Genetik Fälle aus Sicht der Leistungsprüfung (Vertrauensarzt) · 2014. 12. 3. · Genetik –Fälle aus Sicht der Leistungsprüfung (Vertrauensarzt) Leiter des Vertrauensärztlichen

Genetik – Fälle aus Sicht der Leistungsprüfung (Vertrauensarzt)

Leiter des Vertrauensärztlichen Dienstes KPT - Versicherungen

SIM Jahrestagung 2014, Olten, 13. März 2014

Rahmenbedingungen Kasuistik

Ausblick

Einbindung der «Genetik» ins schweizerische Rechtssystem

Bundesgesetz über die Krankenversicherung (KVG)

Analysenliste (AL)(Anhang 3 der KLV)

Bundesgesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen

(GUMG)

Verordnung über genetischeUntersuchungen beim Menschen

(GUMV)

Krankenpflege – Leistungsverordnung (KLV)3. Kapitel, Art. 12b, Art. 12f und Art. 13d

Bundesgesetz über die Krankenversicherung (KVG)

• Art 32, Abs. 1 und 2 KVG• Die Leistungen nach den Artikeln 25–31 müssen wirksam, zweckmässig und

wirtschaftlich sein. Die Wirksamkeit muss nach wissenschaftlichen Methodennachgewiesen sein.

• Die Wirksamkeit, die Zweckmässigkeit und die Wirtschaftlichkeit der Leistungen werdenperiodisch überprüft.

• Art 34, Abs. 1 KVG• Die Versicherer dürfen im Rahmen der obligatorischen Krankenpflegeversicherung keine

anderen Kosten als diejenigen für die Leistungen nach den Artikeln 25-33 übernehmen.

• Art 44 KVG• Die Leistungserbringer müssen sich an die vertraglich oder behördlich festgelegten Tarife

und Preise halten und dürfen für Leistungen nach diesem Gesetz keine weitergehendenVergütungen berechnen (Tarifschutz). Die Bestimmungen über die Vergütung für Mittelund Gegenstände, die der Untersuchung oder Behandlung dienen (Art. 52 Abs. 1 Bst. aZiff. 3), bleiben vorbehalten

Bundesgesetz über die Krankenversicherung (KVG) cont.

• Art 43, Abs. 4 KVG• Tarife und Preise werden in Verträgen zwischen Versicherern und Leistungserbringern

(Tarifvertrag) vereinbart oder in den vom Gesetz bestimmten Fällen von derzuständigen Behörde festgesetzt. Dabei ist auf eine betriebswirtschaftlicheBemessung und eine sachgerechte Struktur der Tarife zu achten. Bei Tarifverträgenzwischen Verbänden sind vor dem Abschluss die Organisationen anzuhören, welchedie Interessen der Versicherten auf kantonaler oder auf Bundesebene vertreten.

• Die Vertragspartner und die zuständigen Behörden achten darauf, dass eine qualitativhoch stehende und zweckmässige gesundheitliche Versorgung zu möglichstgünstigen Kosten erreicht wird.

• Art 52. Abs. 1, Bst a, Ziff. 1. KVG• Nach Anhören der zuständigen Kommissionen und unter Berücksichtigung der

Grundsätze nach den Artikeln 32 Absatz 1 und 43 Absatz 6:a. erlässt das Departement:

1.eine Liste der Analysen mit Tarif,

Krankenpflege – Leistungsverordnung (KLV)3. Kapitel, Art. 12b, Art. 12f und Art. 13d

KVG übernimmt die Kosten nur für die Behandlung von Krankheit, Unfall, Mutterschaft und Geburtsgebrechen, aber:

• Art 26 KVG Medizinische Prävention• Die obligatorische Krankenpflegeversicherung übernimmt die Kosten für

bestimmte Untersuchungen zur frühzeitigen Erkennung von Krankheitensowie für vorsorgliche Massnahmen zugunsten von Versicherten, die inerhöhtem Masse gefährdet sind. Die Untersuchungen oder vorsorglichenMassnahmen werden von einem Arzt oder einer Ärztin durchgeführtoder angeordnet.

Krankenpflege – Leistungsverordnung (KLV)3. Kapitel, Art. 12b, Art. 12f und Art. 13d cont.

Art 12b

Prophylaktische Mastektomieund /oder Adnexektomie:

• Bei Trägerinnen des BRCA1-oder BRCA2 - Gens

Art 12f

Genetische Beratung,Indikationsstellung für genetischeUntersuchungen und Veranlassender dazugehörigen Laboranalysenbei Verdacht auf das Vorliegeneiner Prädisposition für einefamiliäre Krebskrankheit:

• Hereditärem Brust- oder Ovarialkrebssyndrom

• Polyposis Coli/attenuierter Form der Polyposis Coli

• Hereditärtem Coloncarcinom-Syndrom ohne Polyposis(HNPCC)

• Retinoblastom

Art 13d, Bst. d

Amniozentese, Chorionbiospie

Nach einem umfassenden Aufklärungs- und Beratungsgespräch, das dokumentiert werden muss, in den folgenden Fällen:

• Bei Schwangeren ab 35J• Bei Schwangeren unter 35 J,

bei denen ein Risiko von 1:380 oder höher besteht, dass beim Kind eine ausschliesslich genetisch bedingte Erkrankung vorliegt

Gesetzliche Rahmenbedingungen für genetische Untersuchungen

Gesundheitsrecht; Thomas Gächter, Irene Vollenweider, 2. Auflage 2010, Helbling Lichterhahn Verlag, Basel

«Mittels Leitplanken für genetische Untersuchungen werden die Interessen derbetroffenen Individuen geschützt und Missbräuche durch Dritte verhindert. Alsbesonders sensibel für Eingriffe Dritter wurde der Bereich der Strafverfolgung sowieder Versicherungs- und Arbeitsbereich erfasst»

«Im medizinischen und familienrechtlichen Bereich erachtet es der Gesetzgeber alsnotwendig, die Menschen vor ihrer eigenen Neugierde zu schützen.»

«.., weshalb etwa in Art 11 Biomedizin – Konvention jede Form von Diskriminierungeiner Person wegen ihres genetischen Erbes verboten wird.»

Gesetz über genetische Untersuchungen am Menschen (GUMG)

• Geltungsbereich• Vornehmlich im medizinischen Bereich• Regelt aber auch die Bereiche Arbeit, Versicherung und Haftpflicht• Legt Voraussetzungen fest, unter welchen genetische Untersuchungen zur Klärung der

Abstammung und Identifizierung von Personen in Zivil- und Verwaltungsverfahren oder auf privater Basis durchgeführt werden dürfen

• Begriff «Untersuchung» im GUMG• Wird als umfassender Prozess verstanden. Umfasst neben eigentlicher Untersuchung des

biologischen Materials• Beratung im Vorfeld• Einholung der erforderlichen Zustimmung• Mitteilung der Ergebnisse• Weiterverwendung und Aufbewahrung



Gesetz über genetische Untersuchungen am Menschen (GUMG) cont.

Untersuchungen, die unter das GUMG fallen:

• Präsymptomatische genetische Untersuchungen• Erkennen von Krankheitsveranlagungen vor dem Auftreten von klinischen Symptomen• Art. 3 lit. d GUMG

• Pränatale genetische Untersuchungen• Untersuchung des Erbguts des Embryos oder des Föten• Art 3 lit. f GUMG

• Familienplanung• Untersuchungen geben Aufschluss über das genetische Risiko zukünftiger Nachkommen



Untersuchungen, die grundsätzlich nicht unter das GUMG fallen:

• Pränatale Risikoabklärungen• Wird als Vorstufe zu den pränatalen genetischen Untersuchungen betrachtet

• Abklärungen einer bestehenden Krankheit• Pathologische Veränderungen des Erbgutes in bestimmten Zellen, die bei einem

Menschen im Laufe seines Lebens eintreten können (Mutationen)• Abklärung mit Hilfe genetischer Untersuchung liegt im Ermessen des Arztes

• Genetische Untersuchungen im Rahmen eines Forschungsprojektes

• DNA – Untersuchungen im Rahmen von archäologischen Studien


Allgemeine Grundsätze

• Leitgedanke: Schutz der Menschenwürde und der Persönlichkeit (Art 1 lit. A GMUG)

• Informationelle Selbstbestimmungsrecht:• Recht auf Nichtwissen (Art. und Art. 18 Abs. 1 lit.b GUMG)

• Aber: Im Interesse der untersuchten Person /Interesse des ungeborenen Lebens muss der Arzt die betroffene Person informieren, wenn eine unmittelbar drohende physische Gefahr besteht, die abgewendet werden könnte (Art.18 Abs.2 GUMG)

• Zustimmung• Für präsymptomatische / pränatale / Familienplanung / Abstammung oder Identifizierung

zwingend schriftlich (Art 18. Abs.3 GUMG und folgende) und kann formlos widerrufen werden

• Diskriminierungsverbot (Art.4 GUMG, abgeleitet von Art.8 Abs.2 BV)• Richtet sich an staatliche Organe wie auch an Private

• Besonders schützenswerte Personendaten• Arbeitsbereich: Arzt teilt dem Arbeitgeber nur mit, ob AN tauglich ist oder nicht für

vorgesehene TätigkeitGesundheitsrecht; Thomas Gächter, Irene Vollenweider,

2. Auflage 2010, Helbling Lichterhahn Verlag, Basel


Grundsätze für Untersuchungen im medizinischen Bereich

• Genetische Untersuchungen sind nur für medizinische Zwecke erlaubt (Art.10 Abs.1 GUMG)• Zwecke, die im Zusammenhang mit der Gesundheit des Betroffenen stehen• Unzulässig ist das Suchen nach bestimmten Eignungen

• Obligatorische Beratung detailliert vorgeschrieben ( Art.14 Abs.3 und Art.15 GUMG)• Gespräch darf nicht direktiv sein • Darf nur der individuellen und familiären Situation Rechnung tragen und nicht allgemeinen

gesellschaftlichen Interessen (Art.14 Abs.1 und 2 GUMG)• Schutz vor Missbrauch zu eugenischen Zwecken

• Das Beratungsgespräch ist zu dokumentieren• Zwischen Aufklärung und Untersuchung ist eine angemessene Bedenkzeit einzuhalten

• Pränatale Untersuchungen (pränatale genetische Untersuchung + pränatale Risikoabklärung)• Auch bildgebende Verfahren werden erfasst (US)• Untersuchungen dürfen nicht darauf abzielen, Eigenschaften des Föten zu erfassen, welche

dessen Gesundheit nicht direkt beeinträchtigen (Art.11 GUMG)




Grundsätze für Untersuchungen im Versicherungsbereich

• Bereich der Sozialversicherungen:• Versicherungsobligatorium• Prämien unabhängig vom individuellen Risiko

• Grundsätzlich spricht nichts gegen ein generelles Ausforschungs-, Offenlegungs- und Verwertungsverbot in diesem Bereich

• Ausweitung des Nachforschungsverbots (über die eigentlichen Sozialversicherungen hinaus) in folgende Bereiche durch den Gesetzgeber:• Berufliche Vorsorge im überobligatorischen Bereich• Versicherungen betreffend Lohnfortzahlungspflicht bei Krankheit / Mutterschaft• Lebensversicherungen bis CHF 400’000 • freiwillige Invaliditätsversicherung mit Jahresrenten bis CHF 40’000 (Art 27 GUMG)

• Es ist jedem Versicherungsträger untersagt, zur Begründung eines Versicherungsverhältnisses präsymptomatische oder pränatale genetische Untersuchungen zu verlangen (Art.26 GUMG)

• Bei Versicherungen, welche nicht unter Art.27 GUMG fallen, darf die Offenlegung von Ergebnissen aus früheren präsymptomatischen genetischen Untersuchungen verlangt werden (Art.28 GUMG)

Analysenliste (AL)

Grundsätzliches

• Die Analysenliste enthält die durch die Krankenversicherer als Pflichtleistung zu vergütenden Laboranalysen:

• Positivliste • abschliessend

• Die Analysenliste stellt einen behördlich erlassenen Tarif dar:• Fixpreis• Kein Höchstpreis wie in der Spezialitätenliste (SL)

• Die Analysenliste kommt nur bei ambulanter Behandlung zur Anwendung:

• bei stationärer Behandlung sind die Analysenleistungen grundsätzlich in der Pauschale inbegriffen

Analysenliste (AL) cont.

«Einleitende Bemerkungen zu Anhang 3 der KLV»

Die als Pflichtleistung zu vergütenden Analysen müssen nach Artikel 25 Absatz 1 KVG derDiagnose oder Behandlung einer Krankheit und ihrer Folgen dienen.Die Diagnostik hat mit einer akzeptablen Wahrscheinlichkeit die Konsequenz, dass sie

• einen Entscheid über Notwendigkeit und Art einer medizinischen Behandlungoder

• eine richtungsgebende Änderung der bisher angewendeten medizinischen Behandlung oder

•eine richtungsgebende Änderung der notwendigen Untersuchungen (z.B. zurrechtzeitigen Verhütung, Erkennung oder Behandlung von typischerweise zu erwartendenKomplikationen)

oder • einen Verzicht auf weitere Untersuchungen von typischerweise zu erwartendenKrankheitssymptomen, Folgeerkrankungen oder Beschwerden

zur Folge hat.

Analysenliste (AL) cont.

Kapitel 2 «Genetik»

Zytogenetische Analysen

Konstitutionelle Zytogenetik

Tumorzytogenetik

Molekulare Zytogenetik

Molekulargenetische Analysen

Real Time-Nukleinsäure-Amplifikation

Nukleinsäure-Amplifikation mit Amplifikations-resp. Mutationsdetektion mit Elektrophorese

Nukleinsäure-Amplifikation mit Amplifikations-resp. Mutationsdetektion mit HPLC

Nukleinsäure-Amplifikation mit Postampli -fikations - Modifikation

Nukleinsäure-Amplifikation mit Amplifikations-resp. Mutationsdetektion mit Sequenzierung

Diverse Plotting - Verfahren

BRCA1 und 2

DNA Banking

Begrifflichkeiten

AL - Position Genetische Untersuchung Indikation

Molekulargenetische Analysen

Sequenzierung (Sanger) der kodierenden Gensequenzen (Exons) nach PCR - Amplifikation

Nachweis von einzelnen pathogenen Genmutationen (BRCA1, MUYH etc)

„Panel“ - Untersuchungen (Sanger oder Next-Generation-Sequencing = NGS) der kodierenden Gensequenzen (Exons) nach PCR – Amplifikation

Untersuchung sehr heterogener syndromalerLeiden mit mehreren beteiligten Genen und zahlreichen pathogenen Mutationen(z. Bsp. Noonan:PTPN11/KRAS/SOS1/RAF1)

Begrifflichkeiten cont.

Entscheidungsbaum für den VA (KPT)

Gesuch

Art.12d Abs.fArt.13 Abs.d

JaKostenübernahme

empfehlen

Nein

Orphan Disease SGMG

Experte SGMG

Entscheid

Umsetzung Entscheid durch VA

Analyse in ALDiagnostisch / Therapeutisch

Untersuchungsmethode

JaKostenübernahme

empfehlen

Nein

Wiedererwägung

Externer genetischer ExperteIm Mandat

Impact of Genetic Testingfor Medical Consulting

Karen Copeland, Director ‐ International Medical AffairsMyriad Genetics GmbH, Zurich

From Mausner JS, Kramer S: Mausner and Bahn Epidemiology: An Introductory Text. Philadelphia, WB Saunders, 1985, p 221

Relationship between disease prevalence and predictive value in a test with

• 95% sensitivity and

• 95% specificity.

8-10%

99% Sensitivity



Art. 12b KLV

Rett - Syndrome

• Described in 1966 by Andreas Rett, an Austrian neuropediatrician• Rett syndrome (RTT) is a neurodevelopmental disorder • Occurs almost exclusively in females • After a period of initially normal development, affected patients experience

• loss of speech and purposeful hand use, • stereotypic hand movements, • and gait abnormalities

• Additional features include • deceleration of head growth, • seizures, • autistic features, • and breathing abnormalities

• Most cases result from mutations in the MECP2 gene

©Roland Spiegel, Genetica, Zürich

Coulter ME, Miller DT, Harris DJ, et al. Chromosomal microarray testing influences medical management.

Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 2011;13:770-6.

Wissenschaftliche Wertigkeit der aCGH bei mentaler Retardierung

Coulter et al, 2011

• Retrospektive Analyse, aCGH bei:• Entwicklungsverzögerung / mentaler Retardierung• Autismusspektrumstörungen• Kongenitale Anomalien

• Studienabsicht:• «to determine the proportion of cases where abnormal CMA (aCGH) results impacted

recommendations for clinical action.”

• Resultate (1792 Patienten):• Klinische relevante Resultate in 13.% der aCGH

• Abnormal 131 (7.3%)• «variants of possible significance» 104 (5.8%)

• Schlussfolgerung:• For all test indications, CMA results influenced medical management in a majority of patients with

abnormal variants and a substantial proportion of those with VPS. These results support the use of CMA as a clinical diagnostic test that influences medical management for this patient population

Mefford HC, Batshaw ML, Hoffman EP. Genomics, Intellectual Disability, and Autism. New England

Journal of Medicine 2012;366:733-43.

Guidelines medizinische Fachgesellschaften

American College of Medical Genetics (2010)• «CMA (aCGH) testing for CNV (copy number variants) is recommended as a first – line test in the

initial postnatal evaluation of individuals with the following:• Multiple anomalies not specific to a well – delineatied genetic syndrome• Apparently nonsyndromic developmental delay / intellectual disability (DD/ID)• Autism spectrum disorder

• Further determination of the use of CMA testing for the evaluation of the child with growthretardation, speech delay, and other less well – studied indications is recommended, particularly byprospective studies and aftermarket analysis

• Appropriate follow – up is recommended in cases of chromosome imbalance identified by CMA, toinclude cytogenetic / FISH studies of the patient, parental evaluation and counseling

American Academy of Neurology (2003)• (..) recommends in children with unexplained moderate or severe developmental delay, additional

testing (..), using newer molecular techniques (..) to asses for subtelomeric chromosomalrearrangements, may be considered (Level B; class II and class III evidence)

Sicht der Versicherungen

Aetna, Clinical Medical Policy 0787 • Aetna considers comparative genomic hybridization (CGH) experimental and investigational for any other indications

including the following (not an all inclusive list) because of insufficient evidence of its effectiveness:• (…)• Screening, diagnosis and treatment of autism spectrum disorder, congenital anomalies, developmental delays,

idiopathic mental retardation in newborns or children

Health Net NMP 501 (Medicare / Medicaid)• Health Net Inc. considers comparative genomic hybridization (CGH) not medically necessary for evaluation of

individuals with congenital anomalies, dysmorphic features, developmental delays, intellectual disabilities, andprenatal genetic testing.

• At this time, there lacks evidence from large published peer-review studies demonstrating that the results of aCGHtesting impacts treatment decisions or future prenatal care.

BlueCross BlueShield• Expert consensus and clinical guidelines state taht genetic information is of value because it establishes a causal

explanation that is helpful to families. It is suggested that such genetic information avoids additional consultations andvarious types of diagnostic tests, assists with early and improved access to community services that may ameliorate orimprove behavioral and cognitive outcomes, provides estimates of recurrence rates to better guide reproductivedecision-making, and enables an understanding of prognosis and future needs. However, little evidênce supports theseoutcomes.

Voraussetzung für eine Kostenübernahme zu Lasten der OKP

BGE 9c_1011/2012

• Eine Leistung ist wirksam, wenn sie geeignet ist, das angestrebte diagnostische oder therapeutischeZiel zu erreichen (BGE 137 V 295 E. 6.1 S. 303)

• Die Zweckmässigkeit fragt nach dem diagnostischen oder therapeutischen Nutzen der Anwendung imEinzelfall unter Berücksichtigung der damit verbundenen Risiken, gemessen am angestrebtenHeilerfolg der möglichst vollständigen Beseitigung der körperlichen oder psychischen Beeinträchtigungsowie allenfalls an der Missbrauchsgefahr (BGE 137 V 295 E. 6.2 S. 306)

• Bei vergleichbarem medizinischem Nutzen ist die kostengünstigste Variante bzw. diejenige mit dembesten Kosten-/Nutzen-Verhältnis zu wählen. Wo es nur eine Diagnose- oder Behandlungsmöglichkeitgibt, ist nach dem allgemeinen Grundsatz der Verhältnismässigkeit (Art. 5 Abs. 2 BV) die Leistung zuverweigern, wenn zwischen Aufwand und Heilerfolg ein grobes Missverhältnis besteht (BGE 136 V 395E.7.4 S. 407; vgl. zum Ganzen Gebhard Eugster, Krankenversicherung, in: Soziale Sicherheit, SBVR Bd.XIV, 2. Aufl. 2007, S. 494 ff.)

• Im Urteil I 322/05 vom 4. Dezember 2005 erachtete das Eidg. Versicherungsgericht als entscheidendfür die Übernahme der Kosten einer molekulargenetischen Blutuntersuchung durch dieInvalidenversicherung bei einem Versicherten, der an einem Geburtsgebrechen litt, inwiefern in Bezugauf Art und Ausmass der Störung der körperlichen Funktionen Unklarheit bestand, und obdiesbezüglich von der Massnahme neue, für die Anwendung der bereits zugesprochenen unddurchgeführten oder allenfalls anderer Therapien bedeutsame Erkenntnisse erwartet werdenkonnten (E. 4.2.2).

Urteil Argumentation Entscheid

KV.2010.00065 (ZH)

• In der AL Fassung 2006 / 2009 ist therapeutische Konsequenz als grundsätzliche Voraussetzung einer Kostenübernahme bei Genuntersuchungen nicht gefordert

• Im Gegenteil werden in der Al Fassung 2006 / 2009 explizit auch solche Untersuchungen als PL genannt, welche zur Stellung einer Diagnose befähigen

Kostenüber-nahme durch Versicherung

Anpassung der Analysenliste 2011/2013

"Die Diagnostik hat mit einer akzeptablen Wahrscheinlichkeit die Konsequenz, dass sie einen Entscheid über Notwendigkeit und Art einer medizinischen Behandlung oder eine richtungsgebende Änderung der bisher angewendeten medizinischen Behandlung oder eine richtungsgebende Änderung der notwendigen Untersuchungen (z.B. zur rechtzeitigen Verhütung, Erkennung oder Behandlung von typischerweise zu erwartenden Komplikationen) oder einen Verzicht auf weitere Untersuchungen von typischerweise zu erwartenden Krankheitssymptomen, Folgeerkrankungen oder Beschwerden zur Folge hat. Analysen, bei denen schon zum Zeitpunkt der Anordnung feststeht, dass das Resultat keine der oben erwähnten Konsequenzen hat, sind von der Kostenübernahme ausgeschlossen".

BGE 9c_1011/2012

• Die Diagnostik muss mit einer akzeptablen Wahrscheinlichkeit die in den einleitenden Bemerkungen zur Analysenliste (in der seit 1. Januar 2013 geltenden Fassung) alternativ umschriebenen Konsequenzen haben (E. 2.3.2).

Kostenüber-nahme abgelehnt

KV.2013.00026 (ZH)

• «hielt das hiesige Gericht fest, weder die Analysenliste in der Fassung vom 1. Januar 2006 (…) machten eine therapeutische Konsequenz zur Voraussetzung für die Übernahme der Kosten (…)»

• «die einleitenden Bemerkungen der vorliegend relevanten Fassung (…) enthalten den ausdrücklichen Hinweis, dass Analysen, bei denen schon zum Zeitpunkt der Anordnung feststeht, dass das Resultat keine (…) Konsequenzen hat, von der Kostenübernahme ausgeschlossen seien.»

Kostenüber-nahme abgelehnt

Juristische Beurteilung

Ehlers – Danlos

• Prävalenz ca 1:5000 (orphan disease nach AL)• genetisch determinierte, heterogene Gruppe von Bindegewebserkrankungen:

• Gelenkshypermobilität, Hyperlaxizität der Haut, fragiles Gewebe• Aortenaneurystmata / Mitralklappenprolaps

• Beighton Hypermobility Score

Benign Joint Hypermobility Syndrome

Villefranche Berlin Genlokus Merkmale

Ehlers – Danlos - vaskulärer Typ (Typ IV)

El-Hamamsy I, Yacoub MH. Cellular and molecular mechanisms of thoracic aortic aneurysms.

Nat Rev Cardiol. 2009;6:771-786

Zystische Fibrose – Klinische Aspekte

• Multisystemische Erkrankung mit Störung im transmembranösen Natrium- und Chlorid –Transport• Lungenbefall mit rezidivierenden Infektionen (Pseudomonas) und Zerstörung des Struktur• Pankreasinsuffizienz

• Pathogenese:• Mutationen im cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Protein - Gen

• Inzidenz: • 1:2000 bis 1:3000 (Lebendgeburten)

• Cystic Fibrosis Foundation 2011 Registry Report (USA)• Mittlere Lebensdauer: 36.8 Jahre (95% CI, 34.7 – 40.3)

• LTX - liste Schweiz vom 23.02.2014 • 49 Patienten• 20 mit CF (14J – 49J)

Zystische Fibrose – Genetische Aspekte

CTFR – kodierendes Gen

• Lokalisiert auf Chromosom 7• Rezessive Erkrankung: Mutationen in beiden Genen notwendig für

manifeste Erkrankung• CTFR gehört zu den ABC (ATP-Binding Cassette) – Familie von

Proteinen:• Regeln transmembranöse Transportfunktionen an den Zellen

• Zwischenzeitlich mehr als 1600 Mutationen bekannt:• Am häufigsten delta F508 (70% der CF – Fälle in den USA)• Population der Ashkenazi – Juden:

• 5 Mutationen sind für 97% der CF – Fälle verantwortlich

Klasse Defekt Mutation

Klasse I Unvollständige Proteinproduktion

G542X, W1282X, R553X, 621+G>T, 1717-1G>A und andere

Klasse II Beschädigte Proteinverarbeitung

delta F508 (F508del)N1303Lys (N1303K) A455E

Klasse III Verringerte Aktivität des Transmembranösen Ionenaustauschers

NBF regions, NBO1, NBO2

Klasse IV Beschädigter transmembranöserIonenaustauscher

R117H

• 7 häufigsten Genmutationen bestimmt• Problem: ethnische Vielfalt

• CF – Screening bei Neugeborenen PL seit 01.01.2011 (unter gewissen Bedingungen)

Jürg Barben, Toni Torresani, Martin H. Schöni , Sabina Gallati, Neugeborenen-screening auf cystische fibrose - ab 1. Januar 2011 auch in der schweiz.

SAEZ. 2011;92:18 - 20

Immun-reaktive Tyrosin

American College of Medical Genetics (ACMG) population screening panel

• 23 Mutationen routinemässig• 40 Mutationen in Kalifornien (Multi –

ethnisch)

• CF positiv, wenn:• Zwei Mutationen vorhanden• Schweisstest positiv / mässig positiv

• Panel kann etwa 90% der Mutationen erfassen

• Für klinisch positive, Panel – neg. Probanden:• MLPA• Sequenzierung des Gens

Noonan –Syndrom (NS)

• eine autosomal – dominante Erkrankung • Inzidenz von 1:1000 – 2500 bei lebend Geborenen

• Klinik:• Charakteristischer Gesichtsausdruck:

• weit auseinanderliegende Augen mit hängenden Augenlidern• breiten Nasenflügeln, • tief ansetzende Ohren

• Wachstumsverminderung und – störung (Skoliose etc.)• Herzfehler

• Pulmonalstenose, • hypertrophe Kardiomyopathie

• mentale Retardierung

Noonan –Syndrom (NS) – Genetische Aspekte

• „RASopathie“

• Klasse von Entwicklungsstörungen• durch Mutation in Genen hervorgerufen wird, welche für die Kodierung der Proteine des

RAS-mitogen-activated protein kinase pathway (RAS_MAPK) verantwortlich sind• führen zu tiefgreifenden Veränderungen in der Kontrolle des Zellzyklus, der

Zelldifferenzierung und des Wachstums

• Etwa 50% aller NS hat eine Veränderung im PTPN11 – Gen• KRAS, SOS1, BRAF, RAF1, MAP2K1, NRAS, SHOC2 und CBL ebenfalls betroffen• Einige dieser Gene sind auch beim

• Cranio-Facio-Cutaneous –Syndrome (CFC) • und beim Costello – Syndrome involviert.

Genotyp vs Phänotyp

PTPN11 SOS1

RAF1

Allanson JE, Bohring A, Dörr H-G, Dufke A, Gillessen-KaesbachG, Horn D, König R, Kratz CP, Kutsche K, Pauli S, Raskin S, Rauch

A, Turner A, Wieczorek D, Zenker M. The face of noonan syndrome: Does phenotype predict

genotype. American Journal of Medical Genetics Part A. 2010;152A:1960-

1966

Noonan – Syndrom - pränatale Abklärung

Pränatale Zeichen

• Eine vermehrte Nackentransparenz >99igste Perzentile in der 11-14 SSW trägt ein markant erhöhtes Risiko für eine Entwicklungsstörung (Mutation, Chromosomenabnormalität und strukturellen Abnormitäten).

• Eine vermehrte NT 6.5mm sollten die Eltern über das Vorliegen eines relevanten Risikos einer Missbildung respektive genetischen Mutation aufgeklärt werden.

• Feten mit einer minimalen Verbreiterung der NT ( 4.0mm ist vergesellschaftet mit Anomalien, welche ultraschallmässig zwischen der 16. Und 18. SSW präzise diagnostiziert werden können.

• Eine vermehrte NT im 1. Trimester – USS, welche mit einem normalen Karyotyp vergesellschaftet ist, ist per senicht pathognomonisch für ein Noonan – Syndrom.

• Bei einer erheblichen Anzahl von Feten kann sich die NT im Laufe der Entwicklung zurückbilden: nur in etwa 3%persistiert diese NT auch in den nachfolgenden Untersuchungen.

• Dementsprechend kann und sollte, wie auch in der Literatur empfohlen, bis zum 2.Trimester- USS mit einerweitergehenden Untersuchung zugewartet werden. Dies ist auch für die Eltern ein zumutbares Vorgehen undGesundheits – ökonomisch relevant (Kosten einer Reihen – Hybridisierung: ca. CHF 3600)

• Im konkreten Fall besteht eine NT von minimaler Ausprägung, welche deutlich unter der 95igsten Perzentile liegt,womit ein expektatives Verhalten durchaus angebracht ist, besteht doch eine erhebliche Wahrscheinlichkeit,dass man im 2. Trimester – USS keine vermehrte NT mehr findet.

• Falls im 2 Trimester – USS die NT persistiert, so ist auch die Wahrscheinlichkeit gross, dass man allfälligeOrganmissbildungen (Herz, Nieren, etc.) finden würde. Somit wäre auch der gezielte Einsatz der weiterengenetischen Abklärung gewährleistet. Nicht jede verbreiterte NT ist vergesellschaftet mit einem NS!

• Wird, wie im vorliegenden Fall, durch den behandelnden Arzt explizit der Verdacht auf ein Noonan – Syndromgeäussert, so ist unserer Meinung nach eine Reihenhybridierung (und somit die Suche nach klinisch relevantenMikrodeletionssyndromen, die sehr häufig mit zusätzlichen Ultraschallauffälligkeiten einher gehen) nichtindiziert. Zweckmässiger und wirtschaftlicher wäre es in diesem Falle, direkt die involvierten Gene (sieheEinleitung) direkt mittels Sequenzierung auf Mutationen hin zu untersuchen.

Argumentation KPT

Molecular Profiling – Guided Treatment (Caris®)

Fall 1

• 9 Chemotherapieninnert 7 Jahren

• 4 ThorakoskopischeMetastasektomien

• 2 lokale Radiotherapien

• Gesamtkosten für Versicherung 2006 –2014: >CHF 400’000

Small Cell Carcinoma of the Ovary (SCCO) • ist höchst selten, • hoch – maligne • betrifft vor allem junge Frauen

• Erstmals beschrieben 1980 von Dickersin und Sully:• Cancer. 1982;49(1):188-197

• Das mediane Alter bei Erkennung liegt bei 24 Jahren. • >50% der Patientinnen sind im Stadium III zum Zeitpunkt der Diagnose• Ungefähr 2/3 der Patientinnen haben eine paraneoplastische Hyperkalzämie

zum Zeitpunkt der Diagnose• SCCO ist ein undifferenzierter Tumor mit zwei Unterarten:

• Histopathologisch Ähnlichkeit mit dem SCCL • «large cell variant»

• Initial Radio –und Chemotherapie – sensitiv mit hohem Ansprechen, jedoch früh lokoreginäre Rezidive und Metastasierung sowie «Resistenzentwicklung»

• Keine etablierten Therapieprotokolle (NCCN)

Fall 2

• Malignes Melanom

• Therapie mit PLX – 4032

• Wirksam bei BRAF V600 - Mutation

• Zelboraf® (Verumafenib)

Loscalzo J. Personalized cardiovascular medicine and drug development: Time for a new

paradigm. Circulation. 2012;125:638-645

Loscalzo J. Personalized cardiovascular medicine and drug development: Time for a new

paradigm. Circulation. 2012;125:638-645

11 – 15 signaling –pathways für die Tumorgenese relevant

Basu GD, Joanne Xiu, David Arguello, Rebecca Feldman-Moreno, Sherri Z. Millis, Ryan P. Bender, Anatole Ghazalpour, Zoran Gatalica, Les Paul, Braiteh* F. Prevalence of kras, braf, nras, pik3ca and ptenalterations in colorectal cancer: Analysis of a large international cohort of 7,186 patients. ASCO, San Francisco,. 2013;Caris Life Sciences, Phoenix, AZ; *ComprehensiveCancer Centers of Nevada, Las Vegas, Nevada

EGFR signaling - pathway

Basu GD, Joanne Xiu, David Arguello, Rebecca Feldman-Moreno, Sherri Z. Millis, Ryan P. Bender, Anatole Ghazalpour, Zoran Gatalica, Les Paul, Braiteh* F. Prevalence of kras, braf, nras, pik3ca and pten alterations in colorectal cancer: Analysis of a large international cohort of 7,186 patients. ASCO, San Francisco, . 2013;

Caris Life Sciences, Phoenix, AZ; *Comprehensive Cancer Centers of Nevada, Las Vegas, Nevada

Wong Y, Meropol NJ, Sargent D, et al:Direct cost-survival analysis of therapies for metastatic colorectal cancer

J Clin Oncol 24: 149s, 2006 (supl; abstr 3515)

∆ OS 1988 - 200870 J ∆ 1 Monat

Golan T, Urban D, Berger R, Lawrence YR. Changing prognosis of metastatic colorectal adenocarcinoma:

Differential improvement by age and tumor location. Cancer2013; 119:3084–91

• Survival 4.8m – 8 m• Three patients

remained stable withgood quality of life

Outcomes of Molecular Profiling-Guided Treatment in Advanced Refractory Solid Cancer: Follow-up and Update of a Single Center ExperienceAndrew Dean; Nik Zeps

St John and God Hospital, Perth, Wa, Australia

Outcomes of Molecular Profiling-Guided Treatment in Advanced Refractory Solid Cancer: Follow-up and Update of a Single Center ExperienceAndrew Dean; Nik Zeps

St John and God Hospital, Perth, Wa, Australia

Ausblick

Probleme

• Analysenliste• Unbefriedigende «einleitende Bemerkungen»• Orphan – disease Gesuche

• Regelung überarbeiten

• Entkoppelung der Genetik von der Analysenliste (?)• Definition der Leistungspflicht über Krankheit (?)

• Wissenschaftlicher Fortschritt unbefriedigend abbildbar in den heutigen Regelwerken• Next Generation Sequenzing

• Zum Beispiel heute nicht tarifarisch abbildbar

• Fachärztliche Beratung der Patienten• Ausbildung • Bedarfsplanung

• Versorgungsplanung angesichts der Fülle der Informationen• «Präventionspfade» (was ist sinnvoll?)

• «Life – style – Genetik» (23andMe etc) /Proprietäre Datenbanken• Kontrollierbar? Kontrollzwang?

A battle is a phenomenon that always takesplace in the junction of two maps

Anonymus British Officer, 1914

Asher Hirshberg and Kenneth L. MattoxTop Knife

The Art & Craft of Trauma Surgerytfm Publishing, 2005

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Genetik Fälle aus Sicht der Leistungsprüfung (Vertrauensarzt) · 2014. 12. 3. · Genetik –Fälle aus Sicht der Leistungsprüfung (Vertrauensarzt) Leiter des Vertrauensärztlichen