Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSITÄTSKLINIKUM HAMBURG-EPPENDORF
Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde
Direktor Professor Dr. med. G. Richard
Dosis-Wirkungs-Beziehung der Cyclophotocoagulation
und Vergleich eines fraktionierten und eines unfraktionierten Therapieregimes
Dissertation
zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin
an der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg
vorgelegt von:
Hendrik Schwarzer
aus Hamburg
Hamburg 2011
2
Angenommen von der Medizinischen Fakultät am: 10.01.2012
Veröffentlicht mit Genehmigung der medizinischen Fakultät der Universität Hamburg Prüfungsausschuß, die Vorsitzende: Frau Prof. Dr. med. M. Klemm
Prüfungsausschuß, 2. Gutachter: Herr PD Dr. med. O. Zeitz Prüfungsausschuß, 3. Gutachter: Frau PD Dr. med. A. Hassenstein
3
Meinen Eltern
4
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung ....................................................................................................7
1.1. Das Glaukom .........................................................................................7
1.1.1. Allgemein..........................................................................................7
1.1.2. Epidemiologie und Risikofaktoren ...................................................7
1.1.3. Diagnostik.........................................................................................8
Die Papille und Retinale Nervenfaserschicht (RNFS) ..................8
Intraokulardruck (IOD), Messmethoden und beeinflussende Faktoren ......................................................8
Quantitative Bildgebung ..............................................................9
Perimetrie ..................................................................................10
1.1.4. Therapieoptionen ...........................................................................11
Medikamentöse Therapie ..........................................................11
Chirurgische Therapie ...............................................................12
Argon Laser Trabekuloplastik (ALTP) ...................................12
Trabekulektomie ...................................................................13
Implantat Glaukomchirurgie ..................................................13
Tiefe Sklerektomie ................................................................13
Thermochirurgische Therapie ...................................................14
Cyclophotocoagulation ..........................................................14
1.2. Cyclodestruktion ..................................................................................15
1.2.1. Geschichte der Cyclodestruktion ...................................................15
1.2.2. Cyclophotocoagulation ..................................................................16
Geschichte der Cyclophotocoagulation .....................................16
Wege der Laser Energie zum Ziliarkörper ................................16
Sklerale Transillumination (Diaphanoskopie) ............................17
non-contact CPC .......................................................................17
contact CPC mit dem 810 nm Dioden Laser .............................18
1.2.3. Übertragung und Aufnahme der Laserenergie am Ziliarepithel ..............................................................................19
1.2.4. Mechanismus der IOD Reduktion ..................................................20
1.2.5. Morphologische Veränderungen am Ziliarepithel, dem Stroma und den Ziliarkörperblutgefäßen ...............................21
5
1.2.6. Morpholgische Veränderungen an umliegenden Gewebe ............22
Konjunktiva ................................................................................22
Sklera ........................................................................................22
Ziliarmuskel ...............................................................................22
Retina ........................................................................................23
1.2.7. Mechanismus des Therapieversagens ..........................................24
2. Arbeitshypothese......................................................................................25
3. Material und Methoden ............................................................................26
3.1. Versuchstiere .......................................................................................26
3.2. Genehmigung der Tierversuche ..........................................................26
3.3. Apparate und Instrumente ...................................................................27
3.3.1. Intraokulardruckmessung ..............................................................27
3.3.2. Diodenlaser ...................................................................................28
3.3.3. Operationsinstrumente ..................................................................28
3.3.4. Anästhesie .....................................................................................29
3.3.5. Nachuntersuchungen ................................................................... 29
3.4. Dosisbestimmung und Vorbereitung ....................................................29
3.5. Klassifizierung der Befunde .................................................................31
3.6. Versuchsaufbau und Durchführung .....................................................31
3.7. Statistik ................................................................................................32
3.7.1. Allgemein .......................................................................................32
3.7.2. Dosis-Wirkungs-Beziehung ...........................................................33
3.7.3. Prostaglandin-Effekt ......................................................................33
3.7.4. Fraktionierte und unfraktionierte Behandlung ................................34
4. Ergebnisse ................................................................................................35 4.1. Dosis-Wirkungs-Beziehung ..................................................................35
4.2. Prostaglandin und CAI .........................................................................37
4.3. Fraktionierte und unfraktionierte Behandlung ......................................38
5. Diskussion ................................................................................................43 5.1. Dosis-Wirkungs-Beziehung ..................................................................43
6
5.2. Fraktionierte vs. unfraktionierte Behandlung .......................................46
6. Zusammenfassung ...................................................................................49 7. Anhang ......................................................................................................50
7.1. Abkürzungsverzeichnis ........................................................................50
7.2. Literaturverzeichnis ..............................................................................51
7.3. Danksagung .........................................................................................64
7.4. Eidesstattliche Versicherung ................................................................65
7
1. Einleitung
1.1. Das Glaukom
1.1.1. Allgemein Das Krankheitsbild des Glaukoms beschreibt eine multifaktoriell bedingte
Schädigung des Sehnervs im Sinne eines Untergangs retinaler Ganglienzellen
mit progredienten Gesichtsfeldsdefekten, der ohne Behandlung zu einem
irreversiblen Verlust des Sehvermögens führt. Als wesentlicher
pathogenetischer Faktor bei der Entstehung und Progression eines Glaukoms
wird nach konservativer Ansicht ein individuell zu hoher Intraokulardruck (IOD)
verstanden [42-44]. Daraus wird ersichtlich, warum in der Therapie des
Glaukoms das Erreichen niedrigerer Intraokulardruckwerte angestrebt wird [30,
106].
1.1.2. Epidemiologie und Risikofaktoren Neben der Katarakt, der altersabhängigen Makuladegeneration der
diabetischen Retinopathie und der Optikusatrophie zählt das Krankheitsbild des
Glaukoms noch immer zu den weltweit häufigsten Ursachen für herabgesetztes
Sehvermögen, bzw. für Erblindung. Neueren Studien zufolge gilt das Glaukom
heutzutage nach der Katarakt als weltweit zweithäufigste Erblindungsursache
[88]. Als prädisponierende Faktoren gelten unter anderem ein erhöhter IOD,
das Lebensalter, afrokaribische Abstammung, positive Familienanamnese,
weibliches Geschlecht, Myopie >4 dpt., hoher Blutdruck und niedriger Blutdruck
sowie kardiovaskuläre Erkrankungen, Migräne, Vasospasmen, Raynaud-
Syndrom, rheologische Parameter, Steroideinnahme, Schlaf-Apnoe-Syndrom
und genetische Grunderkrankungen (z.B. Down-Syndrom), sowie Nikotin- und
Alkoholgenuß. Diabetes mellitus wird als Risikofaktor für ein POWG kontrovers
diskutiert [21, 57, 76, 80].
8
1.1.3. Diagnostik
Die Papille und Retinale Nervenfaserschicht (RNFS) Die regelmäßige Untersuchung des Augenhintergrundes, insbesondere die
Befundung der Papille und der Beschaffenheit und Dicke der retinalen
Nervenfaserschicht ist als diagnostisches Kriterium unerlässlich, um eine
Aussage über eine etwaige Degeneration des Sehnervens und der RNFS
machen zu können. Die ophthalmoskopische klinische Evaluation der Papille
und der RNFS sollte Folgendes berücksichtigen:
Qualitativ:
• Form und Breite der neuroretinalen Randsaums
• Evaluation der Nervenfaserschicht
• Papillenblutung
Quantitativ:
• Papillengröße (vertikaler Papillendurchmesser)
• Breite des neuroretinalen Randsaums
• Dicke der retinalen Nervenfaserschicht
Laut der Richtlinien der European Glaucoma Society (EGS) sollte in
regelmäßigen Abständen zur Verlaufsdokumentation ein farbiges Papillenfoto
angefertigt werden. 15° Farbfotographien geben hier die beste Vergrößerung.
Intraokulardruck (IOD), Messmethoden und beeinflussende Faktoren Der Intraokulardruck entsteht und wird aufrecht gehalten durch ein
gleichmäßiges Verhältnis zwischen der Kammerwasserproduktion und dessen
Abfluss und beträgt beim gesunden Menschen zwischen 12 und 21mmHg.
Das Kammerwasser wird an der Pars Plicata des Ziliarkörpers vom Ziliarepithel
durch Ultrafiltration gebildet. Pro Minute fließen ca. 2µl von der Hinterkammer
zwischen Iris und Linse in die Vorderkammer und versorgen von hier die Linse
und die Kornea mit Nährstoffen. Durch das im Kammerwinkel liegende
Trabekelwerk (trabeculum corneosclerale) gelangt das Kammerwasser in den
ringförmig verlaufenden Schlemm-Kanal, von wo es über 20-30
Abflußkanälchen teils in den tiefen intraskleralen Venenplexus, teils in die
9
oberflächlichen Bindehautvenen abgeleitet wird. Ist der Kammerwasserabfluss
gestört, steigt der Intraokulardruck und kann durch mechanischen Druck auf die
Sehnervenpapille und blutversorgende Gefäße zum Untergang von Fasern der
retinalen Nervenfaserschicht (RNFS) führen [46].
Goldstandard und am häufigsten verwendetes Instrument zur IOD Messung ist
das Goldmann Applanationstonometer (GAT). Bei den meisten Spaltlampen ist
ein GAT fester Bestandteil der Apparatur. Goldmanns Originalgleichung basiert
auf dem Imbert-Fick-Gesetz und setzt folgendes voraus: die Hornhaut hat einen
konstanten Krümmungsradius, die Rigidität ist in allen Augen gleich, der Bulbus
ist sphärisch und das Kammerwasser verlässt die Vorderkammer während der
Messung nicht. Diese Faktoren kommen zur Inter- und
Intrabeobachtervariabilität hinzu [120]. Stellt die Augeninnendruckmessung mit
dem Goldmann Applanationstonometer an der Spaltlampe eine besondere
Herausforderung an den untersuchenden Arzt und/oder den Patienten dar, lässt
sich der Augendruck alternativ mit einem Schiötz Impressionstonometer,
Tono-Pen®XL Applanationstonometer, Perkins Applanationstonometer oder
einem Pneumatonometer messen. Das gilt beispielsweise auch für Fälle, in
denen beim Patienten ein starker Astigmatismus vorliegt oder ein Zustand nach
einer LASIK-/LASEK-Operation, perforierender Keratoplastik oder vernarbter
Hornhautverletzung besteht. Bei der Augeninnendruckmessung dieser
Patienten müssen diese Umstände bei der Evaluation der Messwerte
berücksichtigt werden. [10, 18-20, 38, 68, 69]
Quantitative Bildgebung Die Beschaffenheit der peripapillären Nervenfaserschicht kann durch den
erfahrenen Untersucher schon an der Spaltlampe mit rotfreiem Licht beurteilt
werden. Zur genaueren apparativen Evaluation der Nervenfaserschicht macht
man sich erstrangig die Scanning-Laser-Polarimetrie mittels GDx-Nerve Fibre
Analyzer (NFA, Carl Zeiss, Meditec Inc. Dublin, CA) zu Nutze [60]. Hierbei wird
mit einer 780nm Lichtquelle die Dicke der RNFS quantifiziert indem es eine
Karte der Retardierung des polarisierten Lichts in der parapapillären Retina
erstellt [45, 64].
10
Weit verbreitet ist auch die Messung mit einem Heidelberg-Retina-Tomograph
(HRT; Heidelberg Engeneering, Heidelberg, Deutschland). Dabei handelt es
sich um ein konfokales Scanning-Laser-Ophthalmoskop (670nm Lichtquelle).
Es ermöglicht die quantitative Messung der Papille, sowie Bestimmung der
Fläche, des neuroretinalen Randsaums und der Exkavationsgröße und erstellt
eine dreidimensionale Oberflächentopographie der Papille und der
parapapillären Retina. [104, 127]
Auch mit der Optischen Cohärenztomographie (OCT) kann insbesondere die
peripapilläre Nervenfaserschichtdicke gemessen und gegebenenfalls so ein
progressiver Untergang von retinalen Nervenfasern festgestellt werden.
Studien zufolge liefert bezüglich der Messung der RNFS-Dicke der NFA die
genauesten Ergebnisse, gefolgt von dem HRT. Die ungenauesten Werte der
drei Messmethoden zeigt das OCT [60].
Perimetrie Zur Verlaufskontrolle ist mit aktiver Hilfe des Patienten eine Prüfung des
Gesichtsfelds in der Regel mittels standardisierter automatisierter Perimetrie
(SAP) unverzichtbar – meist Octopus- oder Humphrey-Perimetrie – um
gegebenenfalls eine Korrelation zwischen Veränderung der Nervenfaserschicht,
bzw. der Sehnervenpapille und klinischer Progressionsmerkmale des Glaukoms
in Form typischer Gesichtsfeldausfälle aufzuzeigen. Am häufigsten wird hier die
Swedish Interactive Thresholding Algorithm (SITA) Standard 30-2 oder 24-2
weiß/weiß Einstellung gewählt. Hierbei wird in einem 30° bzw. einem 24°
Gesichtsfeld ein weißer Lichtpunkt auf weißen Untergrund projiziert, wobei im
kleineren 24-2 weiß/weiß SITA Gesichtsfeld weniger Testartefakte entstehen
und dadurch weniger Stimuli verloren gehen.
Spezifische Gesichtsfelddefekte z.B. Cluster in Form eines nasalen Sprunges,
ein vergrößerter Blinder Fleck, ein Bjerrum- oder Bogenskotom, ein
parazentrales Skotom oder frühe periphere Defekte gelten als klassische
glaukomatöse Gesichtsfelddefekte. Zur Früherkennung glaukomatöser
Gesichtsfeldsausfälle kann in einer speziellen Programmeinstellung der 24°
Perimetrie ein blauer Lichtreiz auf gelben Hintergrund projiziert werden. Bei
dieser blau/gelb Perimetrie können höher sensitiv frühe Gesichtsfelddefekte
11
aufgedeckt werden, die gegebenenfalls bei der weniger sensitiven weiß/weiß
Perimetrie noch nicht zu sehen sind.
1.1.4. Therapieoptionen Nach konservativer Ansicht besteht der primäre Therapieansatz bis heute in der
Senkung des IOD auf einen individuellen Zieldruckwert, wodurch die
Progredienz eines Gesichtsfelds- und Sehverlustes verzögert und eventuell
sogar abgewendet werden kann. Dies ist Kammerwasser-abflußfördernd
medikamentös, filtrierend- und nicht-filtrierend-chirurgisch, sowie
Kammerwasser-produktionssenkend medikamentös, cyclodestruktiv durch
Kälte mittels Cryocoagulation und Hitze durch Laserkoagulation möglich [53,
121].
Medikamentöse Therapie Die medikamentöse Therapie verfolgt als Ziel entweder die Erhöhung des
konventionellen Kammerwasserabflusses, die Erhöhung des uveoskleralen
Abflusses oder die Senkung der Kammerwasserproduktion am Ziliarkörper auf
einen zuvor festgelegten Zieldruck.
Der Zieldruck ist abhängig von [49, 53, 65]:
• IOD-Niveau vor der Therapie
• Glaukomstadium
• Progressionsrate während der Nachbeobachtung
• Alter und Lebenserwartung
• Vorhandensein anderer Risikofaktoren, z.B. Exfoliations-Syndrom
Die Therapie kann mit Monopräparaten mit nur einem Wirkstoff aber auch als
intensivierte Therapie mit mehreren verschieden Wirkstoffen gestaltet werden
[121].
Entsprechend den aktuellen Richtlinien der European Glaucoma Society (EGS)
werden zur Erreichung eines Zieldrucks Mono- und im Fall einer
unzureichenden Drucksenkung auch Kombinationstherapien empfohlen
12
bestehend aus Präparaten folgender Wirkstoffgruppen (in alphabetischer
Reihenfolge):
• α2 Agonisten
• β – Blocker
• Karboanhydrasehemmer
• Prostaglandine
• Prostamine
Als limitierende Faktoren gelten die generelle Verträglichkeit und das
Ansprechen auf die Medikamente (rote, brennende Augen, Allergien,
systemische Nebenwirkungen), sowie die Patienten-Compliance. Diesbezüglich
gibt es mehrere Gründe für mangelnden Therapieerfolg. Beispielsweise werden
die Augentropfen nicht instilliert, es erfolgt eine übermäßige Anwendung der
Augentropfen mit ggf. systemischen Nebenwirkungen, es werden nicht
verordnete Augentropfen appliziert oder der Patient verwechselt bei mehreren
Präparaten die Tropfreihenfolge. Es wird beschrieben, dass mangelnde
Compliance in der Regel häufiger bei Männern als bei Frauen beobachtet wird,
auch Patienten mit besserem Visus und subjektiv nicht stark eingeschränktem
Gesichtsfeld, sowie diejenigen, die mehr als einmal täglich Augentropfen
applizieren müssen, zeigen eine größere Tendenz zur Non-Compliance. [79]
Chirurgische Therapie Argon Laser Trabekuloplastik (ALTP) Auch bei Patienten mit hoher Compliance in Hinblick auf die selbständige
Applikation von Augentropfen wird häufig die gewünschte Senkung des IOD
auch unter maximaler Lokaltherapie nicht erreicht. In diesem Falle besteht die
Möglichkeit, mittels Argon Laser Trabekuloplastik den Kammerwasserabfluss zu
verbessern und damit den Augeninnendruck zu senken [37, 125], jedoch erzielt
diese Methode meist nicht den gewünschten längerfristigen Erfolg und muß
daher in den meisten Fällen wiederholt werden.
13
Trabekulektomie Die Trabekulektomie bietet in vielfachen Variationen die Möglichkeit über einen
direkten Shunt zwischen Vorderkammer und dem Subkonjunktivalraum den
Abfluss des Kammerwassers zu erleichtern [22]. Sie ist indiziert in Fällen, in
denen nicht-invasive Therapieansätze nicht zum Erfolg führen, z.B. bei
Patienten bei denen aufgrund mangelnder Compliance die regelmäßige
Anwendung von Antiglaukomatosa nicht gewährleistet ist, in Fällen in denen
weder durch eine medikamentöse noch durch eine Argon Laser
Trabekuloplastik die gewünschte Drucksenkung erreicht werden kann oder von
vorn herein unwahrscheinlich ist [54, 55, 73, 105, 116]. Um postoperativ
konjunktivale Vernarbung mit resultierender mangelnder Filtration zu verhindern
und um einen erreichten niedrigen Zieldruck zu erhalten, können in bestimmten
Fällen lokal Antimetabolite appliziert werden [56]. Dies lässt sich bei
Vernarbungstendenzen nach Bedarf wiederholen.
Implantat Glaukomchirurgie Die Einlage von Implantaten im Rahmen einer Glaukom Operation kommt
häufig in Betracht, wenn filtrierende Operationen in Kombination mit
Antimetaboliten kein befriedigendes Ergebnis liefern oder aber bei Patienten mit
ausgeprägter konjunktivaler Vernarbungstendenz aufgrund vorangegangener
Operationen, die ein hohes Risiko für eine Erfolglosigkeit einer Trabekulektomie
zu erwarten haben. Auch bei einer technisch schwierig umzusetzenden
filtrierenden Operation stellte bislang die Implantat Glaukomchirurgie eine
sinnvolle Alternative zur konventionellen Trabekulektomie dar [26, 35, 74].
Tiefe Sklerektomie Neueren Erfahrungen nach beschreiben viele Autoren die nicht filtrierende tiefe
Sklerektomie als schonenderes Verfahren und sinnvolle Alternative zu
filtrierenden Operationen in Bezug auf postoperative Komplikationen und
drucksenkenden Effekt, insbesondere bei vorangegangenen erfolglosen
Trabekulektomien und medikamentös nicht zu kontrollierenden IOD Niveaus
[87]. Zur weiteren Optimierung dieses Verfahrens wurden bereits Variationen,
14
wie z.B. die Anwendung von Femtosecond-laser oder resorbierbarer gegenüber
nicht-resorbierbarer Implantate diskutiert [3, 122].
Die oben erwähnte ALTP, die Trabekulektomie und die tiefe Sklerektomie
haben als gemeinsames Ziel eine Verbesserung des Kammerwasserabflusses
und stellen eine wichtige Ergänzung und in manchen Fällen einen bedeutenden
Ersatz für eine rein medikamentöse Therapie des Glaukoms dar. Dennoch gibt
es Fälle, in denen weder die medikamentöse Therapie noch die
abflussverbessernde chirurgischen Optionen oder eine Kombination aus beiden
den gewünschten Drucksenkenden Effekt erzielen. In diesen Fällen wird
versucht, die Produktion des Kammerwassers so weit zu reduzieren, dass sich
der gewünschte drucksenkende Effekt zeigt und ein Zieldruckbereich erreicht
ist.
Dies ist das Ziel der Cyclophotocoagulation, bei der durch Ablation von
Epithelzellen der Ziliarkörperfortsätze an der Pars Plicata des Ziliarkörpers die
Produktion des Kammerwassers reduziert wird [5, 67].
Thermochirurgische Therapie Cyclophotocoagulation Die Anwendung der transskleralen Cyclophotocoagulation galt bislang meist als
die sogenannte ultima ratio, eine letzte Therapieoption in Fällen in denen
einschließlich der invasiven filtrierenden Operation jede Form von
Behandlungsmöglichkeit ausgeschöpft zu sein schien oder schlechthin versagt
hatte [34, 97, 124]. Typischerweise gehören zu den Patienten diejenigen, bei
denen der IOD sich sowohl medikamentös als auch chirurgisch als nicht
kontrollierbar darstellt, bei denen die chirurgische Intervention sich als überaus
schwierig zeigt oder die einen chirurgischen Eingriff ablehnen [24, 34] aber
auch als primäre Therapieoption bei verschiedenen Glaukomformen ist die
Cyclophotocoagulation eine effektive Methode zur Augeninnendrucksenkung
[62]. Die Cyclodestruktion wird darüber hinaus bei Augen mit eingeschränktem
visuellem Potential oder zur Schmerzreduktion bei Augen ohne jegliches
visuelles Potential verwendet [24, 71], sowie als Therapie bei rubeotischem
Sekundärglaukom, meist bei Patienten mit Zustand nach retinalen
Venenverschlüssen oder bei proliferativer diabetischer Vitreoretinopathie.
15
1.2. Cyclodestruktion
1.2.1. Geschichte der Cyclodestruktion Die Cyclodestruktion zielt auf die partielle Atrophie des sekretorischen nicht-
pigmentierten Ziliarepithels der Pars Plicata des Ziliarkörpers und damit auf
eine Reduktion der Kammerwasserproduktion [103]. Die frühen
cyclodestruktiven Verfahren umfassten die nichtpenetrierende Cyclodiathermie
nach Weve 1933 [119], die penetrierende Cyclodiathermie nach Vogt 1936
[112] und die Cycloelektrolyse entwickelt von Berens im Jahr 1949 [9]. Im Jahr
1950 zog Bietti als erster die Cryocoagulation in Betracht [11]. Auch Krwawicz
beschäftigte sich intensiv mit der Wirkung von extremer Kälte auf verschiedene
okuläre Strukturen, unter anderem auf den Ziliarkörper [63]. Wenig später
lieferte DeRoetth Ergebnisse seiner Untersuchungen, die zeigten, dass sich die
Cyclocryocoagulation als effektiv in der Drucksenkung bei Patienten mit POWG
erwies [29]. Bellows et al. zeigten in einer Studie von 1973, dass ca. 75% von
Patienten mit POWG über ein Jahr oder länger nach Cyclocryocoagulation
einen IOD von 19mmHg oder weniger halten konnten [8].
Im Jahr 1985 berichtete Shields hingegen, dass bei Patienten die eine
Cyclocryocoagulation erhalten hatten zwar in 64% der Fälle eine adäquate
Druckkontrolle vorweisen konnten, es jedoch auch in 17% der Fälle zu einer
phtisis bulbi und in 69% zu einem signifikanten Verlust der Sehschärfe kam
[99]. Verschiedenste Faktoren scheinen bei der offenbar schwierig zu
stellenden Erfolgsprognose eine Rolle zu spielen, wie z.B. das Alter des
Patienten und die Glaukomform, sowie der Einbezug benachbarter Gewebe
und eine individuelle Antwort auf den Entzündungsreiz als post-operative
Komplikation [99]. Daher ist die Cyclocryocoagulation, wegen der meist
auftretenden postoperativen Schmerzen und signifikanten Entzündungen, die
gelegentlich zu ausgeprägten hinteren Synechien und chronischem
Augenbrennen führten [103], trotz verschiedener Versuche einer Modifikation
der Verfahrensweise zur Reduktion von postoperativen Komplikationen
zunehmend unbeliebter geworden.
16
1.2.2. Cyclophotocoagulation
Geschichte der Cyclophotocoagulation Im Jahr 1961 entdeckten Weekers et al. das Medium Licht als cyclodestruktives
Element, indem sie es in Form von xenon arc Photocoagulation über dem
Ziliarkörper transskleral applizierten [117]. Es war die Einführung des Lasers,
einer Quelle monochromatischen und kohärenten Lichts, das letztlich zur
Etablierung der Cyclophotocoagulation als moderne Alternative zu früheren
cyclodestruktiven Prozeduren führte.
Smith und Stein, sowie Vucicevic et al. berichteten 1969 von Ihren ersten
Erfahrungen mit einer CPC unter Anwendung eines Rubin- und eines
Neodymium (Nd) Lasers bei Kaninchen [101, 113]. 1972 führten Beckman et al.
eine transskleralen CPC mit einem Rubinlaser beim Menschen durch, mit
einem Nd:glass Laser 1973 und im Jahr 1985 Beckman et al. sowie Wilensky
mit einem 1064 nm Nd:YAG Laser [5-7, 118, 123]. Lediglich die bessere
Verfügbarkeit des Nd:YAG Lasers war verantwortlich dafür, dass diese
Anwendung der CPC sich weit verbreitete.
Anfang der neunziger Jahre wurde dann zunehmend der cw-810 nm
Diodenlaser eingesetzt [2, 4, 16, 50, 83, 94]. Der 810 nm Diodenlaser ist
aufgebaut aus zwei lichtemittierenden Dioden die zusammen auf einer
Wellenlänge von 810 nm arbeiten [103]. Mitte der neunziger Jahre wurden auch
alternativ der cw-647 nm Kryptonlaser [52, 59] und der cw-670 nm Diodenlaser
für die Nutzung zur CPC eingeführt. Der 810nm Diodenlaser ist jedoch heute
weiter verbreitet.
Wege der Laserenergie zum Ziliarkörper Die Laserenergie kann auf verschiedene Weise an ihr Ziel, den Ziliarkörper
gebracht werden. Zum einen von der Spaltlampe aus über die Luft und durch
die Sklera zum Ziliarepithel. Diese Methode wird als non-contact CPC
bezeichnet, hat aber heutzutage überwiegend an Bedeutung verloren. Die
Methode, die heute am weitesten verbreitet scheint ist die sog. contact CPC.
Über eine fiberoptische Sonde, die limbusnah unmittelbar auf die Bindehaut
und Sklera aufgesetzt wird, gelangt die Energie konzentriert und mit größerer
Präzision als bei der non-contact Methode zum Ziliarepithel. Andererseits
17
wurden unter Anwendung einer contact CPC auch vermehrt nicht-
therapeutische Nebeneffekte beobachtet, die bei der non-contact CPC nicht
oder in geringerer Ausprägung zu beobachten waren [108].
Sklerale Transillumination (Diaphanoskopie) Um eine möglichst genaue Treffsicherheit bei der Ablation zu erreichen, bedarf
es unbedingt einer korrekten Platzierung der Diodenlaser-Sonde über dem
Ziliarepithel auf der Sklera [1, 12, 15, 17, 47, 70, 96]. Der Ziliarkörper ist nicht
unbedingt bei allen Augen an der gleichen Stelle zu lokalisieren und der zu
wählende Abstand zum Limbus kann mit der axialen Länge des Bulbus
variieren [40]. Aus diesem Grund wird empfohlen zur genauen Lokalisierung
der Ziliarkörperfortsätze eine sklerale Transillumination durchzuführen [98]. So
hat sie sich als wichtige diagnostische Maßnahme binnen kürzester Zeit als
Routineuntersuchung vor jeder CPC durchgesetzt [13, 58, 75], auch wenn es
Ophtalmochirurgen gibt, die sich diese Untersuchung für spezielle Fälle, wie
z.B. eine atypische Anatomie des Ziliarkörpers beim kongenitalen Glaukom
oder bei Patienten mit Limbusanormalitäten vorbehalten [14, 102].
non-contact CPC Für die Anwendung einer non-contact Nd:YAG Laser CPC wird keine Sonde
verwendet. Der Patient wird im Sitzen an einer mit einem Nd:YAG Laser
ausgestatteten Spaltlampe behandelt. Eine besondere Herausforderung an den
Operateur stellt hierbei das Zielen und Fokussieren auf die gewünschte Stelle
hinter dem Limbus dar. Die effektivste Koagulation am Ziliarkörper konnte bei
einem Limbusabstand von 1mm - 1,5mm (1mm temporal und nasal, 1,5mm
superior und inferior) und mit einer Energie von 7 - 8 Joule erreicht werden [47].
Schuman und Puliafito empfohlen 1990 in ihren Richtlinien eine 360°
Behandlung mit 8 Laserherden pro Quadrant unter Aussparung der 3 und 9
Uhr Position, einer Energie von 8 Joule und einer Applikationszeit von 20 ms
[95]. Für die Nachbehandlung bleiben die Parameter dieselben, allerdings sollte
die Herdzahl hier um die Hälfte reduziert werden. Ein Vergleich der 360° mit
einer 180° Behandlung ergab, dass der gewünschte Zieldruck bei beiden
18
Verfahren gleichermaßen erreicht werden konnte, jedoch bei der 180°
Behandlung mehr Nachbehandlungen benötigt wurden [48].
contact CPC mit dem 810 nm Diodenlaser Bei der contact CPC wird die Laserenergie über eine fiberoptische Sonde
transportiert. Weit verbreitet für die 810nm Diodenlaser CPC ist die
Verwendung einer G-probe (Iris Medical Instruments Inc; Mountain View, CA,
USA). Die Fußplatte dieser G-Probe ist leicht concav gekrümmt, um sich der
Sklera beim Kontakt optimal anzupassen. Zentral an der Fußplatte zeigt sich
die Spitze eines 600µm starken Faserleiters der um 700µm aus dem Endstück
hervorragt und durch Impression der oberflächlichen Konjunktiva und der
Sklera die Fortleitung der Laserenergie zu fördern vermag [13, 33, 41, 58, 61,
75, 91, 102]. Die G-Probe ist so gefertigt, dass der Limbusabstand nicht
gemessen werden muss [71]. Bei bündiger Platzierung der Sonde mit dem
Limbusrand befindet sich der Lichtleiter 1,2mm im Abstand zum Limbus und der
Laserstrahl parallel zur Sehachse [61]. Die Laserherde können so platziert
werden, dass man die Seite der 4mm breiten Fußplatte an dem Zentrum des
zuvor applizierten Laserherdes ansetzt, um dadurch einen 2mm breiten
Sicherheitsabstand zwischen den Laserherden zu gewährleisten.
Mit Energien zwischen 1,25 und 3 Watt und eine Impulsdauer von 1,5 bis 2
Sekunden werden zwischen 10 und 40 Herde unter Aussparung der 3 und 9
Uhr Position appliziert [13, 33, 61, 91, 102]. Es ist üblich über die ganze 360°
Zirkumferenz zu lasern, auch wenn einige Autoren zur Vermeidung einer
Hypotonie hierbei ein bis zwei Quadranten auslassen [61, 102]. Sowohl die
Zahl der applizierten Herde als auch die Wahl der einbezogenen Quadranten
können individuell gewählt werden [13, 126]. Bei wiederholter Behandlung
können sowohl die Herdzahl, als auch die Energie an die bereits erzielte
Druckreduktion angepasst werden [13, 126].
19
1.2.3. Übertragung und Aufnahme der Laserenergie am Ziliarepithel
Die Laserenergie wird resorbiert durch die Melaningranula, die sich dicht
konzentriert am Pigmentepithel des Ziliarkörpers finden lassen [5, 23, 92]. Die
durch die Melanin Granula aufgenommene Energie wird in Hitze umgewandelt,
was zur thermalen Schädigung und damit zur Denaturierung von Proteinen und
Inaktivierung von Enzymen führt [110]. Auf ihrem transskleralen Weg passiert
die Laserenergie sowohl die Konjunktiva, als auch die Sklera und den stark
vaskularisierten Ziliarmuskel, bevor sie das Ziliarepithel erreicht. Sofern die
Wellenlänge des Lasers die eben genannten Strukturen gut passieren kann und
gleichsam die Laserenergie gut vom ziliaren Pigmentepithel absorbiert wird,
kann der erwünschte Effekt am Ziliarkörper beobachtet werden, ohne dass
umliegende Strukturen allzu sehr in Mitleidenschaft gezogen werden [110].
Auch die Skleradicke spielt eine wichtige Rolle für die Intensität der
koagulierenden Effekte. So kann bei einer dünnen Sklera eine verstärkte
Wirkung, wiederum bei dickeren Skleren eine Abschwächung der Laserenergie
und damit eine verringerte Ablation des Gewebes beobachtet werden [58].
Demnach ist eine Adaption der zu übertragenden Laserenergie an die
Skleradicke vorzunehmen, um bei unterschiedlich dicken Skleren gleiche
histologische Effekte zu erzielen [82].
Die Aufnahme der Laserenergie durch Melanin findet in pigmentierten Zellen
statt, die besonders an der inneren Oberfläche der Sklera (lamina fusca) [111],
in Pigmentläsionen der Konjunktiva, im Skleramuskel durch vereinzelt
gestreutes Melanin und im Pigmentepithel des Ziliarkörpers zu finden sind [78].
Die Rolle der Gewebspigmentierung bei Cyclophotocoagulation wurde bereits
sowohl experimentell als auch an enukleierten Augen gezeigt, die zuvor mit
Cyclophotocoagulation behandelt worden waren [23, 36]. Es konnte bei Albino
Kaninchen kein histopathologisch sichtbarer Effekt nach non-contact Nd:YAG
CPC festgestellt werden, bei denen keine oder nur geringste Pigmentierung des
Ziliarkörperstromas oder des Ziliarkörperepithels zu finden war. Bei
pigmentieren Dutch-belted Kaninchenaugen hingegen, deren Ziliarkörperstroma
sowie deren Ziliarkörperepithel stark pigmentiert sind, konnte in der selben
Studie eine eindeutige Zerstörung des Ziliarkörpers nach CPC bei gleicher
Energie wie bei den Albinokaninchen verwendet nachgewiesen werden [23].
20
Mit einer Erhöhung der Wellenlänge des Lasers steigt auch die
Laserübertragung durch die Sklera, andererseits aber auch die Streuung der
Laserenergie. Durch eine Erhöhung des Drucks der fiberoptischen Sonde auf
die Bindehaut und Sklera bei der contact CPC kann die Übertragung der
Laserenergie erhöht und die Streuung verringert werden [111]. Im
Infrarotbereich verringert sich darüber hinaus die melaninbedingte Absorption
der Laserenergie mit Erhöhung der Wellenlänge [110]. Ein besserer
cyclodestruktiver Effekt kann bei jenen Lasern beobachtet werden, die trotz
ihrer geringeren transskleralen Übertragung eine bessere Absorption durch
Melanin vorweisen, im Gegensatz zu solchen Lasern, die zwar eine gute
transsklerale Durchgängigkeit zeigen, jedoch eine schlechtere Absorption durch
Melanin [2, 16, 51].
1.2.4. Mechanismus der IOD Senkung Das Ziel der Cyclophotocoagulation ist die Ablation des Epithels der
Ziliarkörperfortsätze an der Pars Plicata des Ziliarkörpers, um die Produktion
des Kammerwassers zu reduzieren [5, 67, 95, 103]. Allerdings konnte ebenso
beobachtet werden, dass eine partielle Ablation auch im Bereich der Pars Plana
und sogar weiter posterior gelegener Gewebestrukturen zu einer Senkung des
IOD führte, und zwar sowohl beim Kaninchen, als auch beim Affen, sowie am
menschlichen Auge [67, 89, 92]. Bei der non-contact Nd:YAG Laser
Cyclophotocoagulation der Pars Plana an enukleierten Menschen- und
Schweineaugen wurde eine Erhöhung des Kammerwasserabflusses
beobachtet, von dem angenommen wurde, er stehe im möglichen
Zusammenhang mit dem transskleralen Abfluß über die Pars Plana, ermöglicht
durch die Zerstörung der neuroepithelialen Barriere [93]. Bei Affen konnte durch
Cyclophotocoagulation der Pars Plana durch contact Nd:YAG Laser der
uveosklerale Abfluß verbessert werden, wohingegen in derselben Studie die
Ablation an der Pars Plicata zu keiner Erhöhung des uveoskleralen Abflusses
führte [67]. Die Verbesserung der Kammerwasserabflussmöglichkeiten darüber
hinaus auch bei Cyclocryocoagulation bestärkt schließlich die Ansicht, daß
cyclodestruktive Behandlungen den unkonventionellen Kammerwasserabfluß
begünstigen [31].
21
Bei der contact Nd:YAG CPC konnte sowohl bei der Anwendung an der Pars
Plana als auch an der Pars Plicata eine signifikante Intraokulardrucksenkung
beobachtet werden, die mit dem Grad des Vorderkammerreizes nach CPC
korreliert. [67] Durch diesen Entzündungsreiz ausgeschüttete Mediatoren wie
Prostaglandin F2a konnte eine Verbesserung des Uveoskleralen Abflusses
beobachtet werden, was man sich seither durch Anwendung topischer
Prostaglandinanaloga in der Glaukomtherapie zunutze macht [27, 28]. Auch die
Veränderung der Ziliarkörpervaskularisation nach Cyclophotocoagulation mit
einem 810nm Diodenlaser wird als synergetischer Faktor in der Senkung des
IOD vermutet [81, 91].
1.2.5. Morphologische Veränderungen am Ziliarepithel, dem Stroma und den Ziliarkörperblutgefäßen
Bei mikroskopischen Untersuchungen behandelter und bald darauf enukleierter
Augen nach transskleraler 810nm contact Diodenlaser CPC konnte bei
Energien zwischen 3.9 und 5.2 Joule ein moderater thermischer Schaden am
Ziliarkörper und eine koagulative Nekrose des pigmentieren und nicht
pigmentierten Epithels beobachtet werden [17]. Bei einer Energie von 7.8 Joule
wurde eine weitläufige thermische Koagulation mit Vakuolisierung und
Schwellung von Kollagenfasern festgestellt [17]. Bei 4 bis 5 Joule wurde eine
Auseinanderreißung des pigmentierten und nicht pigmentierten Epithels, sowie
eine ausgeprägte Koagulation des Ziliarkörperstromas gesehen [91]. Energien
höher als 5 Joule verursachten häufig explosive Gewebeschäden, sogenannte
„Popp“-Effekte [96]. Auch wurde in der frühen postoperativen Phase mittels
Ultraschalls eine Ablösung des Ziliarkörpers beobachtet. Eine Rarifizierung des
kapillären Netzwerks innerhalb der Behandlungszone in der Pars Plana und
Pars Plicata wurde nach 810nm Diodenlaser CPC bei Kaninchen gezeigt [90].
Ebenso konnte eine thermale Koagulation der stromalen Gefäße nach
transskleraler 810nm contact Diodenlaser CPC histologisch beim Kaninchen
bewiesen werden [81]. Während der Continous-Wave Laserapplikation werden
bei Überschreitung des Grenzbereichs zwischen Koagulation und
Gewebeexplosion Popp-Effekte produziert, die für eine intraokuläre uveale
Mikroexplosion stehen [85]. Diese Popp-Effekte können mit einem erhöhten
22
Risiko für postoperative Komplikationen, wie Entzündungsreiz und Entstehung
eines Hyphämas assoziiert werden [86].
1.2.6. Morphologische Veränderungen an umliegendem Gewebe
Konjunktiva Postoperativ wurden leichte Koagulationen an der Bindehautoberfläche
beobachtet, die allerdings zwischen 24 Stunden und 1 Woche postoperativ
remittierten [13, 61, 91].
Sklera Eine sklerale Reaktion bei Energien oberhalb des gewünschten Effekts am
Ziliarkörperepithel auf Cyclophotocoagulation konnte bei Kaninchenaugen [51],
Augen, die kurze Zeit nach Behandlung enukleiert wurden [17] und nach
experimenteller Cyclophotocoagulation an Leichenaugen beobachtet werden
[96]. Hier kam es bei einer Energie von 6.6 Joule zu einer thermisch induzierten
Homogenisierung der skleralen Lamellen nahe dem destruierten Ziliarkörper.
Bei Kaninchenaugen, deren Sklera dünner ist als beim menschlichen Auge
verursachte der 810nm Diaodenlaser direkt an der Stelle, an dem der
Laserherd gesetzt wurde, bei 1.8 Joule eine sklerale Koagulation [81]. In einer
größeren histopathologischen Studie zur 810nm Diodenlaser CPC wiesen 3
von 9 Augen sklerale Vernarbungen auf [72].
Ziliarmuskel In einem Vergleich zwischen der Behandlung mit einem Nd:YAG Laser und
einem 810nm Diodenlaser zeigten sich sowohl videographisch als auch
histopathologisch beim Nd:YAG Laser eine signifikante Destruktion des
Ziliarepithels und eine leichte Beteiligung des darunterliegenden Ziliarmuskels,
während bei dem 810 nm Diodenlaser eine geringere Koagulation des
Ziliarkörpers, aber eine weitaus deutlichere Destruktion des Ziliarmuskels zu
23
beobachten war [100]. Bei der Behandlung mit dem Nd:YAG Laser wurde
hierbei eine 2- bis 3-fach höhere Energie bei gleicher Zeit von 2 Sekunden
gewählt. Eine weitere Untersuchung von enukleierten Augen, die zuvor mit dem
810nm Diodenlaser behandelt worden sind, war der Ziliarmuskel ausgeprägt
destruiert [72].
Retina in einer Studie von Myers et al 1998 wurde an 4 Augen das Ausmaß der
Energiestreuung mit Erreichen des hinteren Pols untersucht. Hierbei wurden die
Untersuchungsergebnisse der Behandlung mit einem non-contact Nd:YAG
Laser, einem contact Nd:YAG Laser und einem 810nm contact Diodenlaser
verglichen. Bei allen drei Lasern konnte am hinteren Pol 3-5% der Laserenergie
als Streustrahlung gemessen werden. Die Intensität der Strahlung lag im Mittel
mit 440mJ im tolerablen Bereich der Guidelines der American Conference of
Industrial Hygienists (ACGIH) [77]. Die klinische Signifikanz gilt noch weiter zu
erörtern. Die Arbeitsgruppe um Wagenfeld et al. 2009 führte eine Studie zu
möglichen vitreoretinalen Affektionen durch Cyclophotocoagulation durch,
insbesondere mit einem Fokus auf die postoperative Entstehung eines
Makulaödems oder einer epiretinalen Gliose. Untersucht wurden retrospektiv
850 Patienten, mit insgesamt 1693 CPC-Behandlungen, von denen 20
Patienten (2.4% der gesamten Patienten, 1.2% der gesamten Behandlungen)
sich nach CPC zwischen 2004 und 2008 innerhalb ca. eines Jahres einer
vitreoretinalen chirurgischen Intervention unterziehen mussten. Schwerere
vitreoretinale Komplikationen zeigten sich nur bei Patienten, die vor der ersten
CPC Behandlung mehrfach operiert worden waren und Begleitdiagnosen wie
diabetische Retinopathie (DRP), altersbedingte Makuladegeneration (AMD),
Uveitis oder einen Zustand nach Netzhautchirurgie vorwiesen [114].
24
1.2.7. Mechanismus des Therapieversagens Regeneration des Ziliarepithels, eine Umkehrung erhöhten uveoskleralem
Abflusses, der Rücklauf eines Entzündungsreizes und Revaskularisation des
Ziliarkörpers wurden mit der Fragestellung untersucht, welche Mechanismen für
den Wiederanstieg des Intraokulardrucks verantwortlich sein können [91, 109].
Hierbei wurden von verschiedenen Arbeitsgruppen an enukleierten Augen nach
erfolgloser Cyclophotocoagulation eine moderate Hyperplasie der pigmentierten
und nicht-pigmentierten Ziliarkörperfortsätze beobachtet [70]. Wallend et al.
beschrieb regeneriertes Ziliarepithel, das seiner histologischen Erscheinung
nach nicht-funktional gewesen wäre, was einen Wiederanstieg des
Intraokulardrucks nicht erklären konnte. In einem Auge war offenbar die
Laserenergie zu weit posterior zum Tragen gekommen, sodass die kurzlebige
IOD-Reduktion wahrscheinlich in einer frühen Umkehr des erhöhten
uveoskleralen Abflusses begründet lag [115]. Untersuchungen der
Ziliarkörpergefäße bei Kaninchen 12 Wochen nach 810nm contact CPC zeigte
Gefäßeinsprossung an den Laserherdrändern sowohl an der Pars Plana, als
auch an der Pars Plicata [90]. Auf die selbe Weise wurde eine, wenn auch
unvollständige, Regeneration des ziliaren Kapillarnetzes 7 Monate nach
Nd:YAG CPC festgestellt [109]. Welche weiteren Faktoren hier die
Mechanismen beeinflussen gilt es in weiteren Langzeitstudien noch zu
untersuchen.
25
2. Arbeitshypothese
Das Hauptproblem der Cyclophotocoagulation liegt in dem schlecht
vorhersagbaren Ausmaß der Drucksenkung durch Laserkoagulation des
Ziliarkörperepithels und der nicht vollständig geklärten Wirkweise der
Cyclophotocoagulation. Dies scheint nach bisherigem Wissensstand
multifaktoriell bedingt. Problematisch ist die Applikation relativ zu vieler
Laserherde und die damit überschießende und irreversible Drucksenkung, die
folglich zur persistierenden Hypotonie und damit zu einer Phtisis Bulbi und zum
Verlust des Auges führen kann. In zahlreichen Studien in denen Patienten mit
verschiedenen Glaukomformen retrospektiv untersucht wurden, konnte bisher
keine Dosis-Wirkungs-Beziehung nachgewiesen werden. Zu viele Variablen wie
z.B. Voroperationen, unterschiedliches Tropfverhalten der Patienten, eine
interindividuell unterschiedliche Zahl topisch wirksamer Medikamente und die
Glaukomform erschwerten bisher eine einheitliche Aussage über eine mögliche
Dosis-Wirkungs-Beziehung.
In der vorliegenden Arbeit wurde daher anhand eines Tiermodels an einer
möglichst homogenen Gruppe gesunder Kaninchen eine solche Dosis-
Wirkungs-Beziehung untersucht, indem man versuchte unter Ausschluss
möglichst vieler beeinflussender Faktoren beste Bedingungen hinsichtlich der
Vergleichbarkeit, Stabilität und Zuverlässigkeit der erhobenen Messwerte zu
schaffen. Nachdem die ersten Ergebnisse ein Zusammenspiel mindestens
zweier Mechanismen gezeigt haben, wurde in einer weiteren Versuchsreihe ein
möglicher Einflusses von Prostaglandinen als natürliche
Entzündungsmediatoren nach thermischen Gewebsveränderungen bei
Cyclophotocoagulation auf die primäre Drucksenkung untersucht.
Da in der klinischen Praxis zur Vermeidung einer Hypotonie häufig eine
vorsichtige Behandlung mit wiederholter Vorgehensweise gewählt wird, wurde
des weiteren geprüft, ob sich durch Fraktionierung der insgesamt zu
applizierenden Laserherde auf mehrere Behandlungssitzungen der
drucksenkenden Effekt positiv beeinflussen, sowie das Risiko postoperativer
Komplikationen reduzieren lässt.
26
3. Material und Methoden
3.1. Versuchstiere Zur Validierung der Untersuchungs- und Behandlungsmethoden sowie zur
Dosisanpassung, um für die für die Hauptversuchsreihe möglichst realistische
Bedingungen zu schaffen, wurden in einem Vorversuch fünf gesunde New
Zealand Albino Kaninchen sowie ein gesundes Chinchilla Bastard Kaninchen
verwendet.
Für den Hauptversuch wurden 30 gesunde pigmentierte Chinchilla Bastard
Kaninchen im Lebensalter zwischen drei und acht Wochen gewählt. Weitere
sechs gesunde pigmentierte Chinchilla Bastard Kaninchen mit denselben
Grundvoraussetzungen wurden für die anschließende und ergänzende
Nebenversuchsreihe verwendet. Bezogen wurden die Tiere über die Firma
Charles River Laboratories International, Inc., 251 Ballardvale Street,
Wilmington, MA 01887, USA. Beachtet wurde bei der Wahl der Tiere die
Erstellung einer möglichst homogenen Versuchstiergruppe. Es handelte sich
um gleich verteilt viele männliche wie weibliche Kaninchen, die
geschlechtergetrennt nach vorgeschriebenen Richtlinien im Versuchstierstall
der Universitätsklinik Hamburg gehalten und mit Standardfutter ernährt wurden.
Vor der ersten Untersuchung wurden die Tiere eine Woche in den Käfigen zur
Akklimatisierung und Gewöhnung an Ihr Umfeld ruhen gelassen. Das
Körpergewicht der Tiere lag bei ihrem Eintreffen im Versuchstierstall bei 1,5 –
2,0 kg.
3.2. Genehmigung der Tierversuche Alle im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Versuche an den Kaninchen
erfolgten nach Genehmigung durch die Behörde für Wissenschaft und
Gesundheit nach § 9 Abs. 1 Satz 4 des Tierschutzgesetztes und unter
Beachtung der Deklaration von Helsinki, entsprechend dem Statement der
ARVO zur Nutzung von Versuchstieren in der ophthalmologischen Forschung.
27
3.3. Apparate und Instrumente
3.3.1. Intraokulardruckmessung Zur Intraokulardruckmessung wurde ein Tono-Pen®XL (Medtronic Solan,
Jacksonville, Florida, USA) verwendet (s. Abb. 1a und 1b), da dieser
erfahrungsgemäß trotz anatomischer Divergenzen zum menschlichen Auge im
Vergleich mit anderen Verfahren die genausten IOD Messwerte liefert [66]. Zu
Begin eines Untersuchungstages wurde das Instrument nach Vorgabe des
Herstellers einmalig kalibriert.
Zur Ermittlung eines reliablen Intraokulardruckwertes wurden je Auge drei
Einzelmessungen durchgeführt von denen jeder einzelne eine Testgenauigkeit
mit einer Standardabweichung von ≤ 5% aufweisen musste. Der Mittelwert
dieser drei Messungen wurde dokumentiert und in die Datenauswertung mit
einbezogen.
Bei sämtlichen fotografischen Abbildungen handelt es sich um eigens
angefertigte Bilder.
Abb. 1a: Medtronic Solan Tono-Pen®XL Abb. 1b: Medtronic Solan Tono-Pen®XL
28
3.3.2. Diodenlaser Für die Cyclophotocoagulation wurde ein 810 nm Diodenlaser OcuLight SLx
(Iris Medical Instruments Inc., Mountain View, CA, USA) (Abb. 2) mit einer
Standard G-Probe (Abb. 3) gewählt. Zum Zeitpunkt der Versuchsdurchführung
befand sich das Gerät in einem gewarteten und einwandfreien Zustand. Die
Operationen wurden ausschließlich abends durchgeführt.
Abb. 2: 810nm OcuLight SLx Diodenlaser Abb. 3: Standard G-Probe
3.3.3. Operationsinstrumente Unter Zuhilfenahme folgender Instrumente wurden die einzelnen Operationen
durchgeführt:
1. Lidsperrer für Säuglinge nach Cook (Abb.4)
2. Schielhaken nach Jameson (Abb. 5)
3. Nahtpinzett nach Troutman-Barraquer (Colibri) (Abb. 6)
Abb. 4: Lidsperrer Abb. 5: Schielhaken Abb. 6: Colibri-Pinzette
29
3.3.4. Anästhesie Die Kurznarkose wurde nach Vorgaben und Anleitung des leitenden Arztes des
Versuchstierstalles durchgeführt. Für die Narkose wurde nach
Oberflächendesinfektion der Injektionsstelle mit Cutasept ® F (BODE Chemie
Hamburg) mit einer Butterfly-Kanüle über die Ohrvene mit einer Dosierung von
10mg/Kg KG Propofol Lösung langsam injiziert und im Verlauf der Operation
die eingeleitete Narkose aufrechterhalten.
Zur Lokalanästhesie wurde lokal Xylocain Gel 2% auf Cornea und Conjunctiva
appliziert.
3.3.5. Nachuntersuchung Die Nachuntersuchungen erfolgten morgens und abends mittels einer
Handspaltlampe (HEINE HSL 150®, HEINE Optotechnik, Herrsching,
Germany). Zur Untersuchung wurden die Kaninchen einzeln den Käfigen
entnommen und auf einem Untersuchungstisch bäuchlings platziert. Für die
Augeninnendruckmessung wurde je Auge ein Tropfen Oxybuprocain 1%
Augentropfen zur Lokalanästhesie instilliert. Die Augeninnendruck-Messungen
wurden wie unter 3.3.1. beschrieben durchgeführt und dokumentiert.
3.4. Dosisbestimmung und Vorbereitung Um realistische Bedingungen vergleichbar mit denen am Menschen zu
schaffen, musste zunächst die zu applizierende Energie ermittelt werden, die zu
einem Effekt am Ziliarkörperepithel führt. Hierzu wurde im Vorfeld zur
Lokalisation des Ziliarkörpers einmalig bei einem Chinchilla Bastard Kaninchen
eine Diaphanoskopie durchgeführt. Der Ziliarkörper wurde hier bei einem
Limbusabstand von 1,5mm – 2,0 mm lokalisiert und als repräsentativ für alle
Versuchskaninchen betrachtet. Zur Validierung der Methoden für eine
standardisierte Vorgehensweise während des Hauptversuchs wurden die
Untersuchungs-Techniken und Operationstechniken an fünf New Zealand
30
Albino Kaninchen sowie an einem Chinchilla Bastard Kaninchen durchgeführt
und die Abläufe standardisiert.
Zunächst wurde an beiden Augen eine Cyclophotocoagulation mit
verschiedenen Energieeinstellungen durchgeführt. Die Energie (Joule) wurde
verändert durch zunehmende Applikationsdauer (500ms, 1000ms, 1500ms,
2000ms) bei gleichbleibender Leistung (2000mW). Für jeweils ein Auge wurden
zwei aufeinanderfolgende Energiestufen gewählt und in der oberen und der
unteren Zirkumferenz je 8 Laserherde appliziert. Bei der Applikation wurde auf
das Auftreten von sogenannten „Popp“-Effekten geachtet, die als Zeichen für
eine explosive Gewebsdestruktion stehen und den im therapeutischen Sinne
übertretenen oberen Grenzbereich markieren. Akustisch kann man hierbei ein
leises Knacken oder „Poppen“ wahrnehmen.
Bei den Albino Kaninchen zeigte sich, offensichtlich aufgrund des fehlenden
Pigments, eine ausbleibende Aufnahme der Laserenergie und damit eine
ausbleibender Wirkung am Ziliarkörper mit folglich ausbleibendem
drucksenkenden Effekt. Hiermit konnte gezeigt werden, dass der Grad der
Pigmentierung ein Parameter für die Wirksamkeit der applizierten Laserherde
ist, den andere Autoren bei der Wahl der Energieeinstellungen bei jedem
Patienten mit berücksichtigen [23, 84]. Bei dem Chinchilla Bastard Kaninchen
hingegen war die Wirkung merklich. Bei einer Applikationsdauer kürzer als
1500ms war kein „Popp“-Effekt zu beobachten. Bei einer Applikationsdauer von
1500ms und 2000ms war bei zwei von acht Laserherden ein „Popp“-Effekt zu
verzeichnen.
Für die Hauptversuchsreihe wurden also folgende Energieeinstellungen
vorgenommen:
• Leistung: konstant 2000mW
• Applikationsdauer: 1500 – 2000 ms, individuell je nach Auftreten von
„Popp“-Effekten.
31
3.5. Klassifizierung der Befunde Es wurden insbesondere folgende ophthalmoskopische Befunde als
pathologisch und damit als peri- oder postoperative Komplikation klassifiziert:
Extraokulär
a) Hyposphagma
b) Bindehautchemosis
Intraokulär
a) Vermehrter Vorderkammerzellreiz
b) Hyphäma
c) Hypopyon
3.6. Versuchsaufbau und Durchführung Im Hauptversuch wurde eine Gesamtzahl von 30 Chinchilla Bastard Kaninchen
in fünf Gruppen á 6 Tiere unterteilt. Je Tier wurde immer nur das rechte Auge
therapiert, das Partnerauge diente als Kontrollauge. Für jedes der Tiere wurde
eine Gesamtzahl von je 30 Laserherden festgesetzt, die in unterschiedlichen
Fraktionierungen appliziert wurden. Die Tiere der ersten Gruppe erhielten in der
ersten Sitzung jeweils nur einen Laserherd. Nach einer Woche wurde eine
weitere Behandlungssitzung durchgeführt und die Herdzahl um vier Laserherde
auf nun fünf Herde aufgesättigt. In weiteren Wochenabständen wurde zunächst
um weitere fünf Herde auf inzwischen zehn Herde und anschließen in weiteren
Wochenabständen um jeweils weitere zehn Herde auf insgesamt zwanzig und
schließlich dreißig Laserherde ergänzt. Die zweite Gruppe wurde in der ersten
Sitzung mit fünf Herden antherapiert, die dritte Gruppe mit zehn Herden, die
vierte Gruppe mit zwanzig Herden und jeweils in weiteren Sitzungen analog zur
ersten Gruppe zu einer Gesamtherdzahl von dreißig Laserherden
nachbehandelt. Die fünfte Gruppe mit initial dreißig Herden wurde daher wegen
der erreichten Zielherdzahl in der ersten Sitzung auch nur einmalig behandelt.
Gemessen wurde der Augendruck beidseits zweimal täglich ein und zwei Tage
vor der Erstbehandlung und zweimal täglich in der jeweiligen Woche zwischen
32
den Sitzungen. Nach der letzten Behandlung und erreichter Zielherdzahl von 30
wurde eine weitere Woche zweimal täglich gemessen. Ab dem siebten Tag
nach der letzten Behandlung wurde das Messintervall auf alle drei Tage einmal
täglich verlängert und für weitere sechs Wochen fortgeführt. Alle Laserherde mit einer Anzahl von zehn oder weniger Herden wurden
ausschließlich in der unteren Hemisphäre unter Aussparung der drei und neun
Uhr Position appliziert. Bei höheren Herdzahlen wurde über die komplette
Zirkumferenz jedoch ebenfalls unter Aussparung der drei und neun Uhr Position
gelasert.
In einem weiteren Versuch mit sechs Chinchilla Bastard Kaninchen wurden alle
Kaninchen in einer einzigen Sitzung mit zehn Laserherden pro Auge behandelt.
Es wurden hierbei immer beide Augen gelasert. Alle zehn Herde wurden in der
unteren Hemisphäre unter Aussparung der drei und neun Uhr Position
appliziert. Über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden ab dem ersten
postoperativen Tag am rechten Auge drei mal täglich Dorzolamid Augentropfen
(Truspot®, Chibret-MSD, Munich, Germany) und am linken Auge ein mal täglich
Travoprost Augentropfen (Travatan®, Alcon Pharma GmbH, Freiburg,
Germany) instilliert und der Augeninnendruck ein mal täglich gemessen.
Sechs Wochen nach der letzten Behandlung eines jeden Tieres wurde der
Versuch mit Euthanasie mittels 0,1mg/kg KG Thiopenthal und anschließend
0,3mg/kg KG T61 über die Ohrvene beendet.
3.7. Statistik
3.7.1. Allgemein Alle Messwerte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) wiedergegeben.
Alle errechneten Werte sind als Mittelwert ± Standardmessfehler (SEM)
angegeben. Bei einem p-Wert <0.05 wurde von einer statistischen Signifikanz
ausgegangen. Alle Messwerte wurden auf die zweite Dezimalstelle gerundet.
Waren die p-Werte sehr klein, wurden Sie zum Teil auf die dritte Dezimalstelle
gerundet um gegebenenfalls Tendenzen aufzuzeigen.
33
3.7.2. Dosis-Wirkungs-Beziehung Für die statistische Analyse wurde der Mittelwert der Messungen ein und zwei
Tage vor der Behandlung, sowie der Mittelwert der Messdaten des sechsten
und siebten postoperativen Tages verwendet. Verglichen wurden die
präoperativen und postoperativen Augeninnendruckwerte des jeweils
operierten Auges mit dem Kontrollauge. Die Differenz zwischen prä- und
postoperativen IOD Werten wurde als Augeninnendruckdifferenz (∆-IOD)
definiert. Der Einfluss der Cyclophotocoagulation auf ∆-IOD wurde mit einem
gepaartem, doppelseitigem t-test analysiert. Der Vergleich der ∆-IOD Werte
zwischen den unterschiedlichen Gruppen erfolgte mittels einer Varianzanalyse
(ANOVA). Eine Korrelation zwischen der Anzahl der applizierten Herde und der
relativen Drucksenkung wurde über den Korrelationskoeffizienten nach Pearson
mit SPSS 10.0. geprüft. Aus der Gruppe die 20 Laserherde und aus der Gruppe
die 30 Laserherde erhielten kam es je zu einer massiven postoperativen
Komplikation mit persistierendem ausgeprägtem Hyphäma und einer IOD-
Entgleisung bis zu >50mmHg. Diese beiden Tiere wurden von der statistischen
Auswertung ausgeschlossen.
3.7.3. Prostaglandin-Effekt In einem Nebenversuch mit sechs weiteren Chinchilla Bastard Kaninchen
wurden diese beidseits einmalig mit 10 Laserherden behandelt und nach unter
3.6. genanntem Schema für zwei Wochen nach der Cyclophotocoagulation
lokal behandelt. Einmal täglich wurde wie unter 3.3.1. beschrieben beidseits der
Augeninnendruck gemessen und die IOD Werte zwei Wochen nach der
Cyclophotocoagulation mit einem unpaarigem, doppelseitigem t-test verglichen.
34
3.7.4. Fraktionierte und unfraktionierte Behandlung Für die statistische Analyse wurden die Werte wie unter 3.7.2. beschrieben
verwendet. Verglichen wurde die Gruppe mit sechs Kaninchen die fraktioniert in
drei Einzelsitzungen jeweils 10 Laserherde appliziert bekommen hatten mit der
Gruppe weiterer sechs Kaninchen die in einer einzelnen Sitzung 30 Laserherde
erhalten hatten. Zunächst wurden innerhalb jeder Gruppe die
Ausgangsdruckwerte vor der Behandlung mit den gemessenen Werten eine
Woche nach jeder Behandlung verglichen, sowohl der operierten Augen als
auch der Kontrollaugen. Des Weiteren wurden jeweils die Druckwerte eine
Woche nach jeder Behandlung mit den Druckwerten vor jeder Behandlung auf
eine signifikante Drucksenkung geprüft. Zur Auswertung wurde ein gepaarter
doppelseitiger t-test verwendet.
Der ∆-IOD der fraktioniert behandelten Gruppe wurde eine Woche nach der
letzten Behandlung mit dem ∆-IOD der unfraktioniert behandelten Gruppe mit
einem unpaariger, doppelseitigen t-test verglichen. Ebenso wurden die ∆-IOD
Werte der fraktioniert behandelten Gruppe mit dem ∆-IOD der unfraktioniert
behandelten Gruppe vier Wochen nach dem Therapiebeginn mit einem
unpaariger, doppelseitigen t-test verglichen. Des Weiteren wurden die
postoperativen Komplikationen der fraktionierten und der unfraktionierten
Gruppe miteinander qualitativ und quantitativ in einen Vergleich gestellt.
Da in der klinischen Praxis das Erreichen eines Zieldrucks das primäre
Therapieziel darstellt, wurde nach jeder Behandlung das Erreichen einer vom
Autor definierten Betrags einer Zieldrucksenkung in jeder Gruppe geprüft. Ein
Kaninchen der unfraktionierten Gruppe wurde wegen massiver postoperativer
Komplikationen mit persistierendem ausgeprägtem Hyphäma und
einhergehender Druckentgleisung mit Druckwerten bis zu > 50mmHg von der
statistischen Auswertung ausgeschlossen.
35
4. Ergebnisse
4.1. Dosis-Wirkungs-Beziehung Die ∆-IOD-Werte der Kaninchen aller Gruppen zeigten eine signifikante
Drucksenkung gegenüber dem unbehandelten Partnerauge, dabei wurde von
einem einheitlichen virtuellen ∆-IOD von 0 mmHg präoperativ ausgegangen.
Das größte ∆-IOD wurde aus der Gruppe mit 30 applizierten Herden mit 6,1±
1,4 mmHg ermittelt, aber auch ein einzelner Herd hatte einen drucksenkenden
Effekt mit einem ∆-IOD 0,96 ± 0,37 mmHg und hatte damit die größte relative
Drucksenkung im Verhältnis zur Zahl der applizierten Herde. Diese relative
Drucksenkung nahm mit steigender Herdzahl ab. Eine Datenübersicht gibt die
Tabelle 1, eine graphische Darstellung der effektiven IOD Senkung (nach
Gesamtzahl der während einer Sitzung applizierten Herde) und relativen IOD
Senkung (IOD Senkung pro Herd) geben die Abbildungen 7 und 8.
Tabelle 1: Übersicht der mit unterschiedlichen Herdzahlen behandelten Gruppen mit relativer
Drucksenkung pro Laserherd in mmHg. (5*: je ein Kaninchen musste wegen schwerer
postoperativer Komplikationen aus der statistischen Auswertung ausgeschlossen werden)
Laserherdzahl 1 5 10 20 30
Vor CPC 0,08 ± 0,2 0 ± 0,3 -0,2 ± 0,3 -0,3 ± 0,2 -0,3 ± 0,2
Nach CPC -1,0 ±0,4 -2,6 ± 0,7 -3,4 ± 0,9 -4,7 ± 1,0 -6,1 ± 1,4
p-Wert 0,016 0,005 0,01 0,009 0,011
IOD-Senkung pro Laserherd 0,96 ± 0,37 0,52 ± 0,13 0,34 ± 0,08 0,24 ± 0,05 0,2 ± 0,05
n= 6 6 6 5* 5*
36
Abb. 7: Effektive IOD Senkung nach jeweiliger Laserherdzahl der einzelnen Gruppen
Abb. 8: Relative IOD Senkung pro Laserherd in der jeweiligen Gruppe
IOD
in m
mH
g
Laserherdzahl
IOD
in m
mH
g
Laserherdzahl
37
Eine Woche nach der Behandlung wurde der ∆-IOD jeder Gruppe mit den ∆-
IOD-Werten der einzelnen anderen Gruppen verglichen und jeweils auf einen
signifikanten Unterschied geprüft. Im t-test zeigte sich eine positive Signifikanz
zwischen den Gruppen mit 1 und 5 Herden (p=0,005), 1 und 10 Herden
(p=0,01), 1 und 20 Herden (p=0,002), 1 und 30 Herden (p=0,002), alle übrigen
Vergleiche waren nicht signifikant. Die Varianzanalyse mit dem ANOVA Test
war hochpositiv (p=0,001). Es zeigte sich hierbei eine positive Signifikanz
zwischen den Gruppen mit 1 und 20 Herden, 1 und 30 Herden und 5 und 30
Herden.
Die übrigen Unterschiede zwischen den Gruppen waren nicht signifikant.
Die Streuung der erzielten IOD Senkung nahm mit steigender Herdzahl zu, was
in der relativ zur Herdzahl steigenden Standardabweichung ausgedrückt ist.
(siehe Abbildung 7)
In den Gruppen die mit 20 und 30 Laserherden behandelt wurden kam es bei je
einem Kaninchen postoperativ zu massiven Komplikationen mit IOD
Entgleisungen bis über 50 mmHg. Diese beiden Kaninchen wurden aus der
statistischen Auswertung ausgeschlossen. In einem weiteren Ansatz wurden
alle Gruppen auf eine Korrelation zwischen Zahl der applizierten Laserherde
und der erreichten Drucksenkung ∆-IOD mittels des Korrelationskoeffizienten
nach Pearson untersucht. Der errechnete Korrelationskoeffizient war 0,65
(p<0,01).
4.2. Prostaglandin und CAI In dem Versuch mit sechs weiteren Tieren die mit je zehn Laserherden pro
Auge behandelt und mit Dorzolamid (Trusopt®) am rechten Auge und
Travoprost (Travantan®) am linken Auge postoperativ nachbehandelt wurden
zeigte sich am rechten Auge ein Augeninnendruck von 15,3 ± 0,6 mmHg am
rechten und 16,6 ± 0,7 mmHg am linken Auge. Der zum Vergleich verwendete
unpaarige doppelseitige t-test deckte einen statistisch signifikanten Unterschied
zwischen den beiden Gruppen auf (p=0,036).
38
4.3. Fraktionierte und unfraktionierte Behandlung In dem zweiten Teil der Studie wurden die gemessenen Daten der über drei
Einzelsitzungen mit je 10 Laserherden fraktionierten Gruppe mit denen der in
einer einzelnen Sitzung mit 30 Laserherden unfraktioniert behandelten Gruppe
verglichen und ausgewertet. Zunächst wurden die Daten der einzelnen
Gruppen separat untersucht. Innerhalb der fraktioniert behandelten Gruppe
zeigte sich nach jeder Behandlung eine signifikante Drucksenkung gegenüber
dem Kontrollauge (nach der 1. Sitzung: p=0,011; nach der 2. Sitzung: p=0,001;
nach der 3. Sitzung: p=0,001). Nach der 2. Sitzung war die weitere
Drucksenkung in Vergleich zu der Drucksenkung nach der 1. Sitzung signifikant
(p=0,03). Eine weitere Drucksenkung nach der 3. Sitzung im Vergleich mit der
2. Sitzung war nicht signifikant (p=0,53). Die Drucksenkung der 3. Sitzung
gegenüber dem Effekt nach der 1. Sitzung war stark signifikant (p=0,001). In
der unfraktionierten Gruppe war die Drucksenkung gegenüber dem
Kontrollauge signifikant (p=0,01). Zur Veranschaulichung soll Abbildung 9
dienen. Abbildung 10 bietet eine vereinfachte Übersicht der Werte vor und nach
der Behandlung mit insgesamt 30 Herden in beiden Gruppen. Die
entsprechenden Zahlen-Daten sind in der Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Absolute Werte der Drucksenkungswirkung der fraktioniert und der unfraktioniert
behandelten Gruppen in mmHg
Vor CPC nach 10 Herden nach 20 Herden nach 30 Herden
Fraktioniert, IOD (mmHg) 13,8 ± 0,23 11,2 ± 1,09 8,7 ± 1,23 8,0 ± 1,28
unfraktioniert, IOD (mmHg) 13,7 ± 0,44 8,8 ± 1,62
39
Abb. 9: Fraktionierte und unfraktionierte Behandlungs-Gruppe mit Darstellung der IOD Werte
und der jeweiligen Streuung je eine Woche nach einer Behandlung
Abb. 10: Fraktionierte und unfraktionierte Gruppe jeweils vor und eine Woche nach 30
Laserherden in vereinfachter Übersicht
IOD
in m
mH
g IO
D in
mm
Hg
40
Gegenüber dem jeweiligen Kontrollauge wurde die erzielte Drucksenkung (∆-
IOD) beobachtet und die Werte zwischen den beiden Gruppen mit einem
unpaarigem, doppelseitigen t-test eine Woche nach jeder Behandlung
verglichen. Nach keiner der einzelnen fraktionierten Behandlungen mit je 10
Herden war ein signifikanter Unterschied gegenüber der unfraktionierten
Gruppe festzustellen. Ausgedrückt ist dies in den p-Werten mit p=0,37 nach der
ersten, p=0,08 nach der zweiten und p=0,71 nach der dritten und letzen
Behandlung. Die erreichten Druckwerte waren in beiden Gruppen nach
insgesamt 30 Herden hier nahezu gleich. (siehe Abbildung 9 und 10).
Im unpaarigen doppelseitigen t-test zwischen der fraktioniert behandelten
Gruppe und der unfraktioniert behandelten Gruppe vier Wochen nach
Therapiebeginn zeigte sich ein ebenso wenig signifikanter Unterschied in der
erreichten Drucksenkung beider Gruppen mit einem identischen p=0,71
gegenüber dem Vergleich beider Gruppen eine Woche nach Therapieende.
(Siehe Abbildungen 10 und 11)
Abb. 11: IOD der fraktionierten und unfraktionierten Gruppe jeweils zu Beginn und 4 Wochen
nach Beginn der Therapie
IOD
in m
mH
g
41
Bei beiden Gruppen machte sich ein begleitender leichter IOD-Anstieg des
Kontrollauges nach Behandlung des Partnerauges bemerkbar. In der
fraktionierten Gruppe war der Druckanstieg des Kontrollauges zum
Ausgangswert nach der ersten Behandlung zunächst nicht signifikant (p=0,31),
jedoch nach der zweiten (p=0,038) und dritten Behandlung (p=0,029). In der
unfraktionierten Gruppe war der Unterschied des Kontrollauges zwischen prä-
und postoperativen IOD Werten nicht signifikant (p=0,09) (siehe Abbildung 12).
Abb. 12: IOD des Kontrollauges der jeweiligen Gruppen vor und eine Woche nach der
Behandlung von insgesamt 30 Herden
Hinsichtlich des post-operativen Verlaufs gab es in beiden Gruppen
Komplikationen wie Bindehautchemosis, leichtes Hyposphagma oder milden
Vorderkammerzellreiz. Die schwerwiegendsten Komplikationen konnte man
allerdings nur in der Gruppe der unfraktioniert behandelten Kaninchen finden,
von denen vier Tiere ein ausgeprägtes persitierendes Hyphäma zeigten und
eines mit einer Druckentleisungen bis 50mmHg aus dem Versuch ausscheiden
IOD
in m
mH
g
42
musste. Eine kurze Übersicht der Laserherdzahl-abhängigen postoperativen
Komplikationen soll Tabelle 3 geben.
Tabelle 3: Übersicht der postoperativen Komplikationen der fraktionierte und der
unfraktionierten Behandlungsgruppe
Postoperative Komplikation Fraktionierte Behandlung Unfraktionierte Behandlung
Fibrin in der Vorderkammer 1 3
Hyphäma 1 4
IOD-Entgleisung 1
In der Klinischen Praxis steht bei der Cyclophotocoagulation das Erreichen
eines definierten Zieldrucks im Vordergrund. Anhand der erhobenen Daten
wurden daher Beträge von 3, 4, 5 und 6 mmHg Drucksenkung definiert und
geprüft, bei wie vielen der behandelten Tiere einer jeweiligen Gruppe der
Augendruck um diesen Betrag gesenkt werden konnte. Aus der Tabelle 4 wird
deutlich, dass schon nach der zweiten Sitzung mit insgesamt 20 Herden eine
ähnliche und sogar tendenziell bessere Quote erreicht werden konnte, als in
der unfraktionierten Gruppe mit 30 Herden in einer Sitzung. Nach der dritten
Sitzung auf nun insgesamt 30 Herde, wird der Vorteil der fraktionierten
Behandlung gegenüber der unfraktionierten deutlich.
Tabelle 4: Übersicht der erreichten Druckdifferenzen nach den einzelnen Sitzungen. 6 Tiere
der fraktionierten Gruppe gegenüber 5 Tieren der unfraktionierten Gruppe
Fraktionierte Behandlung Unfraktionierte
Behandlung Betrag der
Zieldrucksenkung 10 Herde +10 Herde +10 Herde 30 Herde
3 mmHg 4/6 6/6 6/6 5/5
4 mmHg 2/6 5/6 6/6 4/5
5 mmHg 1/6 4/6 5/6 3/5
6 mmHg 1/6 3/6 5/6 2/5
43
5. Diskussion
5.1. Dosis-Wirkungs-Beziehung Der erste Teil der Arbeit befasst sich mit der Fragestellung, ob sich eine Dosis-
Wirkungsbeziehung zwischen der Anzahl der applizierten Herde und einem
relativen drucksenkenden Effekt aufzeigen lässt. Anhand der erhobenen Daten
lässt sich auf den ersten Blick eine nahezu lineare Beziehung zwischen der
Anzahl der applizierten Herde und einer relativen Drucksenkung vermuten,
allerdings nur im Vergleich von 5, 10, 20 und 30 Laserherden (siehe Trendlinie
Abbildung 7). Man geht davon aus, dass die IOD Senkung primär in dem
Verlust von Ziliarepithelgewebe und einer damit einhergehenden verminderten
Sekretion von Kammerwasser begründet liegt. Wäre dies der einzige Grund für
den drucksenkenden Effekt der CPC, dann würde man einen durchweg
konstant linearen Druckabfall mit ansteigender Zahl der applizierten Herde
erwarten und einen Schnittpunkt der linearen Drucksenkung bei X-Achse = 0
Herde; Y-Achse = 0 mmHg. Unter Einbeziehung verschiedener Faktoren, wie
der Skleradicke und Elastizität, der Bulbusgröße und Axiallänge haben
Friedland et al. eine Formel publiziert, die dieses lineare Verhältnis innerhalb
physiologischer Grundvoraussetzungen darstellt:
(∆p(t) = IOD Differenz, p = IOD (mmHg), α = elastische Konstante (cm-2), ∆v(t) =
Volumendifferenz, (µl), r = Radius (cm) [39].
Eine durch anatomische Veränderungen bedingte lineare Drucksenkung durch
verminderte Sekretion von Kammerwasser bei mehr als fünf Laserherden
scheint plausibel durch die Friedmann-Gleichung erklärt.
Interessanter Weise war jedoch die größte relative Drucksenkung bei einem
einzelnen Herd zu finden, und wenn man die virtuell fortgesetzte Trendlinie
(siehe Abbildung 7) beobachtet, so fällt auf, dass sie mit X = 0 Herde die Y-
Achse bei 1,95 mmHg schneiden würde. Somit drängt sich die Annahme
weiterer Nebeneffekte oder zumindest eines Nebeneffekts der CPC auf, der für
44
eine zusätzliche Drucksenkung verantwortlich ist und die relativ hohe
Drucksenkung schon nach nur einem Herd erklärt. In der Literatur ist mehrfach
beschrieben, dass neben der Destruktion von Ziliarkörpergewebe und dessen
drucksenkender Effekt auch eine Begleitdestruktion von umliegendem Gewebe
zur vorübergehenden Drucksenkung führen kann [23, 28, 36]. Dies liegt nach
Meinung vieler Autoren in der Ausschüttung von Entzündungsmediatoren,
insbesondere von Prostaglandinen begründet, die seit dieser Erkenntnis
erfolgreich medikamentös zur lokale Augeninnendrucksenkung in Form von
Augentropfen verwendet werden [23, 25, 28, 32, 107].
Zur Untersuchung inwiefern Prostaglandine eine tragende Rolle bei der
primären Drucksenkung nach CPC spielen wurden in einer Versuchsreihe mit
weiteren sechs gesunden Chinchilla Bastard Kaninchen gleichen Gewichts und
Alters je beide Augen mit je 10 Laserherden behandelt und postoperativ über
einen Zeitraum von zwei Wochen ab dem ersten postoperativen Tag am
rechten Auge mit drei mal täglich Dorzolamid Augentropfen (Truspot®, Chibret-
MSD, Munich, Germany) und am linken Auge einmal täglich mit dem
Prostaglandinderivat Travoprost Augentropfen (Travatan®, Alcon Pharma
GmbH, Freiburg, Germany) nachbehandelt.
Das linke, mit Travatan® behandelte Auge zeigte hier bei allen Tieren nach
zwei Wochen einen statistisch signifikant höheren Augendruck als das rechte
mit Trusopt® behandelte Auge (p = 0.036). Setzt man voraus, dass durch die
Cyclophotocoagulation Prostaglandine ausgeschüttet werden, durch die der
Augendruck bereits gesenkt wird und bei der Beobachtung, dass sich durch
zusätzlich topisch angewandte Prostaglandine der IOD nicht so gut zu senken
scheint, wie durch die Trusopt® Augentropfen am Partnerauge, so lässt sich
annehmen, dass durch eine Sättigung von Prostaglandinrezeptoren das
zusätzliche Prostaglandinderivat Travatan® keine oder nur wenig Wirkung
gegenüber dem am Partnerauge applizierten Trusopt® zeigt. Sollte es eine
solche Sättigungskurve geben und geht man davon aus, dass Prostaglandine
immer nach einer Cyclophotocoagulation ausgeschüttet werden und dass sie
eine zentrale Rolle bei der initialen Drucksenkung nach einer CPC spielen, so
lässt sich erklären, warum auch mit steigender Herdzahl die relative
Drucksenkung nahezu linear bleibt. Wann genau die Wirkung oder
Nachwirkung der ausgeschütteten Prostaglandine nachlässt und sich ein allein
45
der Cyclodestruktion zuzuschreibender Effekt am Auge einstellt ist ungewiss.
Um diese Annahmen zu belegen und die damit verbundenen Fragen zu
beantworten ist jedoch mit n = 6 Kaninchen pro Gruppe die Zahl der
untersuchten Tiere zu klein und müsste in weiteren Untersuchungen in
größerem Umfang geprüft werden. Auch spielt bei dieser Theorie sicherlich der
anatomische Unterschied zwischen dem Kaninchenauge und dem humanen
Auge eine Rolle und kann daher lediglich als Denkansatz für weitere Studien
gelten.
Betrachtet man darüber hinaus die Tatsache, dass bei geringerer Zahl während
einer Sitzung applizierter Herde der drucksenkende Effekt pro appliziertem
Herd größer ist als bei höherer Herdzahl, muss man annehmen, dass es noch
weitere Faktoren geben muss, die bei der Drucksenkung eine zentrale Rolle
spielen. Nicht zu vernachlässigen ist die Tatsache, dass in dieser Studie
gesunde Kaninchen ohne vorbestehende Druckproblematik oder
Vorbehandlung untersucht wurden und dass sich hieraus keine eindeutige
Aussage darüber machen lässt, wie sich die Druckverhältnisse nach einer CPC
bei verschiedenen Glaukomformen und –stadien beim Menschen darstellen, die
in den meisten Fällen auf verschiedene Weise bereits vorbehandelt wurden.
Auch wurde in der Literatur beschieben, dass der Grad der Pigmentierung des
Ziliarkörpers bei dem Ausmaß des Effekts eine Rolle spielt [23]. Offensichtlich
scheint, dass bei besser absorbierter Energie dadurch ein stärker ausgeprägter
Effekt am ziliaren Pigmentepithel entsteht der unmittelbar zu einer
Drucksenkung führt. Möglich jedoch ist auch, dass es durch eine stärkere
Gewebsdestruktion zu einem hämorrhagisch oder iridozyklitisch bedingten
Druckanstieg oder sogar zu einer Druckentgleisung kommt.
Es handelt sich also um multiple Komponenten, die bei der erzielten
Drucksenkung mit in Betracht gezogen werden müssen: Pigmentierungsgrad,
Kompensatorische Mechanismen, Sekretionsverlust und eine
pharmakologische Komponente scheinen hier die wichtigsten zu sein.
46
5.2. Fraktionierte vs. unfraktionierte Behandlung Die Frage, ob eine gesamte Zielherdzahl in einer einzelnen Sitzung oder aber
in mehreren Einzelsitzungen appliziert werden sollte, welche Argumente für
eine fraktionierte und welche für eine unfraktionierte einmalige Sitzung
sprechen, stellt sich aufgrund der verschiedenen Beobachtungen die während
der ersten Versuchsreihe gemacht wurden und aufgrund der Erkenntnisse zu
denen man anhand der Ergebnisse der Versuchsreihe kommt. Die Antwort auf
diese Frage scheint ebenfalls multifaktoriell.
Klinisch fällt zunächst auf, dass wie oben dargestellt, die Gruppen, die initial mit
20 oder 30 Herden behandelt wurden, die höchste Komplikationsrate
aufwiesen. Zwei Tiere aus diesen beiden Gruppen mussten sogar wegen nicht
beherrschbarer Augendruckentgleisungen aus der statistischen Auswertung
genommen werden. Bei den Tieren die zunächst 1, 5 oder 10 Herden erhielten,
wurden wenige Komplikationen in Form von intraokulären Reizzuständen mit
Fibrin (n=1) und Hyphäma (n=1) ohne eine jeweilige Druckentgleisung
beobachtet. Auch nach mehreren Einzelsitzungen stieg die Komplikationsrate in
der fraktionierten Gruppe nicht an, was klinisch für eine bessere
Beherrschbarkeit der postoperativen Komplikationen und dadurch für mehr
Sicherheit für den Patienten spricht.
Die beste Vergleichsmöglichkeit zwischen einem fraktioniertem und einem
unfraktioniertem Schema bietet sich aufgrund der gleichmäßigen Aufteilung in
der Wahl der Gruppe mit 3 Einzelsitzungen mit je 10 Laserherden und der
Gruppe mit den unfraktioniert in einer Sitzung applizierten 30 Laserherden.
Die Ergebnisse dieses Vergleichs haben bei beiden Gruppen eine
vergleichbare und gegenüber dem Ausgangswert gleichsam signifikante
Drucksenkung nach insgesamt 30 Laserherden gezeigt, sowohl 4 Wochen nach
Therapiebeginn als auch eine Woche nach Therapieende. Den größten Effekt
in der fraktioniert behandelten Gruppe zeigten die ersten zehn Herde, die die
relativ größte Drucksenkung nach sich führten. Etwas weniger aber dennoch
effektiv hinsichtlich der Drucksenkung war die zweite und dritte Sitzung mit
jeweils zehn weiteren Herden. Im Vergleich war der nahezu gleiche Druckwert
nach der zweiten Sitzung erreicht wie in der einmalig mit 30 Herden
behandelten Gruppe. Wie oben bereits besprochen drängt sich auch hier
wieder die Vermutung auf, dass mindestens eine weitere drucksenkende
47
Komponente bei der Cyclophotocoagulation eine nahezu tragende Rolle spielen
muss. Die in den Ergebnissen beschriebene Streuung der gemessenen Werte
nach jeder Behandlung zeigt, dass diese offenbar mit steigender Herdzahl
ebenfalls steigt, was als ein sichereres Erreichen eines definierten Zieldrucks in
der fraktioniert behandelten Gruppe gewertet werden kann. Eine genaue
Prüfung dieser Vermutung ist tabellarisch und im Kontext bereits vorgenommen
worden (siehe 4.3. Tabelle 4). Die Ergebnisse belegen ein sichereres Erreichen
eines definierten Zieldrucks in der Gruppe der fraktioniert behandelten Tiere
spätestens am Ende der Therapie mit insgesamt 30 Laserherden was klinisch
einen großen Vorteil gegenüber der unfraktioniert behandelten Gruppe
bedeutet.
Bereits kurze Zeit nach der Behandlung mit insgesamt 30 Laser-CPC-Herden
zeigte sich ein diskreter Wiederanstieg des Augendrucks der Kaninchen beider
Gruppen, der sich im weiteren Nachbeobachtungszeitraum weiter fortsetzte.
Diese Beobachtung zeigt, dass es offenbar auch regulative und
kompensatorische Mechanismen gibt, die für einen solchen Wiederanstieg des
Augendrucks verantwortlich sind. Diese Beobachtung wurde schon von
anderen Autoren gemacht, sowohl klinisch als auch histologisch und
experimentell. Es wurden eine mögliche Regeneration des Ziliarepithels, eine
Umkehrung erhöhten uveoskleralem Abflusses, der Rücklauf eines
Entzündungsreizes und Revaskularisation des Ziliarkörpers als mögliche
Ursache für diesen Wiederanstieg des IOD untersucht. Die Ergebnisse dieser
Untersuchungen waren sehr unterschiedlich und werden kontrovers diskutiert
[70, 91, 109]. Erneut ist gezeigt, dass die Kalkulierbarkeit eines anhaltenden
Zieldrucks eine komplexe Variable darstellt, welche die Vorhersagbarkeit der
Effektivität der Therapie erschwert. Interessanterweise kam es auch am
Kontrollauge nach Behandlung des primären Auges zu einem leichten
begleitenden Anstieg des IOD in beiden Gruppen. Es drängt sich zudem also
die Frage auf, ob es auch systemische Mechanismen oder andere regulative
Zusammenhänge gibt, die auf eine Wiederherstellung der organischen
Normalfunktion des Auges, beziehungsweise des Ziliarepithels nach
Cyclophotocoagulation und somit auf Wiederherstellung des „gewohnten“
Augeninnendrucks zielen. Eine sichere Antwort auf diese Frage konnte bisher
und auch im Rahmen dieser Arbeit leider nicht gefunden werden.
48
In allen zukünftigen Untersuchungen sollte weiterhin das grundsätzliche
Bestreben bestehen, möglichst viele den Verlauf der IOD Entwicklung
beeinflussende Faktoren aufzudecken und in die Kalkulation der
Dosisbestimmung und der Applikationsform der CPC mit einzubeziehen. Im
Rahmen dieser Arbeit konnten Fragen beantwortet, neue Fragen aufgedeckt
und neue Denkansätze für weitere Studien gewonnen werden. Leider erlaubt
der relativ kleine Rahmen, der in dieser Arbeit erfolgten Versuchsreihe und die
Tatsache, dass es sich hierbei aus ethischen Gründen um ein Tiermodel
handelte, nicht die Beantwortung aller alten und neuen Fragen. Insbesondere
Die gewonnenen Erkenntnisse sollten jedoch als Denkansatz dienen und
Gegenstand zukünftiger im größeren Umfang betriebener Nachforschungen
und Experimente sein.
49
6. Zusammenfassung
Die Beherrschung komplizierter und therapieresistenter Augeninnendruck-
situation bei verschiedensten Glaukomformen stellt auch heute noch eine große
Herausforderung an jeden Ophthalmologen dar. Die Cyclophotocoagulation ist
in vielen Fällen eine gute Therapiealternative, insbesondere bei anderweitig
unbeherrschbaren Augeninnnendruckwerten. Schwere Beherrschbarkeit von
Komplikationen wie Druckentgleisungen oder auch eine überschießende
Drucksenkung bis zur persistierenden Hypotonie und Phtisis bulbi sind auf die
schlechte Steuerbarkeit der Cyclophotocoagulation zurückzuführen, da bislang
keine sichere Dosis-Wirkungs-Beziehung definiert werden konnte.
Trotz der Wahl einer möglichst homogenen Gruppe gesunder Versuchtiere
zeigte sich im Verlauf der Untersuchungen dieser Arbeit, dass offenbar immer
noch eine nicht eindeutige Zahl unabhängiger Variablen auf die Wirkung der
Cyclophotocoagulation Einfluss nimmt, die leider auch immer noch nicht sicher
aufgedeckt werden konnten. Der Zusammenhang zwischen der Dosis und der
Wirkung bei der Cyclophotocoagulation ist komplex und erlaubt aufgrund vieler
beeinflussender Co-faktoren keine eindeutige Aussage über eine Dosis-
Wirkungs-Beziehung der CPC. Nichtsdestotrotz konnten einige wertvolle
Erkenntnisse gewonnen werden. Es konnte gezeigt werden, dass mit
steigender Laserherdzahl die Wirkung pro Laserherd nachlässt und dass die
ersten applizierten Laserherde die größte Wirkung haben. Unter anderem
scheint die lokale Ausschüttung von Prostaglandinen bei der IOD-Senkung
eine wesentliche Rolle zu spielen.
Der Vergleich zweier Therapieschemata zeigte ein sichereres Erreichen eines
definierten Zieldrucks bei weitaus weniger postoperativen Komplikationen in
einer fraktioniert behandelten Gruppe gegenüber einer unfraktioniert
behandelten Gruppe auf und kann als Erkenntnis für weitere klinische
Untersuchungen herangezogen werden. Unabhängig von der nicht eindeutig
geklärten Frage einer Dosis-Wirkungs-Beziehung lässt sich basierend auf den
Ergebnissen der vorliegenden Arbeit eine fraktionierte Behandlung als für die
klinische Praxis zu empfehlendes Therapieregime mit guter
Augeninnendrucksenkung bei niedriger Komplikationsrate postulieren.
50
7. Anhang
7.1. Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung
ALTP Argon Laser Trabekuloplastik
ANOVA Analysis of Variance
CAI Carbonic Anhydrase Inhibitor
CPC Cyclophotocoagulation
cw continuous wave
∆-IOD Differenz des IOD
EGS European Glaucoma Society
GAT Goldmann Applanationstonometer
HRT Heidelberg Retinotomograph
Inc. Incorporated
IOD Intraokulardruck
mg/kg KG Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht
mmHg Millimeter Quecksilbersäule
n= Anzahl
ND:YAG Neodym : Yttrium-Aluminium-Granat
NFA Nerve Fibre Analyzer
nm Nanometer
OCT Okuläre Cohärenz Tomographie
o.g. oben genannte/es/er/en
RNFS Retinale Nervenfaserschicht
SAP Standardisierte automatisierte Perimetrie
SEM Standard Error of the Mean
SITA Swedish Interactive Thresholding Algorithm
SPSS Statistical Package for the Social Sciences
s. siehe
s.o. siehe oben
Tab. Tabelle
vs. versus
51
7.2. Literaturverzeichnis
1. Allingham RR, et al., Probe placement and power levels in contact
transscleral neodymium:YAG cyclophotocoagulation. Arch Ophthalmol,
1990. 108(5): p. 738-42.
2. Assia EI, et al., A comparison of neodymium: yttrium aluminum garnet
and diode laser transscleral cyclophotocoagulation and cyclocryotherapy.
Invest Ophthalmol Vis Sci, 1991. 32(10): p. 2774-8.
3. Bahar I, et al., Non-penetrating deep sclerectomy for glaucoma surgery
using the femtosecond laser: a laboratory model. Br J Ophthalmol, 2007.
91(12): p. 1713-4.
4. Balles MW and Puliafito CA, Semiconductor diode lasers: a new laser
light source in ophthalmology. Int Ophthalmol Clin, 1990. 30(2): p. 77-83.
5. Beckman H, et al., Transscleral ruby laser irradiation of the ciliary body in
the treatment of intractable glaucoma. Trans Am Acad Ophthalmol
Otolaryngol, 1972. 76(2): p. 423-36.
6. Beckman H and Sugar HS, Neodymium laser cyclocoagulation. Arch
Ophthalmol, 1973. 90(1): p. 27-8.
7. Beckman H, Transscleral laser cyclocoagulation. Trans New Orleans
Acad Ophthalmol, 1985. 33: p. 148-53.
8. Bellows AR and Grant WM, Cyclocryotherapy in advanced inadequately
controlled glaucoma. Am J Ophthalmol, 1973. 75(4): p. 679-84.
9. Berens C, Sheppard LB, and Duel AB, Cycloelectrolysis for glaucoma.
Trans Am Ophthalmol Soc, 1949. 47: p. 364-82.
10. Bhan A, et al., Effect of corneal thickness on intraocular pressure
measurements with the pneumotonometer, Goldmann applanation
tonometer, and Tono-Pen. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2002. 43(5): p.
1389-92.
52
11. Bietti G, Surgical intervention on the ciliary body; new trends for the relief
of glaucoma. J Am Med Assoc, 1950. 142(12): p. 889-97.
12. Bloom M and Weber PA, Probe orientation in contact Nd:YAG laser
cyclophotocoagulation. Ophthalmic Surg, 1992. 23(5): p. 364-6.
13. Bloom PA, et al., "Cyclodiode". Trans-scleral diode laser
cyclophotocoagulation in the treatment of advanced refractory glaucoma.
Ophthalmology, 1997. 104(9): p. 1508-19; discussion 1519-20.
14. Bock CJ, et al., Transscleral diode laser cyclophotocoagulation for
refractory pediatric glaucomas. J Pediatr Ophthalmol Strabismus, 1997.
34(4): p. 235-9.
15. Brancato R, et al., Probe placement and energy levels in continuous
wave neodymium-YAG contact transscleral cyclophotocoagulation. Arch
Ophthalmol, 1990. 108(5): p. 679-83.
16. Brancato R, et al., Histopathology of continuous wave neodymium:
yttrium aluminum garnet and diode laser contact transscleral lesions in
rabbit ciliary body. A comparative study. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1991.
32(5): p. 1586-92.
17. Brancato R, et al., Diode and Nd:YAG laser contact transscleral
cyclophotocoagulation in a human eye: a comparative histopathologic
study of the lesions produced using a new fiber optic probe. Ophthalmic
Surg, 1994. 25(9): p. 607-11.
18. Brandt JD, et al., Central corneal thickness in the Ocular Hypertension
Treatment Study (OHTS). Ophthalmology, 2001. 108(10): p. 1779-88.
19. Brandt JD, Central corneal thickness, tonometry, and glaucoma risk--a
guide for the perplexed. Can J Ophthalmol, 2007. 42(4): p. 562-6.
20. Browning AC, et al., The effect of corneal thickness on intraocular
pressure measurement in patients with corneal pathology. Br J
Ophthalmol, 2004. 88(11): p. 1395-9.
53
21. Burr JM, et al., The clinical effectiveness and cost-effectiveness of
screening for open angle glaucoma: a systematic review and economic
evaluation. Health Technol Assess, 2007. 11(41): p. iii-iv, ix-x, 1-190.
22. Cairns JE, Trabeculectomy. Preliminary report of a new method. Am J
Ophthalmol, 1968. 66(4): p. 673-9.
23. Cantor LB, et al., Neodymium-YAG transscleral cyclophotocoagulation.
The role of pigmentation. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1989. 30(8): p.
1834-7.
24. Chen TC, et al., Diode laser transscleral cyclophotocoagulation. Int
Ophthalmol Clin, 1999. 39(1): p. 169-76.
25. Choi TB, et al., Contact and noncontact transscleral neodymium:YAG
laser cyclophotocoagulation in a rabbit model. J Glaucoma, 1996. 5(3):
p. 176-81.
26. Coleman AL, et al., Initial clinical experience with the Ahmed glaucoma
valve implant--correction. Am J Ophthalmol, 1995. 120(5): p. 684.
27. Crawford K and Kaufman PL, Pilocarpine antagonizes prostaglandin F2
alpha-induced ocular hypotension in monkeys. Evidence for
enhancement of Uveoscleral outflow by prostaglandin F2 alpha. Arch
Ophthalmol, 1987. 105(8): p. 1112-6.
28. Denis P, et al., A meta-analysis of topical prostaglandin analogues intra-
ocular pressure lowering in glaucoma therapy. Curr Med Res Opin, 2007.
23(3): p. 601-8.
29. DeRoetth A, Jr., Cryosurgery for glaucoma. Trans Am Acad Ophthalmol
Otolaryngol, 1969. 73(6): p. 1041-3.
30. Dietlein TS, Hermann MM, and Jordan JF, The medical and surgical
treatment of glaucoma. Dtsch Arztebl Int, 2009. 106(37): p. 597-605; quiz
606.
54
31. Duy TP, Seiler T, and Wollensak J, [Changes in the outflow facility
following cyclocryocoagulation in primary glaucoma. A tonographic
study]. Klin Monatsbl Augenheilkd, 1987. 190(2): p. 99-102.
32. Echelman DA, et al., Influence of exposure time on inflammatory
response to neodymium:YAG cyclophotocoagulation in rabbits. Arch
Ophthalmol, 1994. 112(7): p. 977-81.
33. Egbert PR, et al., Diode laser transscleral cyclophotocoagulation as a
primary surgical treatment for primary open-angle glaucoma. Arch
Ophthalmol, 2001. 119(3): p. 345-50.
34. Fankhauser F, Kwasniewska S, and Van der Zypen E, Cyclodestructive
procedures. I. Clinical and morphological aspects: a review.
Ophthalmologica, 2004. 218(2): p. 77-95.
35. Fellenbaum PS, et al., Krupin disk implantation for complicated
glaucomas. Ophthalmology, 1994. 101(7): p. 1178-82.
36. Ferry AP, King MH, and Richards DW, Histopathologic observations on
human eyes following neodymium: YAG laser cyclophotocoagulation for
glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc, 1995. 93: p. 315-31; discussion
332-6.
37. Forbes M and Bansal RK, Argon laser goniophotocoagulation of the
trabecular meshwork in open-angle glaucoma. Trans Am Ophthalmol
Soc, 1981. 79: p. 257-75.
38. Fran Smith MA, Clinical Examination of Glaucoma, in Ophthalmology,
Yanoff M, Dueker, J, Editor. 1999, Mosby: London.
39. Friedland AB, Relationship between arterial pulsations and intraocular
pressure. Exp Eye Res, 1983. 37(5): p. 421-8.
40. Frieling E and Dembinsky B, [Morphometry of the ciliary body using
ultrasound biomicroscopy]. Ophthalmologe, 1995. 92(5): p. 745-9.
41. Gaasterland DE and Pollack IP, Initial experience with a new method of
laser transscleral cyclophotocoagulation for ciliary ablation in severe
55
glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc, 1992. 90: p. 225-43; discussion
243-6.
42. Goldmann H and Blok P, On a possibility to connect quantitatively ocular
hypertension and damage to the optic nerve. Albrecht Von Graefes Arch
Klin Exp Ophthalmol, 1971. 183(3): p. 232-43.
43. Goldmann H, Open-angle glaucoma. Br J Ophthalmol, 1972. 56(3): p.
242-8.
44. Goldmann H, Summary: glaucoma: Cambridge Ophthalmological
symposium, September 1971. Br J Ophthalmol, 1972. 56(3): p. 306-8.
45. Greenfield DS and Weinreb RN, Role of optic nerve imaging in glaucoma
clinical practice and clinical trials. Am J Ophthalmol, 2008. 145(4): p.
598-603.
46. Grehn F, Anatomie, Physiologie und Pathophysiologie des Auges, in
Augenheilkunde, Grehn F, Editor. 2008, Springer Hamburg. p. 3-6.
47. Hampton C and Shields MB, Transscleral neodymium-YAG
cyclophotocoagulation. A histologic study of human autopsy eyes. Arch
Ophthalmol, 1988. 106(8): p. 1121-3.
48. Hardten DR and Brown JD, Transscleral neodymium:YAG
cyclophotocoagulation: comparison of 180-degree and 360-degree initial
treatments. Ophthalmic Surg, 1993. 24(3): p. 181-4.
49. Heijl A, et al., Reduction of intraocular pressure and glaucoma
progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch
Ophthalmol, 2002. 120(10): p. 1268-79.
50. Hennis HL and Stewart WC, Semiconductor diode laser transscleral
cyclophotocoagulation in patients with glaucoma. Am J Ophthalmol,
1992. 113(1): p. 81-5.
51. Immonen I, et al., Energy levels needed for cyclophotocoagulation: a
comparison of transscleral contact cw-YAG and krypton lasers in the
rabbit eye. Ophthalmic Surg, 1993. 24(8): p. 530-3.
56
52. Immonen IJ, Puska P, and Raitta C, Transscleral contact krypton laser
cyclophotocoagulation for treatment of glaucoma. Ophthalmology, 1994.
101(5): p. 876-82.
53. Jampel HD, Target pressure in glaucoma therapy. J Glaucoma, 1997.
6(2): p. 133-8.
54. Jay JL and Murray SB, Early trabeculectomy versus conventional
management in primary open angle glaucoma. Br J Ophthalmol, 1988.
72(12): p. 881-9.
55. Jay JL and Allan D, The benefit of early trabeculectomy versus
conventional management in primary open angle glaucoma relative to
severity of disease. Eye, 1989. 3 ( Pt 5): p. 528-35.
56. Khaw PT and Migdal CS, Current techniques in wound healing
modulation in glaucoma surgery. Curr Opin Ophthalmol, 1996. 7(2): p.
24-33.
57. Kim SH, Park, K.H., The relationship between recurrent optic disc
hemorrhage and glaucoma progression. Ophthalmology, 2006. 113(4): p.
598-602.
58. Kirwan JF, Shah P, and Khaw PT, Diode laser cyclophotocoagulation:
role in the management of refractory pediatric glaucomas.
Ophthalmology, 2002. 109(2): p. 316-23.
59. Kivela T, et al., Clinically successful contact transscleral krypton laser
cyclophotocoagulation. Long-term histopathologic and
immunohistochemical autopsy findings. Arch Ophthalmol, 1995. 113(11):
p. 1447-53.
60. Klemm M, et al., [Reproducibility of measuring retinal nerve fiber density.
Comparison of optical coherence tomography with the nerve fiber
analyzer and the Heidelberg retinal tomography device]. Ophthalmologe,
2002. 99(5): p. 345-51.
57
61. Kosoko O, et al., Long-term outcome of initial ciliary ablation with contact
diode laser transscleral cyclophotocoagulation for severe glaucoma. The
Diode Laser Ciliary Ablation Study Group. Ophthalmology, 1996. 103(8):
p. 1294-302.
62. Kramp K, Vick HP, and Guthoff R, Transscleral diode laser contact
cyclophotocoagulation in the treatment of different glaucomas, also as
primary surgery. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2002. 240(9): p.
698-703.
63. Krwawicz T, Recent developments in ocular cryosurgery and
cryotherapy. Trans Ophthalmol Soc U K, 1965. 85: p. 545-51.
64. Lemij HG and Reus NJ, New developments in scanning laser polarimetry
for glaucoma. Curr Opin Ophthalmol, 2008. 19(2): p. 136-40.
65. Leske MC, et al., Predictors of long-term progression in the early
manifest glaucoma trial. Ophthalmology, 2007. 114(11): p. 1965-72.
66. Lim KS, et al., Accuracy of intraocular pressure measurements in new
zealand white rabbits. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005. 46(7): p. 2419-
23.
67. Liu GJ, Mizukawa A, and Okisaka S, Mechanism of intraocular pressure
decrease after contact transscleral continuous-wave Nd:YAG laser
cyclophotocoagulation. Ophthalmic Res, 1994. 26(2): p. 65-79.
68. Mark HH, Corneal curvature in applanation tonometry. Am J Ophthalmol,
1973. 76(2): p. 223-4.
69. Mark HH and Mark TL, Corneal astigmatism in applanation tonometry.
Eye, 2003. 17(5): p. 617-8.
70. Marsh P, et al., A clinicopathologic correlative study of noncontact
transscleral Nd:YAG cyclophotocoagulation. Am J Ophthalmol, 1993.
115(5): p. 597-602.
71. Mastrobattista JM and Luntz M, Ciliary body ablation: where are we and
how did we get here? Surv Ophthalmol, 1996. 41(3): p. 193-213.
58
72. McKelvie PA and Walland MJ, Pathology of cyclodiode laser: a series of
nine enucleated eyes. Br J Ophthalmol, 2002. 86(4): p. 381-6.
73. Migdal C, Gregory W, and Hitchings R, Long-term functional outcome
after early surgery compared with laser and medicine in open-angle
glaucoma. Ophthalmology, 1994. 101(10): p. 1651-6; discussion 1657.
74. Mills RP, et al., Long-term survival of Molteno glaucoma drainage
devices. Ophthalmology, 1996. 103(2): p. 299-305.
75. Mistlberger A, et al., Diode laser transscleral cyclophotocoagulation for
refractory glaucoma. J Glaucoma, 2001. 10(4): p. 288-93.
76. Mitchell P, et al., The relationship between glaucoma and myopia: the
Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology, 1999. 106(10): p. 2010-5.
77. Myers JS, et al., Laser energy reaching the posterior pole during
transscleral cyclophotocoagulation. Arch Ophthalmol, 1998. 116(4): p.
488-91.
78. Nemati B, Rylander HG, and Welch A, Optical properties of conjunctiva,
sclera, and the ciliary body and their consequences for transscleral
cyclophotocoagulation: erratum. Appl Opt, 1997. 36(1): p. 416.
79. Olthoff CM, et al., Noncompliance with ocular hypotensive treatment in
patients with glaucoma or ocular hypertension an evidence-based
review. Ophthalmology, 2005. 112(6): p. 953-61.
80. Orzalesi N, Rossetti L, and Omboni S, Vascular risk factors in glaucoma:
the results of a national survey. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,
2007. 245(6): p. 795-802.
81. Pablo LE, et al., Semiconductor diode laser transscleral
cyclophotocoagulation versus filtering surgery with Mitomycin-C. Int
Ophthalmol, 1996. 20(1-3): p. 11-4.
82. Palmer DJ, et al., Transscleral diode laser cyclophotocoagulation on
autopsy eyes with abnormally thinned sclera. Ophthalmic Surg Lasers,
1997. 28(6): p. 495-500.
59
83. Peyman GA, Naguib KS, and Gaasterland D, Trans-scleral application of
a semiconductor diode laser. Lasers Surg Med, 1990. 10(6): p. 569-75.
84. Preußner PR, Kontrollierte Zyklophotokoagulation (COCO). Spektrum
der Augenheilkunde, 2008. 22(4): p. 247-251.
85. Prum BE, Jr., et al., The influence of exposure duration in transscleral
Nd:YAG laser cyclophotocoagulation. Am J Ophthalmol, 1992. 114(5): p.
560-7.
86. Rebolleda G, Munoz FJ, and Murube J, Audible pops during cyclodiode
procedures. J Glaucoma, 1999. 8(3): p. 177-83.
87. Rebolleda G and Munoz-Negrete FJ, Deep sclerectomy with mitomycin
C in failed trabeculectomy. Eye, 2007. 21(1): p. 23-8.
88. Resnikoff S, Global data on visual impairment in the year 2002. WHO
Bulletin 2004. Vol. 82. 2004. 844-851.
89. Schiodte SN, Changes in eye tension after panretinal xenon arc and
argon laser photocoagulation in normotensive diabetic eyes. Acta
Ophthalmol (Copenh), 1982. 60(5): p. 692-700.
90. Schlote T, et al., Alteration of the vascular supply in the rabbit ciliary
body by transscleral diode laser cyclophotocoagulation. Graefes Arch
Clin Exp Ophthalmol, 2001. 239(1): p. 53-8.
91. Schlote T, et al., Efficacy and safety of contact transscleral diode laser
cyclophotocoagulation for advanced glaucoma. J Glaucoma, 2001.
10(4): p. 294-301.
92. Schubert HD and Federman JL, A comparison of CW Nd:YAG contact
transscleral cyclophotocoagulation with cyclocryopexy. Invest
Ophthalmol Vis Sci, 1989. 30(3): p. 536-42.
93. Schubert HD, Agarwala A, and Arbizo V, Changes in aqueous outflow
after in vitro neodymium: yttrium aluminum garnet laser
cyclophotocoagulation. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1990. 31(9): p. 1834-
8.
60
94. Schuman JS, et al., Experimental use of semiconductor diode laser in
contact transscleral cyclophotocoagulation in rabbits. Arch Ophthalmol,
1990. 108(8): p. 1152-7.
95. Schuman JS and Puliafito CA, Laser cyclophotocoagulation. Int
Ophthalmol Clin, 1990. 30(2): p. 111-9.
96. Schuman JS, et al., Energy levels and probe placement in contact
transscleral semiconductor diode laser cyclophotocoagulation in human
cadaver eyes. Arch Ophthalmol, 1991. 109(11): p. 1534-8.
97. Semchyshyn TM, Tsai JC, and Joos KM, Supplemental transscleral
diode laser cyclophotocoagulation after aqueous shunt placement in
refractory glaucoma. Ophthalmology, 2002. 109(6): p. 1078-84.
98. Sharkey JA and Murray TG, Identification of the ora serrata and ciliary
body by transillumination in eyes undergoing transscleral fixation of
posterior chamber intraocular lenses. Ophthalmic Surg, 1994. 25(7): p.
479-80.
99. Shields MB, Cyclodestructive surgery for glaucoma: past, present, and
future. Trans Am Ophthalmol Soc, 1985. 83: p. 285-303.
100. Simmons RB, et al., Videographic and histologic comparison of Nd:YAG
and diode laser contact transscleral cyclophotocoagulation. Am J
Ophthalmol, 1994. 117(3): p. 337-41.
101. Smith RS and Stein MN, Ocular hazards of transscleral laser radiation. II.
Intraocular injury produced by ruby and neodymium lasers. Am J
Ophthalmol, 1969. 67(1): p. 100-10.
102. Spencer AF and Vernon SA, "Cyclodiode": results of a standard protocol.
Br J Ophthalmol, 1999. 83(3): p. 311-6.
103. Stewart W, Brindley, GO., Shields, MB., Cyclodestructive procedures. In:
Ritch, R, Shields, MB, Krupin, T, eds. The Glaucomas, 2nd ed. St.Louis:
C.V. Mosby Company, 1996. Vol 3, chap.79.
61
104. Strouthidis NG and Garway-Heath DF, New developments in Heidelberg
retina tomograph for glaucoma. Curr Opin Ophthalmol, 2008. 19(2): p.
141-8.
105. Thomas R and Billson F, The place of trabeculectomy in the
management of primary open-angle glaucoma and factors favouring
success. Aust N Z J Ophthalmol, 1989. 17(3): p. 217-24.
106. Tuulonen A, et al., The Finnish evidence-based guideline for open-angle
glaucoma. Acta Ophthalmol Scand, 2003. 81(1): p. 3-18.
107. Ueno A and Oh-ishi S, Critical roles for bradykinin and prostanoids in
acute inflammatory reactions: a search using experimental animal
models. Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2002. 1(4): p. 363-76.
108. Ulbig MW, et al., Contact diode laser cyclo-photocoagulation for
refractory glaucoma. A pilot study. Ger J Ophthalmol, 1994. 3(4-5): p.
212-5.
109. van der Zypen E, et al., Cyclophotocoagulation in glaucoma therapy. Int
Ophthalmol, 1989. 13(1-2): p. 163-6.
110. Vassiliadis, Laser sources and ocular effects. L´Esperance FA.
Ophthalmic Lasers, 3rd ed. St.Louis: C.V. Mosby Company. Vol. vol.1,
chap.2. 1989.
111. Vogel A, et al., Optical properties of human sclera, and their
consequences for transscleral laser applications. Lasers Surg Med,
1991. 11(4): p. 331-40.
112. Vogt A, Versuche zur intraokularen Druckherabsetzung mittels
Diathermieschädigung des corpus ciliare (Zyklodiathermiestichelung).
Klin Monatsbl Augenheilkd, 1936. 97: p. 672-673.
113. Vucicevic ZM, et al., A cytochemical approach to the laser coagulation of
the ciliary body. Bibl Ophthalmol, 1969. 79: p. 467-78.
114. Wagenfeld L, et al., Incidence of vitreoretinal complications following
cyclophotocoagulation. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2009.
62
115. Walland MJ and McKelvie PA, Diode laser cyclophotocoagulation:
histopathology in two cases of clinical failure. Ophthalmic Surg Lasers,
1998. 29(10): p. 852-6.
116. Watson PG and Grierson I, The place of trabeculectomy in the treatment
of glaucoma. Ophthalmology, 1981. 88(3): p. 175-96.
117. Weekers R, et al., Effects of photocoagulation of ciliary body upon ocular
tension. Am J Ophthalmol, 1961. 52: p. 156-63.
118. Werner A, Vick HP, and Guthoff R, [Cyclophotocoagulation with the
diode laser. Study of long-term results]. Ophthalmologe, 1998. 95(3): p.
176-80.
119. Weve H, Die Zyklodiathermie das Corpus Ciliare bei Glaukom. Zentralbl
Ophthalmol, 1933. 29: p. 562-569.
120. Whitacre MM and Stein R, Sources of error with use of Goldmann-type
tonometers. Surv Ophthalmol, 1993. 38(1): p. 1-30.
121. Whitson JT, Glaucoma: a review of adjunctive therapy and new
management strategies. Expert Opin Pharmacother, 2007. 8(18): p.
3237-49.
122. Wiermann A, et al., [A comparison between absorbable and non-
resorbable scleral implants in deep sclerectomy (T-Flux and SK-Gel)].
Ophthalmologe, 2007. 104(5): p. 409-14.
123. Wilensky JT, Welch D, and Mirolovich M, Transscleral cyclocoagulation
using a neodymium:YAG laser. Ophthalmic Surg, 1985. 16(2): p. 95-8.
124. Wilson MR, A new role for diode laser transscleral
cyclophotocoagulation? Arch Ophthalmol, 2001. 119(3): p. 424-5.
125. Wise JB and Witter SL, Argon laser therapy for open-angle glaucoma. A
pilot study. Arch Ophthalmol, 1979. 97(2): p. 319-22.
63
126. Yap-Veloso MI, et al., Intraocular pressure control after contact
transscleral diode cyclophotocoagulation in eyes with intractable
glaucoma. J Glaucoma, 1998. 7(5): p. 319-28.
127. Zangwill LM and Bowd C, Retinal nerve fiber layer analysis in the
diagnosis of glaucoma. Curr Opin Ophthalmol, 2006. 17(2): p. 120-31.
64
7.3. Danksagung Für die Überlassung des Themas und der Arbeit danke ich ganz herzlich Frau
Prof. Dr. med. M. Klemm, leitende Oberärztin und stellvertretende Direktorin der
Universitätsaugenklinik Hamburg-Eppendorf.
Mein Dank gilt auch Herrn Prof. Dr. med. G. Richard, Direktor der Augenklinik,
für die Bereitstellung der Räumlichkeiten, der Untersuchungs- und
Operationsinstrumente.
Ganz besonders danke ich dem Oberarzt Dr. med. L. Wagenfeld für die
herausragende Unterstützung und für die Begleitung durch die vorliegende
Arbeit, für seinen Rat, für den häufigen Ansporn, die Diskussionen, die
entstandene Freundschaft.
Für die konstruktiven Gespräche und Diskussionen sowie die zahlreichen
inspirierenden Denkansätze gebührt mein Dank auch PD Dr. med. O. Zeitz. Ich
danke der Ernst und Berta Grimmke-Stiftung für die Bereitstellung finanzieller
Mittel für diese Arbeit. Auch danke ich den Tierpflegern für die Betreuung der
Tiere und die gute Zusammenarbeit.
Ich danke vor allem meinen Eltern Dr. med. Joachim Schwarzer und Gabriele
Schwarzer für die Ermöglichung meines Medizinstudiums, die tägliche
Unterstützung, das Verständnis, den Beistand und die Hilfe auf dem gesamten
Weg bis heute vom Weg zum Studium, während des Studiums, der
Abschlussprüfungen und während meiner laufenden Weiterbildungszeit zum
Facharzt für Augenheilkunde.
Besonders danke ich auch meiner Lebenspartnerin Alexandra Krygowski für die
durchweg liebevolle und aufbauende Unterstützung während der Fertigstellung
dieser Arbeit.
65
7.4. Eidesstattliche Versicherung Ich versichere ausdrücklich, dass ich die Arbeit selbständig und ohne fremde
Hilfe verfasst, andere als die von mir angegebenen Quellen und Hilfsmittel nicht
benutzt und die aus den benutzten Werken wörtlich oder inhaltlich
entnommenen Stellen einzeln nach Ausgabe (Auflage und Jahr des
Erscheinens), Band und Seite des benutzten Werkes kenntlich gemacht habe.
Ferner versichere ich, dass ich die Dissertation bisher nicht einem Fachvertreter
an einer anderen Hochschule zur Überprüfung vorgelegt oder mich anderweitig
um Zulassung zur Promotion beworben habe.
Unterschrift: ......................................................................
![Änderungen des physiologischen PSMA- Expressionsmusters ... · ges Karzinom, sarkomatoides Karzinom. [5] Abbildung 1: Aus Humphrey, Peter A, Gleason Grading and prognostic factors](https://img.pdfslide.org/doc/110x75/5e513d7c4c7d716eda1165b9/nderungen-des-physiologischen-psma-expressionsmusters-ges-karzinom-sarkomatoides.jpg)
