefragungen wurden berufsgruppenspezifisch

(Braun et al., 2004) oder krankheitsspezifisch durchgeführt (Bitzer et al., 2005;

2006; 2007; Schlademann et al., 2007). Bei den krankheitsspezifischen

Befragungen wurden Personen in zeitlichem Abstand nach bestimmten


Operationen (z.B. Implantation einer Knie- oder Hüftendoprothese, Leistenbruch,

Cholecystektomie) oder Diagnosen bzw. Arzneimittelverordnungen ange-

schrieben. Diese Datenverknüpfung ermöglicht die Zusammenführung von

Informationen einerseits zu erneuten Krankenhausaufnahmen und andererseits

zur Patientenzufriedenheit, zu individuellen Symptomen oder zum Rückgang der

Beschwerden (Bitzer et al., 2007). Die Identifikation über Routinedaten der

Krankenkassen ermöglicht die schnelle Verfügbarkeit eines großen und

unselektierten Kollektivs auch für seltenere Erkrankungen, was bei sonstigen

Rekrutierungsmaßnahmen erheblichen zeitlichen und logistischen Aufwand

bedeutet. Die Brutto-Rücklaufquoten sind sowohl bei den berufsspezifischen

(59,8%) (Braun et al., 2004) sowie bei den krankheitsspezifischen Befragungen

(65,8-85,3%) (Bitzer et al., 2005; 2006; 2007) generell als hoch einzuschätzen.

Auch für die Rekrutierung von Patienten mit bestimmten Erkrankungen für RCTs

(Schlademann et al., 2007) oder zur Analyse des Inanspruchnahmeverhaltens

bzw. zu Arbeitsunfähigkeitsdaten in Interventionsstudien (Hiller et al., 2004;

Sappich et al., 2001) wurden hiesige Routinedaten von Krankenkassen

verwendet. Generell liegt auch in der Verknüpfung von Routinedaten der

Krankenkassen mit Primärdaten aus Versichertenbefragungen oder klinischen

Studien für die Zukunft erhebliches Potential. Ein Vorteil dieses Vorgehens ist,

dass Non-Responder-Analysen bei beiden Varianten möglich sind, da für die

Non-Responder bereits relativ detaillierte Informationen vorhanden sind (Bitzer et

al., 2006; John & Krauth, 2005).

Validierungsstudien sind notwendig

Über Routinedaten der Krankenkassen stehen Informationen auch zu seltenen

Erkrankungen bzw. Ereignissen zur Verfügung. Es darf allerdings nicht

unberücksichtigt bleiben, dass die Daten primär für Abrechnungszwecke und

nicht zur Nutzung für die Forschung generiert wurden. Konsequenterweise sind

Validierungsstudien notwendig, um die Güte der verwendeten Daten im Kontext

der Forschungsfrage beurteilen zu können (Crystal et al., 2007; Tricco et al.,

2008; Rawson & D’Arcy, 1998; West et al., 2006).

Um sichere Fälle von fraglich Erkrankten zu unterscheiden, wurde von der

Kölner Gruppe um von Ferber das Prinzip der „internen Diagnosevalidierung“

verwendet (Hartlapp & von Ferber, 1994; Schubert et al., 2005). Dieses


Verfahren geschieht unter Rückgriff auf verschiedene in Routinedaten

befindliche Kontextinformationen, wie z.B. der Wiederholung einer Diagnose

oder der Nutzung erkrankungsspezifischer Leistungen. Diabetiker wurden

beispielsweise über mehrere Verordnungen von Antidiabetika, mehrere

ambulante Diagnosequartale oder die Verknüpfung von Antidiabetika und

Blutzuckermessungen bzw. Diagnosen identifiziert (Köster et al., 2006b). Dieses

Vorgehen kann allerdings nicht als „echte“ Validierung einer Diagnose

angesehen werden, da lediglich mehrere Routinedatensätze miteinander

verglichen werden und somit der Goldstandard fehlt, der letztendlich als

überlegen anzusehen ist (West et al., 2006). Giersiepen et al. (2007) wählten ein

ähnliches Vorgehen, indem sie Arzneimittelverordnungen und bestimmte

Diagnosen miteinander abglichen. Die Autoren zeigten beispielsweise, dass 91%

der Personen, die mit Insulin behandelt wurden, im selben Quartal auch eine

ambulante Diabetesdiagnose (ICD-10: E10-E14) erhielten. Ein Beobachtungs-

zeitraum von 3 Jahren erhöhte diesen Wert auf 97,3%. Giersiepen et al. (2007)

fanden insgesamt Hinweise auf eine Untercodierung bzw. mögliche Fehl-

codierungen. Auch Gerste & Gutschmidt (2006) sowie Trautner et al. (2005)

sahen in ähnlichen Studien Klärungsbedarf bei der Datenqualität ambulanter

Diagnosen. Solche Plausibilitätsprüfungen sind zweifellos wichtig, sie können

allerdings externe Validierungsstudien nicht ersetzen, sondern unterstreichen

vielmehr deren Notwendigkeit. In ihrer Dissertation untersuchte Erler (2007) die

Validität von hausärztlichen Diagnosen aus dem Jahr 2003. Dazu wurden aus 10

Praxen im Bereich der KV Berlin jeweils 25 Patienten ausgesucht und zu allen in

der Patientenakte dokumentierten Behandlungsanlässen die Codierungen nach

ICD-10 generiert. Diese dienten als Goldstandard und wurden mit den aus der

Praxissoftware vorliegenden Abrechnungsdiagnosen verglichen. Insgesamt

waren lediglich 40,1% der Abrechnungsdiagnosen korrekt. In 29,7% der Fälle

waren Behandlungsanlässe nicht abgerechnet worden (Underreporting bzw.

Untercodierung) und bei 19,0% wurden Diagnosen abgerechnet, die keinem

aktiven Behandlungsanlass entsprachen (Overreporting bzw. Übercodierung).

Die verbleibenden 11,2% der Abrechnungsdiagnosen waren inkorrekt. Bei

genauerem Hinsehen wirken die Ergebnisse allerdings deutlich weniger

deprimierend als auf den ersten Blick. Untercodierung betraf vor allem

Impfungen bzw. Gesundheits- und Krebsvorsorgeuntersuchungen sowie Labor-


untersuchungen oder unspezifische Symptome, denen keine Abrechnungs-

diagnose zuzuordnen war. Bei den Übercodierungen handelte es sich haupt-

sächlich um chronische Erkrankungen, die im Untersuchungszeitraum aber nicht

behandlungsbedürftig waren (z.B. Krankheiten des Muskel-Skelettsystems). Die

Mehrzahl der inkorrekten Diagnosen betraf unspezifische Symptome (z.B.

Husten, Halsschmerzen), die als spezifische Erkrankungen codiert wurden (z.B.

Bronchitis, Tonsillitis). Häufige chronische Erkrankungen wiesen bei der

Verwendung dreistelliger ICD-10-Codes eine hohe Validität auf (s. Tabelle 34),

die durchaus mit internationalen Studien vergleichbar bzw. teilweise sogar höher

ist (Erler, 2007; Wilchesky et al., 2004). So litten beispielsweise 89% der über

eine Abrechnungsdiagnose Diabetes mellitus identifizierten Personen tatsächlich

an dieser Erkrankung (positiv prädiktiver Wert). Da allerdings chronische

Erkrankungen auch bei mehrmaligen Konsultationen nur einmal gezählt wurden

und keine Verordnungsdaten erhoben wurden, eignet sich die Studie nicht, die

Validität der Identifikationsalgorithmen über mehrere Diagnosequartale (wie von

Schubert et al., 2005 empfohlen) oder die Verknüpfung verschiedener Leistungs-

bereiche (wie bei Köster et al., 2006b) zu untersuchen. Zudem muss

berücksichtigt werden, dass es sich bei Erler (2007) um eine kleine Stichprobe

ausschließlich hausärztlicher Praxen einer Region aus dem Jahr 2003 handelt.

Erkrankung Sensitivität Positiv prädiktiver Wert Spezifität Negativ

prädiktiver Wert Hypertonie (ICD-10: I10-I15) 81% 93% 99% 99% Koronare Herzkrankheit (ICD-10: I20-25) 71% 82% 99% 99% Diabetes mellitus (ICD-10: E10-E14) 85% 89% 99% 99% Rückenschmerzen (ICD-10: M54) 74% 71% 99% 99%

Tabelle 34: Validität häufiger ambulanter Diagnosen im Jahr 2003 (aus: Erler, 2007)

Auch bei der Nutzung stationärer Abrechnungsdaten für Forschungszwecke sind

Validierungsstudien unabdingbar. Strausberg (2007) weist darauf hin, dass im

Zuge der Einführung der Diagnosis Related Groups (DRG) die durchschnittliche

Anzahl verschlüsselter Nebendiagnosen zugenommen hat. Auch hierbei stellen

sich Fragen, ob dies eher der Ausgleich einer Untercodierung ist oder ob es sich

bereits um Übercodierung oder fehlerhafte Codierung handelt. Grundsätzlich

können zur Validierung von ambulanten sowie stationären Leistungsdaten die

gleichen methodischen Vorgehensweisen gewählt werden (Abbildung 28).


Abbildung 28: Möglichkeiten der Validierung (grau dargestellt) ambulanter und stationärer Routinedaten

Im internationalen Kontext wird häufig der Abgleich mit Patientenakten oder

Krankenhausentlassungsbriefen innerhalb einer Stichprobe von Patienten als

Goldstandard gewählt (Erler, 2007; Rawson & D’Arcy, 1998; van Staa &

Abenhaim, 1994; West et al., 2006). Befragungen von Patienten oder Ärzten

wurden ebenfalls durchgeführt (Lewis et al., 2002; van Staa & Abenhaim, 1994).

Auch Registerdaten wie HIV/ AIDS-Register oder Krebsregister wurden als

Goldstandard für Validierungsstudien eingesetzt (Crystal et al., 2007; Setoguchi

et al., 2007). Die Möglichkeiten unterscheiden sich im Aufwand und

Informationsgehalt und die Wahl einer geeigneten Quelle sollte individuell für

jede Fragestellung getroffen werden. Bei einer Validierungsstudie zu ambulanten

Gichtdiagnosen wurde beispielsweise die Nutzung von Patientenakten als nicht

unbedingt geeignet angesehen, da sich besonders bei Hausärzten wichtige

Informationen (z.B. Laboruntersuchungen, Röntgen, Punktion, umfassende

Anamnese) zur Überprüfung der Diagnose nach internationalen Kriterien nicht in

den Patientenakten befanden (Harrold et al., 2007).

Wie aus dem in Abschnitt 2.4 beschriebenen Review von Studien auf Basis

deutscher Arzneimittelroutinedaten ersichtlich wird, werden diese Daten in den

letzten Jahren in zunehmendem Maße für Forschungszwecke verwendet.

Außerdem kam der Review zu dem Ergebnis, dass etwa 40% der Studien, die


Diagnosedaten aus dem Krankenhaussektor oder dem ambulanten ärztlichen

Bereich nutzten, die Validität von Abrechnungsdaten überhaupt nicht

thematisierten. Da zu erwarten ist, dass auch in den nächsten Jahren weitere

Studien mit deutschen Routinedaten durchgeführt werden, sollte sich die

fachliche Diskussion vermehrt auf die Validität der Daten konzentrieren. Auch im

„Memorandum zu Nutzen und Notwendigkeit Pharmakoepidemiologischer

Datenbanken in Deutschland“ (Hasford et al., 2004) sowie in der Leitlinie „Gute

Praxis Sekundärdatenanalyse“ (AGENS & Arbeitsgruppe Epidemiologische

Methoden, 2008) wird explizit die Notwendigkeit von Validierungsstudien

hervorgehoben. Anders als im stationären Sektor besteht im ambulanten Bereich

bisher keine direkte Verbindung zwischen Diagnosecodierung und der

Vergütung der Ärzte (Trautner et al., 2005). Dies wird sich aber mit der

Einführung einer morbiditätsbezogenen Vergütung ändern (Giersiepen et al.,

2007). Die Validität der Diagnosen wird auch durch den morbiditätsorientierten

Risikostrukturausgleich unmittelbar finanziell relevant für die Krankenkassen.

Dies wird die notwendige Entwicklung hin zu mehr Aufmerksamkeit bezüglich der

Datenqualität hoffentlich positiv beeinflussen. Aufgrund gesetzlicher Änderungen

oder größerer Nutzung von elektronischen Patientenakten müssen Validierungs-

studien kontinuierlich wiederholt werden. Validierungsstudien sollten auch in

Deutschland sowohl als eigene Forschungsprojekte durchgeführt und unterstützt

werden (Crystal et al., 2007), aber auch als Nebenprodukte größerer

Forschungsvorhaben implementiert werden (wie z.B. Setoguchi et al., 2006 und

Setoguchi et al., 2007). Pauschale Validierungsstudien, d.h. eine Diagnose wird

validiert und aus den Ergebnissen wird auf eine hohe Qualität der Daten

insgesamt geschlossen, sind abzulehnen.

Neben Fragen der Plausibilität und Validität von Diagnosen und Leistungsziffern

sind solche Fragen auch bei der Nutzung von Arzneimittelroutinedaten zu

bedenken. Dies betrifft einerseits die in dieser Arbeit ausführlich besprochene

Validität der Rezepterfassung sowie die Untererfassung durch Nichtberück-

sichtigung von Rezepturen. Andererseits sollte, wenn Arzneimittel als Proxies für

eine Erkrankung genutzt werden, auch die Güte von Identifikationsalgorithmen

diskutiert werden. So verwendeten Stock et al. (2005) Verordnungen von

inhalativen Beta-2-Sympathomimetika (ATC-Code: R03AC) sowie inhalativen

Corticosteroiden (ATC-Code: R03BA) zur Identifikation von Asthmatikern.


Lediglich Personen, die einen Krankenhausaufenthalt mit der Diagnose

chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) hatten, wurden von der

Analyse ausgeschlossen. Die so ermittelte Einjahresprävalenz lag mit 6,3%

höher als die auf Basis des telefonischen Gesundheitssurveys 2003, einer

repräsentativen Stichprobe der erwachsenen deutschen Wohnbevölkerung

(n=8.318), gefundene Lebenszeitprävalenz von 5,7% (Hoffmann, 2007b). Diese

unplausiblen Differenzen erklären sich sicherlich größtenteils dadurch, dass die

Identifikation von Asthmatikern über Medikamente gerade bei Älteren kein

trennscharfer Indikator zur Unterscheidung zwischen Asthma und COPD ist.

Zudem wird die einmalige Verordnung der verwendeten Medikamente auch bei

akuten Atemwegsinfekten eingesetzt (Himmel et al., 2001; Pont et al., 2002).

Somit ist auch die auf Basis der Ergebnisse von Stock et al. (2005)

durchgeführte ökonomische Evaluation von fragwürdiger Aussagekraft. Dieses

Beispiel unterstreicht, dass alle Strategien zur Identifikation von Erkrankten, auch

auf Basis von Arzneimitteln, validiert werden sollten. Insgesamt sollte für hiesige

Routinedaten eine breitere methodische Diskussion über die Plausibilität und

Validität dieser Daten geführt werden.

Routinedaten sind eine valide Quelle für Analysen zu Gesundheitskosten

Bei der Durchführung des in Abschnitt 2.4 beschriebenen Reviews fielen

ökonomische Studien auf, die die Perspektive der Gesetzlichen Kranken-

versicherung einnahmen ohne explizit deren Daten zu verwenden (z.B. Ebinger

et al., 2004; Schädlich et al., 2007). Solche ökonomischen Studien arbeiten mit

Modellen, in denen Kostengrößen und Entscheidung, wann bestimmte

Leistungen in Anspruch genommen werden, aus der Literatur oder auf der Basis

von Annahmen getroffen werden. Im Gegensatz dazu bilden die zu

Abrechnungszwecken erzeugten Routinedaten der GKV die Versorgungsrealität

und die tatsächlich entstandenen Kosten ab. Während bei abgerechneten

Diagnosen über die Validität und damit die Brauchbarkeit von Routinedaten

diskutiert werden muss, liegt deren große Stärke in der validen Bestimmung von

Gesundheitskosten im Längsschnitt (Melfi, 2001). Auch das Problem der

Compliance, das häufig gegen die Verwendung von Routinedaten zur Erhebung

der Arzneimittelexposition angeführt wird, beeinflusst die Validität der Kosten-

information nicht, da die Ausgaben unabhängig von der Einnahme des

Medikamentes entstehen. Gerade die aus Routinedaten gewonnenen Kosten-


informationen bieten im Vergleich zu Primärerhebungen diverse Vorteile. Dies

soll kurz am Beispiel Diabetes demonstriert werden. Als Primärerhebung

erfasste die CODE-2-Studie (Costs of Diabetes in Europe- Type 2) die

Inanspruchnahme von 809 Diabetikern auf Basis von Krankenakten und

persönlichen Interviews mit den versorgenden Ärzten (Liebl et al., 2001). Die

daraus resultierenden Kosten wurden auf Basis verschiedener Quellen (z.B.

Rote Liste, Gebührenordnung für Ärzte) ermittelt. Die CoDiM-Studie (Costs of

Diabetes Mellitus) nutzte hingegen die Versichertenstichprobe der AOK/ KV

Hessen und konnte auf Routinedaten von insgesamt 26.971 Diabetikern

zurückgreifen (Köster et al., 2006b). Die berücksichtigten Leistungsbereiche

waren vergleichbar, wobei die CoDiM-Studie zusätzlich Kosten für Hilfsmittel

sowie sonstige ambulante Leistungen einschloss. Es zeigt sich, dass aus

Routinedaten besonders für Kostenangaben mit vergleichweise geringem

finanziellen und zeitlichen Aufwand „real life“ Informationen zu einem großen

Kollektiv gewonnen werden können. Handelt es sich um Krankheitskosten-

analysen ausschließlich auf Basis von Routinedaten (wie z.B. Köster et al.,

2006b; Reis et al., 2006), sind die Ergebnisse allerdings auch von der validen

Identifikation der Betroffenen abhängig (s. Punkt: Validierungsstudien sind

notwendig). In einigen Studien wurden deshalb die Stärken von Primär- und

Routinedaten miteinander verbunden, indem die Gesundheitsausgaben in

Interventionsstudien auf Basis von Routinedaten der Krankenkassen erhoben

wurden (Hiller et al., 2004; Hülsemann et al., 2005). Routinedaten bilden somit

insgesamt eine sehr valide Basis, über längere Zeiträume und nonreaktiv Kosten

aller abbildbaren Leistungsbereiche zu erfassen (John & Krauth, 2005; Melfi,

2001).

Aktuelle Längsschnittdaten von wenigen größeren Kassen verwenden

Nach den Ergebnissen des in Abschnitt 2.4 beschriebenen Reviews nutzten

etwa 70% der eingeschlossenen Studien Arzneimittelroutinedaten nur einer

Krankenkasse. Die Berücksichtigung mehrerer Kassen fand beispielsweise in

der Interventionsstudie von Hiller et al. (2004) statt. Zur Rekonstruktion von

Kostenverläufen über 2 Jahre wurden Daten von insgesamt 28 Kassen zur

Verfügung gestellt. Für 214 Fälle (von 230 eingeschlossenen) konnten Kosten-

kalkulationen erhoben werden, davon zu 100,0% für stationäre Kosten, zu 70,1%

für ambulante Leistungen, zu 56,5% für ambulante Zahnbehandlungen, zu


37,9% für Arzneimittelkosten und lediglich zu einem Viertel (24,3%) für den

Sektor Heil- und Hilfsmittel. Die Autoren beschrieben den Kontakt mit den

verschiedenen Krankenkassen als zeitintensiv und es zeigte sich, dass nicht alle

Kassen über die jeweiligen Daten in der benötigten Tiefe verfügten (Hiller et al.,

2004). Auch Schlademann et al. (2007) nutzten Informationen von 6 Kranken-

kassen zur Rekrutierung des Studienkollektivs für eine Interventionsstudie und

beschrieben ebenfalls zeitliche Verzögerungen sowie datenmanagement-

bezogene Probleme aufgrund der Vielzahl der Kassen. Hülsemann et al. (2004)

rekrutierten hingegen in ihrer Studie bei 14 niedersächsischen Rheumatologen

ausschließlich Versicherte der AOK Niedersachsen und konnten damit bei 338

von 340 Probanden Kostendaten auswerten. Bei Analysen der Daten mehrerer

Krankenkassen sind Differenzen in der vorhandenen Datenstruktur zu erwarten.

Bei Auswertungen auf Basis von 3 Krankenkassen fehlten je nach Kasse bei

0,1%, 0,2% und 48% der Versicherten die Nationalität und bei 51%, 57% und

73% Angaben zum Beruf (Pigeot & Ahrens, 2008). Auch nach eigenen

Erfahrungen sind Unterschiede bei der personenbezogenen Aufbereitung

bestimmter Leistungsbereiche (z.B. Heil- und Hilfsmittel) sowie bei der Pflege der

Versichertenzeiten, der Wohnortinformationen und des Austritts wegen Tod

zwischen den Krankenkassen vorhanden. Außerdem können auch

Prüfstrategien, Retaxierungen und nachträgliche Änderungen in den Daten

kassenindividuell variieren. Deshalb ist es unerlässlich, sachkundige Ansprech-

partner für die jeweiligen Leistungsbereiche zu kennen, um Fragen zu Inhalten

und zur Aufbereitung der Variablen klären zu können (Ihle et al., 2005). Der

Einschluss vieler verschiedener Krankenkassen kann die Analysen erschweren,

weil nicht alle Kassen die vorliegenden Leistungsbereiche in vergleichbarer

Qualität aufbereiten. Die Nutzung der Routinedaten nur einer Krankenkasse

gewährleistet eine einheitliche Struktur innerhalb der Daten. Auch für

Rezeptsichtungen, Versichertenbefragungen oder die Verknüpfung mit externen

Daten kann die Kooperation mit einer bzw. wenigen Kassen vorteilhaft sein.

Andererseits sind, um seltene unerwünschte Wirkungen von selten einge-

nommenen Medikamenten zu untersuchen, sehr große Kollektive notwendig

(Strom & Carson, 1990). Von der amerikanischen Zulassungsbehörde wird sogar

angestrebt, große Datenbanken mit bis zu 100 Mio. Personen zu rekrutieren

(Schneeweiss, 2007a).


Seit langem wird der Aufbau einer repräsentativen und kassenübergreifenden

Versichertenstichprobe aus der GKV diskutiert (Ihle et al., 1999). Ein solches

Vorhaben sieht sich ebenfalls mit den o.g. Problemen konfrontiert. Eine

Realisierung bedarf eines immensen logistischen Aufwandes und dürfte deshalb

mehrere Jahre in Anspruch nehmen (Grobe & Ihle, 2005). Weiterhin ist zu

berücksichtigen, dass der Anteil gesetzlich Versicherter über die letzten Jahre

zurückging und in 2006 noch bei 85,4% lag und somit von einer steigenden Zahl

privat Versicherter auszugehen ist (Abbildung 29).

Abbildung 29: Anteil Versicherter in der GKV an der bundesdeutschen Gesamtbevölkerung über die Jahre 1996-2006 (Quellen: Schwabe & Paffrath, 1999-2001a;

2001b; 2003-2004a; 2004b; 2006-2008; Schwabe & xxx, 1997; http://www.destatis.de)

Die Arzneimittelausgaben in der Privaten Krankenversicherung (PKV) sind

aufgrund weitgehend fehlender gesetzlicher Eingriffe im Vergleich zur GKV über

die letzten Jahre überproportional gestiegen (von 1992 auf 2001; PKV +102%

vs. GKV +29%) (Schreyögg & Busse, 2005). Versicherte der PKV erhalten

häufiger teure Me-too-Präparate sowie Altoriginale im generikafähigen Markt

(Ziegenhagen et al., 2004) und vor allem Männer weisen weniger Krankheiten

auf als gesetzlich Versicherte (Kriwy & Mielck, 2006). Wegen dieser Unter-

schiede wäre die eigentliche Herausforderung, eine repräsentative Stichprobe

der deutschen Wohnbevölkerung hinsichtlich ihrer Inanspruchnahme von

Gesundheitsleistungen zu erfassen und im Längsschnitt zu verfolgen. Ein

solches Projekt scheint aufgrund fehlender Transparenz in der Versorgung der

PKV (bedingt durch unterschiedliche Vertragsgestaltung, Abrechnungs- und


Zuzahlungsmodalitäten) jedoch nahezu unmöglich. Somit muss m.E. auch der

Zusatznutzen bei vergleichsweise hohem Aufwand einer repräsentativen Stich-

probe der GKV gegenüber Auswertungen einzelner größerer und bundesweit

tätiger Kassen noch gezeigt werden. Fragen der Repräsentativität einzelner

Kassen sind zwar kontextspezifisch zu stellen, dürften bei vielen epi-

demiologischen Untersuchungen aber eine untergeordnete Rolle spielen (Grobe

& Ihle, 2005). Außerdem muss berücksichtigt werden, dass auch häufig

verwendete ausländische Datenbanken, wie beispielsweise die GPRD oder die

des amerikanischen Krankenversicherers Medicaid, keine repräsentativen Be-

völkerungsstichproben sind (Stergachis et al., 2006). Weitere nordamerikanische

Datenbanken, wie in Saskatchewan, Manitoba oder die RAMQ in Quebec, sind

zwar Vollerhebungen, jedoch decken sie jeweils nur eine einzelne kanadische

Provinz ab (Garbe & Suissa, 2004; Tricco et al., 2008). Für Deutschland wäre es

für viele Fragestellungen sinnvoll, Daten bundesweit tätiger Krankenkassen zur

Verfügung zu haben, um die häufig beschriebenen regionalen Varianzen (z.B.

Glaeske & Janhsen, 2007; Kern et al., 2006; Schwabe & Paffrath, 2008) auch

adäquat abbilden zu können.

Ihle et al. (1999) schlagen für eine bundesweite repräsentative Versicherten-

stichprobe der GKV einen Umfang von etwa 1,1 Mio. Versicherten vor, während

in der Konzeption einer pharmakoepidemiologischen Datenbank für Deutschland

eine Zahl von 8 bis 10 Mio. Personen genannt wird (Hasford et al., 2004). In

Zeiten leistungsfähiger Computersysteme können solche Datenmengen ohne

Schwierigkeiten jenseits von teuren Großrechnern ausgewertet werden. Aus

Sicht der Datenverarbeitung entstünden auch bei noch größeren Datenmengen

keine Schwierigkeiten. Allerdings können nur wenige bundesweit tätige

Krankenkassen die Voraussetzung von etwa 8 bis 10 Mio. Versicherten erfüllen.

Um dies zu erreichen, ist die Verknüpfung von Daten mehrerer Krankenkassen

anzustreben. Datenbanken, die 8 bis 10 Mio. Versicherte enthalten, sind

besonders für die Risikoforschung geeignet. Bisher waren allerdings weniger als

5% der Publikationen auf Basis von Arzneimittelroutinedaten Studien zu

erwünschten und unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Fast drei Viertel der

Publikationen waren Versorgungs- und Kostenanalysen und solche Studien

benötigen in der Regel geringere Stichprobenumfänge. Aber auch internationale

und häufig für Forschungszwecke verwendete Datenbanken, wie die in Abschnitt


2.1 beschriebene GPRD mit etwa 3,6 Mio. Personen oder die Datenbank in

Saskatchewan mit etwa 1 Mio. Personen, erreichen die Umfänge von 8 bis 10

Mio. Personen nicht. Nordamerikanische Datenbanken können allerdings

teilweise auf über 20-30 Jahre elektronisch erfasster Daten aller Leistungs-

bereiche zurückgreifen, was eine umfangreiche Grundlage beispielsweise für

Kohortenstudien und Trendanalysen darstellt (Garbe & Suissa, 2004; Stergachis

et al., 2006). In Deutschland begann die systematische Erfassung von

Abrechnungsdaten erheblich später, so liegen Arzneimitteldaten seit Ende der

1990er Jahre und ambulante Daten erst seit 2004 elektronisch und personen-

bezogen bei den Krankenkassen vor. Eine fortlaufende und aktuelle Daten-

lieferung ist somit Voraussetzung für Längsschnittanalysen, aber auch zur

Evaluation aktueller gesetzlicher Eingriffe im Gesundheitswesen sowie für

Analysen zur Anwendung und zu unerwünschten Wirkungen neu eingeführter

Arzneimittel. Für Forschungszwecke sollten Routinedaten der Krankenkassen im

Längsschnitt für ein bundesweites Kollektiv vorliegen. Die jeweils notwendige

Größe der Population und ob mehrere Krankenkassen eingeschlossen werden,

kann bei über 250 verschiedenen Krankenkassen nicht pauschal beantwortet

werden. Sie hängt vor allem von der jeweiligen Fragestellung ab. Der Einschluss

nur einer Krankenkasse ermöglicht vertiefende Analysen bei geringerem

Aufwand, während die Verknüpfung mehrerer Krankenkassen vor allem einen

Zugewinn an statistischer Power bedeutet.

Analysen von Routinedaten erfordern spezielle Kompetenzen

Grundsätzlich kann für Studien mit Routinedaten der Krankenkassen auf ein

vergleichbares methodisches Repertoire zurückgegriffen werden, wie für

Beobachtungsstudien auf Basis von Primärerhebungen. Allerdings „sprechen“

Routinedaten eine andere Sprache als primär erhobene Daten, nämlich die

Sprache der Abrechnung. Diese umfangreichen und komplexen Daten –

beispielsweise wurden für die 1,6 Mio. GEK-Versicherten im Jahr 2006 etwa 7,2

Mio. Rezepte in Apotheken und fast 100 Mio. Leistungsziffern im ambulant

ärztlichen Sektor abgerechnet – müssen für die jeweilige Fragestellung erst in

sinnvolle Informationen übersetzt werden (Crystal et al., 2007; Schneeweiss,

2007a; Walker, 2001). Da der mit Routinedaten operierende Forscher keinerlei

Einfluss auf die Erhebung der von ihm verwendeten Daten hat, ist das Wissen

um deren Entstehung für ihn von unerlässlicher Wichtigkeit. Dies betrifft für den


Arzneimittelbereich beispielsweise gesetzliche Rahmenbedingungen, den Weg

der elektronischen Erfassung eines Rezeptes mit den damit verbundenen

Schwierigkeiten, die Bedeutung und Interpretation von Variablen sowie das

Wissen, welche Verordnungen nicht oder nur nach Rezeptsichtungen in

Routinedaten auftauchen. Bei der Verwendung von Medikamenten als Proxy für

eine Erkrankung bzw. bei Diagnosedaten muss die Validität des Identifikations-

algorithmuses eingeschätzt und im Idealfall empirisch überprüft werden. Das

Erwerben dieser spezifischen Kenntnisse ist zeitaufwändig, erfordert eine

intensive Beschäftigung mit den Daten und den Kontakt zu sachkundigen

Ansprechpartnern auf Seiten der Kassen sowie der Leistungserbringer. Es wird

für Deutschland erschwert durch das weitgehende Fehlen an relevanter

Literatur. Nur durch dieses Wissen können aber kontextspezifisch Stärken und

Schwächen der verwendeten Daten und deren Einfluss auf die Ergebnisse

eingeschätzt werden. Auch Krankenkassen sollten darauf achten, ihre Daten nur

an Institute mit entsprechenden Erfahrungen weiterzugeben. Durch die

zunehmende Verwendung von Routinedaten für Forschungszwecke sollten

vermehrt Personen diese Kenntnisse besitzen, was insgesamt hoffentlich auch

zur zunehmenden Durchführung und Publikation von methodischen Arbeiten

führt. Nur diese spezifischen Kompetenzen über das Entstehen der Daten, das

Wissen um methodische Fallstricke und den Umgang damit sind es, die uns

letztendlich – um auf das o.g. Zitat von Schneeweiss (2007b) zurückzukommen

– die Weisheit geben können zu unterscheiden, welche Fragen mit welchen

adäquaten Methoden durch Routinedaten beantwortbar sind und welche nicht.


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Abstract The aim of this PhD thesis is to discuss strengths and methodological difficulties

in using (prescription) claims data of German statutory health insurances for

pharmacoepidemiology and health services research.

For many years, large health care databases have been used for research

purposes in North America and several European countries. Several

international and German databases are reviewed. However, foreign databases

do not reflect the situation of the German health care system. Conducting a

systematic review of publications using German insurance claims data on

medications, it will be shown, that these data have been increasingly used over

the last decade.

In the third chapter, I describe two self-conducted studies based on German

insurance claims data concerning high usage of the hypnotics zolpidem and

zopiclone and concerning the utilization of intravenous bisphosphonates.

Methodological issuses will be discussed in the fourth chapter. First, the flow of

information from patients to records and claims databases is described. To

capture information electronically, pharmacy data processing centres

(Apothekenrechenzentren) record variables from dispensed prescriptions. In

three studies, I assessed whether information relevant for research purposes is

accurately recorded in computerized claims data over the years 2000-2006. I

further examined problems concerning privately paid prescriptions and

compounded prescriptions, which are coded by a special group code (Sonder-

PZN) with no specific information available on the drug dispensed.

Health insurance claims data are a useful source to study real-world

effectiveness of drugs and their utilization patterns in large sample sizes at

relatively low costs. They are indispensable for pharmacoepidemiology and risk

monitoring of newly approved drugs. However, these data are collected for

administrative rather than research purposes. Understanding this process and

possible limitations is time consuming but crucial when using such data for

research purposes.


Eidesstattliche Erklärung

Hiermit versichere ich an Eides statt, dass ich

1) diese Arbeit selbstständig und ohne unerlaubte fremde Hilfe angefertigt

habe,

2) keine anderen als die von mir angegebenen Quellen oder Hilfsmittel

benutzt habe und

3) die den benutzten Werken wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen

als solche kenntlich gemacht habe.

Außerdem erkläre ich, dass ich keine weiteren Promotionsversuche

unternommen habe.

............................................. .............................................

Ort, Datum Unterschrift

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Dissertation - elib.suub.uni-bremen.deelib.suub.uni-bremen.de/diss/docs/00011065.pdf · der dies in seinem Buch „Epidemiologie ... IMS Institut für Medizinische Statistik k.A