Embed Size (px)
Citation preview
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Adipositas - Therapiemöglichkeiten
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Energie-Homeostase nach dem 1. Hauptsatz der Thermodynamik
Nahrungsaufnahme = EnergieverbrauchEnergieaufnahme = EnergieabgabeNahrungsaufnahme = RU + KA + T
RU = RuheumsatzKA = Körperliche AktivitätT = Thermogenese
HormoneGene
Adipositas - Therapiemöglichkeiten
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Levine JA et al., Science 2005
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
NPYAgRP
-
MSH/ACTHCART+
Metabolische und endokrine Adaptierung
NPY-/MC4-Rez.-Neuronen
Thermogenese/Energieabgabe
Sättigung
Ghrelin
Insulin
Inkretineund
Glukose
Leptinu. a. Energiespeicherung Energieaufnahme
Glykogenspeicherung
Fettspeicherung
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Thermogenese/Energieabgabe
Sättigung
Energiespeicherung Energieaufnahme
Medikamentös: • Sibutramin• Rimonabant• Andere: Metformin, Exenatid
Medikamentös: • Rimonabant• Thyroxin
Medikamentös: • Fettzell-basierte Therapien
o Rimonabanto Inkretin-Antagonisten?
Bariatrische Chirurgie Medikamentös:
• Orlistat
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Thermogenese/Energieabgabe
Sättigung
Energiespeicherung Energieaufnahme
Medikamentös: • Sibutramin• Rimonabant• Andere: Metformin, Exenatid
Medikamentös: • Rimonabant• Thyroxin
Medikamentös: • Fettzell-basierte Therapien
o Rimonabanto Inkretin-Antagonisten?
Bariatrische Chirurgie Medikamentös:
• Orlistat
Allgemein: gut bekannt: Diät, Bewegung, Psychotherapie
weniger bekannt: Schlaf, Cave: Klimatisierung!
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik IA Bariatrische Chirurgie
„gastric bypass“ „bilio-pancreatic bypass“Magenband
Restriktive Technik Malabsorptive Techniken
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik IA Bariatrische Chirurgie: Wirkmechanismen
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik IA Bariatrische Chirurgie
Ergebnisse (Zentren mit > 100 Operationen/a):
• Gewichtsverlust („excess weight loss“, alle Techniken ähnlich):• Initial: um 50 – 70 %• Nach 10 Jahren: 10 – 20 %?
• Mortalität: gesenkt, u. a. in erster prospektiver Studie (SOS, Sjöström 2006)
• perioperative Mortalität: 0,05 – 0,5 %
Remission der Komorbidität
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik IA Bariatrische Chirurgie
Indikation:
• „klassisch“
BMI > 40 kg/m2
BMI > 35 UND Komorbiditäten (Fett-, Glukosestoffwechselstörung etc.)
• „neuer Trend“ (schwere Adipositas am stärksten ↑, am meisten bei Kindern)
BMI 30 - 35 kg/m2
„frühe“ Chirurgie (Analogie: „Frühbehandlung des Diabetes“)
bei Kindern (laparoskopisch)?
vor der Schwangerschaft?
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
B Medikamentöse Therapie: • Orlistat• SibutraminSibutramin• RimonabantRimonabant• Fettzell-basierte TherapienFettzell-basierte Therapien
Aus: Bray et al. 2007
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Steckbrief: Orlistat (Xenical®)
B Medikamentöse Therapie
• Wirkmechanismus: Lipase-Inhibitor, bei fettarmer Kost weniger wirksam
• Applikation u. Dosis: p.o., 120 mg 3 x täglich (zu fetthaltiger Hauptmahlzeit), einschleichen
• Nebenwirkungen: werden im Verlauf weniger: Steatorrhoe, weiche, häufigere Stühle, Meteorismus
• Anmerkungen zur Praxis: fettlösliche Vitamine ggf. routinemäßig z. N. ersetzen Anwendung 2 - 4 Jahre, auch bei Jugendlichen bis zu einem Jahr getestet Kombination mit anderen Anti-Adipositas-Medikamenten?
• Interaktionen: Cyclosporin-Absorption ↓, Amiodaron?
• Kosten: bei Maximal-Dosis pro Tag: 3 € 30 Cent
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
B Medikamentöse Therapie: • OrlistatOrlistat• Sibutramin• RimonabantRimonabant• Fettzell-basierte TherapienFettzell-basierte Therapien
Aus: Bray et al. 2007, from Wadden et al. 2005
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Steckbrief: Sibutramin (Reductil®)
B Medikamentöse Therapie
• Wirkmechanismus: Noradrenalin- u. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung, Thermogenese?
• Applikation u. Dosis: p.o., initial 10 mg, ggf. nach vier Wochen 15 mg 1 x täglich
• Nebenwirkungen: > 10 %: Obstipation, Übelkeit, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Angst 1 – 10 %: Tachykardie, Flush, Hypertonie
• Anmerkungen zur Praxis: engmaschige Kontrolle von RR und HF eine Kurzzeitstudie mit Orlistat als Kombinationspartner: keine zusätzlichen Effekte
• Interaktionen: hepatischer Metabolismus: cave Makrolide u. a. (↓), Carbamazepin u. a. (↑) Serotonin-Syndrom bei gleichzeitiger Medikation mit SSRI u. a. möglich
• Kosten: bei Maximal-Dosis pro Tag: 1 € 57 Cent
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
B Medikamentöse Therapie: • OrlistatOrlistat• SibutraminSibutramin• Rimonabant• Fettzell-basierte TherapienFettzell-basierte Therapien
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Die inneren Verbindungen zwischen Sucht und Energiehaushalt
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Endocannabinoide vermitteln:
• Reduktion von neuronaler Aktivität und körperlicher Bewegung
Körpereigenes Cannabis dient der Regeneration/Belohnung
• Modulation der Gedächtnisverarbeitung
• Verstärkung des Drangs zur Nahrungsaufnahme
• Reduktion von Schmerz und Körpertemperatur
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Systolischer Blutdruck (mmHg)
Taillenumfang (cm)
Triglyzeride (%)
HDL-Cholesterin (%)
-13.2 -15.1 -12.4 -16.4
-20
-15
-10
-5
0
5
10
** *
*
%
*p<0.001
-20
-15
-10
-5
0
5
10
7.2 8.9 8.1 8.4
** * *
*p<0.001
%
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
*
*p<0.001
cm-3.6
*
-4.2
*
-4.7
*
-3.30
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
P<0.05P<0.05NSNS
-0.2 -1.2 -1.7 -2.3mmHg
0-0.5
-1-1.5
-2-2.5
-3
0.5
Rimonabant: Metabolisches Wirkprofil
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Steckbrief: Rimonabant (Acomplia®)
B Medikamentöse Therapie
• Wirkmechanismus: Hemmung des Endocannabinoid-Rezeptors Typ 1
• Applikation u. Dosis: p.o., 20 mg, 1 x täglich
• Nebenwirkungen: > 10 %: Übelkeit, Infektionen der oberen Atemwege 1 – 10 %: Erbrechen, Schwindel, Hitzewallungen, depressive Stimmungsveränderung < 1 %: Suizidgedanken
• Anmerkungen zur Praxis: engmaschige Kontrolle u. a. des psychopathologischen Befundes
• Interaktionen: Ketoconazol erhöht Wirkspiegel
• Kosten: bei Maximal-Dosis pro Tag: 2 € 87 Cent
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
B Medikamentöse Therapie: • OrlistatOrlistat• SibutraminSibutramin• RimonabantRimonabant• Fettzell-basierte Therapien
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Funktionen des Fettgewebes
Insulin-/Inkretinsensitivität
Energiespeicherung
Adrenerge Sensitivität
Energieabgabe
(Lipolyse, Thermogenese)
Hormonsekretion
Energiehomöostase, Entzündung,
Gerinnung, Atherosklerose
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Membran
P
IRSGlut4
Glukose-Moleküle im Blut
Signal-Kaskade
Insulin
Schutz vor ÜbergewichtErhöhte Lebenserwartung
Glukose-AufnahmeFettspeicherung
Zytoplasma
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
GIP-RezeptorKnock-out
x
Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity
Miyawaki K et al. Nature Medicine 2002
GIP-Rezeptor-Antagonist
in Mausmodellen wirksam
in Behandlung des
metabolischen Syndroms
Gesunde Kontrolle
GIP-Rezeptor-KO-Maus
Keine Fettspeicherungnach Verlust des
GIP-Rezeptors
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Funktionen des Fettgewebes
Insulin-/Inkretinsensitivität
Energiespeicherung
Adrenerge Sensitivität
Energieabgabe
(Lipolyse, Thermogenese)
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Außentemperatur Raumtemperatur
Garcia CA et al. 2005
Thermogenetisches braunes Fett beim Erwachsenen
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Molekulare Ziele für die Stimulation der Wärmeabgabe
Substanzen mit Wirkung auf diese Faktoren:
• Metformin
• CNTF
• Rimonabant
• Leptin
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Funktionen des Fettgewebes
Insulin-/Inkretinsensitivität
Energiespeicherung
Adrenerge Sensitivität
Energieabgabe
(Lipolyse, Thermogenese)
Hormonsekretion
Energiehomöostase, Entzündung,
Gerinnung, Atherosklerose
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Renin-Angiotensin-System/ Adipotensine
Blutdruck
Salz-/Wasser-Haushalt
Steroid-Stoffwechsel
Kortisol-Stoffwechsel
Sexualhormone
PAI-1
Hämostase
Atherosklerose
Adiponectin
Atherosklerose
Energiestoffwechsel
Insulinsensitivität
Leptin
Energiestoffwechsel
Nahrungsaufnahme
Angiogenese
HämatopoeseSexuelle Reifung
Osteogenese
Immun-System
Interleukin-6:
Entzündung Energiestoffwechsel
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
Farooqi et al., 1999
Leptin senkt Körpergewicht
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
http://content.nejm.org/cgi/content/full/357/4/370/DC2
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
• Vor jeder Therapie: Falsche Erwartungen korrigieren:
• kleine Schritte = große Erfolge
• chronische Erkrankung
Zusammenfassung I
• Basistherapie: Verhalten, Diät, Bewegung: „gesunder Lebensstil“ (z. B. auch Schlaf!)
• strukturierte Programme
• früh beginnen („networking“?)
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
www.adipo-site.de
Universitätsklinikum S-H
Campus Lübeck
Medizinische Klinik I
• Kombinationstherapie: mit Chirurgie bzw. medikamentöser Therapie: „state of the art“
• Chirurgie: restriktive und malabsorptive OP-Techniken wirksam, nebenwirkungsarm
• Medikamente: zur chronischen Therapie zugelassen:• Orlistat, Sibutramin, Rimonabant
• wirksam, kombinierbar? „Endpunkte“?
• Gewichtssenkend bzw. –neutral in Behandlung des Metabolischen Syndroms:• Metformin, Exenatid, Gliptine?
Zusammenfassung II
• Neue Therapieansätze mit zentralnervösen und peripheren Wirkansätzen in Entwicklung
• Internet:• Leitlinien zur Adipositas: www.adipositas-gesellschaft.de• Obesity Guidelines: www.nhlbi.nih.gov/guidelines/obesity/ob_home.htm• IASO: www.iaso.org
