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  • Austrian Journal of Clinical Endocrinology and MetabolismAustrian Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism

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    Strungen des Phosphathaushaltes

    Lhotta K

    Journal fr Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel - Austrian

    Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011; 4 (4), 20-23

  • Strungen des Phosphathaushaltes

    20 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2011; 4 (4)

    Strungen des PhosphathaushaltesK. Lhotta

    Eingelangt am 8. Februar 2011; angenommen am 27. April 2011; Pre-Publishing On-line am 27. Juni 2011

    Aus der Abteilung fr Nephrologie und Dialyse, Akademisches Lehrkrankenhaus Feld-kirchKorrespondenzadresse: Prim. Univ.-Doz. Dr. med. Karl Lhotta, Abteilung fr Neph-rologie und Dialyse, Landeskrankenhaus Feldkirch, A-6800 Feldkirch, Carina gasse 47; E-Mail: [email protected]

    Einleitung

    Unter den Elektrolytstrungen nehmen Vernderungen des Phosphathaushaltes im Bewusstsein der rzte nur eine untergeordnete Rolle ein. Dabei sind solche Strungen hufig (eine Hypophosphatmie findet sich bei 5 % aller hospitalisierten Patienten) und auch gefhrlich mit gelegentlich fatalen Folgen fr die Betroffenen. Diese Arbeit soll den Blick auf klinische Situationen lenken, die mit Vernderungen des Phosphatstoffwechsels verbunden sind, und bei denen eine entsprechende Abklrung notwendig erscheint. Die Ent deckung der Phosphatonine, allen voran fibroblast growth factor 23 (FGF23), hat neue Einblicke in die Regulation der renalen Phosphatausscheidung gebracht und zum Verstndnis pathophysiologischer Vernderungen beigetragen. Zuletzt sollen noch rezente Befunde beleuchtet werden, die nahelegen, dass hohe SerumPhosphatspiegel mit einer erhhten kardiovaskulren Morbiditt und Mortalitt assoziiert sind.

    Der Phosphatgehalt des Krpers liegt bei etwa 1 % des Krpergewichts oder 700 g. Davon sind 85 % als Hydroxyapatit im Knochen gespeichert, weitere 14 % finden sich intrazellulr (in Nukleinsuren, Phospholipiden, Proteinen, AdenosinDi und Triphosphat) und nur 1 % in der Extrazellulrflssigkeit mit einem Normalspiegel von 0,81,45 mmol/l.

    Intestinale PhosphataufnahmeDie tgliche Nahrung enthlt etwa 8001600 mg Phosphat. Davon werden etwa 70 % im Dnndarm resorbiert. Der grte Anteil davon erfolgt ber einen nicht sttigbaren parazellulren Transport. Eine sehr hohe akute Phosphatzufuhr, zum Beispiel durch phosphathltige Darmreinigungsmittel, kann daher zu einem betrchtlichen Anstieg des SerumPhosphatspiegels fhren. Ein Teil der Resorption erfolgt transzellulr durch den NatriumPhosphatKotransporter NPT2b. Die Expression des Transporters am luminalen Brstensaum wird durch Calcitriol stimuliert [1]. Hohe Calcitriolspiegel erhhen daher die intestinale Phosphatresorption, whrend ein VitaminDMangel eine Hypo phosphatmie bewirkt.

    Renale Phosphatausscheidung

    Phosphat wird in den Glomerula frei filtriert. Die Phosphatrckresorption im proximalen Tubulus (TRP) liegt im Normalzustand bei 8290 %, der Rest wird mit dem Harn ausgeschieden. Die Berechnung erfolgt nach der Formel

    Der beste Parameter zur Beurteilung der renalen Phosphatausscheidung ist das tubulre Maximum der Phosphatrckresorption (TmP/GFR), welches mit der renalen Phosphatschwelle identisch ist. Es beschreibt die Phosphatkonzentration im Glomerulumfiltrat, unterhalb derer Phosphat komplett rckresorbiert wird. Ein Wert < 0,8 mmol/l zeigt einen renalen Phos

    Kurzfassung: Der Serum-Phosphatspiegel wird in engen Grenzen durch Vitamin D, Parathormon und FGF23 reguliert. Von zentraler Bedeutung dabei ist die Phosphatrckresorption in proxima- len Tubulusepithelien durch die Transporter NP-T2a und -c. Strungen der hormonellen Regu-lation oder der Transporter knnen sowohl eine Hypo- als auch eine Hyperphosphatmie verur-sachen. Zustzlich knnen Verschiebungen zwi- schen intra- und extrazellulr bzw. niedrige oder hohe intestinale Phosphataufnahme n-derungen des Serumphosphats bewirken. Eine schwere Hypophosphatmie fhrt zur zellulren Energie depletion mit entsprechenden Sympto-men. Die Therapie erfolgt blicherweise durch orale Zufuhr. Eine parenterale Phosphatgabe sollte schwe ren Fllen vorbehalten und engma-schig berwacht werden. Eine schwere Hyper-pho s pha tmie kann bei massiver Zytolyse oder exzessiver intestinaler Aufnahme entstehen. Die Symptome erklren sich durch eine konse -

    kutive Hypokalzmie. Eine weitere gefrchtete Komplikation ist die akute Phosphatnephro- pathie mit Nierenversagen. Eine schwere Hyper-phospha tmie wird am effektivsten mittels H-modialyse behandelt. Rezente Daten legen nahe, dass hochnormale Phosphatwerte mit einem er-hhten kardiovaskulren Risiko assoziiert sind.

    Schlsselwrter: Hypophosphatmie, Hyper-phospha tmie, Vitamin D, FGF23, Parathormon, tubulre Phosphatresorption

    Abstract: Disturbances of Serum Phosphate Levels. Serum phosphate levels are tightly regulated by vitamin D, PTH, and FGF23. In par-ticular, PTH and FGF23 decrease renal phosphate reabsorption by proximal tubular epithelial cells via phosphate transporters NPT2a and -c. Distur-bances of hormone regu lation or carrier function may cause hypo- or hyperphosphatemia. In ad-dition, phosphate shifts between the intra- and

    extracellular spaces, or decreased or increased gastro intestinal phosphate uptake may cause these disturbances. Severe hypophosphatemia causes energy depletion of cells with consecu-tive symptoms. Therapy of hypophosphatemia usu ally consists of oral supplementation. Intra-venous therapy should be restricted to sympto-matic cases. Severe hyperphosphatemia may occur with massive cell lysis or ingestion of ex-cessive amounts of phosphate. Complications in-clude hypocalcemia and renal failure due to acute phosphate nephropathy. If necessary, severe hy-perphosphatemia needs to be treated by means of hemodialysis. Recent evidence suggests that high-normal phosphate levels may be associated with an increased cardiovascular risk. J Klin Endokrinol Stoffw 2011; 4 (4): 2023.

    Key words: hypophosphatemia, hyperphospha-temia, vitamin D, FGF23, parathyroid hormone, tubular phosphate absorption

    Harnphosphat SerumkreatininSerumphosphat Harnkreatinin

    TRP (%) = 100 100

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  • Strungen des Phosphathaushaltes

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    phatverlust an (Normalwert 0,81,4 mmol/l). Zur Ermittlung aus Serumphosphat und TRP wird das Nomogramm nach Walton und Bijvoet verwendet [2].

    Phosphat wird von den proximalen Tubulusepithelien mithilfe von 3 Transportern an der luminalen Membran rckresor biert [3]. Durch den Kotransport mit Natrium kann der Konzentrationsgradient fr Natrium zwischen Lumen und intrazellulr als Motor verwendet werden. Die beiden wichtigen Transporter NPT2a und c sind fr Phosphat spezifisch, ihre Expression wird hormonell gesteuert. Die physiologische Rolle des unspezifischen Anionentransporters PiT2 im Phosphathaushalt ist derzeit unklar.

    Hormonelle Steuerung des Phosphat-haushaltes

    Die Phosphatregulation erfolgt im Wesentlichen durch 3 Hormone, die beiden altbekannten Calcitriol und Parathormon (PTH) und den neuen Player fibroblast growth factor 23 (FGF23). Als Nettoeffekt erhht Calcitriol das SerumPhosphat, whrend es durch PTH und FGF23 gesenkt wird. Die Hormone beeinflussen sich auch gegenseitig.

    CalcitriolCalcitriol wird in der Niere aus 25(OH)Vitamin D3 mithilfe der 1Hydroxylase gebildet und erhht die Phosphatresorption im Dnndarm durch vermehrte Expression von NPT2b [1]. Es stimuliert die Freisetzung von FGF23 und hemmt diejenige von PTH.

    ParathormonParathormon fhrt zur Freisetzung von Phosphat aus dem Knochen und erhht die renale Ausscheidung durch verminderte tubulre Expression von NPT2a. PTH stimuliert die Calcitriolsynthese in der Niere durch die 1Hydroxylase und mglicherweise auch die Bildung von FGF23.

    FGF23FGF23 wird in Osteozyten synthetisiert. Hauptstimulus ist die orale Phosphatzufuhr [4]. Auch Calcitriol und PTH erhhen die FGF23Freisetzung. Das Hormon wirkt ber die FGFRezeptoren 14, die als Korezeptor Klotho bentigen [5]. Klotho wird vorwiegend in der Niere und der Parathyreoidea exprimiert. FGF23 erhht die renale Phosphatausscheidung durch DownRegulation von NPT2a und c [6]. Es reduziert die renale Calcitriolbildung durch DownRegulation der 1Hydroxylase und die PTHSynthese in der Parathyreoidea [7].

    FGF23 und Strungen des PhosphathaushaltesFehlt der Effekt von FGF23, kommt es zur Hyper phosphatmie durch verminderte renale Ausscheidung und ber hohe Calcitriolspiegel auch zu einer zustzlichen Resorption von Kalzium und Phosphat aus dem Darm. Dies fhrt zum Bild der autosomal rezessiven, familiren tumo rsen Kalzinose mit ausgeprgten Weichteil verkalkungen. Urschlich knnen inaktivierende Mutationen im Gen von FGF23, Klotho oder des Enzyms NAcetyl galacto saminyltransferase 3 (GLNT3), das

    fr die Glykosy lierung von FGF23 notwendig ist, vorliegen [810].

    Andererseits fhrt ein berschuss von FGF23 zu Hypophosphatmie und Osteomalazie. Das klassische Krankheitsbild ist die tumorinduzierte Osteomalazie durch H m angioperizytome, die FGF23 produzieren [11]. Daneben existie ren sehr seltene hereditre Erkrankungen mit FGF23 berschuss, wie die autosomal dominante hypo phosphatmische Rachitis durch GainoffunctionMutationen im FGF23Gen, die xchromosomale Form durch Mutationen im PHEXGen und die autosomalrezessive Form durch DentinMatrixProtein1Mutationen [12]. Auch die fibrse Dys plasie (McCuneAlbrightSyndrom) ist hufig von einer vermehr ten FGF23Bildung im betroffenen Knochen be gleitet.

    Interessanterweise fhren parenterale Eisenprparate ebenfalls zur Freisetzung