XXVII.

Aus dem pharmakologisehen Iustitut der Kgl. Universitgt Palermo. Direktor: Prof. V. C e r v e l l o .

Einflufi der Antipyretica auf die Albuminoide des Blutserums. Yon

Dr. Oar]o Oervel lo , Assistent.

In einer ffiiheren Arbeit 1) habe ieh das Verhalteu des Protein- quotienten des Blutserums in bezug auf die physiologisehe Bedeutung der Serumalbumine und Serumglobuline untersueht und bin dabei zu dem Sehlu$ gekommen, dal~ s o w o h l d i e e i n e n w i e d i e a n d e r e n S t o f f w e e h s e l e l e m e n t e d a r s t e l l e n , w e l e h e d e m O r g a n i s m u s d a s P r o t e i n m a t e r i a l l i e f e r n , d a s z u r B i l d u n g d e r m o r p h o l o g i s e h e n B e s t a n d t e i l e s e i n e r G e w e b e u n d z u r R e p a r a t i o n d e r U m s e t z u n g z u d i e n e n h a t T d i e d i e se E l e m e n t e b e i d e n P r o z e s s e n d e r o r g a n i s o h e n S t o f f m e t a m o r p h o s e e r l e i d e n .

Diese Studie hat mir Gelegenheit zur Untersuehung dartiber gegeben, welehen Eiuflul~ auf diese Albuminoide die Antipyretiea aus~iben. Dies ist einerseits von Interesse fur die Pharmakologie, da dadureh der Wirkuugsmeehanismus dieser Arzneimittelgruppe eine weitere Aufklgrung erfahren kann, andererseits l~il~t sieh daraus vielleieht ein neuer Beitrag zur physiologisehen Frage gewinnen.

In der Tat kann uns das Verhalten der Albuminoide des Blur- serums gewil~ einen Anhaltspunkt zur Beurteilung tiber die Art und Weise liefern, in der sieh der organisehe Stoffumsatz abspielt, ein Argument, das obwohl eingehend studiert~ doeh noeh, was den Ein- flug der Antipyretiea betrifft, sehr umstritten ist.

Die vollst~ndige Untersuehung wird drei Reihen yon Versuehen umfassen, n/imlieh Modifikafionen der Albuminoide

1. bei normalen Tieren unter dem EinfluB der Antipyretiea; 2. bei fieberuden Tiereu; 3. bei fiebernden Tieren unter dem Einflufi tier Antipyretiea. Da ffir diese Untersuehung Analysen notwendig" sind, die viel

Zeit und viel Arbeit erfordern, werde ieh die Resultate, die ieh naeh und naeh erhalte, in versehiedenen Mitteilungen bekannt geben.

1) I1 quoziente proteico del siero di sangue e sue significato fisiologico. Archivio di farmacologia e terapeutica vol. XIV, fuse. V--VI.

358 XXVII. CAiro CE~VErLO

E i n f l u g der A n t i p y r e t i e a a u f n o r m a l e T i e r e . A n t i p y r i n .

Der Einflufi, den das Antipyrin auf den Stoffweehsel austibt, ist Geg'enstand ausgedehnter ErSrterungen gewesen, die aueh heute noeh nicht g~nzlieh abgeschlossen sind.

Es liegt daran, dal~ die Resultate, zu denen die Experi- mematoren gelangt sind, die sieh mit der LSsung dieser Aufgabe besehaftigt haben, weit auseinanderg'ehen, sei es wegen der Sehwierig- keit, die an und ftir sich die Untersuehungen tiber den Stoffwechsel bieten, sei es weg'en der u der yon den versehiedenen Autoren verwendeten Dosen.

Im Jahre 18S4 behauptete A l b e r t o n i , daft der Stickstoffstoff- weehsel nut in einigen Fallen dutch das Antipyrin vermirrdert wird. Sparer fand C o p p o l a bei Versuchen an Hunden, daft das Anti- pyrin in der Dosis yon 0,50 g pro Tag" keinerlei Anderung der aus- gesehiedenen Harnstoffmenge bedingt, und sehlog deshalb aus, dail das Antipyrin den Stoffweehsel verlangsame. 1885 beobaehtete U m b a e h bei Untersuehung des Einflusses des Antipyrins auf die Stiekstoffausseheidung, da[~ dasselbe, in der Dosis yon 4 g verab- folg't, den Stiekstoffumsatz verlangsamt. K S r n e r kam 1S86 zu den ni~mliehen Sehltissen. 1889 behaupteten P i t i n i und H a m n e t t , dab bei mittleren therapeutisehen Dosen das Antipyrin keinerlei Einflul~ auf den Stoffweehsel austibt. Zu anderen Betraehtungen ist in neuerer Zeit (1902) S o n d z i l o w s k y gekommen. Die Resultate seiner Untersuehungen an Kaninehen und Hunden lassen sieh dahin zusammenfassen, da$ das Antipyrin die Meng6 des Harris, des Harnstoffes und des Gesammtstiekstoffes reeht merklieh ver- mehrt. Er operierte an Hunden mit der ttSehstdosis yon 1 g.

P o u e k e t hingegen bemerkt in seinen Vorlesungen tiber Phar- makodynamik usw. vom Jahre ~004, daft ganz zweifellos das Anti- pyrin den Stiekstoffzerfall betraehtlieh verlangsamt, da man, wena es einem Tiere in etwas betr~ehtlieher Quantitat einverleibt wird, bestandig eine merkliehe Vermiaderung der ausg'esehiedenen Harn- meng'e, der fester~ Bestandteile, des Harnstoffes, des Gesamtstiek- stoffes, der Chloride, der Phosphor- und Sehwefelsaure beobaehtet; da all dies ebensoviele Zeug'nisse far das Funktionieren der inter- mediaren Ernahrungsvorg'ange sind, wird dadureh die Yerlangsamung der Stoffzerfalles bewiesen.

Da also die Ansiehten tiber diesen Gegenstand noeh so ab- weiehend sind und es nieht am Platze ist, unter Beibehattung der bisher befolgten Untersuehungsweise, n~mlieh der An

Einflul~ der Antipyretica auf die Albuminoide des Blutserums. 359

Ausseheidungsprodukte darauf zurtiekzukommen~ glaube ieh, daft es yon Wiohtigkeit sein kSunte, das Problem yon einem anderen Ge- siehtspunkte zu untersuehen, n~mlieh zuzusehen, ob und welehe Modifikationen dureh den Einflufi des Antipyrins der Proteingehalt des Blutserums erleidet.

Ieh babe an Hunden experimentiert, die mit 250 g Brot pro Tag genKhrt wurden. An vier aufeinandert01genden Tagen verab- folgte ieh denselben per os das Antipyrin, wobei ieh die Temperatur vor und naeh der Verabfolgung des Arzneimittels mal~. Wahrend dieses Zeitraumes zeigten die Tiere keine sichtbaren StSrungen und keine Beeintritchtigung der Fre~lust.

Am vierten Tag lie6 ieh dem Tier ca. secbs Stunden naeh der vierten Antipyrinverabfolgung zur Ader. An 20 ecru des ge- wonnenen Serums maehte ieh die Analysen naeh dem in der zit. frli heren Arbeit besehriebenen Verfahren, n$imlich:

1. Trennte ieh die Globuline yon den Albuminen naeh dem Ver- fahren yon O l a f Hammarsten~

2. bestimmte ieh die getrennten Albuminoide mit Hilfe der Stiekstoff bestimmung naeh Kj e 1 d h al.

Die erzielten Werte wurden auf 100 cem Serum umgereehnet.

I. Versueh. Hund yon 14.500 kg Gewicht.

Datum Stunde Temperatur (Rectal) Bemerkungen

1. Juli 1909 10.30 Vorm.

i l 2.30 Nachm.

4.30 10.30 Vorm. [1

2.30 Naehm. 4.3O 10.30 Vorm.

l i 2.30 , 4.30 10.30 Vorm.

i l ,, 2.30 Nachm. 3

Albumine 3.998 Globuline 3.762

38.3

38 38.4

37.9

38.4 38.4

38.3

38.4 38.5 38.3

38.8

Verabreichnng yon li/=

Antip)'rip. in 50 ecru Wasser.

Verabreiohung des Arznei- mittels wie oben,

Verabreichunff des Arznel- mittels wie obem

Verabreichung des Arznei- mittels wie oben.

Aderlal3.

Gesamtproteiae 7.760 Proteinquotient 0.94

360 XXVII CAnLO CnRVnLLO

2. V e r s u c h .

Hund yon 5.900 kg Gewieht.

Datum Stunde Temperatur (Rectal) Bemerkungen

1. :[uli 1909

3 . ~

10.40 Vorm.

l l .10 2.40 Naehm 4.40 l 0.40 Vorm. 11 2.40 Nachm. 4.40 10.40 Vorm.

I I 2.40 INachm.

3.10 ,,

Albumine 3.587 Globuline 4.235

39.3

38.4 38.7 39

38,6 39A 38.8

38.4

Verabreiehung yon 12/2 g Ant ipyr in in 50 ebm Wassero

Verabreichung des Arznei- mittels wie oben.

Verabreiehung des hrznei- mittels wie oben.

Aderlal3.

Gesamtproteinc 7.822 Protei~qu orient 1.18

3. Versuch .

I tund yon I t kg Gewicht.

Datum Stunde Temperatur Bemerkungen (Rectal)

12. Juti 1909

13. ,,

14. ,,

15. ,,

9.20 Vorm.

9.30 ,, 11.20 ,,

3.20Nachm. 9.20 Vorm,

9.30 ,, 11.20 3.20 Naehm. i1.20 Vorm.

9.30 ,, 11.20

3.20 Naehm. 9.20 Vorm. 9.30 ,,

11.20 3.20 Nachm, 3.45 7,

Albumine 2.843 Globuline 5.600

39.t

38.8 38.0 38.5

38.5 38.7 38.5

38.5 38.5 38.8

38.5 38.5

Verabreiehung yon 1212 g Antipyrin in 50 ecru Wasser.

Verabreiehung des Arznei- mittels wie oben.

Verabreiehung des hrzuei- raitte]s wie oben.

Verabreichung des Arznei- mittels wie oben.

Aderla]~.

Gesamtproteine 8.443 Proteinquotient 1.96

Einflul~ der A n t i p y r e t i c a a u f die Albumino ide des B lu t se rums ,

4. V e r s u c h Hllndin yon 13 kg Gewieht.

3 6 1

Datum Stunde Temperatur Bemerkungen (Rectal)

12. Juli 1909

13.

t4.

15.

9.30 u

,, 9.40 ,, ,, 11.30

,, 9.40 ,, . l l .30

,, 9.40 ,, ,, t l .39

9.40 ,, 1i .30 ,,

3.30 :Naehm 9.30 Vorm.

38.6

38.7 38,7 38.4

Verabreiehung yon 11/2 g Antipyrin in 50 ecru Wasser.

~r

3.30 Naehm. 9.30 Vorm.

3.30~aehm. 9.3t} Vorm.

3 .30Nachm 4.15 ,,

38.4 38.5 38.1

38.3 38.2 38.4

38.4 38.6

Yerabreiehung des Arznei- mittcls wie oben.

Verabreiehung des Arznei- mlttels wie oben.

u des Arznei- mittels wie oben.

Adcrlai].

Albumine 4.052 Globuline 3.998

Gesamtproteine 8.050 Proteiuquotient 0.98

5. V e r s u c h . t Iund yon 15.300 kg" Gewicht.

I Temperatur D a t u m Stunde (Rectal) Bemerkungen

16, Juli 1909

17. ,,

18. "

19. ,,

925 Vorm. 9.35 ,,

11.25 3.25 Naehm. 9.25 Vorm. 9.35 ,,

11.25 3.25Naehm. 9.25 Vorm.

9.35 ,, l l .25

3.25 Naehm. 9.25 Vorm. 9.35 ,,

11.25 3.25Naehm. 3.50 ,,

39

38.8 38.9 38.7

38.7 38.8 38.5

39 39.1 39.2

38.7 39.1

Verabreichung yon 11/2 g 2~ntipyrin in 50 eem Wasser.

Verabreiehung des Arznei- mittels wie oben.

Verabreichung des Arznei- mittels wie oben.

Yerabreichung des Arzuei- mittels wie oben.

Aderla~.

/ dbumine 2.800 Globuline 3.998

Gesamtproteine 6.798 Proteinquotient 1.42

362 XXVII. CARLO C]~RVELLO

6. Ve r such . Hllndin yon 8.400 k Gewicht.

Datum Stande Temperatur (Rectal) Bemerkungen

9.40 Vorm. 38.6 9.50

l 1.40 39.1 3.40Nachm. 39.1 9.40 Vorm. 38.1 9.50 ,,

11.40 , , 38.5 3.40Naehm. 38.7

9.40 Vorm. 38.8 9.50 ,,

11.40 39 3 .50Nachm 39 1 9.40 Vorm. 39 9.50 ,,

11.40 38.9 3.50 Naehm 39.2 4.10 ,,

Albumine 2.625 Globuline 4.016

16. Juli 1909

17. ,,

18. ,,

19. ,,

n

Verabreiehunff yon 11I.~ g Antipyrin in 50 ecru Wasser.

Verabreiehung des Arznei- mittels wie oben.

Verabreiehun~ des Arznei- mitte]s wie oben.

Verabreichung des i r zue l - mittels wie obon.

Aderlal].

Gesamtproteine 6 6 4 l Proteinquotient 1.53

Diese Versuehe, die s~mtlieh iibereinstimmend sind, zeigen zun~chst, dal~ bei normalen Hundea u n t e r dem Einflul~ yon n i c h t s eh r h o h e n A n t i p y r i n d o s e n d ie G e s a m t m e n g e de r A l b u - m i n o i d e des B l n t s e r u m s k o n s t a a t und in e r h e b l i c h e m G r a d zun immt . Vergleieht man in der Tat das MitteI der Werte, die sich aus den vorstehenden u ergaben, mit dem yon mir erhaltenen Normaldurehschnitt 9, welcher nicht erheblich yon dem der anderea Experimentatoren abweicht~ so bekommt man:

Dnrehschnittswert naeh • 7.595 Normaler Durehsehnittswert 4.868

Zunahme 2.727

Wean also die Hauptprote'ine des Blutserums zunehmen, so muff man notgedrungen sehlief~en, dal~ sie - - dutch Einwirkung des Antipyrins auf normale Hunde -- weniger yon den Geweben ver- wertet werden, was besugt, daI~ in den morphologisehen Elementen die Umsetzungen, wenigstens was die Stoffweehselprozesse betrifft, verlangsamt sin&

i) I. c.

Einflut~ der Antipyretica auf die Albuminoide des Blutserum. s. 363

Wenn wir uns andercrseits die Untersuchungen K 5 r n e r s , U m b a e h s und mehrer anderer, welehe fanden, da[~ das Antipyrin im tierisehen Organismen eine merkliehe Verminderung der Produkte des Stoffzerfalls hervorruft, vergegenw~rtigen, so mtissen wir sehlie~en, dari dieses Arzneimittel den Stoffweehsel in seinen beiden Phasea hemmt.

Die yon mir erhaltenen Zahlen beweisen sodann aueh tiberein- stimmend, daft d ie V e r m e h r u n g der Gesamtmenge der Albuminoide f a s t a u s s e h l i e f i l i e h d i e S e r u m g l o b u l i n e b e t r i f f t , da die Variationen der Serumalbumine bei meinen Versuehen fast um ihren normalen Durehsehnittswert herum schwankten. Das ist unmittelbar aus dem folgenden Vergleieh mit den in der bereits zitierten Arbeit erhaltenen Werten ersiehtlieh:

G e h a l t an G l o b u l i n e n : Durehsehnitt%aeh Antipyrin 4.252 Normaler Durehsehnitt 1.752

Zunahme 2.500

G e h a l t an A l b u m i n e n : Durehsehnitt naeh Antipyrin 3.317 Normaler Durehsehnitt 3.105

Zunahme 0.212

Dieses Verhalten der Globuline ftihrt mieh zu einer weiteren SebluBfolgerung yon physiologisehem Interesse, welehe meine fi'tihere Vermutung tiber die Aufg'abe dieser Proteine bestati~t; nltmlieh, dal~ dieselben als Stoffweehselprodukte zu betraehten sind und nieht als alas Resultat des Stoffabbaues. Da in der Tat bei meinen vorliegenclen Untersuehungen letzterer dureh die Einwirkung des Antipyrins ver- langsamt ist, so mtit~tea die Serumg'lobuline, wenn sie Elemente des Stoffweehsels witren, eine Verminderun~ erfahren; dahinffegen nehmen sie, wie wir gesehen haben, in betraehtliehem Marie zu.

Die Resultate dieser Untersuehungen dtirften es naeh meinem Daftirhalten weiterhirr erlauben, etwas n~her auf die Prage yon der den Serumprote'inen zukommenden physiologisehen Bedeutung ein- zugehen. In der Tat mtiehte ieh mieh bei der Untersuehung naeh dem Grund, aus welehem, wenn die Gewebe in eine derartige Be- dingung versetzt werden, da$ sie weniger assimilieren, in dem Blutserum nut eine Vermehrung der Globuline auftritt, zur An- nahme veranlagt sehen, daft dieselben das Endglied jener Reihe yon ehemisehen Umsetzungen darstellen, denen die Albuminoide unter--

364 XXVII. CARLO CERVELLO

stehen, bevor sie zum Organaufbau bef~higt werden. Denn 7 da das AssimilationsvermSgen der Gewebe herabgesetzt ist und daher die Albuminoide nicht in jener Menge~ wie es in normalem Zustand der Fall ist, verwertet werden~ miissen notwendigerweise im Blur ihre weitest vorgesehrittenen Umwandlungsprodukte zunehmen.

Die Vermehrung der Serumprote'ine infolge der Verlangsamung des Stoffweebsels zeigt schliel~lieh~ da~ es nicht erlaubt ist, ihnen jegliche Bedeutung als Baumaterial abzuspreehen und ihre Aufgabe auf die physikaliseh chemisehen Eigenschafien yon quellbaren Kolloiden zu besehr~nken. Niemand kann heute die Wiehtigkeit dieser zweiten Aufgabe leugnen. Das genligt aber nieht~ um ihnen jede Befghigung zur Erfiillung der ersten Aufgabe~ welehe stets die fundamentale bleibt~ abzuspreehen.

Zu vermuten ist~ dab mit den quantitativen Anderungen der Serumprotei'ne Anderungen in der Viskosit~t des Blutserums ein- hergehen. Hieriiber habe ieh einige Versuche im Gang, die ieh hoffe bald bekannt geben zu kSnnen.