Immunhämatologische Untersuchungen bei Leukopenien und Agranulocytosen

~g. 34, Heft 39/40 WOLFGANG MffLLE~: Immunh/~matologisehe Untersuehungen bei Leukopenien und Agranuloeytosen 1057 15. 0ktober 1956

O R I G I N A L I E N I N M U ~ H X M A T O L O G I S C H E UNTERSUCtlUNGEN BEI L E U K O P E N I E N UND AGRANULOCYTOSEN

Von

WOLFGANG MULLER

Aus der iV[edizinischen Universit~tsklinik Freiburg i. Br. (Direktor: Prof. Dr. L. ~IEIL31EYER)

Die Entwicklung der Immnnh/imatologie hat in den vergangenen Jahren unsere Kenntnisse fiber die Pathogenese zahlreieher Blutkrankheiten wesentlieh vertieft. So konnten besonders versehiedene Formen yon h/imolytischen Anamien und Thrombopenien, in jfingerer Zeit such Agranulocytosen und Leukopenien auf immunologisehe Meehanismen zurfickgeifilni werden. Damit ordnet sieh such ein Toil der letztgenann- tenErkrankungen in den Rahmen der Autoaggressions- krankheiten des Blutes ~4 ein.

Schon seit den Untersuehungen yon Pn~QUET und SCHmK ~ sowie B~nDL und Kaa~s ~ ist die Bedeutung allergiseher Prozesse ffir die Entstehung gewisser Leukopenien bekannt. Die bei der Antigen-Anti- k6rperreaktion auftretende Leukopenie - - eine Teil- erseheinung der ,,h/imoklastisehen Krise" %V~DALS ~a - - wurde yon VAV~HAN 39 sogar zur Erkennung aller- gischer Erkrankungen benutzt. )inch bei der erst- mMig yon SCHULZ 34 besehriebenen Agranuloeytose ist die allergisehe Genese bereits seit langer Zeit anerkannt ~,~,77 u.a. Versehiedentlich konnten schon frfiher bei dieser Erkrankung /ihnlieh wie bei der Pan- myelophthise ~ antileukocytiir wirksame Substanzen gefunden werden 33,~-~,~s, deren Entstehung wahrseheinlieh auI immunologisehe Vorg/inge zuriiekzufiihren ist. Abet ers~ dutch die Untersuehungen MOESCItLINs und WAGN~Rs ~-~a gelang es, n/iheren Aufsehlul3 fiber die be ide r Agranuloeytose akut anf- tretende Leukopenie zu gewinnen. Naeh den Beobaeh- tungen dieser Autoren, die sparer yon versehiedenen Seiten bestgtigt wurden 3,~s,~%~,~,~%s~,~1, treten bei der medikamentSsen Agranuloeytose kurz nach der Arzneimittelgabe Leukocytenagglutinine im Serum auf, die den bereits yon SC~ILLI~ 31 postulierten peripheren Leukoeytenuntergang erkl/~ren. Dies ist such ans Transfusionsversuehen ~ zu sehlieBen, bei denen das Patientenbtut naeh Axzneimittelgabe auf Normalpersonen iibertragen wurde.

Auch bei anderen Formen yon Leukopenien, bei denen exogene Allergene auszusehliegen sind, w,arde sehon seit 1//ngerer Zeit ein AntikSrpermechanismus als pathogenetisehes Moment angenommen~l, s° und ebenfalls auf Grund yon Transfusionsversuchen wahrscheinlich gemachtS%% DAUSSET und N~ssA ~: konnten bei diesen Erkrankungen erstmalig in vitro leukocyt/~re AntikSrper in Form yon Leukoeytenaggtu- tininen nachweisen. Andere Antoren ~, ss, so, ss, 7s, 91 haben diese Befunde in der Folgezeig bestatig~. Wie bei den Thrombopenien und h/~molytischen An//mien kSnnen wir daher heute bei den sog. Immunleuko- penien und -agranulocytosen grunds//tzlieh 2 Gruppen voneinander trennen.

1. die allergisehen Agranuloeytosen, yon denen die Pyramidonagranulocytose am besten bekannt ist, 2. die dnreh Autoantik6rper bedingten Leukopenien und Agranulocytosen.

Dement.spreehend sind such die im Rahmen aller- gischer IS'ozesse auftretenden leukocytenaggressiven Substanzen yon den leukoeyt/~ren Autoantik6rpern

Klin. Wschr., 34. Jahrg.

abzugrenzen. Serologiseh sind sie z.B. dadurch zu unterseheiden, daf~ die erstgenannten im unvorbehan- delten, wie such im inaktivierten Serum naehweisbar sind, wghrend die Autoantik6rper vorwiegend - - Mter- dings nieht immer 9%91 __ erst im inaktivierten Strum zu erfassen sind 36,31. Aueh bringen die ersteren sowohI eigene wie fremde Leukoeyten zur Agglutination, w£h- rend bei den sog. AutoantikSrpern eine Agglutination eigener Leukoeyten, wie sie eigentlieh zu erwartenw/ire, merkwiirdigerweise nut sehr selten naehgewiesen wet- den konnte16 b Die Ursaehe hierfiir konnte bisher noeh nieht geklart werden. Da die patienteneigenen Leuko- eyten yon anderen, leukoeyt/ire AntikSrper enthalten- den Seren agglutiniert werden (ls, eigene Beobaehtung u.a.) , kSrmen die entwiekelten Hypothesen zur Er- klgxung dieses Ph/inomens (Vorliegen bloekierender AntikSrper odor eines Inhibitorsystems, Verhinderung der Agglutination dureh partielle Lyse der Leuko- cyten) wenig befriedigen.

Die Natur wie die Genese der beider Arznelmittetagranulo- cytose vorkommenden leukocytenagglutinierenden Substanzen, die fiir die arzneimittelallergische Leukopenie wenigstens zu einem Teil verantwortlich sind, ist bis heute noch umstritten. Als AntikSrper ira eigentlichen Sinne k6nnen diese Sub- stanzen wohl kaum angesprochen werden, da sie nur nach Zufuhr entspreehender Antigone naehweisbar sind und ihr Auftreten such eng mit der nach der Arzneimittelgabe ab- laafenden ~naphylaktisehen Reaktion gekoppelt zu sein scheint. i~IOESOtILINSS u.~. ~6 nehmen an, dab die im Rahmen der Arzneimitteliiberempfindliehkeit gebildeten AntikSrper eine Verbindung mit dem Leukoeyten eingehen, und naeh der Arzneimittelgabe der antikSrperbeladene Leukoeyt mit dem zum Vollantigen komplettierten Medikament reagiert, we- dutch eine Leukoeytenagglutination ausgelSst wird. Wit halten diesen Meehanismus als alleinige Ursaehe der Leuko- eytenagglutination nieht fiir wahrseheinlieh 6~ und m6ehten vor allem noeh indirekte Meehanismen bei ihrem Auftreten diskutieren, naehdem sehon MENKIg 4G Glykoproteide, die dem Pyrexin nahestehen, far die im Gefolge der anaphylaktisehen i~eaktion auftretende Leukopenien vera.ntwortlieh gemaeht hut. Ob nun diese Stoffe odor andere im Rahmen der Antigen-AntikSrperreaktion-liberierten Subst~nzen Me Proteasen 75 usw. zu einer Leukoeytenseh/~digung und -agglutination f[ihren, sei dahingestellt. MIESe~E~51, '~t und DA~E- ROW n halten dagegen den Antigen-Antik6rperkomplex als den ftir die Leukoeyten~gglutination verantwortliehen ~'aktor, naehdem in vitro Leukoeytensehi~digungen dureh kombinierte Antigen-AntikSrpereinwirkung beobaehtet worden sind4L Auf eine ausfiihrhehe Diskussion fiber die einzelnen An- sehauungen sell hier unter Hinweis auf eine friihere Stellung- nahme 65 verziehtet werden.

Bei den sog. leukocytgren Autoantikgrper ist es his heute noeh nicht entsehieden, ob es sieh um echte AntikSrper in immunologischem Sinne handelt, die durch eine Antigen- stimulation entstanden sind. Vielleieht sind sie z.T. nur Begleitph~nomene bestimmter GewebsI~sionen. Von W15"m~- MA?¢~ 96 und MIESCI~ 5~ wurde die MSglichkeit diskutiert, dab es sich um Par~proteine handelt, die nur zufMlig eine antileukocyt~re Wirkung enffalten, ~hnlieh wie es Se~v- ~OT~ s~ ~ schon ffiiher fiir erythroeyt~re AntikSrper zur Dis- kussion gestellt hat. Da man bei Paraprotein~mien gelegentlich Leukocytem~gglutinine finder (~s eigene Beobachtung), gewinnt diese Annahme jedenfMls fiir gewisse Krankheiten an W~hrscheinlichkeit. Die Bezeichnung ,,Autoantik6rper" sell abet hier beibehMten werden, da sie den Wirkungsmecha- nismus dieser Substanzen che~rakterisiert und sich zur Erkl~- rung der versehiedenen Krankheitsph/~nomeme a.ls sehr frueht- bar erwiesen haS.

73e

105~ WOLFGAlqG ~V~LL]~R: Immunh~matologische Untersuehungen bei Leukopenien und Agranuloeytosen Klinische ' Wochenschrift

Zum Versti~ndnis nicht nur der leukocyt~ren Autoanti- k6rper, sondern such anderer leukoeyt/~rer AntikSrper ist die Kenntnis der Antigenstruktur der Leukoeyten yon Wiehtig- keit. Wenn diese such bis heute noeh nicht restlos aufgekl~rt werden konnte, so kann man sehon versehiedene Antigene voneinander unterseheiden. Wie jedes Gewebe, so enthalten auch die Leukocyten artspezifische Antigene 42~ ~.~, ferner gruppenspezifische, die den Blutgruppenantigenen A und B der Erythroeyten entsprechen1% 16b. Ob daneben noeh spezielle leukoeytare Gruppenantigene vorkommen, die yon denen der Ervthroeyten abweiehen, kann naeh den bisherigen Untersuehungen noeh nicht gaa3z sieher entsehieden werden, jedoeh spreehen vemchiedene Untersuehungent6 b, 5% 6°, wie such das h/~ufigere Auftreten teukoeyt~rer AntikSrper naeh mehrfachen blutgruppengleichen Transfusionen 1~ fiir das Vorkommen soleher Antigene. Weiterhin sind leukoeyten- spezifische Antigene bekannt, die man in die der einzelnen Leukoeytenarten (Granuloeyten, Lymphocyten) unterteilt. Hierbei handelt es sich wahrscheinlieh um cytoplasmatische Antigene ag, denen der Leukocytenkern als zweite Antigen- einheit entgegenzustellen ist.

Aus dieser Antigenstruktur der Leukocyten leiten sich die einzelnen leukocyt/~ren AntikOrper ab, die in folgende Gruppen einzuteilen sind:

1. Heteroantik6rper. Diese sind nur fiir tierexperimentelle Untersuchungen bedeutungsvoll.

2. Isoantik6rper und Immunisoantik6rper. Die letzteren scheinen nach h~ufigen Transfusionen nicht selten aufzutreten. Von den AutoantikSrpern sind sie meist nicht sicher abzugrenzen, so dab bei vorausgegangenen Bluttransfusionen nur selten zu entscheiden ist, ob es sich bei naehgewiesenen leukoeyt~ren AntikSrpern um Auto- oder ImmunisoantikSrper handelt.

3. Autoanlik6rper. Bei diesen sind die h/iufiger vorkommenden gegen Granuloeyten gerichteten AutoantikSrper yon den nut setten beobachteten antilymphocyt~ren AntikSrpern ~ zu unterseheiden. Das Vorkommen antimonoeyti~rer Anti- kSrper ist bisher noch nieht sichergestellt 3a.

4. Kernautoantik6rper. Der L.E.-Zellfaktor kann sis wahr- seheinIich nucleotroper AntoantikSrper, der den Leukoeyten als Tr~ger eines Kerns angreift, such zu den ]eukocyten- aggressiven AutoantikSrpern gerechnet werdenS,aS,4s,ag,%

Die leukoeyti~ren AntikSrper sind meist als Agglutinine, mit bestimmten Techniken such als Lysine 27, ss, ~ ~.~., Opsonine~ und pr/~zipitierende AntikSrper s° nachweisbar, w/~hrend der L.E.-Zellfaktor mit dem L.E.-Zelltest festgesteilt wird. Die pr~zipitierenden AntikSrper seheinen im Gegensatz zu den agglutinierenden AntikSrpern, die wahrseheinlich mit einem Antigen der Leukoeytenoberfl~ehe reagieren, mit einem endogenen Antigen der Leukocyten in Verbindung zu treten. Die Naehweisverfahren zur Feststellung inkompletter leukocyt/~rer AntikSrper, deren Existenz auf Grund yon Trans- fusionsversuchen usw. anzunehmen ist, sind bisher noeh unbefriedigend. Die zum Naehweis inkompletter erythro- cyt~rer AntikSrper so bewahrte Methode des Antiglobulintestes ist bei den Leukocyten aus technischen Griinden bisher nieht gelungen. Ob durch den yon S~E~'~'~¢ entwickelten Anti-

87 39 globulinkonsumptionstest undTransfusionsversuehen ,~ ,~- jeweils ein exakter Hachweis inkompletter leukoeyt~rer AntikSrper gelingt, mu$ weiteren Untersuehungen iiberlassen werden.

]Die serologisehen Eigenseha~n der leukocy~enaggluti- nierenden AutoantikSrper wurden yon I)±USSET nnd ~ N N ~ ~z, ~, ~, ~s, 19 eingehend untersueh~. Diese AntikSrper sind sowohl im Serum- wie im Koehsalzmilleu naehweisbar, haben ein Temperaturwirkungsspektrum yon 4--47 ° C mit einem Reak- tionsoptimum von 370 C und kommen meist nur naeh In- aktivierung eines thermolabilen Hemmfaktors, der nicht mit dem Komplement identiseh ist, zur Wirkung. Sie werden such dureh halbsttindiges Erhitzen auf 560 C in ihrer Wirkung nicht beeintr~ehtigt, w/~hrend sie durch Erhitzen auf 650 C zerstSrt werden. ~nderungen des pl~-Wertes zwisehen 6,5 und 9,2 sollen keine Wirkung auf die Agglutination haben, wobei allerdings auf die Beobaehtung ME~K~s a~ hingewiesen werden muB, dal~ ein PI~ yon 6,6 auf die polynucle/~ren Ze]len sehon zerstSrend wirkt (Verlust der Beweglichkeit, Schwellung, Vaeuolisierung, abnorme Farbbarkeit, Verklumpung). Wie andere AntikSrper, gehOren such die leukoeyt~ren Autoanti- kSrper der ~-Globulinfraktion an, ]assen sich absorbieren und eluieren. Die Phagocytosefahigkeit wird durch die Einwirkung leukoeytenagglutinierender Seren herabgesetzt, ein Ph/~nomen,

das HICKIE 33 schon ffiiher bei der Agranulocytose beobachtet hat.

Seit fiber 3 J a h r e n h a b e n wir bei Leukopenien u n d Agranulocytosen Un te r suchungen auf leukoeyt/~re Ant ikSrper durchgeffihrt , fiber die im folgenden be- r ichter werden sell.

K r a n k e n g u t lind Methodik AlIe von uns untersuchtcn ~ l l e sind in Tabelle 1 zu-

sammengeste]lt. Zm" Beobachtung kamen 9 medikament~s bedingte Agranulocytosen, yon denen 8 durch Pyramidon und 1 durch Megaphen ausgelSst worden waren. Sechs dieser F/~lle wurden unter dem vollentwieketten Bild einer Agranulo- cytose in die Klinik eingewiesen, bei den iibrigen 3 wurde erst durch Behandlung mit den betreffenden Medikamenten bzw. durch Belastungsversuche eine kurzdauernde Agranulo- cytose ausgelSst. Ferner wurden 29 Pancytopenien und 91 Leukopenien ohne naehweisbare Arzneimittelsehadigungen untersueht. Die letztgenannten gliedern sich wie folgt auf: 23Patienten, bei denen die Leukopenie durch eine Erkran- kung des blutbildenden Markes bedingt war; 14, bei denen als Ursaehe der Leukopenie eine splenomegale Markhemmung anzunehmen war; 10Patienten mit einer Leukopenie im Rahmen einer hamolytisehen An~mie; 3 mit Leukopenie bei akutem Lupus erythematosus disseminatus und 1 bei Purpura hyperglobulin/~mica WaldenstrSm. Bei 6 der untersuchten Falle war die Leukopenie dutch versehiedene Infektions- krankheiten ausgeI6st, in den resflichen 34 Fallen handelte es sich um sog. idiopathisehe Leukopenien, bei denen ein sicherer Grund fiir alas Bestehen der Leukopenie nieht eruiert werden konnte.

Folgende Techniken kamen zur Anwendung: t. Priifung der Leukoeytenagglutination mit eigenen Leuko-

cyten und gruppengleichen Fremdleukoeyten, im unvorbehan- delten wie inaktivierten Serum in der ~iethodik yon DAVSSV.T und Mitarbeiter is mit Ansatz yon Koehsalzverdiinnungsreihen. Zu Routineuntersuehungen wurden Leukoeyten yon Spendern der Blutgruppe 0 benutzt, wi~hrend bei positivem Ausfallder Agglutinationsreaktion versehiedene gruppengleiche Leuko- eyten zur Kontrolle des Ergebnisses herangezogen wurden. Bei medikamentSsen Agranuloeytosen wurde ferner das in Frage kommende Medikament in Konzentrationen yon 1:500 bis 1 : 3000 eine Stnnde vor Ansatz des Versuehes zum Patienten- serum hinzugefiigt. Zum Tell wurde der Agglutinationstest such naeh Misehung des Patientenserums mit Serum gesunder Personen durehgefiihrt, die entsprechende Zeit vorher hohe Dosen des agranuloeytoseauslSsenden Medikamentes ein- genommen batten.

2. Bei 6 Patienten mit medikamentSser Agranuloeytose wurden naeh Abklingen der Erkrankung vorsichtige Belastungs- versuche mit dem entsprechenden Medikament vorgenommen, und neben den Leukoeytenzahlen das Auftreten leukoeytenagglutinierender Substanzen im Serum verfolgt. Ferner wurde bei einigen Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten des Bestehens der Agranulocytose und such in der Remissions- phase Blur entnommen und auf andere Personen iibertragen. Die Empfi~nger erhielten z.T. naeh der Transfusion das agranulocytoseauslSsende Medikament zugefiihrt.

3. Ergiinzend wurde bei einer Reihe von Patienten Leuko- lysinteste, der L.E.-Zetltest in der l~iodifikation naeh ZI~L~n~ und HA~G~AWS ~¢ und der E~RLIc~sehe Fingerve~uch in den versehiedenen Modifikationen sa durehgefiihrt.

Bei den meisten Patienten wurde ira Rahmen tier Beobach- tung such das Sternalmark untersucht.

Zur Sicherung tier Spezifitat tier serologisehen Befunde wurden Untersuehungen auf Leukoeytenagglutinine bei 150 Gesunden mit normalen Leukoeytenzahlen durehgefiihrt, die si~mtlich negativ ausfielen,

Ergebnisse 1. MedikamentSs bedingte Agranulocytosen

Die Un te r suchungen auf leukoeytenagglut in ierende Subs tanzen bei medikamentSs bed ing ten Agranulo- cytosen ergaben sehr untersehiedliche Befunde, die lediglieh veto Ze i tpunk t der Un te r suchung nach Auf- t r e t en der E rk rankung , n icht abet yon der Sehwere des Krankhei t sb i ldes oder veto Knochenmarksbe fund abhgngig waren. Bei ke inem der 6 un t e r dem yell-

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entwiekelten Bild einer Agranulocytose eingewiesenen F/ille konnten prim/~r Leukocy~enagglutinine im Serum nachgewiesen werden, obwohl die Erkrankung z.T. erst kurze Zeit bestand und das Markbild unter- schiedlich war (Linksverschiebung der Grarmlopoese, promyelocyt/~res und leeres Mark). Auch bei 2 Trans- ~usionen yon Blur solcher Patienten auf Normalper- sonen konnte bei diesen kein Leukocytensturz hervor- gerufen werden. Zweider durch Pyr~midon ~usgelSsten Agr~nulocytosen, die beide ein leeres Mark aufwiesen, zeigten uul3erdem eine herabgesetz~e Ery~hropoese, ke~mtlich an einer verminderten Reticuloeytenzahl sowie eiae starke Reduktion der Thrombocy~enwerl~e. Bei einem der letztgenannten F~.lle war die Agranulo- eyt, ose durch eine einmalige Medikamentengabe aus- gelSs~ worden, nachdem wKhrend der vorangegangenen Wochen keine en~sprechende~ Medik&men~e verabreicht worden waren. Unter Cortisonbehandlung stiegen die Leukocyten 14 Tage nach Krankheits- beginn wieder auf normale Werte, und auch die Retieulocyten, die anf/~nglich nur 0,50/00 betrugen, wie auch die Thrombocyten normalisierten sich. Die Befunde des 2. dieser Patienten, die aus Abb. 1 zu entnehmen sind, erscheinen vor allem deshalb erwi~h- nenswert, als sich bier bei schon anfi~nglich nega- riven serologischen Befunden in der Reparations- phase der Erkrankung ein Promyelocytenmark fund. Bei einem 3. berei£s frfiher eingehend beschriebenen FM1 ~ wurde eine ]3eteiligung der Erythropoese und de r Thrombocyten bei der Cytopenie nach mehr- mMiger Belastung mit dem agranulocytoseauslSsenden Medikamen~ beobachtet.

Bei 12 Belastungsversuchen mit, dem agranulo- cytoseauslSsenden Agens, die bei 6 Patienten z.T. mehrmals durchgefii~% wurden, kormten 8real leuko- cytenagglutinierende SubsSanzen im Serum nachgewiesen werden und zwar am deugichsten auf dem HShepunkt der klinischen Erscheinungen der Uber- empfindliehkeitsreaktion. Die Dauer der ~achweisbar- kei~ dieser Substanzen schwartkte zwischen 2 his maximal 15 Std nach der Medikamenteneinnahna e. Der Abfall der Leukocyten im peripheren Blur ging nur bei einem Tell der Fi~lle mit dem Auftreten der Leukocyten- agglutinine parallel. Bei einem Fall zeigte sich tro~z Nach- weises allerdings nur schwa- cher leuko cytenagglutinieren- der Substanzen kein wesent- liches Absinken der Leuko- cytenzahl. Erst die sp~tere Ausdifferenzierung erg~b eine im Laufe mehrerer Stunden zu- nehmende Linksverschiebung der Granulocyten, die einer~ s~rkeren, yore Murk ~ber kompensierten Leukocyten- ~bb~u ~nnehmen lieB (Abb. 2). Bei nochm~liger Medikamen~engabe kam es auch bei dieser P~tientin zu einer erhebtiehen, l~nger anhalten- den Leukopenie. Das Mark blieb nach dieser Be- lastung fiber einige Woeher~ relativ zellarm. Im Gegensatz zu diesem Fall warden verschiedentlich nach Belastung aueh bei Auftreten einer st~rkeren

Leukopenie keine Leukocytenagglutinine nachgewiesen. Bei einem Fall traten diese uueh bei 2m~liger Belastung mi~ dem ~granulocytoseauslSsenden Medi- kament trotz erheblicher Leukopenie nicht auf.

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Abb, L Xrankheihsvertauf einer Pyramidonagranuloeytose bei ~ega~iven serologischer~ Bef~nden. [] Thrombocyten; [ ] Re~ikuloeyten;

o - - o Leukocytengesamtz~ht; o . . . . o Lymphoeyten

Das Knoehenmark lielt - - soweit untersueht - - nach den Belastungsversuchea h~ufig eine mehr oder

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8000 r 0,7 l~rccmMon pePorcd ~1 PJ/r¢midon peroro;i

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Leu/.ocyt- _ • "~s b~Pen s e s e~ I + } + ~ ~ ~ z~ ~- a e]/u//~z/ere,~-'-- de Sl/bsfenzen

Abb. 2. Verh~lten tier Leukoeyten und Naehweisbarkeit~ leukocytenagglu~inierender Substanzen naeh Pyramidonbelastung bei einer en~sprechend 8berempfindIichen I'utientin

weniger starke Linksverschiebung, z. T. mit gewisser Zellarmut erkennen. In einem Fall fanden sich auch eigentfimliche AuflSsungserscheinungen der Knochen- markszellen, die bereits frfiher beschrieben worden sind% Ein leeres oder myeloeyt~res bzw. promyelocy- t~res Mark wurde nach Belastungen nicht beobachtet.

1060 WoLr~Na M/)nL]~R: Immunhgmatologische Untersuchungen bei Leukopenien und Agranulocytosen Klinische Wochenschrift

Wie sehon oben erwghnt, trat bei Transfusionen yon Blut medikamentSs-agranuloeytosekranker Patien- ten 2--4 Tage nach Beginn der Erkrankung auf Normalpersonen bei diesen kein Leukocytensturz ein; in einem Fall wurde durch die ~bertragung vielmehr eirte kurzdauernde Leukoeytose ausgelSst (Abb. 3). Aueh wenn die Empfgnger 6--48 Std. nach der Trans- fusion hohe Dosen des entsprechenden Medikamentes erhielten, fanden sich keine Leukoeytensehwankungem Die gleichen negativen Befunde wurden erhoben, wenn Normalpersonen nach iJbertragung yon Blur solcher Patienten, die eine Pyramidonagranuloeytose iiber- standen hatten, I~'ramidon erhielten. Nut einmal

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eine Autoagglutination beobachtet, einer der Fglle hatte abet vor der serologischen Untersuehung noeh keine Bluttransfusion erhalten. Sein Serum aggluti- nierte sgmtliche geprtiften Leukocyten, so dab bei diesem Autoantik6rper anzunehmen waren.

Unter 6 Fgllen, bei denen die Leulcopenie im Rah- men einer Inie]ctionslcrant~heit aufgetreten war, befand sieh ein an i~Steln erkrankter Patient, bei dem eine allerdings nur schwache Leukoeytenaggtutination und aueh eine Autoagglutination beobaehtet wurde, wghrend bei den fibrigen der Test negativ ausfieI.

Zu den idiopathisehen Leulcopenien wurden a]le die Fglle gereehnet, bei denen ein sicherer Grund fiir

das Bestehen der Leukopenie ~ nieht eruiert werden konnte. MSg-

licherweise befinden sieh hierunter einige Normalpersonen mit kon- stitutionelt niedrigen Leukoeyten- zahlen, wie sie gelegentlieh beobaehtet werden ~°. Unter 34 Fgllen mit idiopathischer Leukopenie fanden sieh 7, bei denen die Imuko- eytenagglutination im Serum posi- tiv ausfieI. Seehs hiervon hatten vor der serologisehen Untersuchung mehr oder weniger hgufig Blut- transfusionen erhalten. Bei dem 7. Patienten, der vorher keine Transfusion bekommen hatte, war bei vorhandener Antoagglutination der Leukoeyten die bestehende periphere Leukopenie yon 1300 mit Linksverschiebung bei einem zellreichen Knochenmark als auto-

antikSrperbedingt anzusehen, wghrend bei den iibrigen ja aueh ImmunisoantikSper angenommen werden konnten.

Des weiteren wurden Leukocytenagglutinine bei einem Fall yon Purpura hyperglobulingmica WaD denstr6m gefunden. Die Patientin hatte vorher mehrfaeh Bluttransfusionen erhalten. Bei 3 Patienten mit akutem Lupus erythematosus disseminatus lieg sieh 2real eine leiehte Zusammenlagerung der Leukoeyten naehweisen, die wahrseheinlich durch den L.E.-Zell- faktor bedingt wa.r, in einem 3. Fall wurde das Vor- liegen yon leukocytenagglutinierenden AntikSrper neben dem L.E.-Zellfaktor durch Absorptionsver- suehe wahrscheinlich gemacht.

Bei 29 Paneytol0enien wurden in 12 Fgllen Leuko- eytenagglutinine im Serum festgestellt. Die Befunde yon 27 dieser Patienten sind an anderer Stelte67, 9~ mitgeteilt, so dab sieh eine genauere Besprechung hier eriibrigt.

Leukopenien bei hi~molytischen Angmien : Unter- snehungen bei den versehiedenen Formen hgmolytiseher Angmien, die mit Leukopenien einhergingen, ergaben folgende l~esultate:

Bei 2Patienten mit erworbener hgmolytiseher Angmie dureh inkomplette ~,VgrmeautoantikSrper, fanden sieh keine Leukoeytenagglutinine. Bei einem dieser Patienten wurden aber bei Amvendung des EtmLIcHsehen Fingerversuches (Modifikation 30 rain bei 400 C) neben Erythrophagoeytosen in erheblieh vermehrtem Mage Abbauformen der Leukoeyten festgesteilt, wie sie yon HEILMEYER und v . l~ i IJTIUS 32,

Koc~ und Lfss~m~l~s ~°, UND~ITZ as U.a. beschrieben

72. ~ , 73.1T: 7~. g. 7£. TG, tT .

Abb. 3. Verhalten der Leukocyten bei einer Normalperson, der 420 cm ~ Blur einer Patientin mit schwerer :Pyramidonagranulocytose (Leukocyten z. Zt. der ~Jbertragung 400, Dauer der Erkranknilg z. Zt. der ~Jbertragung 4 Tage) transfundiert worden war und die anschliegend mehrmals Pyramidon

erhalten hatte

wurde bei dem Empfgnger naeh mehrmaliger Pyrami- donzufuhr am 16. Tag naeh Ubertragung eines solehen Blutes ein Abfall der Leukocyten auf 2300 festgestellt, der sieh naeh 2 Tagen wieder ausglich.

2. Leukopenien anderer Ursachen Neben den medikamentSsen Agranulocytosen wur-

den 91 Leukopenien untersucht, bei denen ein medi- kament6s-allergisches Geschehen ausgeschlossen werden konnte. Die Leukocytenzahl betrug 650--3000, nur in einigen, im weiteren gesondert erwghnten Fgllen his zu 4200. In Tabelle 1, in der sgmtliche unter- suehten Fglle angegeben sind, finder sich eine Differen- zierung der Leukopenien nach gtiologisehen Gesiehts- punkten, wghrend in Tabelle 2 die Patienten die einen positiven serologisehen Befund aufwiesen, noeh einmal mit genaueren serologischen Daten aufgefiihrt sind.

~Tie aus TabelIe I hervorgeht, wurden bei den sog. Verdri~ngungsleulcopenien nur in einem yon 12 Fgllen Leukocytenagglutinine festgestellt. Dieser Patient litt an einer l~etikulose und hatte bereits hgufig Blut- transfusionen erhalten. Da eine Autoagglutinatioa der Leukoeyten in diesem Fail nieht zu beobaehten war, konnten tmmunisoantik6rper nieht ausgesehlossen werden.

Bei 5 Patienten mit akuter Meukgmiseher myeloi- seher Leukgmie fanden sieh keine Leukoe~%enagglutinine, ebensowenig bei 6 Patienten mit einer sog. Ausrottungsleulco1~enie. Von 14: Patienten mit einer splenomegalen Markhemmung (Drosstungsleulcol~enie naeh BOOK ~) batten 2 Patienten Leukoeytenaggtuti- nine im Serum. Bei keinem dieser Patienten wurde

5g. 84, ]left 39/40 WOLFGANG MiJILLEI~: Immunhimatologische Untersuchungen bei Leukopenien und Agranulocytosen 1061 15. Oktober 1956

Tabello 1. H&natologische und seroIogisch, e Be]unde bei Leukopenlen verschiedener A'tiologie

Zahl Links- Blut t ransfusionen vo r Art der Erkra~kung der verschiebung Falle im Differenz- Knochenmarksbefund der serologischen t~esonderhei~en

blutbild LTntersuchung

bei 2 Patienten MedikamentSs bedingte Agranulo- cytosen und Leukopenien

Verdringungsleukopenien (durch Tu- moren, Tumormetastasen usw.)

a) ohne Leukoagg]ntinine

b) mit Leukoagglutininen

Leukoponien bei akuten Leukimien

a) ohne Leukoagglutinine


Ausrottungsneutropenien (durch strahlende Energie, Markgifte)



Drosslungsleukopenien (splenomegale Markhemmung)



Leukopenien bei Infektionskrank- heiten


b) mit Leukoagg]utininen

Idiopathische Leukopenien a) ohne Leukoagglutinine

b) mit Leukoaggtutininen

Leukopenien bei Lupus erythematosus disseminatus acutus a) ohne Leukoagghltinine


9 (8 durch Pyra-

]midon, i i

durch iMega- ! phen)

11

m

12

2

! --i

5

wihrend des akuten

Geschehens bei allen, falls noch Granulo-

oyt(~n vorhanden

5real, hier. von 3mM

sehr niedrige Granulo -

cytenzahlen

Mcht

Paramyelo- blasten

2real

8ram

bei beiden Fillen

bei allen Fillen

starke Linksver- schiebung

in 14 Fillen

in 6 F&llen

in beiden Fgllen

leicht

bei 5 zellarm, hiervon 2mal wie

bei Panmyelophtise, lmal Promyelo-

cytenmark, 3real Linksver- schiebung der Granulopoese

bei 5 Patienten untersucht.

Entsprechend dem Krankheitsbild

verindert

t~etikulose. Granulopoese vermindert

Paramyeloblasten- m a r k

Verminderung der granulopoetischen Zellen bei 4 unter-

suchten Fillen

bei 8 Patienten untersucht

lmal zellarm 2mM normal

5mal zellreieh

jewefls zetlreieh

nicht untersucht

nicht untersucht

untersucht in 17 Fallen 4real zellarm 6real normal

7mal zellreich

bei 6 F/illen nn~ersucht

Imal zellarm lmal normal

4real zellreich

Imal untersucht normMer Befund

Linksverschiebung der Granulopoese

bei 8 P~tienten

ja

bei 4 Patienten

bei 4 Patienten

bei 2 Patienten

bei 1 Patienten

keine

keine

bei 16 Patienten

bei 6 Patienten

bei beiden Patienten

E

I 0

Leukoagglutination nur nach Medikamen- tengabe und nur bei einem Tell der FMle. In sp&teren Stadien aueh bei roll ausge- bildeter Agranulo- eytose nicht nach-

weisbar

wahrscheinlich Immunisoanti- k6rper dutch

reichliehe Transfusionen

keine AutoaggNtination

schwache Leuko- agglutination,

aber auch Autoagglutination

einmat Autoagglutina.tion

geringe Leukoagglutination

durch L.E.-Zell- fs~ktor

durch Absorptions- versuehe gesieherg

1062 WOnF~ASa Mi)Im:m~: Immunh~matologisehe Untersuchungen bei Leukopenien und Agranuloeytosen Klinische Wochenschrift

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Links- Bluttransfusionen vor Zahl verschiebung Xnochenmarksbefund der serologischen Besonderheiten Art der Erkranknng der im Differenz- Untersnchnng F/ille blutbild

Leukopenie bei Yurpura hyper- 1 m/~gig Linksverschiebung ja globulinaemica Waldenst6m

mit Leukoagglutininen

Leuko 1. bei h~molytisehen An~mien dureh inkomplette Warmeanti-

k6rper a) ohne Leukoagglutinine

a)

b)

b) mit Agglutination s. Paneyto- penien

2. bei K/~lteagglutinationskrank- heir ohne Leukoagglutinine

3. bei syphilitischer K~lte- hamoglobinurie

ohm Leukoagglutinine

1. Marehiafavaanamie a) ohne Leukoagglutinine

b) mit Leukoagglutininen 2. kongenitaler hamolytischer

Ikterus Leukopenien im Rahmen yon

Paneytopenien ohne Leukoagglutinine

mit Leukoagglutininen

der Granulopoese

oenien bel autoantik6rperbedingten hdimolytischen Angmien

!

in beiden F/illen

bei einem Patienten

1 gering

lmal Granulopoese linksverschoben

Gramdopoese unauffallig


bei 2 Patienten

keine

beim EmaLlcH'sehen Fingerversuch in einem Fall ver-

mehrt Abbauformen d. Leuko

bei einem Fa, U ira Em~LIC~'sehen Finger- versueh (F.V.) stark vermehrt Vacuoten

in den Leuko

Nicht autoantik6rperbedingte hdimolytische AnSmlen 2 jeweils leieht

1

17

12

i


maBig

gering

versehiedent- lieh bei

7 FMlen

Granulopoese abgesehen yon

gerip.ger Linksver- schiebung unauffMlig

Gmnulopoese unauffgllig

2real normal 16real zetlarm

6maI zeIIreich 6ma] hypo-

oder aplastisch

erst kurz vor der serologischen

Untersuchung

sehr h~ufig

ia

bei 14 Patienten

bei 11 Patienten

in allan 3 FMlen beim F.V. zahlreiche Vaeuolen besonders in den Granuloeyten

und Monooyten

bei 3 Pat, ienten gleiehzeitig erythro-

thrombo- und leukocyt~re Anti-

k6rper, einmal teukoeyt~re

Autoa.nfnkSrper

worden sind. Drei weitere F//lle, bei denen die dureh inkomplette W/~rmeautoantikSrper bedingte h/imo- lytische An/~mie mit einer Leukopenie und Thrombo- penie einherging und leukocyt/~re und thrombocyt/~re AntikSrper gefunden wurden, sind an anderer Stelle mitgeteilt 6s.

Bei 3Pa t i en ten mit K/ilteagglutininkrankheit, deren Leukoeytenzahl allerdings nieht wesentlieh er- niedrigt war (urn 4000), land sich ein negativer Leuko- eytenagglutinationstest. Zwar zeigte sich eine lockere Zusammenlagerung der Leukoeyten innerhalb agglu- tinierter Erythroeytenhfillen, die bei Einhaltung einer Tempera tur yon 370 C w//~hrend der Untersuchung nieht mehr beobaehtet wurde. Eine echte Leuko- eytenagglutination bei niedriger Temperatur , wie sic der K~.lteagglutination der Erythroeyten vergleichbar w/~re, konnte nicht naehgewiesen werden. Allerdings waren die untersuehungen dureh die praktiseh unver- meidbare Beimengung yon Ery throey ten ersehwert. Bei Anwendung des Em~HcHschen Fingerversuches (Modifikation I0 min 4 ° C, ansehlieBend 30 min 400 C)

wurden in einem Fall mit stark ausgepr~gtem Krank- heitsbild neben Erythrophagocytosen Vacuolen im Protoplasma vieler Monocyten und Granulocyten beobachtet, wie sie normalerweise nicht vorkommen. Bei monophasischer (4 ° C) und biphasischer (30 rain 4 o C, anschlieBend 30 min 37 ° C) Temperaturexposi t ion des mit Normalleukoeyten versetzten Patientenserums sowie des Patientenvollblutes zeigte sieh bei keinem der 3 F/~]le ein vorzeitiger, durch Lyse bedingter Abfa]l der Leukocyten.

I m Serum einer Patientin mit syphilitischer K/~lte- h/~moglubinnrie f i e lde r Leukoeytenagglutinationstest bei mono- und biphasischer Temperaturanordnung ne. gativ aus. WurdenVollblut odermitNormal leukocyten versetztes Serum derPat ient in einerbiphasischenTem- peraturanordnung ausgesetzt, so t ra t kein nennens- weft verst/irkter Abfa]t der Leukoeyten gegeniiber der Norm auf. I m EH~LicHsehen Yingerversueh (Modi- fikation 10 rain 40 C, ansch]ieBend 30 rain 400 C) fielen auBer reichlichen Erythrophagocytosen keine morpho- ]ogischen Ver/~nderungen an den Leukoeyten auf.

Jg. 34, Heft 39/40 WOLFGAlqG M~LLER : Immunhgmatologische Untersuchungen bei Leukopenien und Agranulocytosen 1063 15. 0ktober 1956

Tabelle 2. Leukopenien (au[3er medikament6sen Agranulocytosen und Pancytopenien) bei denen Leukocytenagglutinine

Nr.

m

1 2 3 4 5

6 7 8 9

10 l l

12

13

14

Diagnose

Retikulose SplenomegMie unbekannter Genese SplenomegMie unbekannter Genese

RSteln idiopathische Leukopenie

idiopathische Leukopenie idiopathische Leukopenie idiopathische Leukopenie idiopathische Leukopenie idiopaghische Leukopenie idiopathische Leukopenie

akuter Lupus ers~hematosus disseminatus

Purpura hyperglobulinaemica WMdenstr6m

M~rchiaf~va-An~mie

Leukocyten

m m a

im Serum ge]unden wurden

Xno chenmark [ (granulopoetische Zellen) ]

b u n g ] Linksver- I Zahl - - schiebung [

1200 1350 1800 2600 1300

2500 3000 2200 850

2100 4200

(nur 5% Granuloc3~en)

2800

2000 1800

Bei einem yon 3 Patienten mit Marehiafavaan£mie waren Leukocytenagglutinine im Serum vorhanden. Da nicht die Leukocyten aller Spender agglutiniert wurden und der Patient seit Jahren reichlich Blut- transfusionen erhalten hatte, waren diese Agglutinine am ehesten als Immunisoantik5rper anzusprechen. Bei s/~mtlichen 3 F/~llen trat dureh Bebrfitung des verschieden vorbehandeltenVollb]utes (unter O2-AbschluB abgenommen, defibriniert, z.T. anges/iuert oder mit Heparin versetzt) bei 370 C in vitro neben einer H/~molyse ein gegenfiber der Norm ]eicht vermehrter LeukocytenabfM1 auf, der jedoch nicht dem Grad der H/~molyse parallel ging. Mit Normalleukocyten versetztes Patientenserum zeigte dagegen keinen ver- stgrkten Abfa]l derLeukocyten. Sowohl bei Bebrfitung des Patientenvollblutes wie auch beim EH~LICHschen Fingerversuch (Modifikation 30 rain 400 C) wurde eine starke vacuolige Degeneration der Patientenleuko- eyten festgestellt, die vorwiegend die Monocyten und Granuloeyten betraf. Ob es sich bei einem Tell dieser Ver/~nderungen auch um Erythrophagocytosen gehan- delt hat, 1/~gt sich nicht entscheiden.

Bei einem Patienten mit kongenitalem hgmolyti- sehen Ikterus and Leukopenie fielen Leukoeyten- agglutination- und -lysinteste negativ aus.

Diskussion der Be/unde

A. Mit der Entdeckung von Leukocytenaggluti- ninen im Serum medikamentSser Agranulocytosen wie auch verschiedener Leukopenien ist die Pathogenese dieser Erkrankungen erneut Gegenstand zahlreieher Diskussionen geworden. Die Entstehung der Arznei- mittelagranulocytose wurde yon Mo~scm~Is und W A e ~ 6~ allein mit dem Auftreten soleher Leuko- cytenagglutinine erklgrt, die dutch eine Aggluti- nation der zirkulierenden Leukocyten mit anschlieBen- dem Abbau, der wahrscheinlich in der Lunge start- finder ~, 59, 62, sa, gs, s4, ehlen rapiden Leukocytensturz her- beiffihren. Die Markverg~derungen wurden yon diesen Autoren s3,~ als Zeichen einer starken, protrahierten Beanspruchung des Knoehenmarkes infolge des erheb-

+

(+)

vermindert gering zellreich stark zetlreich deutlich

zellreich stark

zellarm 0 normal leicht zellreich deutlich zelireich deuflich zellreich gering

normal deutlich

vermindert leicht normM gering

Titer der leukocyt/~ren Antik6rper

Im un- v o r -

behan- delten Serum

0

i(;) 0 0

16 4 8 4 0 0

2 ±

Iminaktivierten Serum

(20" 56 ° C)

4 4 32 + 16 + 2(4)

16 4 (auch

! AutoantikSrper) 2 +

32 4 128 4

2 + 8 + 2 +

128 @

4 4 2 +

Blut- transfusionen

v o r a u s -

g e -

gangen

4 0 + 0 0

4 4 4 + 4 +

0

+ 4

lichen peripheren Leukocytenunterganges gedeutet, die fiber ein myelozyt/~res Marl schlieBlich zu dem Bild des leeren Markes infolge einer MarkerschSpfung ffihrt. Das Weiterbestehen der Agranulocytose zu einem Zeitpunkt, an dem keine Leukocytenagglutinine mehr im Sermn nachweisbar sind, finder nach diesen Autoren dutch die entstandene Markinsuffizienz seine Erkl~rung. Vor den Untersuchungen Mo~scHLncs und WAGNE~s wurde dagegen haupts/~chlich die Mark- sch~digung im Sinne der anaphylaktischen Markkrise BOOK 7 als Ursache der medikamentSsen Agranulo- cytose betrachtet und der vermehrte periphere Leuko- cytenuntergang nur ffir die Initialphase der Agranulo- cytose a]s bedeutungsvoll angesehenSl, 77 u. ~.

Unsere Untersuchungen haben ebenso wie die anderer Autoren ~s gezeigt, dab Leukoeytenaggluti- nine nur zu bestimmten Zeitpunkten im Serum yon Patienten mit medikamentSser Agranulocytose nachweisbar sind, wobei vielleicht eine Abh/~ngigkeit yon der Anwesenheit des Antigens im Organismus besteht 5s. Wie Belastungsversuche ergeben haben, sind sie nur einige Stunden nach der Arzneimittelgabe (bei unseren FKlIen maximal 15 Std) nachweisbar, selbst wen~ sich anscMiegend eine 1/~nger anhaltende Leukopenie ent- wickelt. Trotz signifikanten Leukocytenabfalles gelingt der Nachweis dieser Substanzen nicht bei allen Be- lastungen. Niemals waren bei einem unserer unter dem Vollbild einer medikamentSsen Agranulocytose ein/ gewiesenen Fg~lte zum Zeitpunkt der Klinikaufnahme solche Leukocytenagglutinine nachweisbar, weder in vitxo noch mit Hi]~e yon Transfusionsversuchen, obwohl die Erkrankung z. T. erst wenige Tage bestan- den hatte. Von anderen Autoren 79 sind bei der medi- kament6sen Agranuloc~%ose Mlerdings Leukocyten- aggIutinine fiber mehrere Tage im Patientenserum nachgewiesen worden. Welm diese aber noch nach Ausheihmg der Agranulocytose beobachtet werden, is~ ihre pathogenetische Bedeutung doch recht problema- tisch, es sei denn, dab das Knochenmark die Leuko- cytenzerstSrung in der Peripherie zu kompensieren vermag.

1064 WoLrGa~ M~LLER: Immunhamatologische Untersuchungen bei Leukopenien und Agr~nuloeytosen Klinische Wochenschriit

Die Tatsaehe, dab neben dem leukosyt~ren System auch das erythropoetische System wie auch dieThrom- bocyten w//hrend der Agranulocytose bei 3 unserer F/~lle betroffen waren, spricht dafiir, dag bei der Arznei- mittelagranulocytose nisht allein die zirkulierenden Zellen, sondern auch die Markzellen gesch//digt werden. W/~hrend man n//mlich die Verminderung der Throm- boeyten in der Peripherie allenfatls mi t dem gleiehen pathogenetisehen Mechanismus wie den peripheren Leukocytenuntergang erkl//ren kann - - beim anaphylaktischen Schoek sinken auch die Thromboeyten ab - - mug die Verminderung der Reticuloeyten auf eine StSrung innerhalb der Erythropoese zuriickgeftitrrt werden, wie sie auch schon yon Bocx 7 belegt wurde. Fiir eine gesteigerte H//molyse finden sieh keine Anhaltspunkte. Aueh andere Beobaehtungen wie die groge Zellarmut des Knoehenmarks selma in der Anfangsphase der Agranulocytose, die mit einer zwar massiven, abet nur kurzdauernden peripheren Leuko- cytenzerstSrung kaum erkl//rbar ist, morphologische Ver//nderungen an den MarkzellenT, ss, die sehr au Bitdern erinnern, Wie sie PI~TI~IDES 7s beim Arthus- ph/~nomen des Knochenmarks besehrieben hat und dievermehrtePhagoeytosezugrundegegangenerLeuko- eyten im Markretieulum s~ deuten auf eine Mark- seMdigung bin. Das Promyelocytenmark entspricht sicher in einem Teil der F//lle einer Reparat ionsphase naeh schwerer Markschgdigung und ist nicht allein mit einem anhattenden vermehrten peripheren Leuko- cytenuntergang durch Antik6rpereinwirkung erkl/~r- bar, da w i r e s aueb dann beobaehten konnten, wenn Leukoeytenagglutinine bereits 10 Tags vorher nicht nachweisbar waren. Der Leukocyt ben6tigt aber zur Ausreifung nur etwa 8 Tags as.Vergleichenwir zudem das Markbild tier allergiseherr Agranuloc~4ose mit dem der autoantikS~]3erbedingten Leukopenie und Agranu- locytose, und stellen zu der letzteren die antikSrper- bedingte h/~molytisehe An//mie in Parallele, so ist eine Tatsache auff/~llig : Bei den dureh peripher angrei- feMe Autoantik6rper bedingten Erkrankungen linden wir in den meisten Fallen eine kompensatorische Ver- mehrung der Knoehenmarkszellen - - einmal des ery- thropoetisehen, zum anderem des gramflopoetischer~ Systems. Bei der Arzneimittelagranuloeytose dagegen ist das Mark oft zellarm, die Zeiehen einer vermehrten Zellbildung k6nnen zun/~ehst vSllig fehlen. Auch dies spricht u. E. fiir die prim//re Xnoehenmarksseh//digung bei der medikament6sen Agranuloeytose.

Die Ents tehung dieser Erkrankung ist also wohl komplexer Natur und betrifft, wie sshon Book ~ betont, das ganze Granuloeytensystem, wobei die Seh/idigung je naeh Sensibilisierung und Antigenzufuhr graduell verschieden ist. Es ist anzunehmen, dal3 einmal infolge des Auftretens leukoeytenagglutinierender Substanzen beim Pat ienten kurz naeh der far die AuslSsung der Agranuloey~ose verantwortlichen Arz- neimitte]gabe eine rapide ZerstSrung der zirkulierenden Leukoeyten auftri t t . Der initiale Leukocyten- sturz bei der Agranulocytose mit Linksversehiebung im Knochenmark wie auch die passaggren Leuko- penien bei Testuntersuehungen mit den entspreehen- den Medikamenten sind hierdureh erkl/~rbar, wenn aueh ein exaktes Paralle]gehen zwisehen dem Grad der Leukopenie und dem Auf~reter~ yon Leukoeyten- agglutininen fehlt (~°, eigene Beobaeh~ung). Zum anderen ist aber, besonders bei den sehwereren, 1/~nger

anhultenden Agranuloeytosen eine w~.hrend der Anti- gen-Antik6rperreaktion auftretende Markschgdigung aus den oben erlauterten Grfinden anzunehmen, wobei das Mark durch Infekte usw. meist schon vorgeschg- d i g t i s t . Wie nun die Marksch/tdigung zustande kommt , ist unklar. Es ist vorstellbar, dab der gleiche autoaggressive Faktor, tier gegen die peripheren Leuko- cyten wirksam ist, sich im Laufe zunehmender Sen- sibflMerung - - viel]eicht durch Modifikation - - auch gegen die Markzelle richtet und sie zum Untergang bringt. ]~erner ist aber aueh an eine direkte Antigen- Antik6rperreaktion in den Markzellen zu denken 7 .... . Die gIeichzeitige Sch/~digung yon Mark und zirkulierenden Leukoeyten wird heute bei der Arzneimittel- agranu]oeytose von den meisten Autoren &ngenom- menSa,2s, al,~4,77 u.a. wie auch bei dieser Erkrankung gelegentlich zu beobachtenden schweren GeNgver- /inderungen in Form einer Periarteriitis nodosa az und Nekrosen mit Wahrscheinlichkeit auf anaphylaktische Sch/idigungen zurfickgefiihrt warden k6nnen.

Die Genese der leukoeytenagglutinierenden Substanzen wurde schon oben diskutiert. An dieser Stelle sei aber noeh ~uf eine interessante Beobachtung eingegangen: Wghrend die ~bertragung von Blur agranulocytosekranker Patientsn kurz naeh der Arzneimittelgabe beim Empf/~nger - - wohl durch Auftreten sinsr Leukoeytenagglutination dureh die trans- fundierten agglutinierenden Substanzen - - zu einem Leuko- cytensturz fiihrt 6~-st, kann ein solcher nisht erzielt werden, wenn Blur einer in der Remissionsphase befindlishen Pyrami- donagra, nulosytose (bei der sp/itere Pyra, midongaben wieder zur Agranuloeytose fiihren) oder Blur einer sehon mehrsre Tage bestehenden Agranuloeytose zusammen mit hohen Dosen yon Pyramidon einer gesunden Person verabreicht werden. Aush in vitro gelingt es nicht, dutch Zusatz yon Pyramidon zum Serum von P~tienten, die eine Pyramidonagranuloeytose durchgemasht haben, eine Leukocytenagglutin&tion hervor- zurufen, wghrend dies bei Zusatz yon SulfapyridinS~, ss gelungen ist. Vielleicht sind diese Beobachtungen dami~ zu erkt/~ren, dab das Pyra, midon nicht yon jedem l~enschen wie auch in vitro nisht zum Votlantigen aufgebaut wird, obwohl die Untersuehungen y o n DAMESHEK u n d COLMES 11 sowie SCnWARZ ss hierfiir spreehen k6nnten. Ob es bei dem einen yon uns beobashteten Fall, bei dem am 16. Tag nach (Jber- tragung yon Blur sines agr~nulosytosekranken Patienten durch h/~ufigsre Pyramidongaben eine Leukopenie ausgelSst wurde, erst dureh die mehrmalige Arzneizufuhr zum Aufbau eines VolIantigens gekommen ist, oder der iibertr~gene Anti- kSrper erst sessil werden mu[~te, bevor eine Reaktion aus- 16sba.r wa, r, last sieh auf Grand dieser Einzetbeobashtung nisht entsehsiden.

B. Leukopenien immunologischer Genese, bei denen exogene Allergene auszuschlieBen sind, gewinnen heute zunehmend an Bedeutung. Es sind bisher schon eine Reihe yon F/~llen besehrieben worden18,15, 29, 44, a0, as, 6s,79,90,91, bei denen der leukopenieauslSsende F&ktor in Aria]ogle zu gewissen erworbenen h/imolytischen An/~mien und Thrombopenien in zirkulierenden Autoantik6rpern zu suchen ist. Diese fiihren zu einem vermehrten LeukocytenzerfaU, der jedoch bei den erw/~hnten Erkrankungen dutch eine vermehrte Knochenmarkst/~tigkei~ bis zu einem gewissen Grade kompensiert werden kann. I m Knoehen- mark ist daher ein Zellreiehtum bei gleichzeitiger Linksverschiebung der granulopoetischen Reihe zu linden and auch in der Peripherie sieht man dursh die vorzeitige Ausschfittung der Granuloeyten meist sine Linksverschiebung. Nur selten diirfte bei diesen Immunleukopenien eine zus/~tzliehe 3/[arksch/~digung eine Rolle spielen. Eine solche kOm~te mail eventueI1 auf Autoantik6rper zm.iickfiibx'en, die gush einen gegenfiber den Markzellen aggressiven Charakter haben.

Jg. s~, Heft 39/40 WOLSGA~e Mi~nn~: Immunh/~matologische Untersuchungen bei Leukopenien und Agranulocytosen ~065 15.0ktober 1956

Natiirlich wird sich eine Leukopenie mn so rascher ausbilden und um so st~.rkere AusmaBe erreichen, je geringer die Kompensationsm6gliekkeit des Knoehen- markes ist. So wird sieh z.B. bei gleiehzeitiger splenomegaler iVIarkhemmung eine vermehrte periphere LeukocytenzerstSrung viel eher manifestieren als bei intal~ter Markftmktion.

Einen klassisehen Fall einer Immlmleukopenie,bei dem Agglutinine nieht nut gegen fremde, sondern auch gegen eigene Leukoeyten neben einem zellreichen Mark mit Steigerung und Lilxksversehiebung der Granulopoese und Linksversehiebung der Leukocyten in der Peripherie naehgewiesenwerden konnten, fanden wit unter der Gruppe yon Leukopenien, die frtiher als ,,idiopathiseh" bezeiehnet wurden. Die tibrigen Patienten dieser Gruppe, bei denen Leukocyten- agglutinine - - Mlerdings keine Autoagglutinine - - festgestellt wurden, hatten s//mtlieh Bluttransfusionen erhMten, so dab bei ihnen eine ImmunantikSrper- bildung nicht ausgesehlossen werden koimte. Da wir die antigene Struktur der Leukocyter~ in ihren Einzel- heiten bisher nock nicht kennen, sind ja auch bei erythroeytengruppen-gteiehen Transfnsionen Sensibili- sierungen des Empfi/ngers gegen die versehiedenen Leukocyten denkbar. Immerhin sprach bei 3 der 6 Patienten dieser Gruppe der Markbefund (zellreich, Linksverschiebung der Granulopoese) fiir eine patho- genetisehe Bedeutung der naehgewiesenen AntikSrper.

Es bleiben abet unter den idiopathischert Leuko- penien immer noch eine grol3e AnzahI, bei denen der immunologisehe Entstehungsmeehanismus nicht ge- siehert werden kann, obwohl aueh bei einigen yon diesen der Markbefund nnd die Linksversehiebung der Leukoeyten in der Peripherie ftir einen solchen spreehen. Wahrseheinlieh liegt dies an der Tatsache, dab wit bis heute noeh nieht in der Lage sind, die versehiedenen leukoeyt/~ren AntikSrper, besonders inkomplette, mit Sieherheit zu erfassen.

C. Bei densymptomatischenLeukopenien im Gefolge von Infektionskrankheiten wie aueh anderen Erkran- kungen (Polyarthritis chroniea, Lyunphogranulomatose, akuter Lupus erythematosus, Purpura hyperglobulin- /imica Waldenstr6m usw.) gelingt es gelegentlich ebenfalls, Leukoeytenagglutinine naehzuweisenS,29,a°,ss. Naeh den vorliegenden Beobaehtungen scheinen sic bei einem Tell der Fglte ffir die AuslSsung der bei diesen Erkrankungen auftretenden Leukopenien eine Rolle zu spielen, wie wit es z.B. bei dem besehriebenen, an R6teln erkrankten Patienten annehmen mSehten, bei dem sick auch leukoeyt/~re AutoantikSrper fanden. Beztiglich der Erythrocyten kann man ]a ganz /ihn- liehe VerSnderungen im Sinne einer symptomatisehen h/~molyt4sehen An~.mie bei vielen der erw/~hnten Er- krankungen beobaehten. Die Leukopenie beim akuten Lupus erythematosus disseminatus ist abet wohl in den meisten Fallen dutch den L,E.-Zellfaktor bedingt. Dieser Faktor, bei dem es sieh wahrscheinlieh um einen nueleotropen AutoantikSrper handelt, greift, wie aueh Tierversuehe vermuten lassen ~, 5a, den Kern des Leuko- e:yCen an~S, ~ und fiihrt damit zum Untergang des Leukocyten. Ob dar~eben aueJ:~ h/~ufiger Leukoeyten- agglutinine, wie sie zusammen mit dem L.E.-Zell- faktor gelegentlieh beobaehtet werden~S,~s, ss, ~, beim Zustandekommen der Leukopenie des Lupus erythematosus disseminatus eine I~olle spielen, muB weiteren Untersuehungen vorbehalten werden.

Klim Wschr., 34. Jahrg.

D. Verdriingungsleulcopenien durch Tumoren usw. wie auch Ausrottungsleukopenien durch strahlende Energie oder Markgifte gehen nach unseren Befunden nur selten mit Bildung leukocyt/~rer AntikSrper ein- her. Bei dem erw/~hnten einen I~all dieser Gruppe rnit solchen AntikSrpern handelt es sick wahrscheinlieh um Immunisoantik6rper, wenn auch eine sympto- matiscke Leukopenie durch AutoantikSrper nieht aus- zuschliegen war. Bei akuten Leuk/~mien seheinen antileukocyt£re Wirkstoffe ge]egentlich vorzukommen 1, 25 Meist aber liegt die Ursache der Leukopenie bei all diesen Erkrankungen in einer mangelhaften Bildung der Leukocyten infolge direkter Sch/tdigung des K~ochenmarks oder in einer Verdr//ngung der normalen granulopoetisehen Zellen.

E. BeiLeukopenien, diemit einer Splenomegalie ver- sehiedener Atiologie einhergehen und meist als Drosse- lungsleul~openien angesehen werden, kSnnen gelegentlich LeukocytenantikSrper gefunden werden a0u.a-, bei unserem Patientengut in 2 yon 14 F/~llen. Es ist mSglieh, dag es sieh bei dem einen dieser Pa- tienten, bei dem Leukocytenagglutinine ohrm voraus- gegangene Bluttransfusionen naehweisbar waren, um eine Immunleukopenie gehandett hat, bei der der M[itz- tumor vielleicht erst sekuM£r aufgetreten war und auch bei dem 2. Fall k/~me ein/ihnlieher Mechanismus in Betraeht, wenn aueh bei diesem Immunisoanti- kSrper diskutiert werden miissen. Die Ursache der Leukopenie bei den fibrigen F/illen dieser Gruppe, bei denen keine Leukocytenagglutinine zu linden waren, ist wahrscheinliek niekt im immunologisehen Ph//nomenen zu suchen, wenn aueh ein humoraler Fak- for eine Rolle spielt. Dies lassen auch Knoehenmark- funktionsproben bei zellreiehem Knochenmark 38 an- nekmen, die mSglieherweise eine Trennung der spleno- genen Markhemmung yon der Immunleukopenie ge- statten. Zur genaueren Untersuehung scheinen aber serologisehe Untersuehungen auf breiterer Basis uner- l£glich.

F. Ffir die Entstehung der Leulsopenie bei gewissen erworbenen hiimolytischen Angmien wurde sehon seit 1/~ngerer Zeit ein der An~miegenese analoger Anti- k6rpermeehanismus vermutet el, der dureh Trans- fusionsversuehe 56 wie auek in vitro 15, 3s,6s,9o gesichert werden konnte. In 2 F//llen yon Leukopenie bei h/~molytiseher An£mie dutch inkomplette ~¥/~rme- autoantikSrper fanden wir keine Leukocytenaggluti- nine. Ob die bei einem dieser Patienten geh/iuft angetroffenen Abbauformen der Leukocyten bei An- wendung des EH~LmI~sehen Fingerversuches auf immunologisehe Vergnderungen zuriiekzufiihren sind, mug often bleiben.

Auek bei der Kglteaggtutininkrankheit mit relativ niedrigen Leukoeytertwerten, z.T. aueh mit leiehter Linksversehiebung der Leukocyten, gelang uns der Nachweis yon Leukocytenagglutininen nieht, w//tn~end DAVSS~T 1~ bei dieser Erkrankung mehrfaeh solche AntikSrper feststellte. Sic seheinen abet auch bei Durehftihrung des Versnehes bei niedriger Temperatur nieht wie die K/i~lteagglutination der Erythroeyten ein obligates Symptom dieser Erkrankung zu sein. Eine neben Erythrophagoeytosen vorkommende verstgrkte Vacuolisierung der Leukoeyten beim EttR- LIcHsehen Fingerversueh kSmute aber der Ausdruek einer vermehrten Zerfallsbereitsehaft der Leukoeyten dureh Leukolysine sein.

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:[0~ WOLFGANG MiiLI~Et~: Immunh~matologisehe Untersuchungen bei Leukopenien und Agranulocytosen Klinische Wochenschrift

Die En t s t ehung der Leukopenie bei der syphi- li t ischen Ki~ltehi~moglobinurie wurde mi t dera Abbau der Leukoeyten , die E r y t h r o c y t e n phagocyt ie r t haben, erkl£rt ~. Die bei dieser E r k r a n k u n g zu beobachtende, z . T . recht massive E ry th rophagoey tose ]egt diesen Gedanken nahe. Bei der sehweren Leukopenie wg.hrend des aku t en hgmoly t i sehen Geschehens sind aber u. E. noeh andere mi t der Ant igen-Ant ikSrperreakt ion zu- sammenhgngende Momente mi t im Spiel, die denen beim anaphylaktisehen Sehoek verg]eichbar sind. Eine verstgrkte Lyse der Leukocyten im Patientenblut ]£8t sich in vitro bei biphasischer Temperaturexposition n~eht nachweisen.

Die bei der Mar chiafavaan~mie haufiger ge iundenen Leukoeytenagglu t in ine (~, eigene Beobaehtung) , mSch- ten wir am ehesten als Immunisoant ikSrper ansehen. Die Leukopenie bei dieser E r k r a n k u n g ist wohl mi t einem vermehr ten Zerfall der Leukoey ten zu erkli~ren ~°, der aber nickt auf immunologiseher Basis beruht , sondern analog der Zeffallsbereitschait der E ry th ro - ey ten bei dieser E r k r a n k u n g in einer Defektanomal ie der Leukoey ten zu suchen ist. Die s tarke Vaeuoli- sierung der Leukoey ten bei Anwendung des Em~ic i~- sehen Fingerversuches k a n n als Zeichen pr imgr regressiver Vergnderungen an den Leukocy ten betrach- t e t werden. Es ist anzunehmen, dab auch in r i v e derar t pathologiseh veri~nderte Leukoey ten auftreten, die aber in den in~eren Organen aus dam Kreislauf eleminiert werden, da sis im gewShnliehen Blutans- strich auch bei March i a f ava -Pa t i en t en nieht zu beobach ten sind. Aus dam Leukocytenabfa l l bei Bebri i tung des Pat ientenblutes ~° k a n n zudem geschlos- sen werden, dal~ sine Leukocyto lyse auch in der Blut- bahn selbst auf t re ten kann.

G. Sehr hgufig werden Leukoeytenagglut in ine bei Pancytopenien beobachte t ~, ~, ~, ~, ~s, so. Zum Tell sind sie neben den e ry th rocy tg ren und thrombocy tgren Ant ikSrpern pathogenet isch fiir das Auf- t re ten der Pancy topen ie verantwort l ieh zu machen, wie schon frfiher vermutetSS, sa und in der letzten Zeit bes tgt ig t wurde~S, zs,~. ~s, wobei der Markbefund oft enge Paral lelen zu den serologisehen Be~unden aufweist. D a wit an anderer Stelle hieranf schon eingegangen sindS~,ss, s~, erfibrigt sieh bier eine n~here S~ellungnahme.

Zusammen]assung. Bei Leukopenien verschieden- ster Genese wurden Ant ikSrperuntersuehungen durehgefiihrt, u m die sog. Immunleukopen ien y o n Leuko- penien anderer Ursache zu tremxen. Die Knochen- marksbefunde wurden hierbei in Parallels zu den serologisehen Befunden gestellt.

Bei den medikamentSsen Agranulocytosen fanden sich nur kurze Zeit nach Gabs des entsprechenden Medikamentes leukocytenagglut inierende Substanzen im Pat ien tenserum. Eine Abh~ngigkei t der Schwere und Baue r tier E r k r a n k u n g y o n dem serologischen Befund wurde nicht festgestellt. Die Mitbeteiligung der E r y t h r o c y t e n und T h r o m b o c y t e n an der Cyto- penie bei einem Teil der F~lle ]egt es ebenso wie gewisse Markbe~unde nahe, da~ bei den schweren Arzneimit te lagranuloeytosen aueh sine immunologiseh bedingte Sehi~digung des Knoehenmarks sine sehr wichtige l~olle spielt, w~hrend der initiale Leuko- cytenabfal l dureh die au f t r e t enden leukoeytenagglut i- nierenden Substanzen erkli~rt werden kann.

Bei den idiopatischen Leukopenien fanden sich in einem gewissen Prozents~tz leukocyt£re Antik6rper, die diese F£11e in die Gruppe der Immunleukopenien einreihen lassen.

Auch Leukopenien im Gefo]ge anderer Erkran- kungen kSImen gelegentlich auf e inenAnt ikSrper- mechanismus zuxiickgeffi~t werden. ~ t Spleno. megalie vergeseltschaftete Leukopenien sind wohl meist durch die splenomegale Markhemmung erk]£r- bar, z. T. diirfte es sich aber auch um Immunleuko- penien Init sekund£rem Milztumor handeln.

Bei den Ausrot tungs- und Verdrgngungsleuko- penien werden nur sehr selten ]eukocytare AntikSrper fertges~ellt, denen wahrscheinlich keine pathogene- tisehe Bedeutung zukommt .

Bei hamoly t i schen Aa£mien werden in Einzel- fgllen leukoeytare AntikSrper gefunden, die als Ur- sache einer beglei tenden Leukopenie anzusehen sind. Bei der Marchiafavaani~mie ist die Leukopenie dagegen am ehesten auf eine Defektanomalie der Leukoey ten zurfiekzufiihren.

Bei den Pancytopenien , bei denen im allgemeinen hgufig Ieukoeyt£re AutikSrper vorkommen, handel t es sich teilweise u m eehte Immunpaney topen ien , wie eingehende serologische Untersuehungen zeigen.

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DIE ABH)~NGIG KEIT GESCHLECHT SGEBUNDENER LEU K 0CYTENMERKMALE

DAVIDSON und SMITH besehrieben 1953 eine Methode der Geschlechtsbestimmung aus dem Blute, die auf der Entdeckung yon geschlechtsgebundenen Kernsatelliten (BARB and Mitarbeiter) beruht. Mit dieser Methode bestimmten wir das Geschlecht bei 51 Kindern, 56 Friihgeborenen and 20 Feten.

Technik: Die Prgpara te werden 10 min mi t 3/[ethylalkohol fixiert und mi t Aqug dest. abgespillt. Anschliei?end Fgrbung mit iiblicher Hamatoxyl inlSsung 15 rain. D~nach nur kurz mi t Aqua dest. abspiilen. Du tch diese Fi~rbung werden stSrende toxische Granula nicht angef~rbt. Auf die Gate der Ausstr ichtechnik ist besonderer Wer t zu legen.

Bei der Untersuchung der Ausstrichc aus weib- lichem Blute fanden wit stets die yon DAVlDSO?¢ und SMITK b e s c h r i e b e n e n , e t w a 1,5/~ g roBen , s t a r k a n g e - f / i r b t e n T r o m m e l s c h l e g e l f o r m e n , , , d r u m s t i c k " g e n a n n * . D i e s e K e r n a n h / / n g e s i n d u n g e f g b a ~ i n j e d e m 36. Seg- m e n t k e r n i g e n n a c h z u w e i s e n . F o l g e n d e T / i u s c h u n g s - m S g l i c h k e i t e n be i d e r E r k e n n u n g d e r , , d r u m s t i c k s " m f i s s e n b e a c h t e t w e r d e n :

1. D i e S e g m e n t e des L e u k o c y t e n k e r n e s k S n n e n y o n i h r e r f i b l i c h e n G r e B e s t a r k a b w e i c h e n . K l e i n e r e Seg- m e n t e , d i e d u t c h m e h r e r e C h r o m a t i n f a s e r n m i t d e m e i g e n t l i c h e n K e r n v e r b u n d e n s ind , w e r d e n Ms , , m i n o r l o b e " b e z e i c h n e t . D i e s e , , m i n o r l o b e s " k 5 n n e n a u c h d ie GrSBe y o n , , d r u m s t i c k s " e r r e i c h e n a n d n u r d a - d u t c h y o n i h n e n u n t e r s e h i e d e n w e r d e n , d a b d ie , , m i n o r l o b e s " h / iu f ig m i t m e h r e r e n S e g m e n t e n v e r b u n d e n s ind , f a s t n i e d e n C h r o m a t i n r e i e h t u m d e r , , d r u m s t i c k s " b e s i t z e n u n d m e i s t a u e h i n d e r F o r m a b w e i c h e n (vgl . A b b . I ) . K o s n N o w f a n d a u c h i m m / i n n l i c h e n

BE[ FETEN UND FR~ItGEBOREREN V0N DER REIFE

Von

ULriCH P ~ e E ~ und Jo~A~N~s Onm'~ Aus der Universit/its-Kinderklinik Leipzig (Direktor: Prof. Dr. AZBtlECtIT PEIPER)

Blute vereinzelt ,,drmnsticks". Nach unseren Er- fahrungen kommen typische ,,drumsticks" nut im weiblichen Blute vor. Allerdings kSnnen diese sehr

Abb. 1. Drumstickiihnlicher ,.N[inor lobe" und ~ypischer ,,drumstick". a /~Iinor lobe; b Drumstick

selten sein: In eigenen Untersuchungen bei einem ~[£dchen sahen wit nur 3 ,,drumsticks" auf 750 ge- z/~hlte Segmentkernige. Nach allgemeiner Auffassung wird dieser weibliche Geschlechtschromatinkerper dutch Zusammentreten der beiden XX-Chromosomen gebildet. Wenn daher das Gesehlechtschromatin sehr s e l t e n a ,u f t r i t t , so i s t e i ne F e h l d e u t u n g a ls , , m i n o r l o b e " d u t c h b e s o n d e r s e i n g e h e n d e U n t e r s u e h u n g aus - z u s e h l i e g e n ; e i n t y p i s c h e r , , d r u m s t i c k " ze ig t d a s weib- l i t h e G e s e h l e e h t an . Z u r S i c h e r u n g d e r D i a g n o s e e r s c h e i n t es r a t s a m , m e h r e r e , , d r u m s t i c k s " n a c h - z u w e i s e n .

Ktin. Wsehr., 34. Jahrg. 74a

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Immunhämatologische Untersuchungen bei Leukopenien und Agranulocytosen