H.-J. Obert - Beta-Interferon

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H.-J. Obert

e a- e Schwerpunkt Multiple Sklerose

Zweite, vollsUindig iiberarbeitete und erweiterte Auflage

Mit 66 Abbildungen und 29 Tabellen

Springer

Dr. rer. nat. Hans-Joachim Obert Adolf-Grober-StraBe 12 88471 Laupheim

ISBN-13: 978-3-540-61325-1 DOT: 10.1007/978-3-642-97687-2

e-ISBN-13: 978-3-642-97687-2

Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme Obert, Hans-Joachim: Beta-Interferon: Schwerpunkt Multiple Sklerose / H.-J. Obert. - 2. vollstandig iiberarb. u. erw. Aufl. - Berlin; Heidelberg; New York; Barcelona; Budapest; Hongkong; London; Mailand; Paris; Santa Clara; Singapur; Tokio: Springer, 1996

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© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1995, 1996

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Vorwort zur zweiten Auflage

Seit Erscheinen der ersten Aufiage dieses Buches hat sich auf dem Gebiet der medikamentOsen Behandlung der MS Er­freuliches getan. Die Entwieklung, klinische Prufung und Herstellung neuer Medikamente hat Fortschritte gemacht. Der Wert schon seit langerer Zeit verfugbarer Medikamente fUr kombinierte Behandlungen ist Arzt und Patient wieder bewuJ3t geworden. Kurz gesagt, endlich ist Bewegung in die­ses seit vielen Jahren fortschrittsarme Gebiet gekommen. Die M6glichkeiten, die sieh heute medikamentOs bei der Be­handlung der MS bieten, mussen weiter diskutiert und abge­wogen, die Chance, durch Kombination von verschiedenen Prinzipien zur Verbesserung der Therapie der MS zu kom­men, genutzt werden.

Die 1. Aufiage meines Buches war schon nach kurzer Zeit vergriffen. Die wohlwollenden, aber auch die kritischen Kommentare, die ich von vielen Seiten erfahren durfte, die groJ3e Nachfrage, die immer noch anhalt, die jungsten be­deutenden Veranderungen auf dem Feld des /3-Interferons und Anfragen zur Vergabe von Obersetzungsrechten in an­dere Sprachen haben mieh dazu ermuntert, eine 2. v611ig uberarbeitete Aufiage des Buches uber /3-Interferon bei MS zu schreiben. Ich habe mieh bemuht, ohne den Rahmen zu sprengen, insbesondere das Gebiet der Gentechnologie ge­nauer darzustellen und auch andere neuere Therapien, inso­weit sie in einem Verhaltnis zu /3-Interferon stehen, kurz zu erwahnen. Auch ist der Katalog von Fragen, die im Laufe der zuruckliegenden Monate an mieh gestellt worden sind, langer geworden. Redundanzen im vorliegenden Buch, die dem Leser sieher auffallen werden, sind beabsiehtigt. Sie sol­len es erm6glichen, Kapitel auch einzeln zu studieren, ohne der Gesamtaussage verlustig zu gehen.

Ich danke dem Springer-Verlag und allen mir zur Seite ge­standenen Freunden fUr ihre Hilfe und uberreiche hiermit

VI Vorwort zur zweiten Auflage

das Buch allen hoffentlich auch weiterhin interessierten Lesern, denen ich versichere, daB ich jede an mich gestellte Frage zu Interferonen gerne und nach bestem Wissen beant­worten werde.

Laupheim, im Juli 1996 Hans-Joachim Obert

Vorwort zur ersten Auflage

Seit meiner ersten Begegnung mit ~-Interferon im Jahre 1978, als mich das Bundesministerum fUr Forschung und Technologie damit beauftragte, klinische Studien mit diesem soeben in nennenswerter Menge hergestellten Stoff vorzube­reiten und durchzufuhren, hat mich ~-Interferon bei meiner Arbeit bis heute begleitet.

In den Jahren nach 1978 entstand die international um­fangreichste Dokumentation zum klinischen Einsatz von In­terferon. Die fruhen Studien befaBten sich mit osteogenem Sarkom und Neuroblastom unter naturlichem ~-Interferon. Es folgten zahlreiche weitere klinische Studien und die Ent­wicklung des ersten wirksamen und praktikablen Therapie­schemas fUr ein Interferon, das des ~-Interferons, zur Be­handlung des disseminierenden Herpes zoster und der adul­ten und juvenilen Virusenzephalitis. Die Arzneimittelzulas­sung fUr ~-Interferon, gleichzeitig die weltweit erste Zulas­sung eines Interferons, war ein weiterer Meilenstein. Danach ergab sich eine Kooperation mit einer japanischen Firma, unter anderem auch in der klinischen Prufung eines rekom­binanten, aus Escherichia coli (E. coli) gewonnenen ~-Inter­ferons. SchlieBlich die Entwicklung und klinische Prufung von rekombinantem ~-Interferon aus CHO-Zellen, die vor­bereitende Arbeit zum ersten Einsatz dieses rekombinanten ~-Interferons bei multipler Sklerose und der Entwurf und die Durchsetzung einer MS-Studie zusammen mit deutschen Partnern und Lawrence Jacobs in Buffalo.

Ab Mitte 1993 fuhrten die Publikationen uber in den USA durchgefUhrten klinischen Studien mit ~-Interferon bei MS dazu, bei Arzten und Patienten Erwartungen zu wecken, ohne daB die Substanz verfugbar gewesen ware. Anfang 1994 habe ich mich deshalb entschlossen, meine Erfahrungen und mein Wissen uber ~-Interferon den betroffenen Patienten und deren Arzten zur VerfUgung zu stellen, und diese Lucke zu schlieBen.

VII I Vorwort zur ersten Auflage

Dem groBen Bedarf an Information, den ich inzwischen in zahlreichen Gesprachen erfahren habe, solI dieses Buch Rechnung tragen. Vor der Abfassung habe ich diejenigen Firmen, von denen mir bekannt ist, daB sie /3-Interferon selbst herstellen, gebeten, mir nichtpublizierte Daten und In­formationen zur Verftigung zu stellen. So gesammelte Fak­ten und bereits publizierte Daten habe ich in dies em Buch zusammengestellt.

Mit dies em Buch kntipfe ich an die erste von mir 1981 verfaBte Broschtire tiber Interferon an. Die vorliegende Fas­sung ist denjenigen gewidmet, die diese Erfahrungen benoti­gen.

Fresach, im Marz 1995 Hans-Joachim Obert

Inhaltsverzeichnis

Interferone in Deutschland. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Historischer Ruckblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Praparateubersicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Vertraglichkeit ................................. 6 Produktprofil von CHO-/3-Interferon ............. 8

Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Proteine....... .. . .... . . . . . . .... .. . .. . .. . .. . . .. 9 Nomenklatur .................................. 12 Menschliche Interferone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Glykosylierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Gentechnologie ................................ 18

Allgemeine Genetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Neukombination von Genen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Rekombinante Interferone. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Pharmazeutische und biochemische Daten . . . . 31 Darreichungsform . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Zusammensetzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 pH-Wert....................................... 31 Haltbarkeit . . ...... . ... . .. . .. . . .. . .. ... . .. . . . . . 31 Aminosauresequenz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Glykosylierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Biochemische Analytik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Produktion und Reinigung ...................... 33

Allgemeine Pharmakologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

2'-5'Oligoadenyl-Synthetase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 /3rMikroglobulin und HLA-Antigene. . . . . . . . . . . 38 Tumornekrosefaktor (TNF). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Fc-Rezeptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

X Inhaltsverzeichnis

Proteinkinase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 IDO und Neopterin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Tumorassoziierte Antigene (TAA) und antikorperabhangige zelluHire Zytotoxizitat (ADCC).................................... 39 Steroidrezeptoren ............................ 39 c-myc ...................................... 39 NK-Zellaktivitat ............................. 40 Makrophagen- und Astrozytenaktivitat ......... 40 Reaktivitat der T-Lymphozyten ................ 40 B-Lymphozyten und Antikorperproduktion. . . . . . 40

Antiproliferativer Effekt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Differenzierung neoplastischer Zellen . . . . . . . . . . . 41 Neovaskularisation in Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Kombination von IFN-j3 mit anderen Prinzipien. 41

Antiviraler Effekt .............................. 42 Neutralisierende Antikorper. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Bedeutung der Antikorper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

Praklinische Pharmakokinetik und Toxikologie 45 Arzneimittelpriifung von Interferon am Tier . . . . . . . 45 Applikationsformen beim Menschen . . . . . . . . . . . . . . 45

Vergleich der i.m.- mit der s.c.-Injektion. . . . . . . . . 46 Pharmakokinetik im Tier. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Toxikologie von CHO-j3-Interferon. . . . . . . . . . . . . . . . 56

Definition .................................. 56 Akute Toxizitat in Nagetieren ................. 58 Akute Toxikologie im Affen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Subchronische und chronische Toxizitat bei Nagern. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Subchronische und chronische Toxikologie beim Affen ................................. 59 Mutagenitatsuntersuchungen .................. 59 Reproduktionstoxikologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 Sicherheitspharmakologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

Klinische Pharmakologie ..................... 61 Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von CHO-j3-Interferon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Mengenbestimmung bei Interferonen . . . . . . . . . . . 61 Pharmakokinetik im Menschen . . . . . . . . . . . . . . . . 67

Inhaltsverzeichnis XI

Pharmakodynamik im Menschen ... ..... . .. . ..... 75 Vergleich zwischen korpereigenem I3-Interferon und rekombinantem CHO-I3-Interferon ......... 75 Kurz-, Mittel- und Langzeitwirksamkeit . . . . . . . . . 90

Indikationen und Dosierungsschemata . . . . . . .. 105 Klinische Anwendung von I3-Interferon . . . . . . . . . . .. 105

Allgemeine therapeutische Uberlegungen . . . . . . . . 105 Gesicherte Indikationen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 Mogliche Indikationen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

Grundsatzliche Dosierungsschemata .............. 107 Allgemeine Grundsatze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

Multiple Sklerose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 111 I3-Interferonpraparate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 111 Bisherige Studien mit Interferonen, bei MS ..... 113 Me13parameter in klinischen Studien. . . . . . . . . . . . 119 Studien mit naturlichem I3-Interferon . . . . . . . . . . . 126 Studien mit I3-Interferon aus E. coli. . . . . . . . . . . . 134 Studien mit CHO-Beta-Interferon. . . . . . . . . . . . .. 140 Vergleichende Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 153 Langzeitstudien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154 Vergleich der bisherigen Studienergebnisse ...... 157 Vergleich der IFN-I3-Praparate . . . . . . . . . . . . . . . .. 165 Kombination mit anderen Medikamenten ....... 165 Entwicklung eines Dosierungsschemas fur MS . . . 170

MS-Therapieschemata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 181 Therapieuberwachung ........................ 182

Fragen zur Therapie der MS mit IFN-13 . . . . . . . . . . . 186 Substanz und Praparate ...................... 186 Wirksamkeit und Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . .. 195 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 201 Praktisches Vorgehen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 213 Rechtliche Aspekte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 218

Virale und maligne Indikationen ................. 219 Akute Viruserkrankungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 219 Chronische Viruserkrankungen .. . . . . . . . . . . . . .. 220

Maligne Erkrankungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 222

XII Inhaltsverzeichnis

Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 227

Verzeichnis der Abbildungen ................. 241

Verzeichnis der Tabellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 247

Adressenverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 249

Sachverzeichnis .............................. 251

Abkurzungen

ACTH AMG CAHB CHO

DMSG DSS

E. coli EDSS

EMEA

FS HBV HIV HU IFN i.m. i.t. Lth. IV i.v. MIV

MNBC

MRT MS

adrenokortikotropes Hormon Arzneimittelgesetz chronisch aktive Hepatitis B "Chinese hamster ovary cell" (Ovarzelle des Chinesischen Hamsters) Deutsche M ultiple-Sklerose-Gesellschaft "disablilty status scale" (Behinderungsskala nach Kurtzke) Escherichia -coli -Bakteri urn "expanded disability scale" (erweiterte Behinderungsskala nach Kurtzke) The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Teil der Europaischen ZulassungsbehOrde) Funktionssystem Hepatitis-B-Virus "human immundeficiency virus" Human-... Interferon intramuskular intratumoral intrathekal "international unit" (internationale Einheit) intravenos "million international units" (Millionen internationale Einheiten) "mononuclear blood cells" (mononukleare Blutzellen) Magnetresonanztomographie multiple Ski erose

XIV AbkOrzungen

NIH National Institute of Health (Gesundheitsministerium der USA)

NK NMR

NRS

"natural killer cells" (natiirliche Killerzellen) "nuclear magnetic resonance" (Kernspinresonanz) "neurological rating scale" (neurologische Untersuchungsskala)