Einführung Kap. 5.2

Kapitel 5

Reaktionen polarer elektronenreicher CC-Doppelbindungen mit Elektro-philen – Reaktionen polarer elektronenarmer CC-Doppelbindungen mit Nucleophilen

Übersicht

Elektronenreiche CC-Doppelbindungen – Enolate und Enamine

5.1 Reaktionen von Kohlenstoff-Nucleophilen mit der Carbonylgruppe – Basen- und säurekatalysierte Aldolreaktionen, Halogenierungen und Mannich-Reaktion

5.2 Elektrophile Substitutionsreaktionen an Enaminen

5.3 Basenkatalysierte Claisen’sche Esterkondensationen

5.4 Synthesen mit Enolaten von β-Dicarbonylverbindungen

Elektronenarme CC-Doppelbindungen

5.5 Michael-Additionen an α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen – Alkylierung von Kohlenstoff-Nucleophilen durch konjugate Addition

5.6 Cyclokondensationen mit in situ erzeugten α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen (Michael-Systemen)

5. Reaktionen polarer CC-Doppelbindungen mit Elektrophilen und Nucleophilen I.O.C-Praktikum

Übersicht

• Einfache Alkene, die keine funktionellen Gruppen tragen, besitzen eine weitgehend sym-metrische π-Elektronenverteilung, die CC-Doppelbindung ist unpolar. Die Regiochemie der Addition von HX nach Markownikoff (Kap. 3), z.B. an Isobuten, wird hauptsächlich durch die Stabilisierung des intermediär gebildeten Carbeniumions bestimmt:

CH2 C(CH3)2CH2 C(CH3)2

X HH2C C(CH3)2

XHHX HX

• Gänzlich anders sind die Verhältnisse, wenn funktionelle Gruppen am sp2-Kohlenstoff-atom der Doppelbindung stehen. Wir unterscheiden:

o Elektronendonor-Substituenten (+M-Substituenten), deren Heteroatome ein freies Elektronenpaar besitzen:

O OH OR OAcSRNH2NHRNR2

+M-Substituenten erhöhen insbesondere die π-Elektronendichte der Doppelbindung am β-Kohlenstoff:

C CNR2

C CNR2

Enamineαβ

Elektronenreiche Doppelbindungen sind daher nucleophil und reagieren mit Elektro-philen ausschließlich am β-Kohlenstoff (siehe unten).

o Elektronenacceptor-Substituenten (–M-Substituenten) erniedrigen insbesondere an β-Kohlenstoff die π-Elektronendichte der Doppelbindung:

CH

OC

R

OC

OR

OC N S

OR

O

C CC H

O

C CC H

O

NO

O

β α

Elektronenarme Doppelbindungen sind daher elektrophil und reagieren mit Nucleo-philen ausschließlich in β-Stellung (siehe unten).

• Durch den –M-Effekt der Carbonylgruppe wird die benachbarte C-H-Bindung acidifi-ziert (reaktive Methylenverbindungen, C-H-Säuren). Durch Deprotonierung entsteht ein Enolation (sp2-β-C),[1] dessen Protonierung kinetisch kontrolliert am Sauerstoff zum

Übersicht I.O.C-Praktikum

Enol, thermodynamisch kontrolliert am β-Kohlenstoff erfolgt. Keto- und Enolform ste-hen somit über eine „H-Verschiebung“ im Gleichgewicht (Tautomerie; Tautomere):

C CR

OH

C CR

O

C CR

OC C

R

OH

B

B BH

BH

sp2

sp3sp2

sp3

Ketoform Enolform

Nachstehend wird die acidifizierende Wirkung von –M-Substituenten aufgezeigt.[2] Eine den Carbonsäuren entsprechende Acidität wird nur bei einer Häufung von –M-Substi-tuenten erreicht ((CN)3CH, pKa = 1.0):

CH2

C CNN

O

CH2

R'R

C CH H

R CH2CN

CH2 CH2

O

CH2

O

CH3 CH3

O

CH2

O

CH3 OC2H5

RCH2

O

OC2H5

HCl

CH3CO2H

CH3NO2

C6H6

CH4

19-20

25

24-25

25

44

43

48

-7

4.74

9

10.2

11

11.2

pKa-Werte von CH-Säuren (gegen Wasser)[2e]

H2O 15.7

C6H5OH 10

CH3CH2OH 15.9

• Die Enolgehalte von Carbonylverbindungen werden im wesentlichem durch ihre Struktur und durch das Solvens bestimmt (innerhalb vergleichbarer Strukturen korrelieren Enol-gehalt und pKa-Wert).[3]

O

CH2

O

CH3 CH3

O

CH3CH3

O

CH2

O

CH3 OC2H5

(1.5 ·10-4 %) (8%) (76%)Enolgehalt:(in Substanz)


Durch Deprotonierung mit starken Basen (NaOR, NaNH2, LiNR2) werden die Keto/Enol-Tautomeren in die elektronenreichen Enolationen überführt.

• Von den elektronenreichen, nucleophilen CC-Doppelbindungen kommt den Enolationen die größte synthetische Bedeutung zu (insbesondere für die Bildung von CC-Einfach- und Doppelbindungen, siehe nachstehendes Schema). In der großen Klasse der Aldol-reaktionen reagiert das Enolat-Nucleophil mit einer zweiten Carbonylgruppe als Elektrophil.[5] Elektronenarme Doppelbindungen reagieren als sog. Michael-Systeme mit Enolat-Nucleophilen (Michael-Addition).[6]

R

H

R'

O

R

H

R'

O

R'

O

R

HOR

R R'

O

R

HalH

R'

O

R

DH

H

R R

H

R

RO

O

R'

O

R RH

R R

R

O

R

R'O

R

RR'

O

R

HHOR

R

H

R R

H

R

RO

O

R' H

R'

O

R

R''H

Hal2

D2O

12

2

1

1

23

1

23

2

1

+ H

H/D-Austausch

Halogenierung[8]

Aldolkondensation[6]

2

1

[H ]

- H2O

1

23

Michael-Addition[7]Aldoladdition[6]

+ H

R''Hal

Alkylierung[5]

• Die De- und Reprotonierung optisch aktiver Carbonylverbindungen (Chiralitätszentrum in α-Position zur Carbonylgruppe) verläuft unter Racemisierung.

Literatur

[1] H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc., New York 1972, Kap. 9, S. 492–546.

[2] a) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S. 492–496; b) W.K. McEwen, J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 1124–1129; c) D.J. Cram, Funda-mentals of Carbanion Chemistry, Academic Press, New York 1965, S. 1–84; d) H.D. Zook, W.L. Kelly, I.Y. Posey, J. Org. Chem. 1968, 33, 3477–3480; e) A. Streitwieser, C.H. Heathcock, E.M. Kosower, Organische Chemie, 2. Aufl., VCH Weinheim 1994; f) Eine ausführliche Liste von pKa-Werten von D.H. Ripin, D.A. Evans ist im Internet zu finden: http://daecr1.harvard.edu/pdf/evans_pKa_table.pdf.

Übersicht I.O.C-Praktikum

[3] a) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S. 492–509; b) G.W. Wheland, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1960, S. 663–730.

[4] A.J. Kresge, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 213–221. [5] H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S.

510–546. [6] a) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S.

629–653; b) A.T. Nielsen, W.J. Houlihan, Org. React. 1968, 16, 1–438; c) M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, John Wiley & Sons Inc., New York, 2001, S. 1022–1024.

[7] a) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S. 595–623; b) E.D. Bergmann, D. Ginsburg, R. Pappo, Org. React. 1959, 10, 179–560; c) D.A. Oare, C.H.Heathcock, Top. Sterochem. 1989, 19, 227–408.

[8] H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S. 459–478.

Übersichtsartikel und Monographien zu Kapitel 5

The Aldol Condensation, A.T. Nielsen, W.J. Houlihan, Org. React. 1968, 16, 1–438. The Directed Aldol Reaction, T. Mukaiyama, Org. React. 1982, 28, 203–331. Vinylogous Mannich Reactions: Selectivity and Synthetic Utility, S.K. Bur, S.F. Martin, Tetrahedron 2001, 57, 3221–3242. Advances in the Chemistry of Enamines, V.G. Granik, Russ. Chem. Rev. 1984, 53, 383–400. Moderne Varianten der Mannich-Reaktion, M. Arend, B. Westermann, M. Risch, Angew. Chem. 1998, 110, 1096–1122. Carbonylverbindungen als Kohlenstoffsäuren, J. Wirz, Chem. unserer Zeit, 1998, 32, 311–322. Reactive Enolates from Enol Silyl Ethers, J. Kuwajima, E. Nakamura, Acc. Chem. Res. 1985, 181–187. Ring Closure Reactions of Bifunctional Chain Molecules, G. Illuminati, L. Mandoline, Acc. Chem. Res. 1981, 95–102. The Intramolecular Michael Reaction, R.D. Little, M.R. Masjedizadeh, O. Wallquist, J.I. McLoughlin, Org. React. 1995, 47, 315–552. The Michael Reaction, E.D. Bergmann, D. Ginsburg, R. Pappo, Org. React. 1959, 10, 179–555.

5.1 Reaktionen von Kohlenstoff-Nucleophilen mit der Carbonylgruppe I.O.C-Praktikum

5.1 Reaktionen von Kohlenstoff-Nucleophilen mit der Carbonylgruppe – Basen- und säurekatalysierte Aldolreaktionen, Halogenierungen und Mannich-Reaktion

Einführung

5.1.1 Umsetzung von Aceton unter Basen-Katalyse zu 4-Hydroxy-4-methyl-2-pentanon (1)

1CH3 CH3

O

CH3

O

CH3

OH CH32 Ba(OH)2 8 H2O

5.1.2 Kondensation von Benzaldehyd mit Aceton unter Basen-Katalyse zu E-4-Phenyl-3-buten-2-on (2)

KOH / EtOH

OH

CH3 CH3

OCH3

O

2+

5.1.3 Kondensation von Benzaldehyd mit Aceton unter Basen-Katalyse zu 1,5-Diphenyl-1,4-pentadien-3-on (3)

KOH / EtOH

OH

CH3 CH3

O2

O

3+

5.1.4 Kondensation von Benzaldehyd mit Butanon unter Basen-Katalyse zu E-1-Phenyl-1-penten-3-on (4)

10% NaOH

OH

CH3

OCH3

OCH3

4+

5.1.5 Kondensation von Benzaldehyd mit Butanon unter Säurekatalyse zu E-3-Methyl-4-phenyl-3-buten-2-on (5)

OH

CH3

OCH3 CH3

O

CH3

H2SO4

- H2O+

5


5.1.6 Kondensation von 1,3-Diphenyl-2-propanon mit Benzil unter Basen-Katalyse zu Tetraphenylcyclopentadienon (Tetracyclon) (6)

6

O O

OO

KOH / Ethanol+

5.1.7 Umsetzung von 4-Methoxyacetophenon mit Calciumhypochlorit zu 4-Methoxybenzoesäure (7) (Haloform-Reaktion)

1. Ca(OCl)2

7

2. HCl

OCH3

CH3O

OCH3

OHO

+ CHCl3

5.1.8 Umsetzung von 4-tert-Butylcyclohexanon mit Formaldehyd und Dimethyl-ammoniumchlorid zu 2-Dimethylaminomethyl-4-tert-butylcyclohexanon-hydrochlorid (8) (Mannich-Reaktion)

O

C(CH3)3

O

H H

NH(CH3)2

O

C(CH3)3

EthanolSalzsäure

Rückfluss- H2O

H2N(CH3)2 Cl++Cl

8


Einführung

• Die Enolate von Aldehyden und Ketonen addieren sich als Nucleophile an die Carbonyl-gruppen von Aldehyden und Ketonen als Elektrophile. Man unterscheidet folgende Fälle:

o Enolat und elektrophile Carbonylgruppe stammen von der gleichen Carbonylverbin-dung:

CH3H

OCH2

H

O

CH3

O H

H

O

CH3 H

OOHCH3

H

O

langsam schnell

OH

RG = k · [CH3CHO]·[OH ] 3-Hydroxybutanal

H

(Acetaldol) Vom Trivialnamen Acetaldol stammt der Oberbegriff Aldolreaktionen, hier Aldol-addition.[1]

Bei der Aldoladdition des Acetons liegt das Gleichgewicht der Addition an die Keto-carbonylgruppe so ungünstig, dass das Addukt durch eine besondere apparative An-ordnung dem Reaktionsgemisch kontinuierlich entzogen werden muss:[2]

CH2CH3

O

CH3 CH3

OOH

CH3

CH3 CH3

O CH3 CH3

O

CH3 CH3

OO

CH3

langsamschnell

OH

RG = k · [(CH3)2CO]2·[OH ]4-Hydroxy-4-methyl-2-pentanon(Diacetonalkohol)

H

o Aldolrektionen mit verschiedenen Carbonylverbindungen führen zu Gemischen oder zu Aldoladditionsprodukten einer Komponente mit sich selbst (siehe unten). Präparativ wertvoll sind gemischte Aldolreaktionen, bei denen eine Aldehyd-Carbo-nylkomponente keine α-CH-Bindung besitzt, so dass sie nur als Elektrophil reagieren kann (gemischte Aldolreaktion, Claisen-Schmidt-Reaktion).[3]

H

OCH2

CH3

OCH3

OO

CH3

OOH

CH3

O

+

OH

H2O

Benzalaceton


Wenn die entstehende Doppelbindung in Konjugation zu Arylsubstituenten steht, kommt es direkt zur baseninduzierten Wasser-Eliminierung (Aldolkondensation). Aliphatische Aldoladdukte unterliegen mit starken Alkalien der polymerisierenden Aldoladdition, Wasserabspaltungen aus den Aldoladdukten sind meist nur H -katalysiert möglich.

• Die Aldoladditionen der Enolate bzw. Enole unsymmetrischer Ketone führen zu unter-schiedlichen Produkten. Basenkatalysiert erfolgt die Deprotonierung z.B. im Methyl-ethylketon an der acideren CH3-Gruppe, säurekatalysiert bildet sich das thermodyna-misch stabilere Enol.

CH3

OCH3CH2

O

CH3CH3

OHCH3

CH3

O

CH3

HOCH3

H

H

OH H

+ PhCHO + PhCHO

H2O

E-1-Phenyl-1-penten-3-on E-3-Methyl-4-phenyl-3-buten-2-on

- H2O - H2O

• Bei zu geringer Reaktivität der Carbonylkomponente (z.B. beim Benzophenon) versagt die normale Aldoladdition bzw. -kondensation. Im nachfolgenden Beispiel reagiert der Acetaldehyd sehr viel schneller zum Acetaldol und zu polymeren Produkten ab:

Ph

O

Ph CH3

O

H

O

HCH3

OHO

HPh

Ph+

OH OH

+ Polymer In diesen Fällen empfiehlt sich die von G. Wittig beschriebene „gezielte Aldolreak-tion“.[4] Hiernach wird das Aldimin des Acetaldehyds mit LiN(iProp)2 vollständig in das „Enaminat“ überführt, das quantitativ an die Carbonylkomponente addiert:

NCH3

HC6H11 N

CH2

HC6H11

NH

C6H11

O

PhPh

HH

Ph

Ph OH

H

H2SO4

Ph2C=OLiN(iProp)2

• Die Aldoladdition kann stereospezifisch unter den Bedingungen der kinetischen Kon-trolle mit quantitativ vorgebildeten Enolaten (preformed enolates) durchgeführt werden. Mit E-Enolaten wird bevorzugt das anti-Enantiomerenpaar, mit Z-Enolaten das syn-Enantiomerenpaar gebildet. Die Selektivität lässt sich mit einem sechs-gliedrigen, sessel-


artigen Übergangszustand erklären, in dem das Metallion sowohl zum Enolat-Sauerstoff als auch zum Aldehydsauerstoff koordiniert.

RO O

H

R

H

H

H

RM

OR

O R O

H

R

OH

OR

OH

R

R

H

H

HM

OR

O R O

H

R

OH

M1

2

E-Enolat anti-Produktbevorzugt

+

M

Z-Enolat syn-Produktbevorzugt

+1

2

1

2

1

212

1

2

• Kinetisch kontrollierte Aldoladditionen an Aldehyde (Ketone) mit in Substanz iso-

lierten chiralen Enolderivaten verlaufen unter Chiralitätstransfer:[6]

O

OSi(t-Bu)Me2

CH3 Hc-C6H11

Bu2BO

OSi(t-Bu)Me2

CH3 Hc-C6H11

O

OSi(t-Bu)Me2

Hc-C6H11

Ph

CH3

OH

PhCHO

(97% ee)

Bu2B-OSO2CF3

• Enolate bzw. Enole sind – wie in der Übersicht bereits formuliert – die reaktiven Zwi-schenstufen der α-Halogenierung von Aldehyden und Ketonen. Basenkatalysiert erfolgt die Zweithalogenierung am selben Kohlenstoffatom, säurekatalysiert bilden sich die symmetrischen Dihalogenierungsprodukte:

RO

R RO

R

Br Br

RO

R

Br Br

OH H2 Br2 2 Br2

Die basenkatalysierte Bromierung (Iodierung) von Methylketonen führt letztlich zu Tribrommethylketonen, die der Haloform-Spaltung zu Carbonsäuren unterliegen:[7]

R

O

CH3 R

O

CBr3 R CBr3

O

OH

R

O

OH R

O

O

3 Br2 / OH+ OH

CBr3+ HCBr3+

Die Umsetzung von Methylketonen mit Alkali- und Erdalkalimetallhypochloriten (NaOCl, Ca(OCl)2) stellt eine experimentell einfache Variante der Haloformspaltung dar.[7b]


• Der protonenkatalysierten Umsetzung von Methylketonen mit sekundären Aminen und Formaldehyd (Mannich-Reaktion) kommt große präparative Bedeutung zu.[8] Zwischen-stufe ist das aus dem Amin und dem Aldehyd gebildete elektrophile Iminiumsalz.

R

O

CH3 H

O

H R

O

N(CH3)2

H

R

O

N(CH3)2 NH

H CH3

CH3

++ H2N(CH3)2X

X

X Iminium-Salz- HX

Die Mannich-Reaktion erlaubt die Synthese auch komplexer Systeme, z.B. von Tropinon nach Robinson.[9] Mannich-Basen sind Edukte für die Darstellung von Vinylketonen.

Literatur

[1] Übersichtsartikel zur Aldolreaktion: a) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S. 629-682; b) A.T. Nielsen, W.J. Houlihan, Org. React. 1968, 16, 1-438; c) J.P. Guthrie, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7249–7255.

[2] a) S.R. Maple, A. Allerhand, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6609–6614; b) siehe auch: J. B. Conant, N. Tuttle in Organic Synthesis Coll. Vol. 1 (Hrsg. H. Gilman, A.H. Blatt), J. Wiley & Sons, New York, 1941, S. 199.

[3] a) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S. 632–653; b) J.P. Guthrie, J. Cossar, K.F. Taylor, Can. J. Chem. 1984, 62, 1958–1964; c) siehe auch: G. Schulz, W. Steglich, Angew. Chem. 1977, 89, 255–256; d) T. Mukaiyama, Isr. J. Chem. 1984, 24, 162–166; e) Kondensation von Silylethern von Enolen mit Carbonylverbin-dungen mit TiCl4: T. Mukaiyama, Angew. Chem. 1977, 89, 858–866.

[4] G. Wittig, Top. Curr. Chem. 1976, 67, 1–14. [5] D.A. Evans, J.V. Nelson, T.R. Taber, Top. Stereochem. 1982, 13, 1–115. [6] a) S. Masamune, W. Choy, F.A.J. Kerdesky, B. Imperiali, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1566–

1568; b) M. Nógrádi, Stereoselective Synthesis, VCH Weinheim 1987, S. 193–220. [7] a) R.C. Fuson, B.A. Bull, Chem. Rev. 1934, 15, 275–309; b) M.S. Newman, H.L. Holmes in

Organic Synthesis Coll. Vol. 2 (Hrsg. A.H. Blatt), J. Wiley & Sons, New York, 1943, S. 428; c) J.P. Guthrie, J. Cossar, Can. J. Chem. 1986, 64, 1250–1266; d) C. Zucco, C.F. Lima, M.C. Rezende, J.F. Vianna, F. Nome, J. Org. Chem. 1987, 52, 5356–5359.

[8] a) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S. 654–660; b) M. Tramontini, L. Angiolini, Tetrahedron 1990, 46, 1791–1837; c) M. Tramontini, Synthesis 1973, 703–775; d) A. Eschenmoser, J. Schreiber, H. Maag, N. Hashimoto, Angew. Chem. 1971, 83, 355–357; e) siehe auch M. Arend, B. Westermann, N. Risch, Angew. Chem. 1998, 110, 1096–1122.

[9] R. Robinson, J. Chem. Soc. Trans. 1917, 111, 762–768.

5.2 Elektrophile Substitutionsreaktionen an Enaminen I.O.C-Praktikum

5.2 Elektrophile Substitutionsreaktionen an Enaminen

Einführung

5.2.1 Acylierung von 4-tert-Butyl-1-N-pyrrolidino-cyclohexen mit Benzoylchlorid zu Benzoesäure-2-benzoyl-4-tert-butyl-cyclohex-1-enyl-ester (1)

OClN

C(CH3)3

O

C(CH3)3

O

O

NH

1. N(C2H5)3

+ Cyclohexan

2. H3O

- HN(C2H5)3 Cl

1

2 +

5.2.2 Acylierung von 4-tert-Butyl-1-N-pyrrolidino-cyclohexen mit Essigsäureanhydrid zum Enol des 4-tert-Butyl-2-acetylcyclohexanons (2)

N

C(CH3)3

O

C(CH3)3

CH3

OH

H3CO

O

OH3C

N+

1. RT, Cyclohexan+

CH3CO2

H2

2

2. H2O, ΔT


Einführung

• Die synthetische Bedeutung der Enamine liegt darin, dass sie als Nucleophile mit Alkyl- und Acylhalogeniden reagieren.[1] Nach dem Prinzip von Pearson (harte und weiche Säuren (Elektrophile) und Basen (Nucleophile)) reagieren Enamine in der sog. Stork-Reaktion[2] mit Alkyl-, Benzyl- und Propargylhalogeniden und mit α-Halogenethern sowie α-Halogencarbonsäureestern als Elektrophilen am nucleophilen β-Kohlenstoff des Enamins:

O

HH

NH

NH

N

RH

O

RH

RHal

H2O/H

Hal

β

• Ketone werden über die Enamine in α-Stellung monoalkyliert, während es bei den „freien“ Ketonen zu Mehrfachalkylierung kommen kann. Enamine aus Aldehyden und dem sterisch gehinderten Butyl-iso-butylamin können mit einfachen primären Alkylhalo-geniden glatt alkyliert werden,[3] das sterisch gehinderte Amin unterbindet die ansonsten stattfindende N-Alkylierung.

• Die Acylierung von Enaminen stellt eine wertvolle Methode zur Synthese von 1,3-Dicarbonylverbindungen dar.[4,2a]

NH

N

R

O

H

RX

ON

R

O

O

R

O

H

O

R

OH

- HX

H2O/H

X

Die Deprotonierung des Iminiumsalzes zum acyliertem Enamin erfolgt durch ein zweites Moläquivalent Enamin oder durch eine zugesetzte Hilfsbase, z.B. Triethylamin.[4c]

In manchen Fällen schließt sich der Bildung des acylierten Enamins – das ein vinyloges Carbonamid ist – ein zweiter Acylierungsschritt zum Enolester des Immoniumsalzes an. Die saure Hydrolyse liefert den 1,3-Diketoenolester, der sich zum isomeren Enolester umlagern kann.

5.2 Elektrophile Substitutionsreaktionen an Enaminen I.O.C-Praktikum

N

R

O

O

RN

R

O N

R

OR

CX

O

O

R

O

O

R O

R

O

O

RH2O/H

X

• Acetylchlorid wird durch Triethylamin zu Keten dehydrochloriert, das sich an die En-amin-Doppelbindung cycloaddiert und zu einer Ringerweiterung um 2 Kohlenstoffatome führt.[5,4c]

NH

+ C C OH

H

N OO

O

• Enamine als Nucleophile addieren sich an Michael-Systeme, z.B. an α,β-ungesättigte Carbonsäurester und Ketone zu 1,5-Dicarbonylverbindungen.[6]

NH

R

O

+N

R

O O

R

O

H

Literatur

[1] Übersicht: a) P.W. Hickmott, Tetrahedron 1984, 40, 2989–3091; b) P.W. Hickmott, Teil 1, Tetrahedron 1982, 38, 1975–2050, Teil 2, Tetrahedron 3363–3446; c) J. Szmuszkovicz, Adv. Org. Chem. 1968, 4, 1–113; d) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin Inc., New York 1972, S. 570–582; 766–772.

[2] a) G. Stork, A. Brizzolara, H. Landesman, J. Szmuszkovicz, R. Terrell, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 207–222; b) A.G. Cook, Enamines, Marcel Dekker, New York, 1988, S. 181–246; 531–689; c) J.K. Whitesell, M.A. Whitesell, Synthesis 1983, 517–536; d) Stereoselektive Synthesen mit Enaminen mit chiralen Gruppen am Stickstoff wurden vielfach beschrieben, siehe z.B. M. Nógrádi, Stereoselective Synthesis, VCH Weinheim 1987, S. 248–255.

[3] a) T.J. Curphey, J.C.Y. Hung, C.C.C Chu, J. Org. Chem. 1975, 40, 607–614; b) T. Ho, C.M. Wong, Synth. Commun. 1974, 4, 147.

[4] a) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S. 766–772; b) P.W. Hickmott, Chem. Ind. (London) 1974, 731–736; c) S. Hünig, H. Hoch, Fortschr. Chem. Forsch. 1970, 14, 235–239; d) Zur Acylierung mit DMF/Phosgen: W.


Ziegenbein, Angew. Chem. 1965, 77, 380; e) mit Nitriliumsalzen: D. Baudoux, R. Fuks, Bull. Soc. Chim. Belg. 1984, 93, 1009–1017.

[5] a) A.G. Cook, Enamines, Marcel Dekker, New York, 1988, S. 347–440; b) K.C. Brannock, R.D. Burpitt, V.W. Goodlett, J.G. Thweatt, J. Org. Chem. 1964, 29, 813–817; c) G.A. Berchtold, G.R. Harvey, G.E. Wilson Jr., J. Org. Chem. 1961, 26, 4776; d) R.H. Hasek, P.G. Gott, J.C. Martin, J. Org. Chem. 1966, 31, 1931–1934.

[6] a) A.G. Cook, Enamines, Marcel Dekker, New York, 1988, S. 347–440; b) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin Inc., New York 1972, S. 616–623.

5.3 Basenkatalysierte Esterkondensation I.O.C-Praktikum

5.3 Basenkatalysierte Claisen’sche Esterkondensation

Einführung

5.3.1 Claisen-Kondensation von Essigsäureisobutylester in Gegenwart von Natriumhydrid zu Acetessigsäureisobutylester (1)

H3C O

OCH3

CH3

H3C OCH3

CH3

O O

HOCH3

CH3

1. NaH+

1

22. H3O

5.3.2 Intramolekulare Esterkondensation von Adipinsäurediethylester in Gegenwart von Natriumhydrid zu Cyclopentanon-2-carbonsäureethylester (3) (Dieckmann-Kondensation)

3O

H5C2O OC2H5

O O

O

OC2H51. NaH

2. H3O

5.3.3 Benzoylierung von Acetophenon mit Benzoesäuremethylester zum Enol des 1,3-Diphenylpropan-1,3-dions 4

O CH3 O OHO OCH3

4

+ 1. NaH

2. H3O


Einführung

• Bei der Umsetzung von Carbonsäureestern mit Verbindungen mit reaktiven α-CH-Bindungen (RCH2CO2R', RCH2COR', pKa ∼ 24–25) mit starken Basen (NaOR'', KOtBu u.a.) entstehen Esterenolate, die als Nucleophile mit der Carbonylgruppe eines zweiten Estermoleküls als Elektrophil zu β-Ketocarbonsäureestern abreagieren (Claisen-Kon-densation).[1]

C COR'

OH

HR

RCH2 COR'

O

CH2 CRO

R'OCHR

COR'

OCH2 CR

OCHR

COR'

O

C COR'

O

HR C C

OR'

OR

H

CuO

OR'O

RH2C

R

OO

OR'RH2C

R O

O

OR'

CH2R

R

NaOR''

Na

Cu(OAc)2

+

+−R''OH

NaOR''+−R''OH

−R'O

R'O

Na

β-Ketoester sind relativ starke CH-Säuren (pKa ∼ 11). Durch Enolatbildung zum Na-Chelat werden die Ketoester dem Gleichgewicht entzogen. Sie können als schwerlös-liche, hellblaue Cu-Chelate isoliert und hieraus durch Umsetzung mit Säuren wieder frei-gesetzt werden.[2]

• Die intramolekulare Variante der Esterkondensation nach Claisen mit Dicarbonsäure-estern ist die sog. Dieckmann-Kondensation.[1a,3] 5-, 6- und 7-gliedrige Ringsysteme sind mit guten Ausbeuten zugänglich.

(CH2)n

CH2CO2R

CO2R

C O

HCO2R

(CH2)n

Die Esterkondensation mit zwei verschiedenen Estern mit α-CH-Guppen führt zu nicht brauchbaren Gemischen.

Präparativ wertvoll sind hingegen die Kondensationen mit Estern, die keine α-CH-Bin-dungen besitzen (z.B. Ethylcarbonat, Ethyloxalat, Ethylformiat).[1a]

5.3 Basenkatalysierte Esterkondensation I.O.C-Praktikum

R

O

OR' H

O

OEt+

O

OR'

O

HR

NaOEt

• Bei der Umsetzung von Ketonen mit reaktiven α-CH-Bindungen mit Carbonsäureestern bilden sich 1,3-Dicarbonylverbindungen.[4]

R

O

OR CH2

O

R

O

+ H CO

OEt

O

H

O

NaH

O

ORPh+

CH3

O

Ph

O

Ph Ph

ONaOR'

+O

R R

O

1 2 1 2

R1, R2 =CH3: Acetylaceton

Acetylaceton ist der Prototyp der 1,3-Diketone (Enolgehalt 80%).

OO

H H

OOH

HEnolform

(80%)Ketoform

(20%)

Intensiv wurde der Acetessigsäureethylester frühzeitig als Prototyp eines β-Ketoesters untersucht:

OO

H HOEt

OOH

HOEt EnolformKetoform

Der Gehalt von Keto- und Enolform im Gleichgewichtsgemisch hängt stark vom Lö-sungsmittel ab.

• Als Nucleophile können auch die Carbanionen von Nitrilen eingesetzt werden, man er-hält β-Ketonitrile.[4, 5]

C NCH2R C NCHR C NCHR

O

R'C

N

R H

O

R' OEt

- H

+ H

+ EtO


Literatur

[1] a) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S. 734–772; b) C.R. Hauser, F.W. Swarmer, J.T. Adams, Org. Reactions, 1954, 8, 59–196; c) C.R. Hauser, B.E. Hudson Jr., Org. Reactions 1942, 1, 266–302.

[2] a) C.A. Brown, Synthesis 1975, 326–327; b) J.F. Garst, J. Chem. Educ. 1979, 56, 721–722. [3] a) R. Mayer, Neuere Methoden der präparativen Organischen Chemie II, Hrsg. W. Foerst, Ver-

lag Chemie; b) J.P. Schaefer, J.J. Bloomfield, Org. Reactions 1967, 15, 1–203; c) J.I. Crowley, H. Rapaport, J. Org. Chem. 1980, 45, 3215–3227; d) Y. Yamada, T. Ishii, M. Kimura, K. Hosaka, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1353–1354.

[4] a) V.H. Wallingford, A.H. Homeyer, D.M. Jones, J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2056–2059; b) V.H. Wallingford, A.H. Homeyer, D.M. Jones, J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2252–2254; c) V.H. Wallingford, A.H. Homeyer, D.M. Jones, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 576–578; d) C.R. Hauser, B.E. Hudson Jr., Org. Reactions 1942, 1, 266–302.

[5] a) B. Abramovitch, C.R. Hauser, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 2720–2721; b) C.J. Eby, C.R. Hauser, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 723–725.

5.4 Synthesen mit Enolaten von β-Dicarbonylverbindungen I.O.C-Praktikum

5.4 Synthesen mit Enolaten von β-Dicarbonylverbindungen

Einführung

5.4.1 Alkylierung von Malonsäurediethylester mit 1-Brombutan zu 2-(Ethoxycarbonyl)-hexansäure-ethylester (1) unter Phasentransfer-Katalyse

PTK

K2CO3

1

H5C2O OC2H5

OO

H5C2O OC2H5

OO

CH3

CH3 Br

+

KBr+

5.4.2 Kondensation von Malonsäurediethylester mit Benzaldehyd in Gegenwart von Pyrrolidin zu 2-Phenyl-1,1-ethylendicarbonsäurediethylester (2)

H5C2O OC2H5

OO H5C2O OC2H5

OO

H

OH

+

2

BenzoesäurePyrrolidin

CyclohexanRückfluss

5.4.3 Aminierung von Acetylaceton zu Aminoacetylaceton und anschließende Cyclokondensation mit Pentan-2,4-dion zu 2,4-Diacetyl-3,5-dimethyl- pyrrol (3) (Knorrsche Pyrrol-Synthese)

N

CH3 O

H3C

CH3

H3C

O H

+

3

CH3 CH3

OOH

H3N OSO3CH3 CH3

OO

NH2

H

CH3

O CH3

OHH

+OCH3

NH2

CH3

OH


Einführung

• CH-Bindungen von 1,3-Dicarbonylverbindungen sind im Vergleich zu einfachen Keto-nen stark azide (pKa ~ 9–12), sie werden durch Basen (NaOEt, NaH, Na2CO3/ Phasen-transfer-Katalyse) zu den in Substanz isolierbaren Enolat-Anionen deprotoniert, die ambidenten Charakter besitzen.[1]

O O

HH

O O

H

O O

H

O O

RH

RO O

H

O O

H RO

O O

H

R

O

++

R Hal RCl

O

+ H

− H

Alkylierungen wie Acylierungen (mit Carbonsäurehalogeniden) können sowohl am Kohlenstoff als auch am Sauerstoff erfolgen. Das C/O-Produktverhältnis wird vom Gegenion und von der Natur des Alkylierungs- bzw. Acylierungsmittels bestimmt (Prin-zip von Pearson, harte und weiche Säuren (Elektrophile) und Basen (Nucleophile)). Die O-Acylierungsprodukte lassen sich zu den C-Acylierungsprodukten umlagern.

• 1,3-Dicarbonylverbindungen wie Acetessigester können durch 2 Äquivalente starker Basen in die Dianionen überführt werden, die Alkylierung erfolgt dann am stärker nucleophilen endständigen C-Atom:[2]

CH3

O

OC2H5

O

H HH2C

O

OC2H5

O

HCH2

O

OC2H5

O

H

R HalO

ROC2H5

O

2 Äquivalente

1.

2. H

Base

• Diethylmalonat reagiert mit ω,ω'-Dihalogenalkanen in Gegenwart von Basen über das Monoalkylierungsprodukt unter Ringschluss:[3]

OC2H5

OC2H5

O

OOC2H5

OC2H5(H2C)

O

O

(H2C)Br

Brn n+ Base

n = 0-4

5.4 Synthesen mit Enolaten von β-Dicarbonylverbindungen I.O.C-Praktikum

• Die Enolationen von 1,3-Dicarbonylverbindungen (auch Malonester, Cyanessigsäure-ester) geben mit Aldehyden und Ketonen Aldolkondensationen, die häufig als Knoeve-nagel-Kondensationen (Piperidinacetat als Katalysator) durchgeführt werden:[4]

H

OPh

O

OC2H5

O

Ph H

O

OC2H5

O

+

• β-Ketoester-Enolate werden durch Iod glatt oxidativ dimerisiert:[5]

O

OC2H5

O

H5C2O

O O

O OH

H

OC2H5I2+

− 2 I

• Die präparative Bedeutung von Ethylacetoacetat (Acetessigsäureethylester) und Diethyl-malonat besteht in der so genannten „Keton-“ und der „Säurespaltung“:[6]

CH3

O

OC2H5

O

HCH3 OC2H5

O2 CH3

O

OC2H5

O

R H

CH3

O

O

O

R H

H

CH3

OH

R H

HOH

O

R H

O

CH3 OH

1. Base

2. R-Hal

+

H / H2O

- CO2

H

Säure-spaltung

Ketonspaltung

1. OH2. H

• Zu den Malonester-Synthesen gehört auch die Aminosäuresynthese nach Sorensen:[7]

OC2H5

O

OOC2H5

OC2H5

O

OOC2H5

HNH

O

OC2H5

O

OOC2H5

RNH

O

H3NO

OH

R H

1. Base

2. R-Hal

1. OH

2. H3. - CO2


Literatur

[1] a) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S. 646–733; b) O.A. Reutov, I.P. Beletskaya, A.L. Kurts, Ambident Anions, Plenum, New York, 1983; c) T.H. Black, Org. Prep. Proced. Int. 1989, 21, 179–217.

[2] a) C.R. Hauser, T.M. Harris, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6360–6363; b) C.M. Thompson, D.L.C. Green, Tetrahedron 1991, 47, 4223–4285; c) E.M. Kaiser, J.D. Petty, P.L.A. Knutson, Synthesis 1977, 509–550.

[3] a) N.S. Zefirov, T.S. Kuznetsova, S.I. Kozhushkov, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1983, 19, 1599–1602; engl. Übersetzung: J. Org. Chem. USSR 1983, 19, 1412–1415; b) siehe auch H.M. Walborsky, M.P. Murari, Can. J. Chem. 1984, 62, 2464–2470; c) R.P. Mariella, R. Raube in Organic Syntheses Coll. Vol. 4 (Hrsg. N. Rabjohn), J. Wiley & Sons, New York, 1963, S. 288–290.

[4] a) J.R. Johnson, Org. React. 1942, 1, 210–265; b) G. Jones, Org. React. 1967, 15, 204–599; c) G. Rosini, R. Ballini, P. Sorrenti, Synthesis, 1983, 1014–1016; c) K. Matsumoto, Angew. Chem. 1984, 96, 599; d) M. Eyer, D. Seebach, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3601–3606; e) M. Tanaka, O. Oota, H. Hiramatsu, K. Fujiwara, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 2473–2479.

[5] a) H.T. Clarke, T.F. Murray in Organic Syntheses Coll. Vol. 1 (Hrsg. H. Gilman, A.H. Blatt), J. Wiley & Sons, New York, 1941, S. 272; b) R.G. Charles in Organic Syntheses Coll. Vol. 4 (Hrsg. N. Rabjohn), J. Wiley & Sons, New York, 1963, S. 869; c) D.E. Bisgrove, J.F. Brown Jr., L.B. Clapp in Organic Syntheses Coll. Vol. 4 (Hrsg. N. Rabjohn), J. Wiley & Sons, New York, 1963, S. 372.

[6] siehe H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S. 510–520.

[7] K. Lübke, E. Schröder, G. Kloss in Chemie und Biochemie der Aminosäuren, Peptide und Proteine, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1975, S. 60.

5.5 Michael-Additionen an α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen I.O.C-Praktikum

5.5 Michael-Additionen an α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen - Alkylierung von Kohlenstoff-Nucleophilen durch konjugate Addition

Einführung

5.5.1 Michael-Addition von Malonsäurediethylester an 4-Methyl-3-penten-2-on und Cyclisierung des Produkts durch Dieckmann-Kondensation zum 5,5-Dimethylcylohexan-1,3-dion (1) (Dimedon)

1

C2H5O OC2H5

OO

CH3

O

CH3

CH3

+

O OH

CH3 CH3

1. C2H5ONa / C2H5OH

2. KOH / Wasser

5.5.2 1,4-Addition von Phenylmagnesiumbromid an Crotonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)ester zum 3-Phenyl-butansäure-(2,2-dimethyl-propyl)-ester (2)

CH3

O

O C(CH3)3CH3

O

O C(CH3)3

Ph+ PhMgBr

1. Diethylether, -10 °C

22. H3O


Einführung

• Enolationen (Carbanionen) von β-Ketoestern, Malonestern, Aldehyden, Ketonen, Carbonsäureestern, Nitrilen, Nitroalkanen[1] und Sulfonen

CHZ Z Z C Z = CHO C O CO2R CN SRO

O, , , , ,;, N

O

O

addieren sich an elektronenarme Doppelbindungen (C=C–Z) nucleophil in 1,4-Stellung (konjugierte Addition). Diese Reaktionen werden als Michael-Additionen bezeichnet, die elektronenarmen Doppelbindungen als Michael-Systeme.[2]

O

R

RO

R R

RO

R

OOR

R R

H

OOR

R R

R

RO

R H

+1

23

4

H

Base1

2

3

1

2

3

1

23

1

2

3

1

2

3

• Wird Acrylnitril als Michael-System verwendet (Z = CN), so spricht man von der Cyanoethylierung:[3]

C

H

N

NO2NOO C

N

H

NO2 CN

H

NO2

H

NOO

H

HBase

Enamine als elektronenreiche, nucleophile Alkene gehen ebenfalls Michael-Additionen ein. Die Protonierung der Zwischenstufen erfolgt primär am Enolat-Sauerstoff (bzw. Stickstoff).

Synthetisch außerordentlich wichtig ist die Robinson-Anellierung,[4a] bei der sich an die Michael-Addition eine Aldolkondensation anschließt. Diese Reaktion hat insbesondere in der Steroidchemie besondere Bedeutung. Die Robinson-Anellierung kann auch unter Phasentransfer-Katalyse durchgeführt werden.[4b]

CH3 O

CH3

O OOCH3

CH3 CH3

O

H+ BaseB

C

AB

C

B

C

Michael-Addition Aldolkondensation

5.5 Michael-Additionen an α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen I.O.C-Praktikum

Für die mechanistische Diskussion ist die Tatsache wichtig, dass die Michael-Addition reversibel ist.

• Eine Variante der Robinson-Anellierung stellt die Michael-Addition von Methylketonen an α,β-ungesättigten Carbonsäureester und anschließende Dieckmann-Kondensation dar:[5]

H5C2O O CH3O

R R

H3CO

O

H5C2O RR

O O

RR

H HOH O

RR

H

+1

21

21

212

• Die eingesetzten Basen sind meist Na-, K-Alkoholate, LiN(iProp)2; bei CH-Aciditäten ≤ 12 (z.B. Acetessigsäureethylester) sind schwache Basen (z.B. Na2CO3) unter Phasen-transfer-Katalyse die Methode der Wahl.[6a] Eine dramatische Beschleunigung der Michael-Addition von β-Dicarbonylverbindungen, Acetessigsäureethylester und Diethyl-malonat an Methylvinylketon, Acrolein und Methylacrylat bewirkt Al2O3.[6b] Die konju-gierte Addition von β-Dicarbonylverbindungen an Michael-Systeme gelingt auch LiI-katalysiert.[6c] Eisen(III)-chlorid (FeCl3•6 H2O) katalysiert ebenfalls die Michael-Addi-tion von 1,3-Dicarbonylverbindungen an α,β-ungesättigte Ketone diastereoselektiv unter milden und neutralen Bedingungen mit Ausbeuten von 80–100%.[6d]

• Mit quantitativ vorgebildeten Enolaten (preformed enolates) entstehen mit prochiralen Michael-Systemen in einem diastereoselektiven Prozess zwei Enantiomerenpaare; E-Enolate reagieren bevorzugt zum syn-Michael-Addukt, mit Z-Enolaten wird das anti-Addukt bevorzugt gebildet :[7]

RCH3

ORZ

RCH3

ORZ

RZ

OR

CH3

O

CH3

R1

2M 11

22

E-Enolat Z-Enolatsyn-Produkt anti-Produktbevorzugt bevorzugt

2

M

• Michael-Systeme reagieren mit Organomagnesium- und Organolithium-Verbindungen unter nucleophiler 1,2- oder 1,4-Addition (konjugierte Addition vom Michael-Typ).

CH3OH

R OR OMgXR

CH3

OR

CH3H

1,2-Addition 1,4-Addition

H1. CH3MgBr

2. H

CH3MgBr1

23 4

Häufig entstehen die 1,2- und 1,4-Addukte nebeneinander.


Lithiumcuprate (z.B.: Li[Cu(CH3)2] ) bilden ausschließlich 1,4-Addukte. Das intermediär gebildete Enolation kann erneut alkyliert werden (vicinale Tandem-Difunktionalisie-rung).[8]

R'

O

R'

O

R R'

O

R

R''

LiCuR2 R''Hal

• Bei der Tandem Michael-Aldol-Reaktion nach Mukayama folgt der Michael- eine Aldol-Addition.[9]

OOTms

OMe

OTms

OMe

OH

O

OMe

O

OTms

PhHSmI2+

CH2Cl2/THF

PhCHO

Literatur

[1] A. Yoshikoshi, M. Miyashita, Acc. Chem. Res. 1985, 18, 284–290. [2] a) C.F. Bernasconi, Tetrahedron 1989, 45, 4017–4090; b) E.D. Bergman, D. Ginsburg, R.

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[4] a) R.E. Gawley, Synthesis 1976, 777–794; b) M.E. Jung, Tetrahedron 1976, 32, 3–31; c) B.P. Mundy, J. Chem. Educ. 1973, 50, 110–113; d) T. Sato, Y. Wakahara, J. Otera, H. Nozaki, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1581–1584.

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[5] a) G.H. Posner, S.B. Lu, E. Asirvatham, E.F. Silversmith, E.M. Shulman, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 511–512; b) G.H. Posner, K.S. Webb, E. Asirvatham, S.S. Jew, A. Degl'Innocenti 1988, 110, 4754–4762.

[6] a) G.V. Kryshtal, V.V. Kulganek, V.F. Kucherov, L.A. Yanovskaya, Synthesis 1979, 107–109; b) B.C. Ranu, S. Bhar, D.C. Sarkar, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2811–2812; c) R. Antonioletti, F. Bonadies, E.S. Monteagudo, A. Scettri, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5373–5376; d) J. Christoffers, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1997, 3141–3149.

[7] Stereoselektive Michael-Additionen: a) D.A. Oare, C.H. Heathcock, Top. Stereochem. 1991, 20, 87–170; b) D.A. Oare, C.H. Heathcock, Top. Stereochem. 1989, 19, 227–407; c) D.A. Oare, C.H. Heathcock, J. Org. Chem. 1990, 55, 157–172.

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5.6 Cyclokondensationen mit in situ erzeugten α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen I.O.C-Praktikum

5.6 Cyclokondensationen mit in situ erzeugten α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen (Michael-Systemen)

Einführung

5.6.1 Weiss-Reaktion von 2,3-Butandion und 3-Oxoglutarsäuredimethylester zu 2,4,6,8-Tetrakis(ethoxycarbonyl)-3,7-dihydroxy-1,5-dimethyl-bicyclo[3.3.0]octa-2,6-dien (1)

1

+OCH3

O CH3

H3CO OCH3

OOOCH3 CH3

OH

OH

OCH3

O

O

OCH3

O

O

H3CO

H3CONaHCO3

2

H2O

5.6.2 Cyclokondensation von Acetessigsäureethylester und Formaldehyd zu 4-Methyl-6-oxocyclohex-4-en-1,3-dicarbonsäurediethylester (2a) und anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung zu 3-Methylcyclohex-2-en-1-on (2b)

2a

PiperidinCH3 OC2H5

OOO

OC2H5

O

O OC2H5

CH3

O

CH3CH2 O+

2b

2

5.6.3 Cyclokondensation von Acetessigsäureethylester, Formaldehyd und Ammoniak zu 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester (3) Pyridin-Synthese nach Hantzsch

3

Ethanol

2CH3 OC2H5

OO

N

OC2H5

O

HCH3 CH3

O

H5C2O

CH2 O+ NH3+


Einführung

In Kapitel 5.5 wurde die Addition von Enolationen an Michael-Systeme behandelt.

R'O+

O+ RCHO

O

R

O O

H R

R'Aldol-

Kondensation

nachHydrolyse

123

4

Hier werden Synthesen beschrieben, bei denen das Michael-System erst durch eine vorange-gangene Aldol-Kondensation in situ erzeugt wird.

• Im ersten Reaktionsschritt findet eine baseninduzierte gemischte Aldolreaktion statt, un-ter Dehydratisierung bildet sich das Michael-System. Hierauf erfolgt im nächsten Reak-tionsschritt die Michael-Addition.

R

O

Z

HH

OR'

H R

O

ZR'

H

R

O R'

R''

O

H HZ Z

HR''O

H Z+

R = H, Alkyl, Aryl, OR

1

23

4

1

23

4

Michael-System Enolation Es handelt sich hier um so genannte Multikomponenten-Kondensationen, bei denen mehr als zwei Komponenten im Eintopf-Verfahren umgesetzt werden.

• An die Michael-Addition können sich alle in 5.5 beschriebenen Folgereaktionen (Aldol-kondensation, Dieckmann-Kondensation) anschließen:[1]

O

ORO

O

O

OR

O

O OR

H

O

OR

O

O OR

O

OR

O

Acetoacetat

CH2OBase

Acetoacetat

Michael-Addition Aldolkondensation

1

23 4 1

2 34

Base H

• Hierher gehört auch die Robinson-Anellierung, bei der das Methylvinylketon interme-diär durch Hofmann-Eliminierung erzeugt wird.[2]

H

OH

HCH3

O

Me3N+ + OH

- NMe3- H2O

O

O

H3CO

- H2O

5.6 Cyclokondensationen mit in situ erzeugten α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen I.O.C-Praktikum

• Präparativ wertvoll ist auch die nach dem gleichen Prinzip verlaufende Weiss-Reaktion, die einen einfachen Zugang zu [3.3.0]Propellanen eröffnet:[3]

RO OR

OOO

O O

R' R'

O

OR

OO

RO

R' R'

O

OR

OO

RO

O

OR

OO

ROR' R'

RO OR

OOO

H HHH

+

1

2

3

4

+

Aldol-kondensation

Michael-Addition

• Die Pyridinsynthese nach Hantzsch verläuft ebenfalls über eine Michael-Addition:[4]

RO

O

R' O

RO

O

R' O NH2 R'

O

OR

NH

ORRO

O O

R'R'

N

ORRO

O O

R'R'

+

CH2O

Dehydrierung

NH3

Literatur

[1] H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. W.A. Benjamin Inc. New York 1972, S. 599–612.

[2] A.L. Wilds, C.H. Shunk, J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 469–475. [3] a) U. Weiss, J.M. Edwards, Tetrahedron Lett. 1968, 4885–4887; b) J.M. Cook, R.W. Weber,

Can. J. Chem. 1978, 56, 189–192; c) J.M. Cook, A.K. Gupta, X. Fu, J.P. Snyder, Tetrahedron 1991, 47, 3665–3710.

[4] a) A. Hantzsch, Liebigs Ann. 1882, 215, 1–82; b) U. Eisner, J. Kuthan, Chem. Rev. 1972, 72, 1–42; c) Mechanistische Untersuchungen: A.R. Katritzky, D.L. Ostercamp, T.I. Yousaf, Tetrahedron 1986, 42, 5729–5738.

Documents

Einführung Kap. 5.2