in der klinischen Onkologie: Pneumopathie / Pneumonitis · Organisierende Pneumonie Diffuser Alveolarschaden Nich-kardiogenes Lungenödem Eosinophile Pneumonie Alveolar Hämorrhagie

24. Aerzte-Fortbildungskurs DESO, 20.-22.2.2014

24. Aerzte-Fortbildungskurs in Klinischer Onkologie

»Orphan Problems» in der klinischen Onkologie:

Pneumopathie / Pneumonitis

Thomas Cerny und Marie Claire DesaxOnkologie / Hämatologie

St.Gallen [email protected]


Pneumophatie durch Onkologika

Zunehmend häufiger diagnostiziert (zT bis ca 20%) Patho-Mechanismus wenig untersucht Auftreten idiosynkratisch Dosisabhängigkeit selten: zb Bleomycin Meist reversibel nach Absetzen bezw. Steroiden Todesfälle bekannt Rauchen/COPD/O2 als prädisponierende Faktoren DD: Infektiös-Kardial-Thromboembolisch..

Mikroangiopathisch, post Radiotherapie incl„Recall“, andere Medikamente ..



Pneumotoxische klassische Onkologika

Weitere:GemcitabineOxaliplatinIrinotecan/TopoecanAlimta

UpToDate 2014


Lungentoxische „Molecularly targeted agents: Nibs + Mabs“

Gefitinib/Erlotinib 0,8% (Typ II Pneumozyten EGFR+), 6% Raucher, cave Asiaten

Bortezomib 5% Dyspnoe (grad 3/4, auch Todesfälle in Japan)

Carfilzomib 29-34% Dyspnoe/PAH/Herzinsuffizienz

Lenalidomid 10% Pneumonitis, 5% grad 3/4

Imatinib/Dasatinib/Nilotinib/Bosutinib: 15-30% lymphozytäre Pleuritis

Sunitinib/Sorafenib: sehr selten (0,44%) aber davon 41% fatal

Crizotinib: schwere Fälle 1,6%

Lapatinib: 1 Fall bisher von Interstitieller Pneumonitis (Lap mit Xeloda)

UpToDate 2014


Lungentoxische „Molecularly targeted agents: Nibs + Mabs“

Trametinib: MEK1 u 2 Inhibitor: 2% meist spät (160d)

Temsirolimus 2% incl grad 3/4 , Everolimus: 8-14% grad 3, NSCLC: 38%

Bevacizumab: komplex: Blutung, TE-Fistel und Thromboembolismus

Cetuximab <1%

Panitumumab <1%, einige Todesfälle „postmarketing warning 2011

Trastuzumab : <1% interstitielle Pneumonie incl ARDS

Rituximab: 8%, R-CHOP bis 14%

UpToDate 2014


Typische Symptome/Befunde der Pneumopathie durch Onkologika

Dyspnoe Trockener Husten Leistungsintoleranz Subfebrilität-Febrilität Ruhetachykardie Pleuritische Schmerzen Restriktive Ventilationsstörung Subakute bis chronische Formen Auftreten jederzeit: nach Tagen oder Jahren*

Matsuno Resp. Reasearch 2012


Diagnostik der Pneumophatie durch Onkologika

HR-CT beste Diagnose Methode HR-CT ca 45% prädiktiv für Histotyp der DILD PET zu empfindlich und unspezifisch* Bronchoskopie: DD andere Ätiologie BAL: typische lymphozytäre Alveolitis, auch

Neutrophile ev Eosinophile in BAL BAL: Meist CD-8 +T-Zellen (bei MTX: CD-4) Kein pathognomonischer Test bekannt

*Yamane Ann Nucl Med 2008



Radiologicexamples ofdrug inducedinterstitial lungdisease, forexample.

UnspezifischeInterstitielle Pneumonie.

Open Respir Med J. 2012; 6: 63–74.



Bronchiolitisobliterans mit organisierender Pneumonie.




Gewöhnliche interstitielle Pneumonie.



Präsentation der Pneumophatie durch Onkologika

Interstitielle Pneumonitis DILD (Drug inducedInterstitial Lung Disease)

Organisierende Pneumonie Diffuser Alveolarschaden Nich-kardiogenes Lungenödem Eosinophile Pneumonie Alveolar Hämorrhagie Nicht thomboembolische pulm Hypertonie Thromboembolische Pneumopathie


Fall: 72j Mann, Hodgkin IIIBS, ABVD: trockener Husten, Fieber, Anstrengungsdyspnoe, feine basale RG‘sBronchskopie: Chron.hämorhagische Bronchitis, BAL: lymphocytäreAlveolitis, verminderte CD4/CD8 Ratio

MCD

01/13 vorher 07/12


Fall Beispiel: Gemcitabine/Paclitaxel Lungentoxizität

59j F. Urothelkarzinom der Blase: 2.line Gemcitabine/Paclitaxel (1.line Carboplatin/Gemcitabine) asymtomatisch, normale LUFU, Bronchoalveoläre Lavage: Lymphocytose

CT Scan 07/13

MCD

Danach Therapie: 20mg Prednison kontinuierlich und Wiederaufnahme Gem-Taxol


MCD07/13 10/13Steroids


Gemcitabine

Gemcitabin Lungentoxizität: 0.7-13% in retrospectiver datenanalyse

(Joerger M, Gunz A, Speich R, Pestalozzi BC. Gemcitabine-related pulmonary toxicity. Swiss Med Wkly. 2002

Schwere interstielle Pneumopathie in 1 to 2%. Fatale Verläufe bekannt. Biopsie zeigtinterstitielle Pneumonitis

(Pavlakis N, et al. Fatal pulmonary toxicity resulting from treatment with gemcitabine. Cancer 1997;80:286–91.).

MCD


R-CHOP

UpToDate 2014

R-CHOP: nach 5 Zyklen

Vermutlich Rituximab

Steroidsensitiv

Inzidenz: 8%*Rechallengenicht empfohlen*

Todesfälle bekannt

*Liu Leuk Lymphoma 2008



Fall Beispiel: Everolimus63j F MBC (os, hep) Vorher: Goserelin, tamoxifen, letrozole, exemestan, paclitaxel, capecitabine, pazopanib, fulvestrant, neu: Everolimus:trockener Husten, Fieber, basale RG‘s, erhöhtes CRP

MCD

08/13


Fall Beispiel: EverolimusBAL: Lymphocytose (36%), vermehrt neutrophile Granulozyten (17%), normale CD4/CD8 Ratio. Therapie: Stopp Everolimus Prednisone 100 mg täglich

MCD

08/13 09/13Stopp EverolimusTh: Prednisone



Case Report: Cis/Pemetrexed und Erhaltung 56j Frau mit MLC

MCD

11/1301/14


Case Report: Pemetrexed

BAL: mild lymphocytosis (30%), mild neutrophil granulocytosis (31%), minimal

elevated eosinophils (3%)

Therapy: antibiotics, prednisone 1 mg/kg daily

MCD


Pathologie der Pneumophatie durch Onkologika

Direkter Schaden: Pneumozyten/Alveolar Kapillaren Freie O2-Radikale (Bleo, MitoC; MTX) Systemische Zytokine (zB Gemzar) Gestörte Reparatur: EGFR-Inhibitoren (zb Gefitinib) Immunmechanismen: T-Zell reguliert aber AB-mediiert

Fibrose mit Infiltraten Mononukleärer Zellen Atypische Typ 1 Pneumocyten vermehrt Vaskulitische Veränderungen Lymphozyten>Neutrophile >Eosinophile in BAL Vermehrt TGF-beta, TGF-Beta, IL-1Beta


Fall Beispiel : Methotrexat

Therapie: Stopp MTX, Leucovorin Rescue, Prednison 1

mg/kg Bronchoskopie und BAL:

Leicht erhöhte neutrophile Granulozyten (keine Lymphocytose)

Lungenfunktion: Tiffeneau index 0.76, reduziertes FEV1, VC und

FVC; DLCO nur 36%

MCD


Fallbeispiel: Methotrexat

66j M, seropositive RA, MTX 15 mg sc/Wo, Kreatininanstieg, MTX Serumspiegel normal, Symptome: Gewichtsverlust, Huste, Sbubfebrilität, Panzytopenie, Mukositis

MCD


Fall Beispiel: Iscador

68j Mann, metastatisierendes (pul) NierenzellKarzinom sowie , metastastisierendes (os) Prostata Karzinom

Vorangehende Therapie: Pazopanib, Goserelin, Neu : Iscador (neu)

Symptome: Ansgtrengungsdyspnoe

MCD


Fall Beispiel: Iscador

Lungfunktionstest: Leicht verminderte DLCO

BAL: Milde Lymphocytose (50%), erhöhte CD4/CD8

Ratio 4.7; keine maligne Zellen Therapie:

Stopp Iscador

MCD


Case Report: Iscador

MCD After discontinuation



www.uptodate.com :1. Pulmonray toxicity associated with antineoplastic therapy: molecularly

targeted agents p1-18 2. Pulmonray toxicity associated with antineoplastic therapy: Cytotoxic

agents p1-13

www.pneumotox.com

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