27.07.2017 - 13:30 – 13:50

Hepatitis B/D: Wofür braucht der ÖGD ein Hepatologisches Labor

an einer Universitätsklinik?

Heinz Zoller

Universitätsklinik für Innere Medizin I

Leiter Prof. Herbert Tilg

Medizinische Universität - Tirol Kliniken

Warum Hepatitis B?

JAMA. 1965 Feb 15;191:541-6. A "NEW" ANTIGEN IN LEUKEMIA SERA. BLUMBERG BS, ALTER HJ, VISNICH S.

1960: ca. 30 % der Bluttransfusionen Transfusionsreaktion (Fieber, Schüttelfrost, Ikterus,…) 1965: Erweiterung der Blutgruppenserologie durch Immunologische Untersuchungen 1965: Identifikation einer Kreuzreaktion zwischen Hämophilie Patienten aus New York und Aboriginee Häufung des neuen ‚red Anitgens‘ ‚Australia Antigen‘ ‚HBs Antigen‘ bei Trisomie 21 Patienten, Hämophilen & Leukämiepatienten (10 % vs. 0,1%) 1968: Elektronenmikroskopische Identifikation des Dane Partikels & Beschreibung des Hepatitis B Virus

Electron Micrograph of HBV. Both from Linda Stannard, Department of Medical Microbiology, University of Cape Town. http://web.uct.ac.za/depts/mmi/stannard/hepb.html.

Hepatitis B - Übertragungswege

MTC

IVD

MSM BTx

HBV Übertragungswege in Europa 0 10 20 30 40 50 60 70

Heterosexuell

Noskomial

nicht-arbeitsbedingte Unfälle

MSM

PWID

Haushaltskontakte

andere

STD (ohne Angabe)

Blut und Blutprodukte

perinatal

Nadelstichverletzung

Hämodialyse

Organ und Gewebe

akut

chronisch

Quelle: ECDC – surveillance of Hepatitis B and C in Europe 2014. 2016

Hepatitis B Virus – partiell doppelsträngiges DNA Virus

(+) (-)

Inkubationszeit: 45-180 Tage Inkubationszeit (ø 60-90 Tage) Impfung: im Säuglingsalter (~3. LM)

Hepatitis B Virus zirkulär kovalent geschlossene DNA (cccDNA) ‚Minichromosom‘ im Kern: ‚einmal B – immer B‘

(+) (-)

Hepatitis B Virus verschobene und überlappende Leseraster der Virusproteine

(+) (-)

Hepatitis B Virus Antigene für Struktur, Replikation, Immunsuppression und Überleben des Virus und der Gastzelle ( Karzinogenität?)

(+) (-)

HBe - Antigen

Hepatitis B Lebenszyklus: einmal B – immer B

Niedrig-replikativer HBs Antigen Träger

hoch-replikativer HBs Antigen Träger

Reaktivierung (Rituximab & Chemotherapie)

Immune Clearance

Z.n. Hepatitis B Immunität

Chronische HBV Diagnostik: Virusreplikation & Immunsystem anti HBc

HBs Ag

HBe Ag

anti-HBs

anti-HBe

http://www.intechopen.com/books/liver-biopsy/quantitative-morphometric-analysis-of-liver-biopsy-problems-and-perspectives

http://www.ijpmonline.org/viewimage.asp?img=IndianJPatholMicrobiol_2011_54_2_355_79972_f1.jpg

INFEKTION ≠ KRANKHEIT

Wofür braucht der ÖGD ein Hepatologisches Labor an einer Universitätsklinik?

Hepatitis B: Virusinfektion & Lebererkrankung

Natürlicher Verlauf und Evaluierung von Patienten mit chronischer HBV Infektion

HBV Marker HBsAg

HBeAg/anti-HBe HBV DNA

Lebererkrankung Biochemische Parameter: ALT

Fibrose Marker: nicht-invasive Marker der Leberfibrose (Elastographie oder Biomarker) oder Leberbiopise bei selektionierten Patienten

HBeAg positiv HBeAg negativ

Chronische Infektion Chronische Hepatitis Chronische Infektion Chronische Hepatitis

HBsAg hoch hoch/intermediär niedrig intermediär

HBeAg + + - -

HBV DNA >107IU/ml 104-107IU/ml <2000IU/ml >2000IU/ml

ALT normal erhöht normal

Lebererkrankung minimal/keine moderat/schwer keine moderat/schwer

Alte Terminologie Immuntolerant Immunreaktiv HBeAg+

Inaktiver Trägerstatus

HBeAg neagtive chronische Hepatitis B

EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infectionqhttps://www.easl.eu/medias/cpg/management-of-hepatitis-B-virus-infection/English-report.pdf

Keine Therapie Therapie Keine Therapie Therapie

Klinische Klassifikation von 100 Patienten mit neu-diagnostizierter Hepatitis B Virusinfektion 2011 & 2012

1%

59% 16%

12%

10% 2%

akute Hepatitis B

niedrigvirämische HBV carrier

hochvirämische HBV carrier

chronische Hepatitis B

Hepatitis B Zirrhose

Hepatitis Delta

HBV Register Innsbruck – Auswertung 12/12

Spektrum klinischer Präsentationen

Patientin A.K. 42a

GOT (ASAT) 25 U/l ( 10 - 35 )

GPT (ALAT) 23 U/l ( 10 - 35 )

Gamma-GT 17 U/l ( 6 - 42 )

Alkalische Phosphatase 62 U/l ( 35 - 105 )

Virusserologie:

HBsAg positiv

HBeAg negativ

Anti-HBs < 2.0 IU/l

Anti-HBc positiv

Anti-HBc (IgM) negativ

Anti-HBe positiv

Patient K.R. 48a Rituximab Erhaltung nach NHL

GOT (ASAT) 3299 U/l ( 10 - 35 )

GPT (ALAT) 4671 U/l ( 10 - 35 )

Gamma-GT 199 U/l ( 6 - 42 )

Alkalische Phosphatase 106 U/l ( 35 - 105 )

Virusserologie:

HBsAg positiv

HBeAg negativ

Anti-HBs 78.0 IU/l

Anti-HBc positiv

Anti-HBc-IgM negativ

HBV DNA 1800IU/ml HBV DNA 54.500.000 IU/ml

HBs p.D144G

PC codon 28

Patientin O.S. 28a 28. SSW

GOT (ASAT) 27 U/l ( 10 - 35 )

GPT (ALAT) 21 U/l ( 10 - 35 )

Gamma-GT 13 U/l ( 6 - 42 )

Alkalische Phosphatase 53 U/l ( 35 - 105 )

Virusserologie:

HBsAg positiv

HBeAg positiv

Anti-HBs < 2.0 IU/l

Anti-HBc positiv

Anti-HBc-IgM negativ

Anti-HBe negativ

HBV DNA 3.061.320.000IU/ml

Patient S.E. 42a

GOT (ASAT) 53 U/l ( 10 - 35 )

GPT (ALAT) 133 U/l ( 10 - 35 )

Gamma-GT 70 U/l ( 6 - 42 )

Alkalische Phosphatase 150 U/l ( 35 - 105 )

Virusserologie:

HBsAg negativ

HBeAg negativ

Anti-HBs 75.0 IU/l

Anti-HBc positiv

Anti-HBc (IgM) positiv

Anti-HBe negativ

HBV DNA 1630IU/ml

HBs. p.R122I

DIAGNOSTIK ≠ EIN TESTERGEBNIS

Wofür braucht der ÖGD ein Hepatologisches Labor an einer Universitätsklinik?

a-determinate des HBs Antigens

‚d‘ or ‚y‘

Courtesy of V.Thibault –2011 20

Genetische Diversität und Genotypen

0.05

1

4

6

5

3

7

2

HCV

HCV : 9805 nt.

0.05

A

B

C D

E

F

G

H

HBV : 3258 nt.

HBV

0.05

HIV

HIV : 10667 nt.

Hepatitis Meldungen Tirol (Neudiagnosen)

186

254

214

153

118

134

119

98 107

97

77 82

71 67

92

50

68 65

52 48 45

80 73 70

50

31

49

31 30

46

0

50

100

150

200

250

300

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

HCV

HBV

Karin Nachbaur, Innsbruck

HBV Epidemiologie in Europa Tavoschi L et al Systematic review on hepatitis B and C prevalence in the EU/EEA ECDC Stockholm, 2016

Österreich: HBs Antigen Prävalenz bei Blutspendern: 0.099% (0.072-0.132%)

HBV Genotypen MR Pourkarim et al Molecular identification of hepatitis B virus genotypes/ subgenotypes:

Revised classification hurdles and updated resolutions. WJG 2014;20(21):7152-7167

Hepatitis B Genotypen in Innsbruck

0

10

20

30

40

50

60

Genotyp A Genotyp B Genotyp C Genotyp D

EPIDEMIOLOGIE ≠ STRATEGIEPLANUNG

Wofür braucht der ÖGD ein Hepatologisches Labor an einer Universitätsklinik?

HBs-Antigen

HBV DNA

HBcore Protein

Delta Antigen Delta RNA

HBs-Antigen HBs-Antigen

HBs-Antigen

Hepatitis delta Verlauf • Raschere Progredienz • Keine Therapieoption • Häufig in Rumänien, Mongolei, Süditalien

Hepatitis delta

Ponzetto A, Hoyer BH, Popper H, Engle R, Purcell RH, Gerin JL. Titration of the infectivity of hepatitis D virus in chimpanzees. J Infect Dis. 1987 Jan;155(1):72-8.

Serum eines Hepatitis delta Patienten

Inokulation

Hepatitis delta

Verdünnung ≤ 1:106

(1µl in 1l)

Hepatitis delta

Verdünnung > 1:106

keine Hepatitis delta

Hepatitis B Virusinfektion vor delta Infektion (HBs positiv)

Verdünnung ≤ 1:1011

Hepatitis delta

1µl in 10m3 Volumen (Würfel mit 2,15m Kantenlänge)

Eine erfolgreiche Therapiestrategie für HDV muss entweder dauerhaft die HDV Replikation unterdrücken oder die Hepatitis

heilen können

Bedeutet HDV RNA < LLoD nach 24 Wochen Heilung? Wahrscheinlich nein, weil in HIDIT-1 später Relaps

Wofür braucht der öffentliche Gesundheitsdienst es ein Hepatologisches

Labor an einer Universitätsklinik?

Chronische Hepatitis B und Hepatitis delta Virusinfektion ≠

Chronische Hepatitis Zirrhose Karzinom

Testergebnisse aus Serologie und Molekularbiologie &

Klinische Korrelation (zB Immunescape Varianten)

Migration

Epidemiologie (HBV Genotypen)

Hepatitis Delta... ungelöstes Problem

Hepatitis B – Fortschritte Erste Krebsvakzine

Dauerhafte Virussuppression durch Polymerasehemmer offene Fragen: Hepatitis B Heilung & Reaktivierung....