H. Drexel

Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment (VIVIT), Feldkirch

Abteilung für Innere Medizin am Akademischen Lehrkrankenhaus Feldkirch

Wissenschaft – made in VorarlbergBregenz, 11.05.2005

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektes in der Medizin

am Beispiel der Karrenstudie

Hintergrund = ThemaDie häufigste Ursache für Herz-und Gefäßerkrankungen stellt die sogenannte Atherosklerose dar. Unter Atherosklerose wird eine Vielzahl chronischer Umbauvorgänge im arteriellen Gefäßbereich zusammengefasst, die einen Elastizitätsverlust der Gefäße, eine Einengung des Gefäßvolumens und Veränderung der Gefäßwand umschreibt. Atherosklerose ist die Ursache für Herzinfarkt, Hirnschlag, „Raucherbein“...

Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment (VIVIT), Feldkirch

Atherosklerose

Wichtigeste Risikofaktoren:Erhöhte BlutfetteErhöhter BlutdruckDiabetes Mellitus (Zuckerkrankheit)RauchenÜbergewicht

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektesin der Medizin

1) Grundsätzliche Anforderungen an ein medizinisch-wissenschaftliches Projekt

2) Die Karrenstudie

3) Die Koronarstudie

4) Finanzierung

Inhaltsangabe

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektesin der Medizin

1) Grundsätzliche Anforderungen an ein medizinisch-wissenschaftliches Projekt

2) Die Karrenstudie

3) Die Koronarstudie

4) Finanzierung

Inhaltsangabe

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektesin der Medizin

1.) Idee2.) Hypothese3.)

Literatursuche4.) Methoden

5.)Durchführung6.) Auswertung

7.)Publikation

Die Sache Die Personen

DrexelDrexel

Team

Team

Team

TeamTeam

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektesin der Medizin

1) Grundsätzliche Anforderungen an ein medizinisch-wissenschaftliches Projekt

2) Die Karrenstudie

3) Die Koronarstudie

4) Finanzierung

Inhaltsangabe

Forschung = Teamarbeit

LorünserLiteratur

Methoden Durchführung

Publikation

DrexelIdee, Hypothese, Methoden, Publikation

AczelDurchführung

Publikation

SälyLiteratur Durchführung Auswertung Publikation

LangerDurchführung

Auswertung

MarteDurchführungPublikation

Karrenstudie

Das VIVIT - Team

v.l.n.r.: Langer, Säly, Aczel, Koch, Marte, Patsch, Rein, Schmid, Drexel.

Idee

Einem Forschungsprojekt im medizinischen Bereich liegt immer eine bestimmte Idee zu Grunde, welche in Folge aber erst durch entsprechende Studienergebnisse bestätigt werden muss. Sauber durchgeführte Studien kosten jedoch viel Zeit und Geld, sodass eine Idee besonders neu oder originell sein muss, damit sich der hohe Aufwand auch lohnt.

Muskeltraining

• Ursprung und Ansatz des Muskels nähern sich an, dabei verkürzt sich der Muskel;

• Vereinfacht: aufwärtsgehen

Konzentrisch:

Exzentrisch:• Ein Muskel wird auseinandergezogen und

versucht, die Bewegung abzubremsen; die Spannung ist dabei größer;

• Vereinfacht: abwärtsgehen

Muskeltraining

Die konzentrische Kontraktion bewirkt die dynamisch-positive (überwindende) Arbeit. Dabei verändert der Muskel gleichzeitig seine Spannung und seine Länge.

Die isometrische Kontraktion bewirkt eine Haltearbeit (statische Arbeit). Es ergibt sich keine Längenveränderung, obwohl sich das kontraktile Element des Muskels verkürzt, um eine hohe Muskelspannung zu erzeugen.

Die exzentrische Kontraktion bewirkt eine dynamisch-negative (nachgebende) Arbeit. Ursprung und Ansatz des Muskels entfernen sich voneinander. Dadurch wird der Muskel länger und entwickelt eine hohe Spannung.

Nur wenige Studien haben den Einfluss verschiedener Arten körperlicher Bewegung untersucht. Es gibt kaum direkt vergleichende Untersuchungen zum Einfluss konzentrischer bzw. exzentrischer Muskelarbeit auf den Stoffwechsel.

Muskeltraining

Idee

Bisher liegen nur Untersuchungen am stehenden Fahrradergometer vor, nicht jedoch von natürlicher Bewegung in freier Natur.

Idee: Vergleich von Aufwärtsgehen gegenüber Abwärtsgehen

Ideal: Karren

Hypothese

Aus einer Idee muss nun eine überprüfbare Hypothese abgeleitet werden.

Formulierung der Hypothese

Aufwärtsgehen und Abwärtsgehen haben verschiedene Effekte auf den Stoffwechsel.

Das Abwärtsgehen ist eine mögliche Art des Trainings auch für Menschen mit Herzschwäche, Übergewicht und Stoffwechselstörungen wie Diabetes.

Literatursuche

Bisherige Studien zum Thema.

Effects of diet and exercise in men and postmenopausal women with low levels of HDL cholesterol and high levels of LDL cholesterol.

Stefanick ML et al., N Engl J Med 1998; 339: 12–20.

1) Kontrollgruppe

2) körperliche Aktivität

3) Diät

4) körperliche Aktivität plus Diät

• 180 Frauen, 197 Männer mit milder bis moderater Dyslipidämie

• 1 Jahr Beobachtungsdauer, Randomisierung in 4 Gruppen:

Zur Senkung des LDL-Cholesterins sind diätetische Ansätze allein nicht ausreichend.

Körperliches Training ist zusätzlich notwendig.

Stefanick ML et al., N Engl J Med 1998; 339(1):12-20

KontrollgruppeAktivitätDiätDiät + Aktivität

Effects of the amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins.

Kraus WE et al., N Engl J Med 2002; 347(19):1483-1492.

1) Kontrollgruppe (keine Änderungen der gewohnten Aktivität)

2) niedriger Umfang – moderate Intensität (19 km „Walking“ / Woche)

3) niedriger Umfang – hohe Intensität (19 km „Jogging“ / Woche)

4) hoher Umfang – hohe Intensität (32 km „Jogging“ / Woche)

• 111 körperlich nicht aktive Frauen und Männer mit milder bis moderater Dyslipidämie

• 8 Monate Beobachtung, Randomisierung in 4 Gruppen:

Eine Verbesserung des Lipoproteinprofils hängt mehr von der Dauer und dem Umfang des körperlichen Trainings ab, weniger von dessen Intensität (diese

beeinflusst mehr die Fitness).

Kraus WE et al., N Engl J Med 2002; 347(19):1483-1492

Wahl der Methoden

Metabolische Elastizität = Metabolische Reserve

Fett-Toleranz (fat load)

Glukose-Toleranz (glucose load)

Fat-load

• 350 ml Sahne, 20 g Zucker, 5 g Magermilchpulver, 40 g Schokoladesauce;

• Enthält 14 g Protein, 118 g Fett,47 g Kohlenhydrate;

• 1290 kcal, 4 BE, 308 mg Cholesterin;

Fat-load: JR Patsch et al., PNAS 1983: 1449-53

Definierte Fettmahlzeit:

Glukose Toleranz (oGTT)

• 75 g Glukose in 0.4 l Wasser

• Blutabnahmen nüchtern, nach einer und nach zwei Stunden

Definierte Glukoselösung:

Ernährung

Vollkost

7-Tage-Verzehrsprotokoll

Name: _________________ Adresse: _________________ Alter (Jahre): ______ Größe (cm): ______ Gewicht zu Beginn: ______ kg Gewicht am Ende: ______ kg Tätigkeit: _________________ Besonderheiten: _________________ Protokolltage: ______ Woche: ____

Beachten Sie bitte beim Ausfüllen: 1. Nehmen Sie Ihr Ernährungsprotokoll überall mit hin.

Notieren Sie bitte alles, auch z. B. Nüsse, Bonbons und Snacks beim Fernsehen. Versuchen Sie w ährend dieser Woche nicht abzunehmen, aber auch nicht zuzunehmen.

2. Machen Sie jew eils einen Strich für die angegebene Portionsmenge.

3. Die Bezeichnung “Tasse” ist ein Maß für die Menge, die in eine normale Kaffeetasse paßt.

4. Ändern Sie die Mengenbezeichnungen nicht.

5. Geben Sie Ihr Gew icht vor und nach der Woche an.

6. Nach sieben Tagen zählen Sie bitte Ihre Strichlisten zusammen und tragen in die entsprechenden Kästchen die Summe ein

7. In der ersten Spalte bew erten Sie bitte alle angegebenen Lebensmittel w ie folgt:

Bewertung 0 = Esse ich gar nicht, Bewertung 3 = Weder große Vorliebe noch Abneigung, Bewertung 5 = Ist meine Lieblingsspeise.

8. Tragen Sie bei Besonderheiten bitte eventuell bestehende ernährungsabhängige Krankheiten ein.

Brot

B Lebensmittel Anzahl Sum Kücheneinheit

Schwarzbrot Scheibe 40 g

Weißbrot, Toast Scheibe 25 g

1/2 Semmel Stück 25 g

1/2 Vollkornbrötchen Stück 30 g

Vollkornbrot Scheibe 45 g

Knäcke, Zwieback Scheibe 10 g

Brotbelag • Ei

Butter Teelöffel 5 g

Margarine Teelöffel 5 g

Margarine halbfett Teelöffel 5 g

Wurst Portion 25 g

Wurst fettreduziert (Schinken, Krakauer, Bündnerfleisch, Putenschinken, Putenwurst,...)

Portion 25 g

Sojaaufschnitt Portion 30 g

Vegetarische Pasteten Teelöffel 7 g

Frischkäse Teelöffel 7 g

Käse unter 20% Fett Portion 30 g

Käse 20-40% Fett Portion 30 g

Käse über 40% Fett Portion 30 g

Marmelade, Gelee Teelöffel 10 g

Honig Teelöffel 10 g

Nußnougatcreme Portion 20 g

Magerquark Esslöffel 30 g

Speisequark Esslöffel 30 g

Eier Stück 60 g

Cerealien (Müsli etc.)

Haferflocken, trocken Esslöffel 10 g

Müsli, trocken Esslöffel 15 g

Cornflakes, trocken Tasse 20 g

Frühstückscerealien Tasse 30 g

Sonnenblumen,- Kürbiskerne

Esslöffel 20 g

Kaffee • Milch • Joghurt

Kaffee Tasse 150 g

Tee Tasse 150 g

Früchtetee, Kräutertee Tasse 150 g

Kondensmilch Teelöffel 5 g

Zucker Teelöffel 5 g

Kakao Tasse 150 g

Trinkmilch 3,5% Fett Glas 200 g

Trinkmilch 1,5% Fett Glas 200 g

Buttermilch Tasse 150 g

Sojamilch Tasse 150 g

Tofu Portion 100 g

Joghurt mit Früchten 3,5 % Fett

Becher 150 g

Joghurt fettarm mit Früchten 1,5 % Fett

Becher 150 g

Naturjoghurt Becher 150 g

Fleisch

Kotelett, Schnitzel Portion 125 g

Steak, Schnitzel natur Portion 125 g

Putenschnitzel Stück 125 g

Braten Portion 125 g

Gulasch, Ragout Portion 125 g

Bratwurst Stück 150 g

Würstchen, Bockwurst, Wiener Würstchen

Stück 125 g

Fleisch-, Kochwurst Portion 100 g

Hackfleischlaibchen Stück 100 g

Hähnchenfleisch Portion 125 g

Leber, Herz, Niere kleine Portion 65 g

Mett, Gehacktes Portion 125 g

Speck, Bauchfleisch Scheibe 50 g

Kartoffeln • Beilagen

Empfehlung an die Probanden: weiter wie bisher;Ernährungsprotokolle

Durchführung

Der Berg – “Karren“ bei Dornbirn

Streckenprofil

Trainingsplan• 8 Wochen selektives Aufwärtsgehen versus

8 Wochen selektives Abwärtsgehen; je 3 Trainingseinheiten pro Woche, nicht mehr als 2 Tage Pause;

• Durch Seilbahn erschlossenes Wandergebiet, 2 m breite Wanderwege;

• 500 Höhenmeter, durchschnittlicher Zeitbedarf für untrainierte Personen: aufwärts 120 min, abwärts 60 min.; mittlere Steigung entspricht 13%.

• Compliancekontrolle: Chipkarte, Pulsuhr; Laktatmessungen.

Studiendesign

Aufwärtsgehen

Abwärtsgehen

Labor,Klinische

Untersuchung

Labor,Klinische

Untersuchung

Labor,Klinische

Untersuchung

Gruppe 1 Gruppe 2

Gruppe 2 Gruppe 1

t (Wochen)

-1 0 8 16

Studiendesign: cross-over

• Jeder Teilnehmer macht beide Trainingsarten

• Jeder Teilnehmer ist seine eigene Kontrolle: Confounder wie Geschlecht, Alter und genetische Faktoren eliminiert;

• Analysen zwischen und innerhalb der Gruppen;

Vorteile:

• Studiendauer verdoppelt sich;• Carryover Effekte erschweren die Analyse und die

Interpretation der Daten. Abhilfe: ausreichende Dauer der Trainingsphasen

Nachteile:

aufwärtsgehenkonzentrische Muskelarbeit

abwärtsgehenexzentrische Muskelarbeit

Nach 8 Wochen Wechsel der Gruppe

Patientenselektion

• Bestimmung der Pulsgrenzen: Herzfrequenz bei 4 mmol/l Lactat; max. Herzfrequenz: untere Grenze minus 25 Schläge, obere minus 15 Schläge = “Grundlagenausdauerbereich“ 1-2.

• Aufruf in den lokalen Medien (TV, Radio, Printmedien) – 172 Interessenten;

• Information telefonisch, schriftlich, persönlich; Untersuchungen nach Einverständnis;

• Anamnese, Status (internistisch/orthopädisch), Blutdruck, Ruhe-EKG, Laktatmessungen am Ergometer;

Ausschlußkriterien

• Alter < 30 Jahre• Systematisches Training (>3x/Woche >30min);• BMI > 30 kg/m2;• Herzerkrankung, Gefäßerkrankung. • Starke Raucher (> 20 Zig./d), Alkohol > 60 g/d;• Aktuelle Erkrankungen des Stütz- und

Bewegungsapparates;• Diabetes mellitus mit medikamentöser Therapie;

Herzlichen Dank an alle Teilnehmer !!

Auswertung

Festlegung der statistischen Tests

Irrtumswahrscheinlichkeit (p) auf 5% festgelegt:

„p<0.05“ = statistisch signifikant

Ernährung

n.s. n.s.

aufwärts abwärts aufwärts abwärts

1000

2000

3000

4000

1000

2000

3000

4000

5000

Pro

tein

s (g

)

Fat

(g

)

0 0

5000

To

tal

ener

gy

up

take

(k

cal)

n.s.

aufwärts abwärts

5000

10000

15000

Car

bo

hyd

rate

s (g

)

0aufwärts abwärts

n.s.

25000

50000

75000

100000

125000

0

Gesamtenergie Kohlehydrate

Fett Eiweiss

Nüchternlipide

Baseline nach aufwärtsgehen nach abwärtsgehen

Triglyzeride Gesamt - Cholesterin LDL - Cholesterin

HDL - CholesterinApolipoprotein B Apolipoprotein A1

250

200

150

100

50

0

250

200

150

100

50

0

400

300

200

100

0

100

75

50

25

0

250

200

150

100

50

0

150

100

50

0

Tri

gly

cer

ides

(m

g/d

l)

To

tal

cho

lest

ero

l (m

g/d

l)

LD

L c

ho

lest

ero

l (m

g/d

l)

HD

L c

ho

lest

ero

l (m

g/d

l)

Ap

oli

po

pro

tein

B (

mg

/dl)

Ap

oli

po

pro

tein

A1

(mg

/dl)

* * * *

*

Triglyzeride postprandial

Baselineaufwärtsabwärts

0 2 4 6 8 10

Zeit (Stunden)

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

mm

ol/

l

p < 0.05

Glukose postprandial

Baselineaufwärtsabwärts

Fehlerbalken zeigen Mittelwert +/- 1,0 Standardfehler

nüchtern 1 Stunde 2 Stunden

5

6

7

8

mm

ol/

l

p < 0.05

Compared to the oral fat-load test performed at baseline, the area under the triglyceride curve was improved by 11.0% along with concentric (uphill) muscle exercise (p = 0.037), and by 6.8% along with eccentric (downhill) muscle exercise (p = 0.567).

Ergebnisse Fat-load

fat intake

Time after the oral fat load (hours)

Tri

gly

cer

ide

s (m

g/d

l)

Tri

gly

cer

ide

s (m

mo

l/l)

2

3

1,5

2,5

Ergebnisse oGTT

Compared to the oral glucose tolerance test performed at baseline, the area under the glucose curve was improved by 4.5% along with concentric (uphill) muscle exercise (p = 0.145), and by 8.2% along with eccentric (downhill) muscle exercise (p = 0.027).

7,5

Effekt in Abhängigkeit des Trainingsumfanges

4 Quartile:

1.Quartile: Durchschnittlich 2 Trainingseinheiten/Woche

2.Quartile: Durchschnittlich 2.5 Trainingseinheiten/Woche

3.Quartile: Durchschnittlich 3 Trainingseinheiten/Woche

4.Quartile: Durchschnittlich 3.5 Trainingseinheiten/Woche

Lipideffekt in Abhängigkeit des Trainingsumfanges

Lipideffekte in Abhängigkeitder Ernährung

Lipideffekte in Abhängigkeitder Ernährung und der Muskelbelastung

Schlußfolgerungen

Konzentrisches und exzentrisches Muskeltraining haben einen positiven metabolischen Effekt, jedoch in unterschiedlichem Ausmaß bei verschiedenen Parametern.

Der Glukosemetabolismus wird durch exzentrisches Muskeltraining signifikant verbessert.

LDL-Cholesterin wird sowohl durch Abwärts- als auch durch Aufwärtsgehen signifikant verbessert.

Bei postprandialen Triglyzeriden ist durch konzentrisches Muskeltraining ein signifikanter Benefit zu erzielen.

Schlußfolgerungen II

Eine effektive Verbesserung des Lipidprofils konnte ab einem Trainingsumfang von 3 und mehr Einheiten pro Woche gefunden werden. Je öfter desto besser.

Der Benefit des Trainings kann durch geänderte Essgewohnheiten kaschiert werden – dies trifft vor allem bei exzentrischer Belastung zu. Empfehlungen sollten daher nur unter Einbeziehung einer kontrollierten Ernährung erfolgen!

Exzentrisches Muskeltraining ist eine vielversprechende Form des Ausdauer-Muskeltrainings für • Patienten mit Diabetes mellitus und• Patienten mit Herzinsuffizienz, entweder als Startdosis oder als Dauertherapie

Ausblick

Publikation

Effects of Concentric and Eccentric Muscle Exercise on Lipid and Glucose Metabolism in Healthy Sedentary Individuals

Präsentiert u.a. an folgenden Jahrestagungen 2004:

American Heart Association (AHA)

European Society of Cardiology (ESC)

Drugs Affecting Lipid Metabolism (DALM)

Österreichische Kardiologische Gesellschaft (ÖKG)

Österreichische Atherosklerosegesellschaft (AAS)

jeweils zu einem der 4 originellsten Beiträge des Jahres gewählt!

Publikation

“Der Spiegel“, Ausgabe Nr. 37, 6.9.2004 “The New York Times“ vom 7.9.2004 sowie „Herald Tribune“ vom 9.9. 2004

“Laienpresse“

Karrenstudie?

PublikationKuriositäten

Von Indien bis Korea........

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektesin der Medizin

Originalpublikation in einer medizinischen Fachzeitschrift

Impact Factor = Journal Impact Factor (JIF)

Der "Journal Impact Factor" gibt an, welche durchschnittliche Zitierungsrate die Artikel einer Zeitschrift in einem bestimmten Jahr erzielt haben.

- als Dissertation bereits veröffentlicht von Cand.med. Gerd Lorünser

- Originalpublikation in Vorbereitung

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektesin der Medizin

1) Grundsätzliche Anforderungen an ein medizinisch-wissenschaftliches Projekt

2) Die Karrenstudie

3) Die Koronarstudie

4) Finanzierung

Inhaltsangabe

Idee

Ziel der Studie war die Untersuchung, welche(r) Lipid-Risiko-Faktor(en)

i) Patienten mit Diabetes von jenen mit gestörter und jenen mit normaler Nüchternglukose unterscheiden,

ii) assoziiert sind mit koronarer Atherosklerose, und vor allem,

iii) prädiktiv sind für zukünftige vaskuläre Ereignisse.

Durchführung

Schriftliche Einladung der Patienten Telefonische Terminvereinbarung Zweistündige Untersuchung:

Anamnese Blutabnahme mit oGTT EKG Blutdruck Harnuntersuchung Psychokardiologischer Fragebogen

Befundübermittlung an die niedergelassenen Ärzte

Anamnestische Daten telefonisch erhoben. Kontaktaufnahme mit behandelnden Arzt

mit Bitte um Zusendung einer Blutprobe eines EKGs und biometrischer Daten.

Auf diese Art und Weise konnten Daten von über 96% der Patienten (731 der 756) erhoben werden!

Weiteres Vorgehen, falls Patient nicht mobil oder nicht motiviert war, um zur Untersuchung zu kommen :

Durchführung

Über 200 Variablen erfasst Datenbank aus über 150.000 Datensätzen Abgleich mit Sterbedaten von Statistik

Austria Statistische Prüfverfahren zur

Vorhersagbarkeit von vaskulären Ereignissen

Auswertung

Methodik

• 3 Patientengruppen:

- normale Nüchternglukose (FPG <100 mg/dl; n = 272)

- gestörte Nüchternglukose (FPG ≥100 mg/dl; n = 314)

- Typ 2 Diabetes (n = 164)

• Signifikante KHK: Stenosen 50%;

• Follow-up: über einen Zeitraum von 2.4 ± 0.3 Jahre.

Gesamt- Cholesterin LDL- Cholesterin

Normale Nüchternglukose (n = 272) Gestörte Nüchternglukose (n = 314)

Typ 2 Diabetes (n = 164)

i) Plasmalipide bei Patienten mit normaler Nüchternglukose, gestörter Nüchternglukose und Diabetes mellitus Typ 2

p=n.s. p=n.s.

Faktor Cholesterin

Triglyceride HDL Cholesterin LDL-PPD

p <0.001 p <0.001 p <0.001

Normale Nüchternglukose (n = 272) Gestörte Nüchternglukose (n = 314)

Typ 2 Diabetes (n = 164)

i) Plasmalipide bei Patienten mit normaler Nüchternglukose, gestörter Nüchternglukose und Diabetes mellitus Typ 2

Faktor HDL und TG

ii) Assoziation mit signifikanten Stenosen

Faktor “Cholesterin” Faktor “HDL und TG”

FPG <100 mg/dl

FPG ≥100 mg/dl

Type 2 Diabetes

Gesamt

0.6 1.0 1.6 0.3 0.6 1.0

Hazard Ratio Hazard Ratio

Hazard Ratios adjustiert für Alter, Geschlecht und lipidsenkende Medikation.

iii) Prädiktoren für vaskuläre Ereignisse

FPG <100 mg/dl

FPG ≥100 mg/dl

Type 2 Diabetes

Gesamt

0.5 1.0 1.5 0.0 1.0 1.5Hazard Ratio Hazard Ratio

Hazard Ratios adjustiert für Alter, Geschlecht und lipidsenkende Medikation.

Faktor “Cholesterin” Faktor “HDL und TG”

!

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektesin der Medizin

1) Grundsätzliche Anforderungen an ein medizinisch-wissenschaftliches Projekt

2) Die Karrenstudie

3) Die Koronarstudie

4) Finanzierung

Inhaltsangabe

Forschung benötigt finanziellen Rückhalt

VIVIT ist ein (nicht-gewinnorientierter) Verein

Finanzierung durch:

Land Vorarlberg (Abteilung für Wissenschaft und Forschung)

Krankenhausbetriebsgesellschaft

Auftragsforschung der Pharmaindustrie

Stiftungen (LGT, Propter Homines, Marxer&Partner)

Sponsoren (Vorarlberger Industriellenvereinigung, Generali...)

Mitgliedsbeiträge

Projektbezogenes Sponsoring der Karrenstudie

KR Luis Drexel