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Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 1
Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung
Daniela Reins
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 2
FORMALPHARMAZIE und QUALITÄT
• Formale und rechtliche Aspekte in Bezug auf das Arzneimittelgesetz und die GCP-Verordnung
• Beurteilung von Qualität und Herstellung der in der klinischen
Studie eingesetzten Prüfpräparate
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 3
Definition Prüfpräparat (GCP-V)
• Pharmazeutische Form eines Wirkstoffs
• Placebo • Marktpräparat
auch in abweichender Formulierung oder Verpackung, in anderer Indikation und • wird in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet
• oder als Vergleichspräparate verwendet • oder zum Erzeugen bestimmter Reaktionen am Menschen eingesetzt
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 4
Formalpharmazeutische Aspekte
• Abgrenzungsfragen: 1. Handelt es sich bei den in der klinischen Studie eingesetzten Produkten um
Arzneimittel? Arzneimittel <-> Medizinprodukte Arzneimittel <-> Nahrungsergänzungsmittel
2. Ist das BfArM zuständig?
BfArM <-> PEI
PEI: Sera, Impfstoffe, Blutzubereitungen, Knochenmarkzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergene, Testsera, Testantigene, Gentransfer-Arzneimittel, somatische Zelltherapeutika, xenogene Zelltherapeutika und gentechnisch hergestellte Blutbestandteile
BfArM: chem. definierte Substanzen, auch biotechnologisch hergestellte
Wirkstoffe sofern nicht Zuständigkeitsbereich PEI
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 5
Formalpharmazeutische Aspekte
• Welche Arzneimittel werden in der klinischen Studie eingesetzt (EudraCt-Antragsformular)?: • verwendete Prüfpräparate? • Wirkstoffmenge / -konzentration? • Darreichungsform?
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 6
Prüfpräparate in einer Musterstudie zur Blutdrucksenkung
Doppelblinde Studie mit Double-Dummy-Design Entwicklungskandidat BDS123 (Wirkstoff): Prüfpräparat 1: BDS123, 10 mg, Kapsel Prüfpräparat 2: BDS123, 50 mg, Kapsel Prüfpräparat 3: Enalapril, 10 mg, Tabletten, Enala-XY-Pharm (Zulassungsnr.: xxx [UK]), studienspezifisch gekennzeichnet Placebo 1: Placebo zu PR1 und PR2, Kapsel Placebo 2: Placebo zu PR3, Tablette
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 7
Formalpharmazeutische Aspekte
• Überprüfung der Herstellungskette der Prüfpräparate Haben alle beteiligten Hersteller eine Herstellungserlaubnis?
Liegt für den Import/ die Einfuhr von Prüfpräparaten aus Drittstaaten eine Importerlaubnis vor • Prüfung von Studienbesonderheiten: Betäubungsmittel, Biotechnologika,
Radiologika da hier zusätzliche Anforderungen gelten
• Überprüfen der korrekten Kennzeichnung (Etikettierung) der Prüfpräparate
Hersteller Verpacker (Importeur) Endfreigeber
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 8
Besonderheiten bei der Kennzeichnung klinischer Prüfpräparate
Prüfpräparate müssen in deutscher Sprache entsprechend den Anforderungen des §5 der GCP-Verordnung gekennzeichnet sein. • Beschriftungsvorgaben sind abhängig von der Art des Behältnisses • Bestimmte Angaben können in die Patientenkarte/
-information ausgelagert werden (hierzu gehören z.B. Angaben wie die Telefonnummer des Sponsors, EudraCt-Nummer)
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 9
Besonderheiten bei der Kennzeichnung klinischer Prüfpräparate • Bezeichnung des Arzneimittels kann bei verblindeten Studien entfallen
(nicht für Betäubungsmittel) • Problem der Chargennummer bei verblindeten Studien • Best of labels: Weight Band = Gewichtsgruppe Bandbreite der Molekulargewichte Important for administration = Wichtig für die Anwendung (des Prüfpräparates) Importiert für die Verwaltung
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 10
Genehmigung durch das BfArM QUALITÄT
• Inhalt eines IMPDs (Dossier zum Prüfpräparat)
• Anforderungen des BfArMs:
vollständiges IMPD
vereinfachtes IMPD
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 11
Inhalt eines IMPDs
Investigational Medicinal Product Dossier (§ 7 Abs. 4 GCP-V)
• Angaben zu Qualität und Herstellung des Prüfpräparates • Unterlagen über die toxikologischen und pharmakologischen
Untersuchungen • Daten aus früheren klinischen Prüfungen bzw. der
Verwendung als Marktpräparat,
• zusammenfassende Nutzen-Risikobewertung
• Herstellungserlaubnisse
• Einfuhrerlaubnis/ Importerlaubnis
• vorgesehene Kennzeichnung
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 12
Inhalt eines IMPDs Qualität • Unterlagen zu Qualität und Herstellung: für jedes Prüfpräparat erforderlich • Anforderungen festgelegt in der “Guideline on the requirements to the
chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials (CHMP/QWP/185401/2004 final)” [von März 2006]
• separates Kapitel für: Wirkstoff (Drug Substance 2.1.S.1-7) pharmazeutische Darreichungsform (Drug Product 2.1.P.1-8)
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 13
Anforderungen an die Qualität vollständiges IMPD S Wirkstoff Allgemeine Angaben • Nomenklatur • Struktur • Allgemeine Eigenschaften:
relevante physikochemische Eigenschaften, z.B. pH, Schmelzpunkt, Löslichkeit…
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 14
Anforderungen an die Qualität
Synthese • Beschreibung des Syntheseverfahrens :
Zusammenfassende Beschreibung und Fließschema des Syntheseverfahrens unter Angabe von Ausgangsstoffen,
Lösungsmitteln, Reagenzien, ggf. In-Prozess-Kontrollen → Ableitung möglicher Verunreinigungen an Hand der
Synthesebeschreibung
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 15
Anforderungen an die Qualität
Charakterisierung • Strukturaufklärung und andere Charakteristika:
Ergebnisse der Strukturaufklärungsuntersuchungen (z.B. NMR, MS, UV- und IR-Spektren), Angaben zur Stereochemie
• Verunreinigungen:
Angabe von Verunreinigungen und Restlösemitteln aus der für die klinischen Prüfung relevanten Synthese, mögl. Zersetzungsprodukte; Vergleich der Verunreinigungsprofile der nicht-klinischen und klinischen Studien zum Nachweis der Qualität verwendeter Chargen
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 16
Anforderungen an die Qualität
Kontrolle der Wirkstoffqualität • Wirkstoffspezifikation: Sammlung von Akzeptanzkriterien
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 17
Musterspezifikation für Wirkstoff BDS123
Test Akzeptanzkriterien*
Aussehen weißes bis grau-weißes Pulver
Identität (IR) entspricht dem Referenz-spektrum
Gehalt (HPLC): 98-102 %
Reinheit (HPLC): Verunreinigung Z jede unbekannte Verunreinigung Summe der Verunreinigungen
< 1,0 % max. 0,15% < 2 %
Lösungsmittel (GC): Ethanol Aceton
< 3% < 410 ppm
Palladium (ICP) max. 10 ppm
*In Anlehnung an ICH Q Guidelines
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 18
Anforderungen an die Qualität
Kontrolle des Wirkstoffs
• Prüfmethoden: Beschreibung und Nachweis der Eignung= Validierung • Ergebnisse der Chargenprüfung Stabilität (des Wirkstoffs) • Vorlage von Stabilitätsuntersuchungen z.B. Stressdaten, Langzeitstabilität
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 19
Anforderungen an die Qualität
P Produkt Beschreibung und Zusammensetzung des Prüfpräparates • Angabe der vollständigen quantitativen
Zusammensetzung des Arzneimittels ? Herstellung • alle Hersteller (Herstellungskette) • kurze Beschreibung des Herstellungsverfahrens und der Inprozess-
Kontrollen, Vorlage eines Fließschemas
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 20
Anforderungen an die Qualität
Kontrolle der Hilfsstoffe • falls Hilfsstoff in einem Arzneibuch beschrieben ist : (Ph.Eur.,
USP), Arzneibuchbezug ausreichend • für nicht in einem Arzneibuch monographierte Stoffe: Vorlage einer
Spezifikation erforderlich
Kontrolle des Produktes • Spezifikation:
zusätzlich Prüfung darreichungsform spezifischer Parameter Reinheitsprüfung: Schwerpunkt liegt bei den Abbauprodukten
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 21
Musterspezifikation für BDS123 Kapsel 10 mg Test Akzeptanzkriterien
Aussehen rot-orange Kapsel gefüllt mit weißem Pulver
Identität (HPLC) Wirkstoff entspricht dem Referenzspektrum
Gehalt (HPLC) Wirkstoff BDS123 95% - 105 % 9,5 mg -10,5 mg
Abbauprodukte (HPLC): Verunreinigung Z jede unbekannte Verunreinigung Summe der Verunreinigungen
< 2,0% < 0,2% < 3,0 %
Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen (Ph.Eur. 2.9.40)
L1 < 15
Freisetzung (Ph.Eur. 2.9.3) Nicht weniger als 80% in 30 Minuten
Mikrobielle Reinheit (Ph.Eur. 5.1.4) entspricht Anforderung an nicht wässrige Zubereitungen zum Einnehmen
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 22
Anforderungen an die Qualität
Kontrolle des Prüfpräparates • Chargenprüfung:
Prüfergebnisse oder Analysenzertifikate von repräsentativen Chargen
Behältnis- / Verschluss-System • Beschreibung des Behältnisses und Angabe der eingesetzten
Verpackungsmaterialien (PVC-Blister, HDPE- Flasche)
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 23
Anforderungen an die Qualität
Stabilität • Zusammenfassung der Stabilitätsdaten insbesondere zur
Langzeitstabilität ggf. studienbegleitende Stabilitätsuntersuchungen
• Festlegung einer Verwendbarkeitsfrist und von Lagerbedingungen
• evt. Anbruchstabilität (z.B. Mehrfachapplikation)
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 24
Anforderung an die Qualität Vereinfachtes IMPD Modifizierte Prüfpräparate (veränderte, zugelassene Arzneimittel): • Verkapseln (zum Zweck der Verblindung) • Geänderte Filmüberzüge (z.B. Farbgleichheit zur Verblindung) • Schaffung neuer Darreichungsformen und Stärken aus bestehenden Arzneimitteln z.B. 25 mg Kapseln aus 100 mg Tabletten Suspension zum Einnehmen aus Tabletten
• Bewertung der Veränderungen in Bezug auf qualitätsrelevante Aspekte z.B.
Stabilität des Arzneimittels • ggf. Vorlage entsprechender eigener Daten erforderlich
(z.B. zu Zersetzungsprodukten und zur Stabilität des Wirkstoffes /Präparates)
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 25
Anforderung an die Qualität Vereinfachtes IMPD das Prüfpräparat ist in einem EU-Mitgliedsstaat oder der EU bzw. EWR, ICH-Region (EU, USA, Japan) oder in einem der MRA-Staaten (Australien, Kanada, Neuseeland, Schweiz) zugelassen • aus Deutschland (kann ggf. unverändert eingesetzt werden) • aus anderen Staaten (Kennzeichnung erforderlich)
pharmazeutische Qualität durch die Zulassung gewährleistet
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 26
Anforderungen an die Qualität Zusammenfassung
Pharmazeutische/ Qualitätsunterlagen
Prüfpräparat mit Zulassung • unter Zulassungsbedingungen
• modifiziertes Präparat, Modifikation betrifft Qualität
• andere Darreichungsform oder neue Stärke
SmPC betroffene Kapitel des P-Teils
P-Teil
Prüfpräparate ohne Zulassung
fast immer vollständiges IMPD mit S+P-Teil
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 27
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche
Warum klinische Studien an Kindern und Jugendlichen?
Kinder sind keine „kleinen Erwachsenen“: Andere Pharmakokinetik/-dynamik Andere Erkrankungen oder andere Krankheitsverläufe Andere Darreichungsformen erforderlich
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 28
Arzneimittel für Kinder und Jugendliche bis 2007 Viele Fertigarzneimittel wurden nur für Erwachsene geprüft und zugelassen → für Anwendung bei Kindern und Jugendlichen keine Erfahrung, da nicht geprüft (Wirksamkeit?, Dosierung?) → Haftungsfragen? → Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenkassen?
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 29
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche rechtlicher Hintergrund Verordnung über Kinderarzneimittel (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006) seit 01.01.2007 in Kraft: • Für Neuzulassungen: bereits während der klinischen Entwicklung muss ein
Entwicklungsprogramm für die Anwendung an Kindern und Jugendlichen vorgelegt werden (Paediatric Investigational Plan=PIP)
• Für bereits zugelassene Arzneimittel: Beantragung einer zusätzlichen Zulassung für Kinder und Jugendliche möglich (Paediatric use marketing authorisation = PUMA)
• Marktwirtschaftliche Anreize für Unternehmer
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 30
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche
Altersgruppen: • Frühgeborene: Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche • Neugeborene: 0 bis 28 Tage • Kleinkinder: 1 Monat bis 2 Jahre • Kinder 2 bis 11 Jahre: - Vorschulkinder (2 bis 5 Jahre) - Schulkinder (6 bis 11 Jahre ) • Jugendliche: 12 bis 18 Jahre → jede Altersgruppe stellt unterschiedliche Anforderungen an die pharmazeutische Darreichungsform.
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 31
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche In frühen klinischen Entwicklungsphasen: Häufig Verwendung der Erwachsenenformulierung, zeitnahe Überführung dieser Formulierung in eine für Kinder geeignete Form: Öffnen einer Kapsel → Auflösen des Kapselinhaltes in einem geeigneten Lösungsmittel (Wasser, Pufferlösung, Lösung mit Geschmackskorrigentien) → Entnahme der erforderlichen Dosismenge Späte Entwicklungsphasen: Entwicklung einer eigenen geeigneten kindgerechten Darreichungsform: je nach Alter: → (Infusions-/Injektions-)Lösungen, Säfte, Granulat, Schmelztablette, Kautablette
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 32
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche
• Darreichungsformen für angestrebte Altersgruppe verwendbar? „normale“ Tabletten ab dem Schulalter,
Minitabletten schon ab zwei Jahre möglich • Insbesondere bei Zubereitungen für frühe Entwicklungsphasen: Herstellung
geeignet und Stabilität gewährleistet? • Applikationsart und Dosierungshilfe passend: z.B. Messspritze, Messlöffel,
Nasensonde
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 33
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche • verwendete Hilfsstoffe adäquat für die gewählte Altersgruppe? Beispiele für problematische Hilfsstoffe bei Kindern: • Benzylalkohol (z.B. als Konservierungsmittel in Injektionen) kann von
Früh-/Neugeborenen und Kleinkindern nicht ausreichend schnell metabolisiert werden. Folge: Krampfanfällen bis hin zum Tod
• Benzoesäure und Benzoate in Injektionen führen zu einem erhöhten Auftreten der Neugeborenengelbsucht
• Propylenglykol und Ethanol: bei Früh-/ Neugeborenen und Kleinkindern ist der Abbau verlangsamt → verstärkte „Alkoholeffekte“
• Parabene = potenzielle Allergene • Farbstoffe?? Je jünger die Kinder sind, um so problematischer ist die Auswahl geeigneter Hilfsstoffe
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 34
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche „Trends“ bei Kinderarzneimitteln: Weniger flüssige Formulierungen: • Probleme mit chemischer und mikrobiologischer Stabilität • Löslichkeit • Geschmack Verstärkt auch feste Formulierungen in kindgerechter Form: Tabletten zur Herstellung einer Lösung, Granulate (Möglichkeit einzelne Partikel mit Filmüberzügen zu versehen → sehr effektive Geschmacksmaskierung), Schmelztabletten
Foto: pixabay
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 35
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Kontakt Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abteilung 6 Fachgebiet Klinische Prüfung Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 53175 Bonn Ansprechpartner Daniela Reins [email protected] www.bfarm.de Tel. +49 (0)228 99 307-5698 Fax +49 (0)228 99 307-4355
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 36
Quellen
•GCP-V Juris – Gesetze im Internet http://www.gesetze-im-internet.de
• EU Guideline zur Qualität von Prüfpräparaten CHMP/QWP/185401/2004 final)
EudraLex Vol. 10 http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/18540104en_en.pdf