Fallvorstellung - Station 3 Nord vorne -

36 Jahre alte Patientin, verheiratet, 2 Kinder

• Erst-Vorstellung in der Neurologischen Poliklinik

• Tetraparese– proximal betont, symmetrisch– aufsteigend, schlaff

• obere Extremität: min. KG 3-4/5• untere Extremität: min. KG 2/5

• keine Sensibilitätsstörungen

Untersuchungsbefund

Gewicht 61 kg, Körpergröße 178 cmBody-Mass-Index 19

Cor, Pulmo, Abdomen mit unauffälligen Untersuchungsbefunden

Aufnahmelabor

• Kalium 1,6 mmol/l Phosphat 0,2 mmol/l

• CK 673 U/l

• MCV 79,4 fl, Eisen 45 µg/dl, Ferritin < 0,5 µg/dl

• fT4 10 pmol/l, TSH basal 9,45 mU/l

Aufnahmelabor

Normwerte für:• Blutbild• Gerinnungswerte• Retentionsparameter• Transaminasen, Cholestaseparameter• Eiweiß/Albumin, Eiweißelektrophorese, Immunglobuline• CRP, BSG• Serumosmolalität (286 mOsm/kg)• Urinstatus

Anamnese• seit 7 Monaten Diarrhoen

– Stuhlfrequenz 4 – 5 x/die– im Tagesverlauf an Häufigkeit zunehmend– nachts kein Stuhlgang

• allmählicher Beginn

• Gewichtsverlust von insgesamt 10 kg innerhalb der letzten 7 Monate

Anamnese• Stuhlcharakteristika: wässrig, kein Blut, kein Fett

• Keine begleitenden Schmerzen / • Krämpfe

• Kein Fieber oder andere Infektzeichen

• Keine Gelenkbeschwerden, keine Hautveränderungen

• Unabhängig von der Nahrungsaufnahme

• Unter Loperamideinnahme keine Besserung

Anamnese

• Keine Laxantieneinnahme

• Keine regelmäßige Medikamtenteneinnahme

• Kein Auslandsaufenthalt

• Keine abdominellen Voroperationen

• Keine Inkontinenzproblematik

Auswärtige Diagnostik• Gastro-/Koloskopie:

- chronische Antrumgastritis- unauffällige Duodenalschleimhaut ohne Entzündung- kein Anhalt für Sprue, Morbus Whipple, Amyloidose- typische Ileumschleimhaut ohne Entzündung oder lymphatische Hyperplasie

- unspezifische Entzündung der Dickdarmschleimhaut mäßigen Grades

• Laktulose-Atemtest: kein Hinweis auf Laktose-intoleranz

• Labordiagnostik: Gliadin-Antikörper negativ, Transglutaminase-Ak negativ

Diarrhoe• Stuhlfrequenz > dreimal/Tag oder

Stuhlgewicht > 200 g/Tag

• Chronisch: > vier Wochen Dauerpathophysiologisch:• osmotisch• sekretorisch• entzündlich• motilitätsstörungsbedingt • selbstinduziert

Osmotische Diarrhoe• Durch Übertritt osmotisch wirksamer Substanzen aus dem Dünndarm in

den Dickdarm, z.B.:� mangelhaft zersetzte und daher nicht vollständig resorbierte

Nahrungsbestandteile bei Pankreasinsuffizienz oder bakterieller Fehlbesiedelung des Dünndarms oder bei Dünndarmerkrankungen (Sprue, Morbus Whipple)

� beschleunigte Dünndarmpassage bei Hyperthyreose � Kurzdarmsyndrom

• Sistieren bei Nahrungskarenz (Fasten/Fastentest). • Die Elektrolytkonzentration im Stuhl ist gering (ca. 30 mval/l).

Sekretorische Diarrhoe• Durch fehlende Resorption von Elektrolyten oder fehlerhafte Sekretion von

Elektrolyten kommt es zur vermehrten Bindung von Wasser im Darmlumen, z.B. durch

� Darmreizende Laxantien� Toxine (beispielsweise Arsen, Pilzgifte, Koffein), � Medikamente (beispielsweise Theophyllin, Chinidin,

Colchicin, Thiazide, Furosemid) � Bakterientoxine � Nahrungsmittelallergene� Gallensäuren (Gallensäure-spill-over in das Kolon,

chologene Diarrhoe)

• Sekretorische Diarrhoe sistiert nicht bei Nahrungskarenz.

• Die Elektrolytkonzentration im Stuhl liegt sehr viel höher als bei der osmotischen Diarrhoe.

Fastentest

Fastentest für 3 Tage:

• Kein Sistieren der Diarrhoe

• keine Änderung von Stuhlgewicht und -volumen

���� Sekretorische Diarrhoe

Stuhlanalyse

• Gewicht: 1240 g/die bzw. 1350 ml/die

• Elektrolyte: ���������������, Natrium 43 mmol/l

• Zellzahl: Leukozyten +++, Erythrozyten +

• Pankreaselastase: 82 µg/g

�����������������������������������������

Ausschluß GI-Infektion• Mikrobiologische Stuhlanalyse:

Kein Nachweis von Salmonellen, Shigellen, Campylo-bacter, Yersinien

• Mikroskopisch kein Nachweis von Parasiten

• Mikrobiologische Analyse von Schleimhaut-biopsaten aus Ileum/Colon:– Enterotoxin bildende Bacillus fragilis 2 x positiv. – Kein Nachweis von Enterohämorrhagischen E. coli

�Therapieversuch mit Metronidazol über 7 Tage; kein Effekt

Ausschluß strukturelle Darmerkrankung

• Gastroskopie: makroskopisch: unauffälliger Befundhistologisch: geringradige chronische Antrumgastritis, keine Hinweise für Sprue oder M. Whipple, keine H.p.-Besiedelung, keine Dysplasien, keine Malignität.

• Koloskopie:makroskopisch: unauffälliger Befundhistologisch: diskretes Schleimhautödem und Zeichen der gesteigerten Sekretion, kein Hinweis für kollagene Colitis oder CED, keine infektiöse Colitis, keine Dysplasie, keine Malignität.

Sekretorische Diarrhoe

• Kein Sistieren unter Nahrungskarenz

• Stuhlvolumen > 1000 ml/Tag

• Wässrige, großvolumige Diarrhoe ohne Beimengung von Blut oder Schleim

• Erhöhte Stuhl-Elektrolyte:Kalium 236 mmol/l, Natrium 43 mmol/l

• „Faecal osmotic gap“ < 50 mOsm/kg

DD sekretorische Diarrhoe• Infektion / Bakterientoxine• Strukturelle Erkrankung• Nahrungsmittelallergene• Steatorrhoe (Fett inhibiert die Elektrolytresorption im

Colon)• Laxantien • Toxine (beispielsweise Arsen, Pilzgifte, Koffein) • Medikamente (z.B.Thiazide, Furosemid)• Gallensäuren (sekretagoge Wirkung)• villöses Adenom • neuroendokriner Tumor

Zusatzuntersuchungen

• Serotonin im Serum:57,7 µg/l (Norm: - 350 µg/l)

• 5-Hydroxyindolessigsäure im 24h-Urin:3,6 mg/24h (Norm: - 8 mg/24h)

• Dopamin im 24h-Urin:415 µg/24h (Norm: - 450 µg/24h)

ZusatzuntersuchungenGastrointestinale Hormone (Plasmakonzentrationen):

• VIP: 90 pM (Norm: < 6 pM)

• PP: 265 pM (Norm: < 60 pM)

• Gastrin: 10 pM (Norm: < 50 pM)

• Chromogranin A: 68 U/l (Norm: -18 U/l)

Bildgebung

NMR-Leber/-Pankreas:

• Pankreaskorpus: 3,5 x 2,6 cm große, ovalär konfigu-rierte, partiell solide Raumforderung; randständiges KM-Enhancement; keine lokoregionären Lymphknoten

• Leber: multiple, disseminiert in beiden Leberlappen lokalisierte Raumforderungen (5 mm – 18 mm)

� diffus hepatisch metastasiertes neuroendokrines KarzinomPrimarius im Bereich des Pankreasschwanzes;keine lymphogene oder ossäre Filialisierung

Spezielle Bildgebung

DOTATOC-PET-CT:

Deutlich erhöhte Somatostatinrezeptorexpression im Randbereich der Raumforderung im Pankreas sowie der multiplen Lebermetastasen

Kein Hinweis auf weitere Somatostatinrezeptor-exprimierende Tumormanifestationen außerhalb von Pankreas und Leber

Neuroendokrine Tumoren des Gastroentero-Pankreatischen Systems

Phänotypisch: GEP-NET sind Teil der disseminierten neuroendokrinen Zellen

Expression von bestimmten Proteinen wie Synaptophysin, neuronspezifische Enolase, Pankreatisches Polypeptid und Chromogranin-A

(Historisch: APUDome, Karzinoid)

Aufgrund morphologischer, biologischer Heterogenität; prognostischer Aspekte:

WHO-Klassifikation des Jahres 2000: 1a Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor 1b Hoch differenziertes neuroendokrines Karzinom2 Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom

+ Differenzierung nach Lokalisation (GEP-NET)+ morphologisch biologische Klassifikation:

Tumorgröße, Angioinvasion, proliferative Aktivität, funktionelle Aktivität

Neuroendokrine Tumoren des Pankreas

Zumeist hoch differenziert

> 50% funktionell aktiv (Insulin, Gastrin, vasoaktives intestinales Polypeptid, Glukagon)

Kriterien zur Erfassung der Prognose:-histopathologische Klassifizierung-Primärlokalisation, funktionelle Aktivität, Tumorgröße (>2cm), Angioinvasion, proliferative Aktivität (>2% Ki-67-positive Zellen),Mitoseindex, Metastasierung

VIPom

• sehr seltene, neuroendokrine Tumoren• Inzidenz: 1:10.000.000/Jahr• Sekretion von VIP und anderen pankreatischen

Polypeptiden (VIP > 75 pg/ml)• Hauptlokalisation: Pankreas

selten: Bronchialsystem, Kolon, ZNS, NNR• Pankreas-VIPom:

- solitäre Raumforderung, häufig > 3 cm- in 75% im Pankreasschwanz- 60 – 80% haben bei Erstdiagnose bereits metastasiert

VIPomPathophysiologie

• VIP = Polypeptid aus 28 Aminosäuren• Bindung an Rezeptoren intestinaler Epithelzellen

� Aktivierung der zellulären Adenylatzyklase� cAMP-Produktion �

• Sekretion von K+, Na+, Cl- und H2O:� sekretorische Diarrhoe, Hypokaliämie, Dehydra-tation, Gewichtsverlust

• Magensäuresekretion �� Hypochlorhydrie (75%)• Vasodilatation � Flush (20%)• Stimulation d. Knochenresorption � Hypercalcämie• Steigerung d. Glykogenolyse � Hyperglykämie

VIPomKlinik

• Erwachsene: Alter 30 – 50 JahreKinder: 2 – 4 Jahre

• VIPom-Syndrom Syn.: Verner-Morrison-Syndrom, WDHA-Syndrom

• Stuhlvolumen > 700 ml/Tag (in 70% > 3 Liter/Tag)• selten abdominelle Schmerzen• hohe Stuhlelektrolyte• erniedrigte „feacal osmotic gap“• Persistenz der Diarrhoe im Fastentest

VIPomTherapie

• Symptomatisch: Flüssigkeitssubstitution, Ausgleich von Elektrolytstörungen

• Octreotid (Somatostatinanalogon) � Abnahme der VIP-SekretionWirkmechanismus?

• z. B. 50 – 100 µg s.c. alle 8 h, ggf. Umstellung auf lang wirksame Präparate; Sandostatin-LAR™-Monatsdepot 20 mg

• Nebenwirkungen: Übelkeit, abdominelles Völlegefühl, Meteorismus, Fettmalabsorption, Glukoseintoleranz

Therapie

• Therapie mit Sandostatin 200 µg 3 x täglich s.c.

• Rückgang von Stuhlfrequenz (auf nur noch 1 x täglich)

• Normalisierung von Stuhlvolumen und -gewicht

• Normokaliämie (keine weitere Substitutionspflichtigkeit)