Im Fluss hergestellt: Strukturen aus Mikroreaktoren

�Analytik�

Im Fluss hergestellt: Strukturen aus Mikroreaktoren

Petra S. Dittrich, Benjamin Z. Cvetkovic

Was haben ein Gletscher und ein mikrofluidischer Reaktor gemeinsam? In ihnen herrscht

laminare Strömung vor. Dieses Strömungsverhalten ist die Grundlage für die Synthese von

Nanopartikeln, Nanodrähten und -schläuchen, die in Mikroreaktoren unter definierten und

reproduzierbaren Bedingungen möglich ist.

� Die Lab-on-Chip-Technik nut-zen heute viele biologische und chemische Laboratorien. Mit mi-niaturisierten Systemen und Kom-ponenten können mikroskopisch kleine Reaktionsräume geschaffen werden, die über die Funktionen eines oder mehrerer Reaktoren oder Laborinstrumente verfügen. Oftmals handelt es sich um flui-dische Systeme, in denen Flüssig-keitsmengen von Nano- bis hinun-ter zu Femtolitern durch Kanäle mit Dimensionen von wenigen bis einigen hundert Mikrometern strö-men.

Im Fokus stehen sowohl analyti-sche Anwendungen als auch che-mische Synthesen. Miniaturisierung von Analysemethoden, etwa von Trennverfahren, erzielt eine höhere Geschwindigkeit und Trennqualität sowie einen deutlich geringeren Pro-

benverbrauch.1,2) Auch bei che-mischen Synthesen sind Verbes-serungen bei Ausbeute und Selekti-vität dokumentiert.3,4)

Vorteile der Mikrofluidik

� Der offensichtlichste Vorteil mi-krofluidischer Systeme ist die Mini-mierung von Proben- und Sub-stanzverbrauch. So lassen sich teu-re Substanzen einsparen. Zudem erhöht das geringe Gesamtvolumen die Sicherheit bei stark toxischen oder radioaktiven Substanzen. Kur-ze Transportwege, schnelle Wär-mezu- und -abfuhr und die Integra-tion mehrerer Prozessschritte tra-gen dazu bei, dass Prozesse schnell, effizient und reproduzierbar ablau-fen.

Ihr Potenzial entfaltet die Lab-on-Chip-Technik vor allem dort, wo Methoden entwickelt werden, die auf der Manipulation nano- und mikroskopisch kleiner Objekte (Partikel, asymmetrische Struktu-ren, lebende Zellen) beruhen oder die Handhabung kleinster Flüssig-keits- und Substanzmengen erfor-dern (z. B. um homogene Tropfen zu erzeugen).5,6)

In jüngster Zeit dienen mikro-fluidische Reaktoren zunehmend dazu, Strukturen im Nanometer-bereich herzustellen. Die Kombina-

tion von Top-down- (Mikrosystem-technik) und Bottom-up-Verfah-ren, die auf molekularen Reak -tionen und Selbstorganisation ba-sieren, kann wesentlich dazu bei-tragen, definierte, funktionelle nano- und mikrometergroße Ob-jekte (Nanopartikel, -drähte und -schläuche) zu erzeugen und diese direkt in Mikrochips, z. B. als Sen-soren, zu nutzen.7)

Flüsse und laminare Strömung

� Mikrofluidische Systeme sind zumeist planare Mikrochips mit verzweigten Kanalsystemen (siehe Kasten S. 52). Die Flüsse in den Mikro kanälen entstehen üblicher-weise durch Druckdifferenzen (hy-drodynamischer Fluss) oder elektri-sche Felder (elektroosmotischer Fluss). Typische Flussraten liegen zwischen wenigen nL·min–1 bis zu einigen hundert µL·min–1.

Flüsse in Mikrosystemen weisen eine Besonderheit auf: Wie das Eis in einem Gletscher strömt Flüssig-keit in einem Mikrosystem laminar (Abbildung 1).

Charakterisiert wird das Strö-mungsverhalten durch die dimensi-onslose Reynoldszahl (Re), die das Verhältnis von Trägheitskräften zu Viskosität angibt. In fließenden Systemen treten Turbulenzen bei

� QUERGELESEN

�� Mikrofluidische Reaktoren eröffnen neue

Möglichkeiten, Nano strukturen herzustellen.

�� In den Kanälen von Mikrosystemen liegt lamina-

rer Fluss vor, so dass die Reaktionsbedingungen

an der Grenzfläche zweier Ströme in einem

Mikrokanal reproduzierbar und definiert sind.

�� Mit Mikrochips lassen sich Nanostrukturen nicht

nur definiert erzeugen, sondern sie erleichtern

auch deren weitere Handhabung.

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Nachrichten aus der Chemie | 58 | Januar 2010 | www.gdch.de/nachrichten

Partikel und Drähte

� Mikrofluidische Systeme bieten eine hervorragende Alternative zu klassischen Syntheseverfahren, um Strukturen in der Größenordnung von Nano- oder Mikrometern herzu-stellen, was wir anhand mehrerer Beispiele aus unserer Forschung il-lustrieren.

Nanopartikel aus Silber wirken antibakteriell und antiviral und sind daher vor allem für medizi-nische Anwendungen interessant, haben aber auch das Potenzial, um in bildgebenden diagnostischen Verfahren eingesetzt zu werden. Es gibt für solche Partikel mehrere Synthesemethoden, darunter elek-trochemische Reduktion oder La-serablation. Bei konventionellen chemischen Synthesen treten je-

Abb. 1. Beispiel für die Vermischung von

Substanzen; oben: drei gefärbte wässrige

Lösungen im Glaskolben; unten: im Mikro-

chip (Mikrochip von Micronics, www.micro

nics.net). Im Gegensatz zum Glaskolben ver-

mischen sich im Mikrochip die Substanzen an

der Grenzfläche der Ströme durch Diffusion.

Re > 2300 auf, in mikrofluidischen Systemen ist die Reynoldszahl typi-scherweise weit unterhalb von 100 und damit im laminaren Bereich. Daraus ergeben sich wichtige Kon-sequenzen: Substanzen, die in ver-schiedenen Strömen zusammenflie-ßen, vermischen sich nicht durch Konvektion, sondern ausschließ-lich durch Diffusion. Diffusion ist ein Prozess, der – makroskopisch betrachtet – sehr langsam ist. Be-trachtet man jedoch nur die direkte Grenzfläche zwischen zwei lamina-ren Strömen ist die Diffusion der Reaktanden durchaus schnell. So

braucht ein Glucosemolekül etwa 83 Tage, um eine mittlere Weglänge von 10 cm zurückzulegen, aber nur 70 ms für 10 µm.

Flüssigkeiten in Mikrochips schnell und vollständig zu durch-mischen, erfordert integrierte Mi-scher. Für schnelle Reaktionen an der Grenzfläche zweier laminarer Ströme ergeben sich hingegen defi-nierte, reproduzierbare Bedingun-gen. Es ist möglich, in einem mi-krofluidischen Strömungsreaktor symmetrische Strukturen, aber auch Strukturen mit asymmetri-schen und außergewöhnlichen For-men herzustellen, z. B. Metalldräh-te (aus Silber)9) oder Polymerfa-sern.10) Konzentrationen und Flussgeschwindigkeiten innerhalb des Mikrokanals lassen sich – auch dank verbesserter Computerpro-gramme – theoretisch vorhersagen. So kann man für einfache Reakti-onsmechanismen die Konzentrati-onsprofile der Reaktanden und des Reaktionsproduktes entlang des Reaktionskanals und im Quer-schnitt des Kanals simulieren.11)

Neben Reaktionen an den Grenzflächen werden laminare Ströme genutzt, um kontinuierli-che Gradienten oder Stufengra-dienten zu erzeugen und einzelne Ströme oder Teilchen zu fokussie-ren, etwa in miniaturisierten Fluss-Cytometern. Trennungsverfahren nutzen die unterschiedlich schnelle Diffusion von Molekülen verschie-dener Größe über fokussierte Strö-me hinweg.

Abb. 2. Oben: Simulation der Reaktion im Mikrochip. Die beiden Lösungsmittelströme

fokussieren die Reaktandenströme und leiten zusätzliche Substanzen zu, an der Grenzfläche

der beiden Eduktströme findet die Reaktion statt.

Mitte: Rasterelektronenmikroskop-Aufnahmen von Nano partikeln (NP): a) Ag-NP;

b) Ag-MUA-NP (d = 2,6 ± 0,4 nm) (MUA: 11-Mercaptoundecansäure).

Unten: Rasterelektronenmikroskop-Aufnahmen von Nanodrähten aus Gold/Tetrathia -

fulvalen (TTF): c) aus konventioneller Synthese im Glaskolben, d) Synthese im Mikrochip.

Analytik �Blickpunkt� 51


doch Probleme auf Grund von un- oder schwer löslichen Edukten auf; die Reaktionszeiten sind mit meh-reren Stunden generell sehr lang, und es sind Aufarbeitungsschritte notwendig. Gerade bei Synthese sehr kleiner (< 100 nm) Partikel helfen mikrofluidische Reaktoren, in denen sich Partikel innerhalb weniger Millisekunden bilden und die Reaktionszeit durch die Ver-weildauer der Lösungen im Reaktor definiert ist.

Abbildung 2a (S. 51) zeigt Silbernano partikel, aufgenommen mit einem Elektronenmikroskop (SEM), die in einem Mikroreaktor bei Raumtemperatur in weniger als 15 ms erzeugt wurden.12) Sowohl Lösungsmittel (N-Methyl-2-pyrro-lidon) als auch Reduktionsmittel (Vitamin B2) sind milde Reagen-zien und mit dem Chipmaterial Polydimethylsiloxan (PDMS siehe Kasten) kompatibel. Die Reaktion

(Durchmesser: < 1 µm) aus organi-schen, elektrisch leitenden Substan-zen herzustellen (Abbildung 2d, S. 51).13)

Schläuche

� Ein weiteres Beispiel für die Her-stellung von Nanostrukturen in Mi-krochips sind Membranstrukturen aus Lipiden. Lipidmembranen gren-zen die intrazelluläre Bestandteile le-bender Zellen von der Umgebung ab, während integrierte Membran-proteine den Austausch von Sub-stanzen ermöglichen. Die Morpho-logie der Membranen trägt zur Ar-chitektur einer Zelle und deren Zel-lorganellen bei.

Modellmembranen dienen dazu, die biophysikalischen Eigenschaften und die Funktionsweise von Mem-branproteinen zu untersuchen. Während konventionelle Synthese-verfahren ausschließlich planare

� Herstellung von Mikrochips

gießen, die mit optischer Lithogra-

phie hergestellt wurde.8) Das Ver-

fahren eignet sich für Strukturgrö-

ßen bis in den Submikrometer-

bereich. Außerdem lässt sich das

Polymer mit verschiedenen Mate-

rialien wie Glas (Abbildung rechts),

Silizium oder anderen Polymeren

verbinden, so dass die Strukturen

abgedichtet und auch mehr-

schichtige Chips hergestellt wer-

den können. PDMS ist transparent,

Herstellungsverfahren von Mikro-

chips mit Strukturgrößen im Mi-

krometerbereich sind abhängig

vom verwendeten Material, den

gewünschten Strukturgrößen und

der Einbindung weiterer Kom-

ponenten. Für Forschungszwecke

werden zumeist kostengünstige

Polymere wie Polydimethylsiloxan

(PDMS) als Chipmaterial verwen-

det. PDMS lässt sich von einer

Masterform (Abbildung links) ab-

Links: Masterform zum Gießen von Mikrochips aus Polydimethylsiloxan (PDMS). Rechts: fertiger PDMS-Glas-Mikrochip.

thermisch stabil, nicht leitend und

nicht toxisch. Es eignet sich her-

vorragend für wässrige Reaktions-

systeme; allerdings ist es nicht be-

ständig gegenüber vielen organi-

schen Lösungsmitteln. Für spezi-

fische Anwendungen ist es ofmals

erforderlich, die Oberfläche zu mo-

difizieren und Schnittstellen zwi-

schen mikroskopischen Chips und

makroskopischen Kontroll- und

Messgeräten zu entwickeln.

findet an der Grenzfläche der bei-den inneren Ströme statt. Zwei weitere Ströme fokussieren die Re-aktanden und führen weitere Sub-stanzen zu. So erhöht sich durch Zugabe von 11-Mercaptoundecan-säure (MUA) die Monodispersität, da die kovalente Bindung zu MUA die Partikel stabilisiert (Abbildung 2b, S. 51).

Durch Zufluss von Pyrrol entste-hen mit Polypyrrol beschichtete (co-re-shell) Nanopartikel. Wir gehen davon aus, dass die Silbernanoparti-kel durch die Polymerisation von Pyrrol auf deren Oberfläche in situ stabilisiert werden. Die Synthese ist generell auf andere Substanzen über-tragbar, und wir hoffen, durch Zulei-tung an definierten Positionen künf-tig weitere Reaktionsschritte zur Funktionalisierung der Nanoparti-kel auf dem Chip zu integrieren. Im gleichen Reaktor gelang es uns auch, bis zu 100 µm lange Nanodrähte


�Blickpunkt� Analytik 52

lisieren und Ausrichten verwendet werden, ebenso zur zeitlich und räumlich definierten Zufuhr wei-terer Substanzen. In Zukunft ist eine enge, synergistische Verbindung von Mikro- und Nanotechnologien zu er-warten.

Petra S. Dittrich, Jahrgang 1974, ist seit dem

Jahr 2008 Assistenzprofessorin für Bioanalytik

im Department für Chemie und Angewandte

Biowissenschaften der ETH Zürich. Der Fokus

ihrer Forschung ist die Entwicklung von Mikro-

chips für chemische, biologische und pharma-

zeutische Fragen. Sie erhielt einen Starting

Grant des Europäischen Forschungsrats

(nμ-LIPIDS) zur Untersuchung und Manipula-

tion von Lipidmembran-Strukturen auf mikro-

und nanofluidischen Chips. Benjamin Z. Cvet-

kovic, Jahrgang 1982, studierte Chemie an der

TU Braunschweig und promoviert seit 2008 im

Arbeitskreis von Petra Dittrich an der ETH Zü-

rich. Er befasst sich mit der Synthese von Ra-

diopharmazeutika in Mikrofluidik-Chips.

Literatur

1) G. M. Whitesides, Nature 2006, 442,

368–373.

2) D. J. Harrison, K. Fluri, K. Seiler, Z. Fan, C. S.

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4) A. J. deMello, Nature 2006, 442,

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5) H. Song, D. L. Chen, R. F. Ismagilov, An-

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8) G. M. Whitesides, Y. Xia, Angew. Chem.

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11) J.-B. Salmon, C. Dubrocq, P. Tabeling, S.

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12) J. Puigmarti-Luis, P. S. Dittrich, μ-TAS

2009, Konferenzbeitrag, 213–215.

13) J. Puigmarti-Luis, D. Schaffhauser, B. R.

Burg, P. S. Dittrich, unveröffentlicht.

14) P. S. Dittrich, M. Heule, P. Renaud, A.

Manz, Lab Chip 2006, 6, 488–493.

15) J. West, A. Manz, P. S. Dittrich, Lab Chip

2008, 8, 1852–1855.

Membrane oder kugelförmige Lipo-some erzeugen, haben wir Verfahren entwickelt, um dreidimensionale Membranstrukturen mit definierter Morphologie zu erzeugen. So lassen sich neben sphärischen Liposomen auch 1 bis 2 cm lange Schläuche aus Lipidmembranen mit Radien von 1 bis 10 µm durch Mikroextrusion14) oder Elongation (Abbildung 3) im laminaren Fluss15) eines Mikro-kanals herstellen. Da die Schläuche stabil sind, solange sie sich in den Mikrokanälen befinden, können sie durch das Kanalsystem geleitet und analysiert werden. Wir können auf diese Weise die Eigenschaften von Membranen verschiedener Zusam-mensetzung untersuchen, beispiels-weise ihre Flexibilität gegenüber ex-ternen chemischen oder mecha-nischen Einflüssen.

Nano trifft Mikro

� In allen Beispielen unterstützen mikrofluidische Systeme nicht nur die definierte Herstellung mikro- und nanoskopischer Objekte, son-dern ermöglichen auch deren wei-tere Verwendung und Handhabung. Laminare Ströme können zum Stabi-

Abb. 3. Oben: Mikroextrusion einer Lipid-

membran (rot). Der laminare Fluss im

unteren Kanal bewirkt, dass sich ein Lipid-

schlauch aus einem runden Liposom, das

zuerst an der Pore entsteht, ausbildet.

Unten: mikroskopische Aufnahme; im

Mikrochip mit fünf Poren (graue Kreise)

entstehen fünf einzelne Lipidschläuche in

Flussrichtung (Pfeilrichtung).


Analytik �Blickpunkt� 53

Kurz notiert

Analytica: Geld für Start-ups

� Das Bundeswirtschaftsministeri-um (BMWi) fördert den Messeauf-tritt von Start-ups auf dem BMWi-Gemeinschaftstand auf der Analytica. Die Messe für Labortechnik, Ana-lytik und Biotechnologie findet vom 23. bis zum 26. März in München statt. Unternehmen die jünger als zehn Jahre sind, weniger als 50 Mit-arbeiter haben und noch nicht oder im Jahr 2008 auf dem Gemeinschafts-stand auf der Analytica ausgestellt haben, können sich bis zum 15. Janu-ar beim Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle sowie bei der Messe München anmelden.

Weniger als fünf Jahre alte Start-ups mit weniger als 15 Mitarbei-tern, Gründerzentren, Forschungs-gesellschaften und Universitäten können zu Sonderkonditionen auf der Innovation Area der Analytica ausstellen. Anmeldeschluss ist auch hier der 15. Januar. www.analytica.de/BMWi

www.analytica.de/innovationarea

Kalibrierung für Terahertz-Laser

� Die Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB) hat erstmals ei-nen kommerziellen Terahertz-Laser auf das internationale Einheitensys-tem SI zurückgeführt. Dazu hat die PTB die Leistung eines Lasers des US-Herstellers Coherent am Kryora-diometer, dem deutschen Primär-normal für Leistungsmessungen elektromagnetischer Strahlung, ab-solut bestimmt.

Oberflächen chemisch abbilden

� Ein neues Röntgenmikroskop am Schweizer Paul-Scherrer-Institut (PSI) kombiniert Rasterkraftmikro-skopie und Röntgenmikrospektro-skopie und bildet so Oberflächen chemisch ab. Das NanoXAS-Mikro-spektroskop ist der Ergebnis einer Zusammenarbeit der Universität Er-langen-Nürnberg und der FU Berlin mit dem PSI.

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