Tolvaptan zur Behandlung von SIADH. - hhu.de · cause cerebral edema with serious neu-rologic complications. However, an as-ymptomatic hyponatriemia should also be treated because

5. Jahrgang, 6. Ausgabe 2011, 179-196

Tolvaptan zur Behandlung von SIADH.

SIADH

Bisherige Pharmakotherapie

Wirkungsmechanismus/Kinetik

Klinische Effektivität

Sicherheitsprofil

Beratungshinweise

- - - Rubrik Neue Arzneimittel - - -

Tolvaptan bei SIADH - 180 -

Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(6):179-196

Tolvaptan zur Behandlung von SIADH

Alexander Dreger, Patrik Scholz, Fatma Demirbilek, Vu Thuy Trang Dang, Ali Rami

Korrespondenzautor: Alexander Dreger

Fachbereich Pharmazie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

Universitätsstr. 1 40225 Düsseldorf

([email protected])

Interessenkonflikt:

keiner

Lektorat: Dr. med. Johannes Stegbauer

Oberarzt, Facharzt für Innere Medizin Klinik für Nephrologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

Elke Althoefer-Blautzik, Apothekerin Greifen Apotheke, Oberkirch

Julia Müller, Apothekerin Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie

Universitätsklinikum, Düsseldorf

Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum

Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:

http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html

Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia



Abstract

The syndrome of inappropriate ADH se-cretion (SIADH) is a special form of hy-ponatremia caused by an excessive se-cretion of the antidiuretic hormone (ADH, vasopressin). Most of the patients with a mild or marked severity (i.e. 134-120 mmol/l [Na+]) do not show any symptoms, whereas the more severe form (i.e. < 120 mmol/l [Na+]) can cause cerebral edema with serious neu-rologic complications. However, an as-ymptomatic hyponatriemia should also be treated because in long-term espe-cially elderly patients have a higher risk for cognitive dysfunction and osteoporo-sis associated with gait instability, falls and hip fractures. This accounts for a higher rate of hospitalization and costs. The prior therapy has insufficient efficacy and at the same time numerous adverse events, so tolvaptan (Samsca®), a V2-vasopressin-antagonist, opens new pos-sibilities of treatment. Tolvaptan con-vinced one of a great efficacy and safe adverse event profile in the SALT and SALTWATER trials. Trials with hard end-points like the reduction of morbidity and mortality are desirable and still being awaited, so that today the therapeutic importance of tolvaptan cannot be esti-mated clearly enough.

Abstract

Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) ist eine spezielle Form der Hyponatriämie, hervorgerufen durch übermäßige Ausschüttung des an-tidiuretischen Hormons (ADH, Vasopres-sin). Bei den meisten Patienten mit ei-nem leichten bis mäßigen Schweregrad (134-120 mmol/l [Na+]) verläuft das Syndrom asymptomatisch, während sich bei der schweren Form (< 120 mmol/l [Na+]) zerebrale Ödeme mit ernst zu nehmenden neurologischen Komplikatio-nen entwickeln. Eine Behandlung ist nichtsdestoweniger auch bei asympto-matischem Verlauf notwendig, da auf lange Sicht besonders bei älteren Patien-ten ein erhöhtes Risiko für kognitive Stö-rungen und Osteoporose, verbunden mit Gangunsicherheiten, Stürzen und Ober-schenkelhalsfrakturen besteht. Das be-dingt eine höhere Hospitalisierungsrate

und hohe Kosten. Da die bisherige The-rapie von SIADH zu geringe Effektivität und gleichzeitig zu viele Nebenwirkungen mit sich bringt, eröffnen sich neue Be-handlungsmöglichkeiten mit Tolvaptan (Samsca®), einem V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten. In den SALT und SALTWATER Studien überzeugte Tolvap-tan mit seiner hohen Effektivität und sicherem Nebenwirkungsprofil. Studien mit harten Endpunkten wie Morbiditäts- und Mortalitätssenkung sind wünschens-wert und lassen noch auf sich warten, sodass der therapeutische Stellenwert von Tolvaptan heute nicht klar genug eingeschätzt werden kann.

Einleitung

Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), auch Schwartz-Bartter-Syndrom genannt, zeichnet sich durch stark erhöhte Plasmaspiegel des antidiuretischen Hormons (ADH, Va-sopressin) aus. Mit dieser nicht osmo-tisch bedingten exzessiven ADH-Sekretion geht bei SIADH eine verstärkte Retention von Wasser einher, was im Körper zu einem Anstieg des Extrazellu-lärvolumens (EZV) und damit zu einer Verdünnung der Natriumkonzentration im Plasma, einer Hyponatriämie führt. SIADH gehört zu der euvolämischen Hy-ponatriämie. Davon werden die hypovo-lämische Hyponatriämie und die hyper-volämische Hyponatriämie abgegrenzt (1,2). Tab. 1 gibt einen Aufschluss über das Krankheitsbild des SIADH.

Zur Diagnose von SIADH müssen die Serum- und Urin-Osmolalität sowie die Natriumkonzentration im Urin herange-zogen werden. Auch muss die Euvolämie bestätigt werden, da es sich bei SIADH um eine euvolämische Hyponatriämie handelt. Darüber hinaus müssen noch andere Ursachen euvolämischer Hypo-natriämie ausgeschlossen werden; dazu zählen ein Glucocorticoid-Mangel und Hypothyroidismus (4). Die Hyponatriä-mie selbst wird in verschiedene Schwe-regrade eingestuft, wobei Natriumkon-zentrationen im Plasma von 135-130 mmol/l als leichte, 129-120 mmol/l als mäßige und < 120 mmol/l als schwere Hyponatriämie bezeichnet werden (1). Während die leichte und mäßige Hypo-natriämie meist asymptomatisch ver-



läuft, kann die schwere Hyponatriämie auf Grund von zerebralen Ödemen, die durch osmotischen Wassereinstrom aus dem Extazellulärraum in die Gehirnzellen enstehen, zu erheblichen neurologischen Komplikationen, wie Agitiertheit, Anore-xie, Apathie, Lethargie, Desorientiertheit, Erbrechen, Schwindel und Übelkeit oder gar zu Krämpfen und zum Tod führen (5). Zur statistischen Erhebung der Prä-

valenz von SIADH ist man gezwungen generell Hyponatriämien ins Auge zu fassen, da spezielle Prävalenzuntersu-chungen der SIADH Subgruppe in der weltweiten Literatur kaum vorliegen (6). Da aber SIADH als die Hauptursache aller klinisch erfassten Hyponatriämien gilt, kann man indirekt Rückschlüsse auf die SIADH-Prävalenz ziehen.

SIADH

Ursachen

Tumoren (3)

- pulmonale

- extrapulmonale

Pneumonie

Tuberkulose

Medikamente - SSRI - TZA - Neuroleptika - NSAIDs - Thazid-Diuretika

- ACE-Hemmer

ZNS-Schädigungen - Meningitis - Guillain-Barré-

Syndrom - Hämorrhagien

bei [Na+] 134-120 mmol/l asymptomatisch (meistens)

bei [Na+] < 120 mmol/l symptomatisch

zerebrale Ödeme führen zu: Symptome Agitiertheit Anorexie Apathie

Lethargie Desorientiertheit Schwindel

Nausea Emesis Krämpfen

akut (bei [Na+] < 120 mmol/l): Koma, Tod

Folgen chronisch (auch wenn asymptomatisch): Osteoporose, Stürze, Knochenbrüche, erhöhte Morbidität und Mortalität Serum-Osmolalität < 275 mOsm/kg

Urin-Osmolalität > 100 mOsm/kg Urin-[Na+] > 40 mmol/l

vorliegende Euvolämie - keine Ödeme / Aszi-

tes - keine trockene Muco-

sa - kein verminderter

Hautturgor

Diagnose

Differentialdiagnose: Glucocorticoid-Mangel (ACTH-Mangel) und Hypothyreose ausschließen

Therapie

- Beseitigung der Ursachen (v.a. Tumoren) - Flüssigkeitsverzicht - NaCl 3% i.v. (besonders bei akuter Hyponatriämie mit neurologischen

Symptomen) - Furosemid - Demeclocyclin - Harnstoff - Lithium - V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten (Vaptane)

Tab. 1: Übersicht über das Krankheitsbild des SIADH (3,4), modifiziert nach (4).



Abb. 1: Häufigkeit der Hyponatriämie bei 120.137 Patienten aus mehreren Kliniken in Singapur, mod. nach (7).

So konnte Hawkins (7) bei 120.137 Pati-enten in einer klinischen Datenbank von mehreren Krankenhäusern und der da-zugehörigen ambulanten Versorgungs-stätten in Singapur retrospektiv zeigen, dass 42,6 % aller Patienten eine leichte und mäßige, 6,2 % eine schwere und 1,2 % eine sehr schwere Hyponatriämie aufwiesen (Abb. 1). Darüber hinaus konnte er beobachten, dass mit fort-schreitendem Alter das relative Risiko für eine Hyponatriämie steigt (Abb. 2). Die Gründe für diese größere Prävalenz im hohen Alter sind Komorbiditäten (z.B. Dehydration, Herz- und Niereninsuffi-zienz, Krebserkrankungen), häufigere Einnahme von Medikamenten (z.B. Diu-retika, Psychopharmaka), die zur Hypo-natriämie beitragen, und ein mit dem Alter abnehmender Mechanismus der Homöostase (z.B. geringe GFR, Aldoste-ron-Mangel) (8). Im Gegensatz zur frü-heren Meinung, eine asymptomatische Hyponatriämie nicht unbedingt behan-deln zu müssen, weiß man heute auf der Grundlage einer prospektiven Studie von

Waikar (9) mit 98.000 Krankenhausein-weisungen, dass sogar die leichte Hypo-natriämie wesentlich zur Erhöhung der Mortalität bei Patienten beiträgt, weshalb eine therapeutische Intervention unent-behrlich ist. Die Mortalität nimmt mit dem Schweregrad der Hyponatriämie zu und bewegt sich bei der schweren Form zwischen 28 % und 50 % (10). Der Nut-zen einer Therapie der Hyponatriämie in Bezug auf eine Mortalitätssenkung konn-te durch Hoorn et al. (11) gezeigt wer-den, wobei bei therapierten Patienten mit 13 % eine signifikant geringere Mor-talität als bei unbehandelten mit 37 % erreicht werden konnte. Desweiteren ist heute dank einer Fall-Kontroll-Studie von Renneboog (12) bekannt, dass sogar eine leichte Hyponatriämie mit chroni-schem Verlauf bei älteren Patienten Gangunsicherheiten, Stürze und Ober-schenkelhalsbrüche bedingt. Dies er-scheint nicht verwunderlich, da die Hy-ponatriämie heute in unmittelbaren Zu-sammenhang mit der Entwicklung einer Osteoporose gebracht wird (13).



Abb. 2: Mit dem Alter steigt das relative Risiko für eine Hyponatriämie. p < 0,05, mod. nach (7).

Es wurde ebenfalls festgestellt, dass die Hyponatriämie nicht nur einen bloßen Biomarker, sondern auch einen modifi-zierbaren Risikofaktor, der unbehandelt mit einer schlechten Prognose korreliert, bei Patienten mit Herzinsuffizienz (14), Leberzirrhose (15), Pneumonie und Me-ningitis (16) darstellt. Der Kostenauf-wand bei der Behandlung der Hyponatri-ämie beläuft sich allein in den USA jähr-lich auf schätzungsweise 1,6 Mrd. bis 3,6 Mrd. $ (17). Nicht nur solche ungünsti-gen Prognosen auf die Morbidität und Mortalität bei einer Hyponatriämie, son-dern auch die signifikant höheren Kosten bei ihrer Behandlung machen sowohl aus epidemiologischer als auch pharmakoö-konomischer Sicht eine Therapie unab-dingbar.

Bisherige Therapie

In Fällen der akuten und vor allem schweren Hyponatriämie gilt nach wie vor als Mittel der ersten Wahl die Natri-

umsubstitution mittels einer hypertonen 3% NaCl-Infusion. Auch zur Prävention einer Hyponatriämie, die sich besonders bei Kindern während eines Krankenhaus-aufenthaltes auf Grund der parenteralen Flüssigkeitszufuhr entwickeln kann, wird eine intravenöse Gabe einer NaCl-Lösung empfohlen, die hierbei jedoch isoton (0,9%) sein muss (18, 19). Bei chroni-scher und milder verlaufender Hypo-natriämie galt als Mittel der ersten Wahl die Flüssigkeitsrestriktion zum Erzielen einer negativen Wasserbilanz, wobei die Trinkmenge immer 500 ml/Tag unter dem durchschnittlichen ausgeschiedenen Urinvolumen/Tag liegen sollte. Patienten sind hier jedoch häufig nicht adhärent wegen des verstärkten Durstgefühls. War die Flüssigkeitsrestriktion erfolglos, griff man zu einem alten Tetrazyklinanti-biotikum Demeclocyclin, welches einen nephrogenen Diabetes insipidus induziert (20). Sein Wirkmechanismus ist bis heu-te nicht geklärt. Nur in 60-70 % der Fälle gibt es ein Ansprechen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist ziemlich ungünstig,



da Demeclocyclin nicht nur proemetisch und photosensibilisierend, sondern auch nephrotoxisch ist (21). Auch Lithium führte zum Diabetes insipidus, zeigte sich dem Demeclocyclin jedoch unterle-gen (22), da es nicht nur nephrotoxisch ist, sondern auch neurologische Neben-wirkungen hat. Schleifendiuretika wie Furosemid (40 mg i.v.) befreien den Körper zwar von der Volumenüberla-dung, verschlimmern jedoch häufig die Hyponatriämie durch verstärkte Natriu-rese. Etwas besser als Schleifendiuretika ist Harnstoff, welcher als einziges Mittel von den zuvor genannten peroral ver-fügbar ist. Harnstoff fördert die elektro-lytfreie Wasserexkretion und vermindert die Natriurese (23). Die Einhaltung einer solchen Verordnung durch die Patienten ist leider nicht gegeben, da die Dosie-rung pro Tag 30 g beträgt und der Ge-schmack äußerst unangenehm ist. Zu-letzt bleibt das Absetzen von Medika-menten, die mit einer Förderung von SIADH in Verbindung gebracht werden (Tab. 1), oder eine Resektion des Tu-mors, der ADH sezerniert. Pneumonien sollten schnellstmöglich mit Antibiotika auskuriert werden. Der Therapieansatz mit V2-Rezeptor-Antagonisten (Vaptane) eröffnet neue Behandlungsmöglichkei-ten. Bereits 2005 ist Conivaptan (Vapri-sol®) als erstes Vaptan von der FDA zu-gelassen worden zur Behandlung der euvolämischen Hyponatriämie. Zwar ist es oral verfügbar, dennoch bleibt seine Anwendung auf eine intravenöse statio-näre 4-Tage-Therapie wegen zu starker CYP3A4 Interaktionen beschränkt (24). Umso mehr erhofft man sich Vorteile vom neuen oral verfügbaren Tolvaptan (Samsca®) (Abb. 3).

Abb. 3: Strukturformel von Tolvaptan.

Wirkungsmechanismus

Das aus 9 Aminosäuren bestehende Po-lypeptid ADH wird aus dem Hypophysen-hinterlappen ausgeschüttet und bindet im distalen Tubulus sowie im Sammel-rohr des Nephrons an V2-(Vasopressin)-Rezeptoren der Hauptzellen. Durch die Kopplung des V2-Rezeptors an ein Gs-Protein kommt es zur Aktivierung der Adenylatcyclase, sodass vermehrt cAMP aus ATP gebildet wird. Der second mes-senger cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die ihrerseits sich im Cytosol be-findliche Aquaporine des Typ 2 (AQP2) phosphoryliert. Diese Phosphorylierung führt dazu, dass sich die Vesikel, in de-nen die Aquaporine enthalten sind, zur apikalen Seite hin bewegen und durch Exocytose die Aquaporine in die Zell-membran sezernieren (Abb. 4). Nach dem Einbau dieser Wasserporen in die sonst wasserimpermeable Membran des Tubulus bzw. Sammelrohrs werden letz-tere wasserdurchlässig, sodass Wasser aus dem Lumen des Tubulus osmotisch dem Elektrolytgradienten ins Blut folgen kann (25). Die Folge ist eine Antidiurese. Tolvaptan führt zu einer Aquarese, einer verstärkten Ausscheidung von Wasser, indem es die Wirkung von ADH am V2-Rezeptor blockiert. V2-Rezeptoren lassen sich auch im Gefäßendothel finden und vermitteln dort eine Freisetzung des Ge-rinnungsfaktors VIII und des von-Willebrand-Faktors.

Molecular Modeling Studien von der Bin-dungsstelle des V2-Rezeptors haben ge-zeigt, dass der nichtpeptidische Antago-nist tiefer in die transmembranäre Regi-on des V2-Rezeptors eindringt als der natürliche Ligand ADH. Dadurch wird die Interaktion des ADH mit der H1-Helix, welche essentiell für die Konformation-sänderung des Rezeptors und die nach-folgende Gs-Proteinaktivierung ist, un-terbunden. Tolvaptan selber interagiert jedoch nicht mit der H1-Helix (Abb. 5) (26). Somit stellt die Bindung des Anta-gonisten Tolvaptan an den V2-Rezeptor eine Blockade der Aktivierung des V2-Rezeptors durch ADH dar. Im Vergleich zu ADH hat Tolvaptan eine etwa 7-fach höhere Affinität zum V2-Rezeptor (26) und ist für diesen selektiver als für die anderen beiden Vasopressin-Rezeptor-Typen V1a und V1b.



Abb. 4: Nach Bindung von ADH (Vasopressin) an den V2-Vasopressin-Rezeptor (V2R) kommt es durch die Kopplung des V2-Rezeptors an ein Gs-Protein zur Aktivierung der Adenylatcyclase, sodass vermehrt cAMP gebildet wird, welches die Proteinkinase A (PKA) aktiviert und zur Phosphorylierung zytosolischer Aquaporine des Typ 2 (AQP2) führt. Dies bewirkt die apikale Integration von AQP2 in die sonst wasserimpermeable Membran des Tubulus bzw. Sammelrohrs. Hierdurch kann vermehrt Wasser aus dem Lumen des Tubu-lus osmotisch dem Elektrolytgradienten ins Blut folgen. Tolvaptan blockiert diesen Me-chanismus und führt somit zu einer verstärkten Wasserausscheidung, einer Aquarese.

Die durch Tolvaptan vermehrte Uri-nausscheidung kommt quantitativ der durch Furosemid ausgeschiedenen Men-ge gleich, wobei es sich qualitativ hier um eine natrium- und kaliumarme Aqua-rese im Vergleich zur Furosemid indu-zierten Diurese handelt. Somit spart Tol-vaptan Elektrolyte ein, wohingegen Diu-retika sowohl Wasser aber auch Natrium und Kalium ausscheiden (27).

Pharmakokinetik

Die Behandlung mit Tolvaptan wird im Krankenhaus mit einer Dosis von 15 mg einmal täglich eingeleitet. Bei Bedarf kann die Dosis bis 60 mg gesteigert wer-den. Nach der peroralen Einnahme er-folgt eine schnelle Resorption von Tol-vaptan. Die perorale Bioverfügbarkeit liegt bei 56%. Etwa zwei Stunden nach Applikation werden Spitzenplasmakon-zentrationen erreicht, die Eliminations-

halbwertzeit beträgt acht Stunden, das Verteilungsvolumen 3 l/kg. Tolvaptan weist eine sehr hohe Plasmaproteinbin-dung von 98% auf. Hierbei sollte man mögliche Interaktionen mit anderen Arz-neistoffen mit ebenfalls hoher Plas-maproteinbindung im Blick behalten.

Die Wirkung beginnt zwei Stunden nach Applikation und endet nach etwa 24 Stunden. Tolvaptan wird in ausgepräg-tem Maße in der Leber metabolisiert, sodass weniger als ein Prozent des nicht metabolisierten Wirkstoffes unverändert renal eliminiert wird. Das Alter des Pati-enten führt zu keinen signifikanten Un-terschieden der Clearance von Tolvap-tan. Auch eine leichte bis mäßige Funkti-onseinschränkung der Leber oder leichte bis mittelschwere Niereninsuffizienz führt zu keiner signifikanten Veränderung der Tolvaptan-Clearance. Tolvaptan-Metabolite zeigen nur eine geringe oder überhaupt keine Affinität zum V2-Rezeptor.



Abb. 5: Der natürliche Agonist ADH und der nichtpeptidische Antagonist OPC21268 übereinander gelegt am V2-Rezeptor. Tolvaptan (OPC41061) besetzt die gleiche Bindestelle wie OPC21268. Beide Antagonisten zeigen keine Interak-tion mit der H1-Helix (AVP = arginine vasopressin = ADH, il = intracelluläre Loops, el = extacelluläre Loops) (26).

Es ist unbedingt zu beachten, dass Tol-vaptan über CYP3A4 metabolisiert wird, sodass bei gleichzeitiger Applikation von CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol oder Makrolid-Antibiotika eine 5,4-fache Er-höhung der Plasmakonzentration auftritt. Gleichzeitig führen CYP3A4-Induktoren wie Barbiturate und Rifampicin zu einer starken Reduktion des Plasmaspiegels (bis zu 87%).

Eine gleichzeitige Einnahme von Tolvap-tan und Grapefruitsaft ist zu vermeiden, da durch die Grapefruitsaft-bedingte CYP3A4-Hemmung der Plasmaspiegel um den Faktor 1,8 ansteigt. Bei gleichzeiti-ger Einnahme von Digoxin mit 60 mg Tolvaptan kommt es zu einer Steigerung der AUC von Digoxin um den Faktor 1,3. Die Einnahme mit Nahrung hat hat keine signifikante Auswirkung auf die Plasma-konzentration. Desweiteren ist Tolvaptan ein Substrat und gleichzeitig Inhibitor von P-Glykoprotein (Weblinks 1,2), (28).

Klinische Effektivität

Die Zulassung von Tolvaptan mit der Indikation der Behandlung von SIADH basiert auf den Ergebnissen zweier Pha-se-III Studien SALT 1 und SALT 2 (Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hy-ponatremia) (29) und ihrer Erweite-rungsstudie zur Langzeituntersuchung SALTWATER (The Safety and sodium Assessment of Long-term Tolvaptan With hyponatremia: A year-long, open-label Trial to gain Experience under Re-al-world conditions) (30). In den USA erfolgte die Zulassung durch die FDA im Jahre 2008, ein Jahr später dann auch in der EU durch die EMEA.

Die SALT Studien waren multizentrisch, randomisiert, doppel-blind, placebo-kontrolliert und prospektiv. SALT 2 hatte dasselbe Studiendesign wie der erste Teil und sollte die Ergebnisse von SALT 1 im Sinne einer Reproduzierbarkeit und Ver-gleichbarkeit untermauern. Die Patienten hatten entweder eine euvolämische Hy-ponatriämie (darunter SIADH) oder eine hypervolämische Hyponatriämie (mit Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose). Eine leichte Hyponatriämie war definiert als 134-130 mmol/l, eine mäßige als < 130 mmol/l. An SALT 1 nahmen 205 Pa-tienten teil, bei SALT 2 waren es 243, die Tolvaptangruppe erhielt 15 mg, 30 mg oder 60 mg Tolvaptan. Die Studiendauer betrug 37 Tage, wobei die primären Endpunkte die Veränderung des Surro-gatmarkers Plasmanatrium-AUC im Ver-gleich zum Ausgangswert an Tag 4 und an Tag 30 waren. Nach Tag 30 folgte eine 7 Tage lange Beobachtungsperiode ohne Gabe von Tolvaptan.

Bereits 8 Stunden nach der ersten Gabe erhöhte sich sowohl bei Patienten mit leichter als auch mit mäßiger Hyponatri-ämie das Plasmanatrium signifikant ge-genüber der Placebogruppe. Genauso verhielt es sich am 4. Tag, während am Tag 30 das Plasmanatrium bereits im optimalen Bereich lag (Abb. 6). Bemer-kenswert war die Beobachtung, dass die mäßig hyponatriämischen Patienten auf eine Korrektur des Plasmanatriums viel ausgeprägter reagierten als die leicht hyponatriämischen. Das zeigt Abb. 7 am Beispiel der AUC-Veränderung des Plas-manatriums am Tag 30.



Abb. 6: Tolvaptan führt innerhalb von 30 Tagen zu einer signifikanten Erhöhung des Plasmanatriums bis in den Normbereich ≥ 135 mmol/l. Eindeutig zu sehen ist die Rück-kehr zu den ursprünglichen hyponatriämischen Werten nach Ende der Tolvaptan Gabe nach Tag 30. p < 0,001, mod. nach (29).

Abb. 7: Patienten mit mäßiger Hyponatriämie (HN) reagieren mit einer deutlich stärke-ren AUC-Veränderung des Plasmanatriums, bezogen auf die Ausganskonzentrationen, als jene mit leichter Hyponatriämie (HN). Die Natrium-Konzentrationen haben sich am Ende jedoch bei beiden Gruppen auf etwa denselben Wert (≥ 135 mmol/l) eingestellt. Für alle Vergleiche ist p < 0,001, mod. nach (29).

Dies erscheint plausibel, da die Patienten mit mäßiger Hyponatriämie niedrigere Ausgangswerte des Plasmanatriums ha-

ben als die leicht hyponatriämischen und somit bis zum Normbereich größere Dif-ferenzen bestehen.



Ob sich das Plasmanatrium unter Tolvap-tan-Behandlung auch länger als 30 Tage im Normbereich bewegen kann, unter-suchte SALTWATER, eine über 4 Jahre (214 Wochen) lange open-label Folge-studie von SALT 1 und 2. Die Besonder-heit dieser Studie bestand darin, dass sie im Gegensatz zu den SALT Studien keine Placebogruppe hatte, sondern stattdes-sen eine zweite Tolvaptangruppe, die in den SALT Studien zuvor genau die Pla-cebogruppe war, zusätzlich zu der Ve-rumgruppe aus den beiden vorangegan-genen Studien (Abb. 8). Von den 135 Patienten, die an den SALT Studien bis zum Ende hin teilgenommen haben, lie-ßen sich 111 Patienten in SALTWATER weiterbehandeln. Zu Beginn hatten noch 85 % der 111 Patienten eine Hyponatri-ämie, unter ihnen weiterhin Patienten mit Herzinsuffizienz (29,7 %), Leberzir-rhose (18,0 %) und SIADH (52,3 %). Die Effektivität von Tolvaptan im Sinne einer Erhöhung des Plasmanatriums lässt sich in fast demselben Ausmaß wie in den SALT Studien auch hier besonders nach 8 Stunden nach Therapiebeginn und am Tag 14 beobachten (Abb. 8). Tolvaptan zeigte auch bei der zuvor in SALT behandelten Verumgruppe keine Veränderungen in der Langzeiteffektivi-

tät. In der mehr als 4 Jahre langen Be-handlung haben die Werte des Plasma-natriums den Normbereich weder über- noch unterschritten.

Genau wie in den SALT Studien (vgl. Abb. 7) zeigt sich auch in SALTWATER eine größere Korrekturrate des Plasma-natriums bei mäßig hyponatriämischen Patienten im Vergleich zu den leicht hy-ponatriämischen, wobei, wie bereits o-ben erwähnt, die Kinetik, insgesamt be-trachtet, bei beiden Subgruppen ähnlich verläuft (Abb. 9). Eine interessante Be-obachtung in SALTWATER ist, dass im Gegensatz zu Patienten mit SIADH und Herzinsuffizienz, deren Plasmanatrium während der ganzen Behandlungsperiode konstant im Normbereich liegt, die Pati-enten mit Leberzirrhose eine schlechtere Ansprechrate auf Tolvaptan zeigen. Ihre Natrium-Plasmaspiegel schwanken nicht nur stark, sondern unterschreiten häufig die Normgrenze von 135 mmol/l (Abb. 10). Dabei muss jedoch gesagt werden, dass es an dieser Stelle unmöglich ist Schlüsse über den Mechanismus, der die reduzierte Effektivität von Tolvaptan bei Patienten mit Leberzirrhose erklärt, zu ziehen, da weder Daten zur Urinosmolali-tät noch zur Nierenfunktion dieser Pati-enten vorliegen.

Abb. 8: Die Ergebnisse von SALT und SALTWATER gegenübergestellt zeigen, dass die Effektivität von Tolvaptan auch in der Langzeitanwendung konsistent ist mit der Wirk-samkeit während einer 30-Tage Behandlungsperiode. p < 0,05, mod nach (30).



Abb. 9: Mäßig hyponatriämische Patienten zeigen in SALTWATER, ähnlich wie in SALT, eine stärker ausgeprägte Korrekturrate ihres Plasmanatriums als die leicht hyponatriämi-sche Subgruppe, was man an dem steileren Kurvenverlauf innerhalb der ersten 14 Tage erkennt. p < 0,05, mod. nach (30).

Abb. 10: Patienten mit Leberzirrhose sprechen schlechter auf eine Tolvaptan-Therapie an als jene mit SIADH oder Herzinsuffizienz (HI). Die Ursachen dafür und entsprechende Mechanismen sind bislang unbekannt. p < 0,05, mod. nach (30).



Zusätzlich konnte für Tolvaptan in SALT mit Hilfe der SF-12 Health Survey ein gegenüber Placebo signifikant besserer physischer und mentaler Gesundheitszu-stand anhand eines Score nach Selbst-einschätzung der Patienten erzielt wer-den (p < 0,05). Die Normalisierung des Surrogatparameters Plasmanatrium ist bei den oben beschriebenen Studien der einzige patientenrelevante Endpunkt gewesen. Schlüsse zur positiven Beein-flussung der Morbidität und Mortalität können hier nicht gezogen werden und die erforderlichen Studien, die die Wir-kung auf diese Endpunkte untersuchen, stehen jedoch bislang aus. Weiterhin muss erwähnt werden, dass die SALT(WATER)-Studien ausschließlich mild hyponatriämische Patienten in die Behandlung mit Tolvaptan eingeschlos-sen hatten, sodass die Wirkung bei Pati-enten mit schwerer Hyponatriämie, die neurologische Komplikationen wie Schwäche, Schwindel, Nausea, Emesis und Krämpfe erfahren, noch nicht evalu-iert ist. Ob Tolvaptan hier zur Remission solcher neurologischen Symptome füh-ren kann, wie es unter einer 3% NaCl-Substitution der Fall ist (18), muss noch untersucht werden. Der therapeutische Stellenwert von Tolvaptan ist zum jetzi-gen Zeitpunkt noch unsicher.

Nebenwirkungen

Die häufigsten UAW von Tolvaptan, die in Tab. 2 dargestellt sind, beruhen auf seiner physiologischen Wirkung der A-quarese. SALTWATER zeigte dieselben Nebenwirkungen wie die SALT-Studien. Dabei sind auch im Laufe von 4 Jahren der Langzeituntersuchung keine neuen Nebenwirkungen im Vergleich zu SALT aufgetreten, sodass man hier von einem relativ sicheren Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan sprechen kann. Schwerwie-gende Nebenwirkungen, die unmittelbar in den Zusammenhang mit Tolvaptan gebracht werden können, gab es keine (29,30). Eine seltene, jedoch lebensbe-drohliche UAW ist die osmotische De-myelinisierung (31). Sie ist zwar bisher in keiner Vaptan-Studie vorgekommen, doch sei man bei jeder Hyponatriämie korrigierenden Maßnahme gewarnt, ganz unabhängig vom angewandten Medika-ment, das Plasmanatrium zu rasch zu

erhöhen. Durch den plötzlichen Anstieg der extrazellulären Osmolalität gelingt es den Neuronen, myelinisierten Fasern und Oligodendroglia nicht, sich an die neuen osmotischen Bedingungen zu adaptieren (32). Nach dem geschwollenen Zustand während der Hyponatriämie kommt es zum Schrumpfen dieser Zellen im Laufe der Korrektur des Natriumspiegels, was zur Faserkompression, anschließender Demyelinisierung und sogar Zerstörung des Myelins führt. Primär von Läsionen betroffene Bereiche im Hirn sind der Pons im Hirnstamm und extrapontine Areale wie die Basalganglien, der Thala-mus und die subkortikale weiße Sub-stanz.

UAW Tolvaptan N=223,

in %

Placebo N=220, in

%

Durst 14 5

Trockener Mund

13 4

Schwäche 9 5

Pollakisurie 7 3

Obstipation 7 2

Hypergly-kämie

5 1

Tab. 2: Die häufigsten Nebenwirkungen von Tolvaptan in den SALT-Studien, mod. nach (29).

Dabei entwickeln sich einerseits korti-kospinale Zeichen, zu denen die spasti-sche Quadriparese (Lähmung aller vier Extremitäten), hervorgerufen durch die Leitungsstörung im oberen herabstei-genden Motoneuron, die Hyperreflexie und Babinski-Zeichen gehören, anderer-seits treten auch die kortikobulbären Zeichen in Erscheinung, die Ausdruck in schweren Sprachstörungen wie Dy-sarthrie und Mutismus finden. Patienten, die eine Myelinolyse erfahren haben, leiden immer an Bewusstseinsstörungen, Lethargie und Verwirrtheit, wobei deren Gemütszustand plötzlich in Agitiertheit, Paranoia und Halluzinationen, aber auch in unangemessenes Lachen oder Weinen umschlagen kann. Eine bilaterale Miosis kann im Falle einer Schädigung der oku-



losympathischen Innervation auftreten. Häufige Folgen der Demyelinisierung sind darüber hinaus Ataxie und epilepti-sche Krämpfe. Das schwerste klinische Bild manifestiert sich bei einer thalamä-ren Läsion, die zu einem u.U. bis zu zwei Wochen dauernden Koma, aber auch tödlich enden kann.

Da die Symptome der Hyponatriämie im Laufe der Natriumkorrektur binnen eini-ger Stunden verschwinden, nach etwa drei Tagen jedoch die o.g. Symptome der Myelinolyse auftreten, spricht man hier von einem biphasischen Verlauf. Die betroffenen Patienten erholen sich von der Demyelinisierung im Mittel etwa nach zwei Wochen, häufig jedoch auch erst in 6-12 Monaten. Außer der physio-therapeutischen Rehabilitationsmaßnah-men existieren keine Behandlungsmög-lichkeiten der Patienten mit einer De-myelinisierung als Folge zu rascher Nat-riumkorrektur. Aus diesem Grunde be-steht nur die Möglichkeit der Prävention der Demyelinisierung, indem man den Natrium-Plasmaspiegel vorsichtig und langsam anhebt (31). Als Richtwert soll-te ein Plasmanatriumanstieg < 12 mmol/l in 24 Stunden und < 18 mmol/l in 48 Stunden gelten (4)!

Kontraindikationen

Die Einnahme von Tolvaptan ist unter 18 Jahren nicht empfohlen. Tolvaptan ist bei Patienten mit hypovolämischer Hypo-natriämie, Volumendepletion, Hyper-natriämie, Anurie und fehlendem Durst-gefühl kontraindiziert. Darüber hinaus in der Schwangerschaft und Stillzeit, da es in die Muttermilch übergeht und in tier-experimentellen Studien Hinweise auf Teratogenität und Störungen in der Ossi-fikation gab. Zur Behandlung der Hypo-natriämie ist in Notfällen zwar eine hy-pertone NaCl-Lösung (3% / 5 %) ge-bräuchlich, doch sollte dies nicht in Kombination mit Tolvaptan geschehen. Ob in solchen akuten Zuständen der Hy-ponatriämie Tolvaptan auch allein einge-setzt werden kann, ist heute noch nicht untersucht und deshalb sollte man auf Alternativen ausweichen. Behandelte Patienten sollten immer ausreichend Wasser in ihrer Nähe haben, um mögli-che Dehydrationen vorzubeugen. Vor-sicht ist geboten bei einer Prostatahyper-

trophie oder Miktionsstörungen, da ein erhöhtes Risiko für eine akute Harnre-tention besteht. Auch bei Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes mellitus Typ II sollte die Gabe von Tolvaptan sorgfältig in Erwägung gezogen werden, da Tolvaptan Hyperglykämien verursa-chen kann. Bei hohen Blutzucker-, Prote-in- oder Lipidwerten kann eine Hypo-natriämie vorgetäuscht werden, es liegt in dem Fall eine sogenannte Pseudohy-ponatriämie vor. Dieses ist vor einer Tol-vaptan-Therapie auszuschließen. Da Tol-vaptan-Tabletten Lactose enthalten, sind diese bei Patienten mit hereditärer Ga-lactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht geeignet (28). Zur überschießen-den Plasmanatrium-Korrektur mit der Gefahr einer osmotischen Myelinolyse siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“. Über Arzneimittelinteraktionen wurde bereits im Abschnitt „Pharmakokinetik“ berich-tet.

Stellenwert von Tolvaptan bei der Beratung in der Offizin

Der Patient muss darüber informiert werden, dass die Einleitung der Therapie mit Tolvaptan im Krankenhaus erfolgt. So können nämlich die Veränderungen des Natriumspiegels im Plasma zuverläs-sig kontrolliert, überschießende hyper-natriämische Zustände mit entsprechen-den neurologischen Komplikationen ver-mieden und dem Patienten damit eine Arzneimittelsicherheit gewährleistet wer-den. Jedoch auch bei der späteren Be-handlung zu Hause mit Tolvaptan-Tabletten sollte regelmäßig das Plasma-natrium kontrolliert werden, um den Therapieerfolg zu überprüfen. Vor der Einleitung der Therapie, sollte der Pati-ent seinen Blutzucker, die Lipid- und Gesamteiweißparamater im Blutserum überprüfen, damit der Fall einer Pseudo-natriämie ausgeschlossen wird. Als Risi-kopatienten für solche Situationen kä-men Diabetiker, Adipöse und Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz in Be-tracht. Vor allem Diabetiker vom Typ II müssen darauf hingewiesen werden, dass ihr Blutzucker stabil eingestellt sein sollte, da Tolvaptan Hyperglykämien auszulösen vermag. Der Patient ist nach einer Lactoseintoleranz zu befragen.



Der Hinweis auf Nebenwirkungen ist be-sonders beim Diabetiker wichtig, da das von der Pharmakologie des Tolvaptan herrührende Nebenwirkungsprofil den diabetischen Symptomen wie Durst, Mundtrockenheit und häufiges Wasser-lassen sehr ähnelt. Sollten diese Sym-ptome gehäuft in Erscheinung treten, so sollte der Patient wissen, dass es nicht von einer Verschlimmerung seines Dia-betes kommt, sondern die natürliche physiologische Reaktion des Körpers auf eine verstärkte Aquarese ist. Eine Was-serquelle sollte immer in guter Erreich-barkeit des Patienten sein, um Dehydra-tionen, vor allem bei geriatrischen Pati-enten, die schon ohnehin ein verminder-tes Durstgefühl haben, zu vermeiden. Hinsichtlich der Arzneimittelwechselwir-kungen muss intensiv beraten werden, da sich beim Tolvaptan eine Interaktion auf CYP3A4 Ebene vollzieht, dem Enzym, was den größten Anteil aller Arzneistoffe metabolisiert. Aber auch Medikamente, die SIADH verschlimmern können, also vor allem Psychopharmaka und NSAIDs wie die beliebten Schmerzmittel Ibupro-fen und Diclofenac sind nicht außer Acht zu lassen. In diesem Zusammenhang sollen also die Risikogruppen der psychi-atrischen und chronischen Schmerzpati-enten sorgfältig beraten werden.

Fazit

Tolvaptan ist der erste spezifische Wirk-stoff zur Behandlung des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), einer speziellen Form der Hyponatriämie, hervorgerufen durch übermäßige Aus-schüttung des antidiuretischen Hormons (ADH, Vasopressin). Bei den meisten Patienten mit einem leichten bis mäßigen Schweregrad (134-120 mmol/l [Na+]) verläuft das Syndrom asymptomatisch, während sich bei der schweren Form (< 120 mmol/l [Na+]) zerebrale Ödeme mit ernst zu nehmenden neurologischen Komplikationen entwickeln können. Bei allen Patienten in den Zulassungsstudien

konnte eine Steigerung der Plasmanatri-um-Konzentration über den Zielwert von 135 mM erreicht werden, eine Wirkung, die nach einer dauernden Langzeitunter-suchung mehr als 4 Jahre erhalten bleibt. Allerdings war der einzige patien-tenrelevante Endpunkt die Verbesserung der Lebensqualität. Wichtige klinische Wirkungen wie eine Reduktion von Mor-bidität und Mortalität bei Patienten mit SIADH sind bislang nicht untersucht. Tolvaptan hat ein sicheres Nebenwir-kungsprofil gezeigt, mit lediglich verein-zelten schweren UAW, die jedoch vor dem Hintergrund der relativ stark morbi-den Kohorte, mit schweren Vorerkran-kungen wie Herzinsuffizienz und Leber-zirrhose, in den SALT und SALTWATER Studien betrachtet werden sollten. Theo-retisch könnte Tolvaptan bei Patienten mit einer eu- und hypervolämischen Hy-ponatriämie völlig neue Therapieoptionen eröffnen. Eine effektive Behandlung und Kontrolle der Hyponatriämie sowie die Reduktion der Häufigkeit von Knochen-brüchen und von kognitiven Störungen bei älteren Menschen könnten zur Re-duktion von Morbidität, Mortalität und letztlich auch den hohen Kosten durch Hospitalisierungen dieser Risikopatienten beitragen. Bislang fehlen hierzu jedoch entsprechende Studien. Im Gegensatz dazu zeigt die EVEREST Studie (Efficacy of vasopressin antagonism in heart failu-re outcome study with tolvaptan) (33) an 4.133 herzinsuffizienten Patienten, dass eine Therapie mit Tolvaptan zu kei-ner Verbesserung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität führte, jedoch positive Veränderungen wie Reduktion von Körpergewicht, Ödemen und Dyspnoe bewirkte. Der therapeutische Stellenwert von Tolvaptan zur Behand-lung des SIADH ist auf der Basis der heutigen Datenlage somit eher gering. Angesichts der fehlenden Nachweise für klinisch relevante Effekte auf Morbidität und Mortalität sind die sehr hohen durchschnittlichen Tagestherapiekosten von ca. >112 € nur in Ausnahmefällen vertretbar.



Korrespondenzautor

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sche Fachzeitschrift herausgegeben von der ABDA http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=31081

2) Neu auf dem Markt: Vasopressin-Antagonist Tolvaptan” in: Deutsche Apothekerzeitung, pharmazeutische Fachzeitschrift herausgegeben vom Deutschen Apotheker Verlag http://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/pharmazie/news/2009/10/06/vasopressin-antagonist tolvaptan.html

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Herr Alexander Dreger, geboren 1986 in Uchta, Abitur 2006 in Winterberg, Pharmaziestudium seit 2007 an der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf, mit dem Som-mersemester 2011 das 8. Semester abgeschlossen.



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Impressum: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html

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Tolvaptan zur Behandlung von SIADH. - hhu.de · cause cerebral edema with serious neu-rologic complications. However, an as-ymptomatic hyponatriemia should also be treated because