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Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalysen

Kompetenzzentrum für komplementärmedizinische Diagnostik Labor Dr. Bayer

im synlab MVZ LeinfeldenMax-Lang-Straße 58D-70771 Leinfelden-EchterdingenTelefon +49(0)711-16418-0Telefax +49(0)[email protected]

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Liebe Leserinnen und Leser,

die labormedizinische Diagnostik entwickelt sich ständig mit hoher Dynamik weiter und eröffnet neue Möglichkeiten, Krankheitsbilder zu erkennen, ihre Ursachen und Mechanismen aufzuklären und neue therapeutische Potentiale zu erschließen.

Durch die rasanten Fortschritte im Bereich der molekularen Genetik ist es mög-lich geworden, nicht nur Veränderungen des menschlichen Genoms zu erfassen, sondern auch die bakteriellen Mitbewohner unseres Darmes zu identifizieren und zu quantifizieren. Auf diese Weise wird es insbesondere möglich, rasch und zu überschaubaren Kosten eine gesunde mikrobielle Besiedelung des Darmes von einer dysbiotischen zu unterscheiden.

Während man bis vor kurzem mittels aufwendiger Kultivierung einzelner Bak-terien nur ca. 5 % der im Darm vorhandenen Mikroorganismen identifizieren und quantifizieren konnte, erlaubt es der jetzt im Labor Dr. Bayer etablierte zertifizierte und patentierte metagenomische Dysbiose Test Querverbindungen zwischen einer dysbiotischen Darmbesiedelung und verschiedensten Krankheits-bildern zu ziehen. Hierzu gehören neben entzündlichen Darmerkrankungen und dem Reizdarmsyndrom auch Erkrankungen des allergischen Formenkreises wie z. B. Asthma, metabolische Störungen wie z. B. Diabetes Typ 2, aber auch manche neuro-psychiatrische Störungen.

Der ermittelte Dysbiose Index und die ihm zugrunde liegenden mikrobiellen Verschiebungen ermöglichen auch gezielte therapeutische Interventionen etwa durch Präbiotika, probiotische Mikroorganismen oder im Extremfall durch den Transfer einer allogenen Mikrobiota.

Mit der vorliegenden Broschüre möchten wir Ihnen diese neuen Möglichkeiten näherbringen. Über ein reges Interesse würden wir uns sehr freuen.

Mit den besten Grüßen

Dr. Wolfgang Bayer

Prof. Dr. Dr. med. Karlheinz Schmidt

Dr. Wolfgang Bayer Prof. Dr. Dr. med. Karlheinz Schmidt

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1 Bedeutung und klinische Relevanz der Mikrobiota 4–5

2 Metagenomische Stuhldiagnostik 6 –9

Vorteile metagenomischer Stuhldiagnostik 6 Der GA-Dysbiose-Test 6–7 Zusätzliche Stuhluntersuchungen 7–9

3 Die untersuchten Keime 9–17

Akkermansia muciniphila 9–10 Alistipes 11 Bacteroides fragilis 11 Bifidobacterium 11–12 Dialister invisus 13 Faecalibacterium prausnitzii 13–14 Lactobacillus 14–15 Ruminococcus albus/bromii 15 Ruminococcus gnavus 16 Shigella /Escherichia 16–17 Streptococcus sanguinis/Streptococcus salivarius 17

4 Dysbiose und chronische Erkrankungen 17–21

Dysbiose und entzündliche Darmerkrankungen 18 Dysbiose und Darmkrebs 19 Dysbiose und Allergien 19 Dysbiose, Adipositas und Diabetes 19–21 Dysbiose und ZNS 21

5 Charakteristische Befundmuster 22–23

Häufig nachzuweisende Veränderungen bestimmter Keime 22 Häufig nachzuweisende Befundkonstellationen im GA-Dysbiose-Test 23

6 Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte 24–27

Interventionen in die Mikrobiota 24 Arzneimittel 24–25 Präbiotika 25 Probiotika 25–27 Transfer allogener fäkaler Mikrobiota 27

Inhalt

Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse

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1 Bedeutung und klinische Relevanz der Mikrobiota

Das Dysbiose-Konzept wurde 1908 von E. Metchnikoff geprägt und bezeichnet im Gegensatz zur Eubiose, Normobiose oder Symbiose Veränderungen der intesti-nalen Mikrobiota, die mit krankhaften, insbesondere ent-zündlichen Symptomen korreliert sind. (E. Metchnikoff: The Prolongation of Life. P. L. Mitchell, Ed. (Putnam, New York, 1908)).

Durch moderne Verfahren der schnellen DNA-Sequenzie-rung konnte inzwischen im Rahmen des ‚Human Micro-biome Project (HMP)‘ der NIH bzw. des ‚Meta-HIT Programms‘ der EU gezeigt werden, dass die menschliche intestinale Mikrobiota mehr als eintausend bakterielle Spezies mit mehreren Millionen Genen umfasst.

Darüber hinaus wurde in zahlreichen Korrelations-Studien vorwiegend in Tiermodellen aber auch beim Menschen die Rolle der intestinalen Mikrobiota bei verschiedenen Krankheitsbildern untersucht. Dabei konnten in gesun-den Populationen einige charakteristische ‚Enterotypen‘ identifiziert werden, bei denen verschiedene Gruppen von Bakterien auf unterschiedlichen taxonomischen Ebenen unter- oder überrepräsentiert sind.

Für individuelle diagnostische Anwendungen im Rahmen der labordiagnostischen Routine hat sich diese Form der Sequenzierung sämtlicher Gene der intestinalen Mikro-biota mit anschließender bioinformatischer Aufarbeitung der Daten aufgrund der Kosten und des Zeitbedarfes bisher nicht etablieren können.

Eine geeignete Alternative bietet die Untersuchung der variablen Regionen des hoch konservierten bakteriellen 16S rRNA Gens als taxonomischer Marker auf unter-schiedlichen Ebenen (Phylum, Klasse, Genus, Spezies) zur Bestimmung der relativen Häufigkeit ausgewählter Bakterien bzw. Gruppen von Bakterien bei Patienten im Vergleich zu einer gesunden Population. Zahlreiche derartige Korrelations-Studien auf der Basis der Bestim-mung des 16S rRNA Gens als taxonomischem Marker zeigen Assoziationen verschiedenster Krankheitsbilder mit der relativen Häufigkeit bestimmter Bakterien oder Gruppen von Bakterien in der intestinalen Mikrobiota.

Der aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisstand bezieht sich dabei überwiegend auf tierexperimentelle Unter-suchungen an keimfrei aufgezogenen Mäusen mit einer nachträglich humanisierten Mikrobiota. In den meisten Fällen sind dabei allerdings die molekularen pathoge-netischen Mechanismen der Wechselwirkung zwischen einer dysbiotischen intestinalen Mikrobiota und den immunologischen und metabolischen Funktionen des Wirtes noch nicht bekannt.

Durch die Koevolution des menschlichen Immunsystems mit der intestinalen Mikrobiota über Millionen von Jahren haben sich wechselseitige Abhängigkeiten entwickelt, die über Gesundheit oder Krankheit entscheiden können. Immerhin leben in unmittelbarer Nachbarschaft zur Darmoberfläche von mehr als zweihundert Quadrat-metern mehr als 1013 stoffwechselaktive Bakterien, deren

Der Mensch und seine Microbiota bilden quasi einen Superorganismus und sind über vielfältigste Regelmechanismen miteinander verbunden, deren Zusammenwirkung für die Aufrechterhal tung der Gesundheit unerlässlich ist.


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metabolische Leistung zugunsten des menschlichen Wir-tes nicht hoch genug eingeschätzt werden kann. Gleich-zeitig übt das menschliche Immunsystem Kontroll- und Schutzfunktionen zugunsten der Homöostase der intesti-nalen Mikrobiota aus.

Eine wesentliche Rolle bei der Abschirmung des Darm-epithels vom unmittelbaren Kontakt mit der Mikrobiota spielt die dem Epithel aufliegende Schleimschicht, die unter anderem Immunglobulin A enthält, das zusammen mit anderen antibakteriellen Proteinen eine bakterielle Penetration des Darmepithels verhindert.

Soweit es dennoch zum Eindringen von Bakterien in die Schleimhaut kommt, werden diese von Makrophagen phagozytiert und die nachfolgenden Immunreaktionen bleiben auf die Darmschleimhaut beschränkt ohne das systemische Immunsystem des Wirtes zu tangieren. Bei erhöhter Permeabilität der Darmes („Leaky-Gut-Syn-drom“) kann es jedoch dazu kommen, dass Pathogene die Schleimhaut durchdringen und über eine Aktivierung von NF-κB und anderen Signalmolekülen überschießen de Immunreaktionen auch jenseits der Schleimhautbarriere auslösen können.

Umgekehrt ist auch das Immunsystem des Wirtes in der Lage, die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota zu beeinflussen. Eine wesentliche Rolle spielen dabei Defensine, aber auch nutritive Faktoren sind von großer Bedeutung. In einigen Studien hat sich gezeigt, dass sich bei Individuen mit gestörten Immunfunktionen eine dys-biotische Mikrobiota entwickelt, die bei Transfer-Expe-rimenten zu Krankheitsbildern wie beispielsweise einer Insulin-Resistenz führen können.

Interessant ist auch die Tatsache, dass es in tierexperimen-tellen Studien zur Auslösung einer Autoimmun-Arthritis, -Encephalomyelitis oder -Colitis bei keimfrei aufgezo-genen Versuchstieren zu wesentlich geringeren Krank-heitsausprägungen kommt. Insofern kann die Feststel-lung einer Dysbiose gerade bei derartigen immunologisch ausgelösten entzündlichen Krankheitsbildern in Verbin-dung mit der Erhebung des Immunstatus von wesentlich er diagnostischer und therapeutischer Bedeutung sein.

Auch wenn durch klinische Interventions-Studien kausale Zusammenhänge mit einer Dysbiose noch nicht unmit-telbar nachgewiesen sind, lassen sich aus der relativen Häufigkeit bestimmter Bakterien in der intestinalen Mi-krobiota Assoziationen mit klinischen Krankheitsbildern statistisch nachweisen, die für eine individuelle Diagnostik und Therapie genutzt werden können.


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2 Metagenomische Stuhldiagnostik

Vorteile metagenomischer Stuhldiagnostik

Die klassische kulturelle Stuhl-Diagnostik erlaubt nur den Nachweis und die Quantifizierung einer sehr be-grenzten Anzahl von Keimen der Mikrobiota. Unter den Bedingungen der Routinediagnostik sind nicht mehr als 5 % der vorhandenen Keime detektier- und quantifi-zierbar. Erst durch die beeindruckenden Fortschritte der molekularen Genetik ist es jetzt möglich, eine große Zahl von Bakterien beziehungsweise Gruppen von Bakterien taxonomisch zu erfassen, was mit einer erheblichen Aus-weitung der diagnostischen Möglichkeiten und Aussage-kraft einhergeht. Im Gegensatz zu einer Sequenzierung sämtlicher Gene der intestinalen Mikrobiota, die sehr ko-sten- und zeitaufwendig ist, hat sich die Bestimmung des bakteriellen 16S rRNA Gens als taxonomischer Marker bewährt. Bahnbrechende Entwicklungen der Sequenzier-technik und der Bioinformatik erlauben es jetzt, zu ver-tretbaren Kosten ein umfassendes Bild der intestinalen Mikrobiota zu gewinnen und entsprechende Veränderun-gen mit verschiedensten Krankheitsbildern zu assoziieren.

Der GA-Dysbiose Test

Der GA-Dysbiose Test ist eine metagenomische Unter-suchung, bei der mit Hilfe von 54 Gensonden gezielt variable Regionen der 16S rRNA von Bakterien charak-terisiert werden, um diese in der Darmmikrobiota zu identifizieren. Diese Sonden wurden auf der Grundla-ge der jeweiligen 16S rRNA Sequenz spezifisch für be-stimmte Bakterienspezies oder Bakteriengruppen ent-wickelt, z. B. Faecalibacterium prausnitzii (Spezies), Lactobacillus (Genus), Clostridia (Klasse) oder Proteo-bacteria (Phylum).

Aus Stuhlproben wird die genomische DNA der Bakterien gewonnen, relevante 16S rRNA Sequenzen werden durch eine PCR Reaktion vervielfältigt. Eine Fluoreszenzmar-kierung der spezifischen Sonden und deren Bindung an kleine magnetische Träger ermöglicht die Detektion und Quantifizierung der Bakterienspezies.

Von der Bakterienkultur zur DNA Bestimmung


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Der Test stellt ein diagnostisches Kriterium für die re-lative Häufigkeit wichtiger Bakterien im Verhältnis zu deren Wert in einer gesunden Population dar. Diese wird auf einer Skala von -3 bis +3 dargestellt. Auf Basis der durchgeführten Studien wird über einen Algorithmus ein Dysbiose-Index errechnet, der als Summationsparameter die Abweichungen von einer gesunden Population charak-terisiert. Der Test ist CE zertifiziert und durch mehrere Patente geschützt.

Zusätzliche Stuhluntersuchungen

Die metagenomische Untersuchung der intestinalen Mikro biota kann sinnvollerweise ergänzt werden durch weitere Stuhluntersuchungen wie

• Entzündungsmarker, z. B. Calprotectin

• Permeabilitätsmarker, z. B. Zonulin

• Immunmarker, z. B. sIgA

• Marker der Pankreasfunktion, z. B. Pankreaselastase

• Marker des intestinalen Zellturnover, z. B. M2-PK

• Energetische Biomarker: kurzkettige Fettsäuren

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2 Metagenomische Stuhldiagnostik


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Modifiziert nach Pang, T. et. al.: Frontiers in Pediatrics, 2014; 2:6

3 Die untersuchten Keime

Akkermansia muciniphila

Vorkommen und Bedeutung

Das zur Klasse der Verrucomicrobia zählende Bakterium Akkermansia muciniphila kolonisiert die der Schleim-haut vorgelagerte Mukusschicht und baut diese ab. Dabei werden kurzkettige Fettsäuren wie Acetat und Propionat und Oligosaccharide gebildet. Diese Nährstoffe dienen als Substrat für das Bakterium Faecalibacterium prausnitzii. Dieses produziert wiederum Buttersäure, eine wichtige Energiequelle des Darmepithels. In Folge des Abbaus der Mukusschicht wird die Schleimhaut angeregt, neuen Mukus zu produzieren. A. muciniphila spielt damit eine wichtige Rolle für die Epithelbarriere der Darmschleim-haut und eine ausreichende Keimzahl dieses Bakteriums wirkt einem Leaky-Gut-Syndrom entgegen (Belzer und de Vos, 2012).

Krankheitsassoziierte Veränderungen

a) Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn wird häufig eine Reduktion von A. muciniphila nachgewiesen.

b) Metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus: Adipositas, metabolisches Syndrom und Diabetes mellitus gehen mit niedrigen Konzentrationen von A. muciniphila einher. Es besteht eine inverse Korrelation zwischen Körpergewicht und der Keimzahl dieses Bakteriums. In Studien an Mäusen (Everard et al., 2012) konnte gezeigt werden, dass A. muciniphila die Auswirkungen einer fettreichen Diät auf metabolische Dysfunktionen und Zunahme der Fettmasse antagonisiert und gleichzeitig anti-inflammatorische Effekte hat.

c) Autismus: Metagenomische Stuhluntersuchungen an Kindern mit Autismus haben ein vermindertes Auftreten von A. muciniphila und Bifidobakterium spp. gezeigt (Wang et al., 2011).


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Diagnostik

A. muciniphila ist erniedrigt bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Diabetes und Adipositas.

A. muciniphila ist erhöht bei Reduktionsdiäten (was nicht als ungünstig angesehen werden muss).

Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte

Gewichtsreduktion bei zusätzlicher Gabe eines Probioti-kums (L. plantarum, Streptococcus thermophiles, L. aci-dophilus, L. rhamnosus, B. lactis, B. longum und B. breve) führt zu einer Erhöhung von Akkermansia bei gleichzeiti-ger Erhöhung der Diversität der intestinalen Mikrobiota (Remeli et al., 2014).

Die Gabe eines polyphenolreichen Cranberry-Extraktes reduzierte im Tierversuch die durch eine Ernährung mit hohem Fett und hohem Zuckeranteil ausgelöste Ge-

wichtszunahme sowie die Zunahme des Lebervolumens, verbesserte die Insulinsensitivität und verminderte oxida-tiven Stress. Durch metagenomische Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass durch den Cranberry-Extrakt das Mukus-abbauende Bakterium Akkermansia stimu-liert wurde (Anhe et al., 2015).

Eine FODMAP (fermentierbare Monosaccharide, Disac-charide und Oligosaccharide)-arme Ernährung kann A. muciniphila verringern. Dies sollte bei einer längeren der-artigen Ernährung berücksichtigt werden.

Erfahrungen mit dem GA-Dysbiose Test haben gezeigt, dass eine bestehende Dysbiose mit gleichzeitiger Erhö-hung von A. muciniphila durch Probiotika auf der Basis von Lactobacillus rhamnosus nicht gebessert werden kann. Es sollte hier auf Probiotika ohne Lactobacillen, z. B. auf der Basis von Bifidobakterien zurückgegriffen werden.


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Alistipes


Der zur Klasse der Bacteroidia gehörenden Gattung Alisti-pes werden folgende Arten zugeordnet: A. finegoldii, A. indistinctus, A. onderdonkii, A. putredinis, A. shahii und A. obesi. Bei der Gattung Alistipes handelt es sich um streng anaerobe, gram-negative Stäbchen. Sie sind gallen-resistent. Eine Ernährung, die reich an tierischem Eiweiß ist, geht mit höheren Konzentrationen an Alistipes einher (David et al., 2014).


Untersuchungen an pädiatrischen Patienten mit Reiz-darmsyndrom haben insbesondere bei Vorliegen von chronischen Bauchschmerzen eine Erhöhung von Alisti-pes gezeigt (Saulnier et al., 2011).

Bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettleber finden sich niedrige Keimzahlen für Alistipes (und Prevotella).

Diagnostik

Alistipes ist erhöht bei pädiatrischen Patienten mit Reiz-darmsyndrom und wiederkehrenden Bauchschmerzen.

Alistipes ist erniedrigt bei Patienten mit nichtalkoho-lischer Fettleber sowie bei Patienten mit chronisch ent-zündlichen Darmerkrankungen.


Eine Ernährung, die reich an tierischem Eiweiß ist, geht mit hohen Keimzahlen von Alistipes einher.

Demgemäß ist eine Ernährung, die reich an pflanzlichen Lebensmitteln und arm an tierischem Eiweiß ist, häufig mit erniedrigten Keimzahlen für Alistipes assoziiert.

Bacteroides fragilis


Bacteroides fragilis gehört zur Gattung Bacteroides und zur Familie der Bacteroidaceae. Es handelt sich um gram-negative obligat anaerobe Bakterien.

Bacteroides-Spezies einschließlich B. fragilis gehören zur physiologischen Flora bei Mensch und Tier und spie-len eine wichtige Rolle bei der Kolonisationsresistenz. B. fragiles ist ein wichtiges symbiotisches Bakterium der Darmmikrobiota, das im Zusammenhang mit der Präven-tion von Darmentzündungen von Bedeutung ist. B. fragilis gehört zu den mengenmäßig häufigsten Keimen der normalen Bakterienflora des Menschen. Die Besiedelung findet während der ersten Lebensjahre statt.

Enteropathogene Stämme von B. fragilis sind bekannt und eine häufige Ursache der Diarrhoe bei Kindern (Rama murthy et al., 2013).

B. fragilis spielt auch eine wichtige Rolle bei Infektionen, die durch Keimverschleppung in eigentlich sterile Körper-bereiche entstehen können.

Bifidobacterium


Bifidobakterien gehören zur Klasse der Actinobacteria und zur Familie der Bifidobacteriaceae. Es handelt sich um gram-positive, nicht Sporen bildende Bakterien, die vor allem im sauren Milieu des Gastrointestinaltraktes vor-kommen. Bifidobakterien bauen Zucker über eine hetero-fermentative Milchsäuregärung (Bifidobakteriumgärung) ab. Als Endprodukt entstehen Lactat und Acetat.

Es handelt sich um nicht pathogene Keime, wobei im Magen-Darm-Trakt folgende Keime besonders häufig vorkommen:

• B. bifidum• B. adolescentis• B. breve• B. longum• B. infantis.


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(Groeger et al., 2013). Gleichzeitig kam es zu einer rück-läufigen Entwicklung von TNF-α im Plasma bei den Psoriasis-Patienten, nicht jedoch bei den Patienten mit Colitis ulcerosa.

ß-Defensin und sekretorisches IgA (sIgA) sind wichtige Immunmarker des Mukosa-assoziierten Immunsystems. Die Gabe eines probiotischen Joghurts mit B. lactis Bb12 für drei Wochen führte zu einem statistisch signifikanten Anstieg von sIgA im Stuhl, während ß-Defensin keine Veränderungen zeigte (Kabeerdoss et al., 2011). Diese Studie zeigt eine Stimulierung des Mukosa-assoziierten Immunsystems durch die Gabe dieses Probiotikums.


Dreimonatige Gabe von Inulin/Oligofructose bei überge-wichtigen Patienten führte zu einer deutlichen Erhöhung von Bifidobakterium und Faecalibacterium prausnitzii, was die Möglichkeiten einer präbiotischen Beeinflussung dieser Keime zeigt (Dewulf et al., 2012). Bei Patientinnen mit gynäkologischen Carcinomen unter postoperativer Radiatio kam es zu einer deutlichen Verminderung von Lactobacillus und Bifidobakterien. Im Vergleich zu Pla-cebo konnten diese beiden Keime durch Gabe von Inu-lin und Fructo-Oligosacchariden wieder erhöht werden (Garcia-Peres et al., 2012).

Beim Morbus Crohn ergab eine randomisierte, doppel-blinde, placebokontrollierte Studie unter Gabe von Bifi-dobacterium longum einen Rückgang der Krankheitsakti-vität mit gleichzeitiger Verminderung von TNF-α (Steed et al., 2010). Allerdings muss darauf hingewiesen werden, dass in anderen Studien an Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Bifidobakterium und Lactobacillus in Biopsieproben deutlich erhöht waren, während es zu einem erheblichen Abfall von Faecali-bacterium prausnitzii mit Verminderung der Buttersäure-produktion kam (Wang et al., 2014).

Bei Patienten mit Reizdarmsyndrom konnte durch die Gabe von Bifidobacterium animalis DN173010 (Gujon-net et al., 2007) beziehungsweise Bifidobacterium bifidum MIMBb75 (Guglielmetti et al., 2011) eine Verbesserung von Lebensqualität, Blähungen und Verdauungsunregel-mäßigkeiten erreicht werden.

Bifidobakterien gehören zur anaeroben Protektivflora des Darms, wirken immunregulierend und haben eine Schutzfunktion gegenüber pathogenen Keimen.

Immunregulation durch Bifidobakterien

Umfangreiche Untersuchungen mit oraler Gabe von Bifi-dobacterium infantis 35624 (Konieczna et al., 2012) haben eine ausgeprägte Wirkung auf dendritische Zellen und regulatorische T-Zellen gezeigt. Regulatorische T-Zel-len begrenzen die Immunantwort bei überschießenden Immunrektionen, insbesondere bei Autoimmunerkran-kungen. Durch Gabe von B. infantis kam es zu einer Aktivierung regulatorischer T-Zellen mit einem Anstieg der CD25+ Foxp3 +-Lymphozyten, was für ande re Bifi-dobakteriumstämme nicht nachweisbar war. Neben der Hochregulation regulatorischer T-Zellen kam es zu einer vermehrten Sekretion von Interleukin 10, einem Zytokin des Th2-Weges, was ebenfalls überschießenden Immun-reaktionen entgegenwirkt.

Die immunmodulierende Wirkung von B. infantis 35624 wurde in getrennten randomisierten doppelblinden place-bokontrollierten Studien an Patienten mit Colitis ulce-rosa und Psoriasis untersucht. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe hatten beide Patientengruppen deutlich erhöhte Werte für CRP. CRP wurde unter sechs- bis achtwöchiger Gabe von B. infantis signifikant abgesenkt

Bifidobacterium


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Dialister invisus Zur Gattung Dialister gehören die Arten D. invisus, D. micraerophilus, D. pneumosintes und D. propionicifaciens. Es handelt sich um anaerobe gram-negative Keime.

D. invisus spielt eine wichtige Rolle im Bereich von In-fektionen des Mundes wie Periodontitis oder ulcerativer Gingivitis. Eine physiologische Bedeutung ist bisher nicht bekannt (Morio et al., 2007).

Erfahrungen mit dem GA-Dysbiose Test haben gezeigt, dass Dialister invisus bei Patienten mit Morbus Crohn vermindert ist.

Faecalibacterium prausnitzii


Das zum Phylum Firmicutes gehörende Bakterium Faecalibacterium prausnitzii ist einer der häufigeren Keime im Darm des Menschen und trägt mit zirka 5% zur bakteriellen Gesamtzahl bei. F. prausnitzii wurde als ein „zentraler Keim des menschlichen Mikrobioms mit großem Einfluss auf den Stoffwechsel des Wirts und die Erhaltung der Gesundheit“ (Li et al., 2008) beziehungs-weise als „Probiotikum der Zukunft“ (Kahn et al., 2014) bezeichnet.

F. prausnitzii gehört zu den wichtigsten Buttersäure-produzierenden Keimen im menschlichen Darm. Butter-säure stellt die Hauptenergiequelle der Epithelzellen der Darmmukosa dar, wirkt anti-inflammatorisch und spielt eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der Inte grität der Darmbarriere und reguliert damit die inte-stinale Permeabilität.

Mit zunehmendem Alter findet sich eine rückläufige Entwicklung der Keimzahlen von F. prausnitzii (Miquel et al., 2014).

Gut dokumentiert ist die anti-inflammatorische Wirkung von F. prausnitzii (Sokol, 2008) einschließlich einer Inhi-bierung der NF-κB-Aktivierung, einer Verminderung der IFN-γ-Produktion und einer vermehrten Bildung anti-inflammatorischer Zytokine.


In einer polnischen Studie (Galecka et al., 2013) an Pa-tienten mit Morbus Crohn wurde eine signifikante Ver-minderung des prozentualen Anteils und der absoluten Zellzahl von F. prausnitzii gezeigt, korrelierend mit ver-minderten Buttersäure-Konzentrationen bei gleichzei-tigem Anstieg der Essigsäure.

Auch in einer aktuellen Metaanalyse (Cao et al., 2014) auf der Basis von elf Studien wurde eine Verminderung von F. prausnitzii bei Patienten mit entzündlichen Darm-erkrankungen gezeigt.

Eine Verminderung von F. prausnitzii ist assoziiert mit einer erhöhten Rezidivhäufigkeit beim Morbus Crohn (Sokol et al., 2008) und kann daher möglicherweise als Prognosefaktor in der Verlaufskontrolle dienen.

Diagnostik

F. prausnitzii ist vermindert bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulce-rosa, nicht selten assoziiert mit einem erhöhten Vorkom-men von Ruminococcus gnavus.


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L. salivarius und L. ruminis zählen zur autochthonen Darmflora des Menschen. Auch L. brevis, L. fermentum, L. plantarum und L. rhamnosus können in Stuhlproben nachgewiesen werden, kommen jedoch zum Teil nur pas-sager vor.

Lactobacillus wird in zahlreichen Probiotika angewandt, nicht selten auch als Kombinationspräparat zusammen mit Bifidobakterien und ggf. weiteren Keimen.


Bei Patienten mit aktiver entzündlicher Darmerkrankung (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) wurden erhöhte Keimzahlen für Lactobacillus und Bifidobakterium nach-gewiesen (Wang et al., 2014). Wenn eine Erhöhung von Lactobacillus im GA-Dysbiose Test nachgewiesen wurde, sollten diese Probiotika bei Patienten mit akuter ent-zündlicher Darmerkrankung nur mit Vorsicht angewandt werden.


Eine Ernährungsweise, die reich an Ballaststoffen ist, korre-liert mit einer höheren Häufigkeit von F. prausnitzii und hö-herer Buttersäureproduktion. Fruktane wie Inulin (Miquel et al., 2014) erhöhen die Häufigkeit von F. prausnitzii.

Die Gabe von Probiotika wie z.B. Bifidobakterium lon-gum BB536 führt zu einer vermehrten Häufigkeit von F. prausnitzii. Generell gilt, dass Acetat-produzierende Bak-terien wie Bifidobakterien und Lactobacillen F. praus-nitzii stimulieren, da sie eine wichtige Energiequelle für diesen Keim darstellen.

Lactobacillus


Unter dem Namen Lactobacillus wird eine Gattung von gram-positiven, meist stäbchenförmigen Bakterien aus der Familie der Lactobacillaceae zusammengefasst.

Lactobacillus gehört zu den Milchsäurebakterien, die durch Gärung Milchsäure erzeugen. Die Milchsäuregä-rung wird in der Lebensmittelindustrie vor allem bei der Herstellung von Milchprodukten wie Joghurt und Käse benutzt. Die Vertreter der Gattung Lactobacillus bilden keine einheitliche Gruppe. Homofermentative Arten pro-duzieren aus Glucose durch Gärung praktisch ausschließ-lich Milchsäure, während heterofermentative Arten als weiteres Endprodukt auch Ethanol und Kohlensäure produzieren können. Zu den homofermentativen Arten gehören z. B. L. acidophilus, L. alimentarius, L. casei, L. delbrueckii, L. helveticus, L. plantarum und L. salivarius.

Lactobacillus bulgaricus


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a) Reizdarmsyndrom: Kontrollierte, doppelblinde und randomisierte Studien liegen zu L. plantarium 299 V (DSM 9843) vor, die eine statistisch signifikante Reduktion von Schmerzen und Blähungen und eine statistisch signifikante Verbesserung des RDS-Symptomscores im Vergleich zu Placebo nachgewie-sen haben (Ducrotte et al., 2012; Niedzielien et al., 2001). Auch eine aktuelle Metaanalyse (Tiequn et al., 2015) zeigt hoch signifikante positive Effekte hinsichtlich der Behandlung des Reizdarmsyndroms durch Lactobacillus bei Kindern und Erwachsenen.

b) Infantile Koliken: Die Gabe von Probiotika auf der Basis von L. reuteri (DSM 17938) verbesserte signifikant Häufigkeit und Schweregrad von Koliken bei Kindern (Chau et al., 2015).

c) Rheumatoide Arthritis: In einer randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie wurde der Einfluss von L. casei auf den klinischen Verlauf bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht. In der achtwöchigen Studie wurde ein signifikanter Rückgang der Krankheitsaktivität im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt mit einem Rückgang der Serum-Konzentrationen pro-inflammatorischer Zytokine wie TNF-α und IL-6. Gleichzeitig wurde IL-10, ein Zytokin des TH-2-Weges, abgesenkt (Vaghef-Mehrabany et al., 2014).

d) Atopische Dermatitis: Mehrere Studien beschreiben eine positive Beeinflussung der atopischen Derma-titis bei Kindern durch Gabe von L. acidophilus beziehungsweise L. salivarius (Niccoli et al., 2014).

Ruminococcus albus/bromii


Zur Klasse der Clostridia gehört Ruminococcus, eine Gattung von Bakterien, die im Pansen und Dickdarm von Wiederkäuern sowie auch im Dickdarm des Menschen vorkommen. R. albus und R. bromii sind die wichtigsten Bakterien zum Abbau nicht verdaulicher Kohlenhydrate wie z.B. Zellulose. Nicht verdauliche Kohlenhydrate sind eine wichtige Energiequelle für die Mikrobiota im menschlichen Dickdarm. Mehrere Bakterien wie z. B. auch Bacteroides spp. haben die Fähigkeit, Zellulose ab-zubauen, doch dürfte R. bromii der hierfür bedeutendste Keim sein. Nach Freisetzung des Enzyms Zellulase wird Zellulose abgebaut und es entsteht Glukose, die durch die Bakterien als Energiequelle genutzt wird, wobei entste-hende Stoffwechselprodukte wie kurzkettige Fettsäuren der Energieversorgung der Darmmukosa dienen.


Erhöhte Konzentrationen von R. albus/R. bromii wurden bei Patienten mit Reizdarmsyndrom beobachtet.

Patienten mit Morbus Crohn weisen im Vergleich zu ge-sunden Kontrollen niedrige Konzentrationen von R. albus/ R. bromii auf (Mondot, et al., 2011).


Zwischen den Konzentrationen von R. albus/R. bromii und der Aufnahme nicht verdaubarer Kohlenhydrate (Stärke) besteht ein enger Zusammenhang. Erhöhte Auf-nahme von Ballaststoffen ist daher in der Regel mit ho-hen Konzentrationen dieses Keims assoziiert.


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sich typischerweise 108 bis 1010 koloniebildende Einheiten pro Gramm Stuhl. Obwohl die meisten Stämme von E. coli nicht pathogen sind, gibt es eine ganze Reihe von ente-ropathogenen (EPEC), enterotoxischen (ETEC), entero-invasiven (EIEC) und enterohämorrhagischen (EHEC) E. coli Stämmen. EPEC sind häufige Ursache für schwere Durchfälle bei Kleinkindern, ETEC sind häufig Erreger der Reisediarrhoe und bei EHEC kommt es zusätzlich zur Produktion von Toxinen wie Shigatoxin und Vero-toxin. Besonders kritisch ist die Entwicklung eines hämo-lytisch-urämischen Syndroms.


1. Diarrhoen: Schwere Diarrhoen durch entero-pathogene E. coli Stämme. Besonders kritisch sind enterohämorrhagische E. coli.

2. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: So genannte adhärent-invasive E. coli (AIEC) spielen offensichtlich eine wichtige Rolle bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Sie sind in der Lage, in intestinale Epithelzellen einzuwandern, wobei eine Replikation in infizierten Makrophagen in der Lamina propria möglich ist (Barnich et al., 2007).

3. Tumorerkrankungen: Einzelne Arbeiten disku-tieren die Bedeutung pathogener E. coli Stämme in der Pathogenese von colorectalen Carcinomen (Bonnet et al., 2013).

Ruminococcus gnavus


Es wird diskutiert, dass R. gnavus über seine Fähigkeit, Muzine abzubauen, eine möglicherweise wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Darm-assoziierten Im-munsystems spielt.

R. gnavus kann jedoch ein ausgesprochener Problemkeim sein und eine ganze Reihe von Fällen einer Bakteriämie durch R. gnavus sind beschrieben (Hansen et al., 2013).


Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, sowohl bei Colitis ulcerosa als auch bei Morbus Crohn, wurde in verschiedenen Studien ein erhöhtes Auftreten von Ru-minococcus gnavus gefunden ( Joossens, 2011; Willing, 2010). Dies ist nicht selten assoziiert mit einer Verminde-rung von Faecalibacterium prausnitzii.

Shigella/Escherichia


Shigella und Escherichia coli gehören zur Familie der Enterobacteriaceae.

Bei der Gattung Shigella handelt es sich um gram-nega-tive Bakterien, die häufig fäkal-oral übertragen werden. Sie sind medizinisch relevant als Erreger der Shigellosen mit einer Infektionsrate von weltweit zirka 160 Millionen Menschen pro Jahr. Durch eine Invasion in die Mukosa-zellen zerstören Shigellen die Schleimhaut des distalen Kolons, was sich in schmerzhaften Krämpfen und schlei-mig-blutigen Durchfällen äußert. Gleichzeitig produziert insbesondere Shigella dysenteriae das Shigatoxin, was zu schweren Intoxikationen mit hämolytischem Verlauf füh-ren kann.

Escherichia coli hingegen ist normalerweise nicht patho-gen, gehört zu den mengenmäßig häufigsten Keimen der physiologischen Darmflora des Menschen und ist z.B. in der Lage, Vitamin K zu produzieren. Im Stuhl befinden

E. coli


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Der apathogene Stamm E. coli Nissle 1917 (Mutaflor®) zählt zu den mit am besten untersuchten Probiotika. Er wurde während des ersten Weltkrieges aus Stuhlproben von Soldaten isoliert, die im Gegensatz zu ihren Kame-raden keine schweren Durchfallerkrankungen entwickel-ten. Der Stamm besitzt Adhesine für eine effektive Kolo-nisierung und limitiert das Anhaften und Eindringen von pathogenen Bakterien in die Epithelzellen des Darms. Ein weiterer apathogener Stamm ist E. coli DSM 17252 (Symbioflor® 2)

Streptococcus sanguinis/ Streptococcus salivarius spp. thermophilus


S. salivarius spp. thermophilus kommt in zahlreichen pro-biotischen Mischungen vor und ist ebenfalls in Molkerei-produkten wie z.B. Joghurt weit verbreitet.

Die Gabe solcher probiotischer Mischungen ist z. B. beim Reizdarmsyndrom eine therapeutische Option (Ortiz-Lucas, 2013). S. salivarius K12 hat im Tierversuch bei Mäusen einen protektiven Effekt gegenüber einer Candi-diasis (Ishijima, 2012).

S. thermophilus hat aufgrund seiner Fähigkeit zur Milch-säureproduktion im Tierversuch protektive Effekte gegen-über Clostridium difficile (Kolling, 2012).

Auf der anderen Seite sind auch schwer verlaufende Bakte-riämien durch S. sanguinis bekannt wie z. B. eine infektiöse Endocarditis (Kadovaki, 2013).

4 Dysbiose und chronische Erkrankungen

Untersuchungen an tierexperimentellen Modellen haben in den letzten Jahren enge Beziehungen zwischen einer veränderten Mikrobiota (Dysbiose) und verschiedenen, insbesondere chronisch entzündlichen Erkrankungen nachgewiesen, die zu einem Teil auch in Humanstudien bestätigt werden konnten. Dabei konnte gezeigt werden, dass Epithelzellen und Immunzellen der Darmschleim-haut über ein vielfältiges Repertoire an Rezeptoren ver-fügen, die mit unterschiedlichsten bakteriellen Produkten der Mikrobiota in Wechselwirkung treten können. Dazu gehören beispielsweise G-Protein gekoppelte Rezeptoren, die durch kurzkettige Fettsäuren wie Butyrat aktiviert werden können. Weitere von der Mikrobiota gebildete Produkte wie Peptidoglycane, Lipopolysaccharide, Fla-gellin, aber auch bakterielle RNA etc. können die entspre-chenden Rezeptoren von Immun- und Epithel-Zellen der Darmschleimhaut aktivieren.

Diese Veränderungen der Darmschleimhaut und die dabei wiederum freigesetzten Folgeprodukte haben Rückwir-kungen auf die qualitative und quantitative Zusammen-setzung der Mikrobiota. Auf die mechanistischen Details dieser vielfältigen Wechselwirkungen zwischen Mikro-biota und Immunsystem soll an dieser Stelle nicht ein-gegangen werden, da dies einen gesonderten Beitrag erforderlich macht. Hier sollen in erster Linie die patho-genetischen Konsequenzen der Dysbiose im Vordergrund stehen wie sie für entzündliche Darmerkrankungen, Aller-gien, Adipositas, Diabetes,Tumorerkrankungen, aber auch manche neuro-degenerative Erkrankungen bekannt sind.


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Dysbiose und entzündliche Darmerkrankungen

Die wesentlichen Erkenntnisse zur Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (IBD) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa stammen aus experimentellen Modell- Untersuchungen an Mäusen. Interessant ist dabei zunächst die Tatsache, dass keimfrei aufgezogene Mäuse eine höhere Inzidenz an entzündlichen Darmerkrankungen zeigen als Mäuse mit einer physiologischen (normobiotischen) Mi-krobiota (Maslowski et al., 2009). Dies bedeutet, dass eine physiologische Mikrobiota auf die Darmschleimhaut eine protektive Wirkung gegen entzündliche Veränderungen ausübt. Erst eine normobiotische bakterielle Kolonisation des Darmes und die Vielzahl der darin enthaltenen Anti-gene veranlasst offensichtlich die Darmschleimhaut dazu, einerseits eine effiziente Barriere gegen das Eindringen pathogener Keime zu etablieren und andererseits die loka-le Immunabwehr so zu gestalten, dass eine Rekoloni sie-rung einer dysbiotischen Mikrobiota durch apathogene, kommensale Keime begünstigt wird.

Eine besonders wichtige Rolle spielt dabei die Kolonisie-rung mit Bakterien, die niedermolekulare Fettsäuren wie Acetat, Propionat und Butyrat produzieren. Diese nieder-molekularen Fettsäuren sind wichtige Energieträger für den Stoffwechsel der Epithelzellen des Darmes und regu-lieren deren Proliferation und Differenzierung, sie beein-flussen die Genexpression und üben eine entzündungs-hemmende Wirkung auf die Darmschleimhaut aus.

Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen ent-hält die Mikrobiota regelmäßig sehr niedrige Anteile an derartigen Bakterien (Frank et al., 2007).

Von Butyrat konnte gezeigt werden, dass es mit dem Niacin-Rezeptor in Wechselwirkung tritt und über die IL-18 Sekretion entzündungshemmend wirkt. Ebenso kann Butyrat durch die Differenzierung CD4- und Foxp3-positiver regulatorischer T-Zellen Immuntoleranz bewir-ken (Furusawa et al., 2013).

Eine weitere Rolle bei der anti-inflammatorischen Wir-kung der kurzkettigen Fettsäuren könnte der durch Bildung freier Radikale (ROS) vermittelten Aktivierung des Inflammasoms zukommen, das die Integrität der Schleimhaut-Barriere und den Erhalt der Schleim haut Homöostase begünstigt.

Darüber hinaus sind sowohl Butyrat als auch Acetat In-hibitoren der NF-κB Aktivierung und können auf diesem Weg eine anti-inflammatorische Wirkung ausüben.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die engen wechselseitigen Beziehungen zwischen einer dysbioti schen Mikrobiota und entzündlichen Darmerkrankungen durch entsprechende Studien hinreichend belegt sind. Hieraus ergeben sich auch präventive und therapeutische Ansatz-punkte, um durch strukturelle und funktionelle Modu-lation der dysbiotischen Mikrobiota die entzündlichen Akti vitäten zurückzudrängen oder ganz zu verhindern.

Dabei hat sich der GA-Dysbiose-Test als wertvolles Dia-gnos tikum z.B. für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) und das Reizdarm-Syndrom (IBS) etablieren lassen. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigen Patienten mit Reizdarmsyndrom gehäuft Dysbiosen, allerdings mode-rater Ausprägung, während sich bei Patienten mit chro-nisch entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa und M. Crohn) in hoher Häufigkeit schwergradige Dys-biosen nachweisen lassen.


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Dysbiose und Darmkrebs

Von chronisch entzündlichen Prozessen, wie z. B. M. Crohn oder Colitis ulcerosa ist bekannt, dass sie die Ent-stehung von Tumoren begünstigen. Dabei haben verschie-dene Studien gezeigt, dass der dysbiotischen Mikrobiota eine ursächliche Bedeutung zukommt (Sears et al., 2014). Es wurden auch einzelne Bakterienstämme in der dysbio-tischen Mikrobiota identifiziert, die das Auftreten von Colon-Tumoren begünstigen, wie beispielsweise Fuso-bakterien (Kostic et al., 2013).

Eine wesentliche protektive Rolle bei der Entstehung und Progression von Colon-Tumoren spielt das Inflammasom. Defizite im Bereich des Inflammasoms begünstigen ent-zündliche Darmerkrankungen und die Entwicklung von Colon-Tumoren. Onkogene Stämme von E. coli wurden dabei als eine Ursache identifiziert (Arthur et al., 2012).

Nicht selten kommt es im Gefolge der durch die dysbio-tische Mikrobiota begünstigten Colitis und der Entwick-lung von Colon Tumoren auch zu einer Beteiligung der Leber etwa in der Form einer Fettleber mit dem Risiko der Entwicklung von Lebertumoren.

Auch die mit einer dysbiotischen Mikrobiota verbundene Bildung sekundärer Gallensäuren wie z. B. Desoxychol-säure kommt als Ursache für die Entstehung von Leber-tumoren infrage (Yoshimoto et al., 2013). An dieser Stelle sollte auch angemerkt werden, dass bei einer bestehenden dysbiotischen Mikrobiota die Wirksamkeit einer Che-motherapie von Tumoren erheblich eingeschränkt sein kann (Viaud et al., 2013).

Dysbiose und Allergien

Aus epidemiologischen Untersuchungen lässt sich zwei-felsfrei ableiten, dass zwischen dem Auftreten von Aller-gien und einer dysbiotischen Mikrobiota enge Zusam-menhänge bestehen. Insbesondere konnte bei Kindern mit allergischem Asthma eine Dominanz von Clostridium difficile bei gleichzeitig verminderten Anteilen von Bi-fidobacterien in der Mikrobiota nachgewiesen werden (Kalliomäki et al., 2001).

Ebenso konnte gezeigt werden, dass eine pränatale Modu-lation der mütterlichen Mikrobiota durch Lactobacillen zu einer effektiven Prävention von Allergien bei Kindern beitragen kann (Kalliomäki et al., 2001).

Die überwiegende Mehrzahl der Erkenntnisse über die Beziehungen zwischen Allergien und der Mikrobiota stammt aus tierexperimentellen Studien an Mäusen, bei denen gezeigt werden konnte, dass die Keime der physio-logischen Mikrobiota die Th2-Differenzierung abregu-lieren. Ein wesentlicher Mechanismus der Toleranz- Erzeugung ist dabei, dass die durch die Mikroben akti-vierten dendritischen Zellen der Darmschleimhaut IL-10 produzieren, das die Differenzierung CD4- und Foxp3- positiver regulatorischer T-Zellen stimuliert und dadurch Toleranz erzeugt.

Unter den Bedingungen einer dysbiotischen Mikrobiota findet sich hingegen eine erhöhte Produktion der Th2 Zytokine und ein erhöhter Spiegel an Immunglobulin E im Serum und es zeigen sich die typischen allergischen Symptome (Hill et al., 2012).

Dysbiose, Adipositas und Diabetes

Die grundlegenden Erkenntnisse über den Zusammen-hang zwischen der intestinalen Mikrobiota und metabo-lischen Störungen wie Adipositas und Diabetes stammen aus Untersuchungen an keimfrei aufgezogenen Mäusen, die einen wesentlich geringeren Körperfett-Anteil auf-weisen als konventionell gehaltene. Werden jedoch die keimfrei aufgezogenen Versuchstiere in eine konventio-nelle Haltung überführt, so beobachtet man einen mas-siven Anstieg des Anteils an Körperfett, ohne dass sich an der Nahrungsaufnahme oder der körperlichen Aktivität etwas geändert hat. (Bäckhed et al., 2004).

Auch in Humanstudien konnte gezeigt werden, dass eine dysbiotische Mikrobiota mit metabolischen Störungen wie Adipositas und Diabetes korreliert sein kann. Ins-besondere wurde über eine zu geringe Kolonisierung mit


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Bacteroidetes und eine Dominanz von Firmicutes-Stäm-men berichtet, die sich nach Gewichtsabnahme wieder normalisierte (Ley et al., 2006). In anderen Studien mit teilweise unterschiedlicher Methodologie konnte dieser Zusammenhang allerdings nicht bestätigt werden (Kelsen et al., 2012).

Als ein wesentlicher Mechanismus des Zusammenhangs zwischen Mikrobiota und Adipositas wurde die erhöhte Freisetzung und Resorption von Monosacchariden aus dem Darm nachgewiesen mit der Folge einer verstärkten Lipogenese in der Leber und entsprechender Fetteinlage-rung (Bäckhed et al., 2005).

Darüber hinaus konnte als ein weiterer Mechanismus gezeigt werden, dass die mit der Adipositas einherge-hende Mikrobiota in der Lage ist, die Fettverbrennung im Muskelgewebe zu hemmen. Bei keimfrei aufgezogenen Versuchstieren konnte hingegen eine erhöhte Fettver-brennung in der Muskulatur und eine erhöhte Insulin-Sensitivität nachgewiesen werden. Dem mit Fasten as-soziierten Adipocyten-Faktor (FIAF) könnte bei dieser durch die Mikrobiota vermittelten metabolischen Regu-lation eine Schlüsselrolle zukommen (Tilg et al., 2009).

Von Bedeutung ist auch die Tatsache, dass sich nach dem Transfer der Mikrobiota von adipösen auf schlanke Ver-suchstiere bei diesen eine Adipositas entwickelte, was für eine kausale Rolle der dysbiotischen Mikrobiota bei der Entstehung einer Adipositas spricht (Turnbaugh et al., 2006). Auch in Zwillings-Studien konnte der Zusam-menhang bestätigt werden.

Der Zusammenhang zwischen Diabetes Typ 2 und Adi-positas kann durch zahlreiche Studien als gesichert gelten, wobei sowohl in Tierversuchen als auch bei Hu man studien eine gesteigerte inflammatorische Aktivität nach gewiesen wurde. Dies steht im Zusammenhang mit erhöhten Kon zentrationen an zirkulierendem Lipopolysaccharid (LPS), einem Bestandteil der Membran gram-negativer Bakterien, sowohl bei diabetischen Versuchstieren als auch bei Patienten mit Diabetes Typ 2.

Von LPS ist bekannt, dass es den Glukose-Stoffwechsel beeinträchtigt, was im Zusammenhang mit einem Diabe-tes Typ 2 an eine Beteiligung der Mikrobiota denken lässt.

Mikrobiota und Typ 2- Diabetes: Intestinale Mikrobiota sowie Stoffwechsel und ImmunFunktionen des Wirts stehen in enger Wechsel wirkung und werden durch weitere Faktoren beeinflusst (nach Allin et al., 2015)


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Gleichzeitig wurde durch metagenomische Analysen nach-gewiesen, dass Patienten mit Diabetes Typ 2 eine dys-bio tische Mikrobiota aufweisen (Qin et al., 2012). Ins-besondere konnte gezeigt werden, dass zu geringe Anteile von Bakterien wie z. B. Faecalibacterium spp., die entzün-dungshemmendes Butyrat produzieren, in der dysbioti-schen Mikrobiota der Diabetes Typ 2 Patienten vorhanden sind (Karlson et al., 2013). Ein unmittelbarer Zusam-menhang zwischen einer dysbiotischen Mikrobiota und dem Auftreten einer Insulin-Resistenz konnte dadurch nachgewiesen werden, dass nach der Transplantation der Mikrobiota gesunder Spender bei den Empfängern die Anteile Butyrat produzierender Bakterienstämme und die Insulin Sensitivität gleichzeitig anstiegen (Vrieze et al., 2012).

Auch für den Typ 1 Diabetes sind Zusammenhänge mit einer dysbiotischen Mikrobiota nachgewiesen worden. Ins-besondere die Diversität der Mikrobiota ist bei Patien ten mit Diabetes Typ 1 vermindert (Brown et al., 2011).

Dysbiose und ZNS

Zahllose Studien haben in den letzten Jahrzehnten die Zusammenhänge zwischen dem enteralen Nervensys-tem, dem enteralen Immunsystem und dem enteralen Hormonsystem untersucht (Mayer, 2011). Erst durch den Nachweis eines Zusammenhangs zwischen einer dysbio-tischen Mikrobiota und dem Krankheitsbild Autismus mittels Mikrobiom Sequenzierung wurde das Interesse auf die Bedeutung einer dysbiotischen Mikrobiota für weitere gestörte Funktionen des ZNS gelenkt (Mayer et al, 2014). Ein erhebliches Problem bei der Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Mikrobiota und ZNS besteht darin, dass die für die Untersuchung der Mikro-biota etablierten sehr erfolgreichen tierexperimentellen Modelle nur unzureichend für Untersuchungen des ZNS herangezogen werden können. Dennoch lassen sich auch hinsichtlich der ZNS Funktionen aus tierexperimentellen Befunden wichtige Erkenntnisse gewinnen, wenn etwa gezeigt werden kann, dass Mäuse mit einer dysbiotischen Mikrobiota Heißhunger mit Polyphagie und Adipositas entwickeln können (Vijay-Kumar et al, 2010).

Nach neuesten vor allem tierexperimentellen Untersu-chungen bestehen Zusammenhänge zwischen einer dys-biotischen Mikrobiota und Stress-Reaktionen, Angstzu-ständen sowie kognitiven Beeinträchtigungen (Moloney et al., 2014; DePalma et al., 2014).

Es ist schon länger bekannt, dass bei keimfrei aufgezo-genen Versuchstieren die Reaktionen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren Stressachse verstärkt sind (Sudo et al., 2004). Eine Kolonisierung mit Bifidobakterien re-duziert die neuro-endokrinen Reaktionen, scheint aber Angstzustände zu verstärken.

Bei entsprechenden Studien hat sich auch gezeigt, dass bei keimfrei aufgezogenen Versuchstieren Beeinträchti-gungen hinsichtlich der neuronalen Plastizität und kogni-tiver Funktionen vorliegen, die sich durch eine Normalisie-rung der Mikrobiota beheben lassen (Stilling et al., 2014).

Bisher stehen nur wenige Humanstudien zur Verfügung, um die tierexperimentellen Befunde auch beim Menschen zu verifizieren. Fortschritte wurden aber insbesondere durch die gleichzeitige Untersuchung des ZNS mittels funktioneller Kernspintomographie und der Mikrobiota erzielt. So hat sich beispielsweise gezeigt, dass es unter ei-ner durch Einnahme von Probiotika veränderten Mikro-biota zu einer reduzierten somatosensorischen Antwort auf bestimmte Aufgaben kommt (Tillisch et al., 2013). Es kann erwartet werden, dass im Rahmen des ‚American Gut Project‘ weitere Querverbindungen zwischen neuro-endokrinen Funktionen und einer veränderten Mikrobiota aufgedeckt werden.

Die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse und ihre wechselseitige Beeinflussung

Veränderungen der intestinalen Mikrobiota beeinflussen Darm- und Hirnfunktionen

Verhaltensstörungen und psychische Einflüsse (z. B. Stress) beeinflussen die Darmfunktion und ver-ändern Lebensraum und Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota


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Auf Grund der mehrjährigen Erfahrungen mit dem GA-Dysbiose Test konnten für eine ganze Reihe von Keimen häufig vorkommende Veränderungen bei bestimmten Er-krankungen herausgearbeitet werden.

Gleichzeitig haben sich bei definierten Erkrankungen bestimmte Keim-Konstellationen erkennen lassen, die die gestörten Gleichgewichte innerhalb der intestinalen Mikro biota widerspiegeln können.

Diese Veränderungen sind in den beiden folgenden Ta-bellen zusammengestellt.

Häufig nachzuweisende Veränderungen bestimmter Keime

5 Charakteristische Befundmuster

Keim vermindert ↓ erhöht ↑

Akkermansia municiphila Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus, Autismus

Ansteigendes Verhalten bei Gewichtsreduktion

AlistipesChronisch entzündliche Darmerkrankungen, nichtalkoholische Fettleber

Pädiatrische Patienten mit Reizdarmsyndrom und chronischen Bauchschmerzen

Bacteroides/Prevotella Obstipation –

Bacteroides fragilisChronisch entzündliche Darmerkrankungen

–

BifidobacteriumInverse Korrelation mit Schmerzen beim Reizdarmsyndrom

Aktive entzündliche Darmerkrankung

Dialister invisus Morbus Crohn –

Faecalibacterium prausnitziiChronisch entzündliche Darmerkrankungen

–

Firmicutes Bacilli –Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Diabetes Typ 2

Firmicutes ClostridiaDiabetes Typ 2, Kinder mit Colitis ulcerosa

–

Lactobacillus Verschiedene AllergienAktive entzündliche Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom

Proteobacteria – Aktive entzündliche Darmerkrankung

Ruminococcus albus/bromii Morbus CrohnReizdarmsyndrom, faserreiche Ernährung

Ruminococcus gnavus – Morbus Crohn

Shigella/Escherichia – Morbus Crohn

Streptococcus sanguinis/salivarius – –


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Häufig nachzuweisende Konstellationen im GA-Dysbiose-Test

Erkrankung Befundkonstellation

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen(Colitis ulcerosa/M. Crohn)

F. prausnitzii ↓ Firmicutes ↓ Bacteroidetes ↑ E. coli ↑ Proteobacteria ↑ im akuten Schub auchLactobacillus ↑ Bifidobacterium ↑

Reizdarmsyndrom Bifidobacterium ↓ Lactobacillus ↑

Übergewicht Bacteroidetes ↓ Bifidobacterium ↓ Firmicutes ↑

Metabolisches Syndrom/Typ 2 DiabetesF. prausnitzii ↓ Proteobacteria ↑ E. coli ↑ Firmicutes/BacteroidesRatio ↑

Nichtalkoholische Fettleber Alistipes ↓ Prevotella ↓ Lactobacillus ↑ Escherichia ↑ Streptococcus ↑

Autismus Firmicutes ↓ Bacteroidetes ↑ Proteobacteria ↑

Raucher Firmicutes ↓ Bacteroidetes ↑

Quellen: eigene Daten sowie Allin et al., 2015; Walters et al., 2014; Wright et al., 2015


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Interventionen in die Mikrobiota

Beim gesunden Menschen nehmen Alter, Geschlecht, Genetik, Ernährung, Lebensbedingungen, Verhaltens-weisen etc. Einfluss auf die Struktur und Funktion der Mikrobiota. Ebenso kommt es unter verschiedensten Krankheitszuständen und deren Therapien zu entspre-chenden Veränderungen.

Eine Vielzahl exogener Faktoren ist also in der Lage, strukturelle und funktionelle Veränderungen an der Mikro-biota herbeizuführen. Ebenso ist es unter therapeutischen Zielsetzungen möglich, durch entsprechende gezielte In-terventionen in die Mikrobiota einzugreifen. Das Reper-toire reicht dabei von Nahrungsmitteln (z. B. Präbiotika) und Arzneimitteln (z. B. Antibiotika) bis zur Gabe von Bakterienkulturen (z. B. Probiotika) und dem Transfer einer gesamten allogenen Mikrobiota (z. B. Stuhltransplantation).

Begleitende Maßnahmen können Lebensstilmodifikation, Ernährungsumstellung, Phytotherapeutika, Mikronähr-stoffe und auch psychotherapeutische Maßnahmen (z. B. beim Reizdarmsyndrom) beinhalten.

Arzneimittel

Den stärksten modulierenden Einfluss auf die Mikrobiota üben sicherlich oral eingenommene Antibiotika aus, die derzeit mit großer Häufigkeit und in großen Mengen ap-pliziert werden. In den meisten Fällen sind dabei die anti-biotischen Wirkungen auf die Mikrobiota als Nebenwir-kungen einer aus anderen Indikationen durchgeführten Antibiotika-Therapie zu sehen. Antibiotika werden aber durchaus auch eingesetzt, um die Mikrobiota gezielt zu verändern, wenn sich etwa pathogene Keime im Bereich des Darmes etabliert haben. Seit langem bekannt ist auch die Antibiotika-Therapie bei hepatisch ausgelösten En-cephalopathien, wenn es der Leber nicht mehr gelingt, neuro toxische Produkte der Mikrobiota zu entgiften.

Leider weisen derartige antibiotische Therapien in aller Regel keine ausreichende Spezifität auf, sodass nicht nur die pathogenen, sondern auch die kommensalen Keime

6 Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte


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der Mikrobiota getroffen werden. In vielen Fällen entwi-ckelt sich daher nach einer antibiotischen Therapie eine dysbiotische Mikrobiota, die durch entsprechende Maß-nahmen wieder normalisiert werden muss. Hierzu können Präbiotika, Probiotika oder auch der Transfer einer allo-genen Mikrobiota beitragen.

Für eine Vielzahl weiterer Arzneimittel ist mit Wechsel-wirkungen mit der intestinalen Mikrobiota zu rechnen.

Präbiotika

Das Präbiotika-Konzept wurde 1995 von Gibson et al. eingeführt. Dieses Konzept beschreibt einen Eingriff in die Zusammensetzung der Mikrobiota durch den geziel-ten Verzehr unverdaulicher Nahrungsbestandteile. Damit weicht die Definition der Präbiotika nicht wesentlich von der Definition der löslichen Ballaststoffe ab. Bei Präbiotika wie bei löslichen Ballaststoffen handelt es sich im We-sentlichen um Kohlenhydrat-Polymere die entweder in der Nahrung auf natürliche Weise enthalten sind, durch technologische Prozesse aus Nahrungsquellen angerei-chert sind oder synthetisch hergestellt werden. Typische Vertreter der löslichen Ballaststoffe bzw. Präbiotika sind Fruktane wie z.B. Inulin, Polyuronide wie z. B. Pektin, Polydextrose, Raffinose, Xylose, Lactulose etc.

Wissenschaftlich nachgewiesen ist die Tatsache, dass durch den Verzehr dieser Nahrungskomponenten die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota verändert werden kann. In einigen Fällen wurden von der European Food Safety Authority (EFSA) auch positive gesundheit-liche Wirkungen anerkannt. So gilt die Aussage, dass die Ballaststoffe bzw. Präbiotika beta-Glucan und Glucoman-nan zur Aufrechterhaltung eines normalen Cholesterin-

Spiegels beitragen, als nachgewiesener und damit zu-lässiger ‚Health Claim‘. Generelle positive gesundheit-liche Wirkungen wie sie für die unlöslichen Ballaststoffe (Faser stoffe) z. B. aus Hafer oder Roggen nachgewiesen wurden, haben sich für die Präbiotika bzw. die löslichen Ballaststoffe bisher nicht belegen lassen.

Neben dem Präbiotika-Konzept, das auf positive Wir-kungen löslicher Ballaststoffe setzt, sind auch Ernährungs-konzepte entwickelt worden, die auf eine Eliminationsdiät, d. h. den Ausschluss bestimmter Nahrungs-Bestandteile setzen. Nach P. R. Gibson und S. J. Sheperd (2010) sollte besonders auf fermentierbare Oligo-, Di- und Monosa-ccharide sowie Polyole in der Nahrung verzichtet werden (sog. FODMAP-Konzept). Dieses Konzept führt in den Komplex der Nahrungsmittel-Unverträglichkeiten, der im Rahmen dieser Broschüre nicht abgehandelt wird, sondern im Labor Bayer einen eigenen diagnostischen Schwerpunkt bildet.

Diätetische Leitlinien hinsichtlich einer optimalen Mikro-biota lassen sich aus den teilweise extrem unterschied-lichen Ernährungsempfehlungen in den verschiedenen Ländern derzeit nicht herleiten. Auch über den Einfluss bestimmter Formen der Ernährung, wie z. B. Vegetaris-mus, fehlen entsprechende kontrollierte Studien.

Probiotika

Probiotika sind lebensfähige Mikroorganismen, die nach oraler Aufnahme einen gesundheitsfördernden Einfluss auf den Wirtsorganismus haben können (Salminen et al., 1998). Probiotika kommen als Zusatzstoffe in Lebens-mitteln (probiotischer Joghurt oder andere angereicherte Lebensmittel) zur Anwendung sowie in Nahrungsergän-zungsmitteln bzw. ergänzenden bilanzierten Diäten. Spe-zifische klinische Indikationen sind den als Arzneimitteln zugelassenen Probiotika vorbehalten.


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Probiotika können vielfältige positive Wirkungen ausüben wie

1. Antagonistische Wirkungen gegenüber pathogenen Keimen

– Aufrechterhaltung der Kolonisationsresistenz

– Adhäsionskonkurrenz zu pathogenen Keimen am Darmepithel

– Produktion antimikrobieller Substanzen, wie Defensine und Bakteriozine

– Toxin-Inaktivierung

2. Regulative und immunmodulatorische Wirkungen

– Stabilisierung der Barrierefunktion durch Ab regulierung von Signalstoffen wie Zonulin

– Verbesserung der Biofilmbildung

– Beeinflussung der Motilität

– Verbesserung der intestinalen Immunfunktion durch Anregung der sIgA-Bildung

– anti-inflammatorische Wirkungen, Abregulation von pro-inflammatorischen Signalmolekülen wie NF-κB

– „Crosstalk“, also Kommunikation mit Keimen der intestinalen Mikrobiota durch Austausch von Sig nalstoffen, damit Stabilisierung der inte-stinalen Mikrobiota

In den handelsüblichen Produkten kommen vorwiegend die nachfolgend aufgeführten Keime vor (ohne Anspruch auf Vollständigkeit):

1. Lactobacillen, wie L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, L. paracasei subsp. paracasei, L. plantarum, L. rhamnosus, L. reuteri

2. Bifidobacterien wie B. animalis subsp. lactis, B. bifidum, B. breve, B. infantum, B. longum

3. Streptococcus, wie S. salivarius subsp. thermophilus

4. Escherichia coli, wie E. coli Nissle 1917 oder E. coli DSM 17252

5. Saccharomyces boulardii

Bei vielen der als Nahrungsergänzungsmittel im Handel befindlichen Probiotika handelt es sich um Kombinationen, insbesondere von Lactobacillen und Bifidobacterien.

Zur Sicherheit von Probiotika: Eine umfangreiche Über-sichtsarbeit auf der Basis von 622 Studien (Hempel et al., 2011) beschreibt keine statistisch signifikante Erhö-hung von Nebenwirkungen bei der Gabe von Probio tika im Vergleich zu Kontrollgruppen. Bei chronisch schwer-kranken Patienten sowie bei Patienten unter Immun-suppression wurden jedoch in Einzelfällen schwere Ne-benwirkungen wie z.B. Bakteriämien und Fungämien beschrieben (Didari et al., 2014).

Bei der Abhandlung der einzelnen Keime haben wir bereits auf eine ganze Reihe von klinischen Ansatzpunkten für den Einsatz von Probiotika hingewiesen. Einige wichtige klinische Indikationen können nachfolgend zusammengefasst werden:

1. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen: Positive Wirkungen von Lactobacillen und Bifido-bacterien vor allem bei Colitis ulcerosa, weniger bei M. Crohn bei insgesamt uneinheitlicher Studienlage (Saez-Lara et al., 2015).

2. Antibiotika-induzierte Diarrhöen: Statistisch sig nifikante Reduktion der Diarrhöen um ca. 40 %. Studien meist mit Lactobacillen (Hempel et al., 2012), aber auch günstige Ergebnisse mit S. boulardii.

3. Infektiöse Diarrhöe: Reduktion von Diarrhöen und Stuhlfrequenz durch Lactobacillen und S. boulardii (Applegate et al., 2013).

4. Reizdarmsyndrom: Positive Studienergebnisse mit verbessertem Allgemeinbefinden sowie Reduktion von Schmerzen, Blähungen und Stuhlhäufigkeit liegen für Lactobacillen und Bifidobacterien vor (Ducrotte et al., 2012; Guglielmetti et al., 2011)

6 Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte


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5. Helicobacter pylori: Adjuvante Gabe von Probiotika bei der Eradikationstherapie vermindert Neben-wirkungen der Antibiotika-Behandlung und zeigt eine Tendenz zu höheren Eradikationsraten (Ruggiero, 2014).

6. Infektionen der oberen Luftwege: Auf der Basis von 13 randomisierten kontrollierten Studien konnte eine statistisch hoch signifikante Überlegenheit von Probiotika gegenüber Placebo bei der Verhütung von Infektionen der oberen Luftwege mit geringerer Häufung von Antibiotika-Therapien und verminder-ten Fehlzeiten gezeigt werden ( Hao et al., 2011).

Fazit für die Praxis

Anzustreben ist eine individuell optimierte probiotische Therapie auf der Basis einer metagenomischen Untersu-chung der intestinalen Mikrobiota. Eine unkontrollierte Gabe von Probiotika kann auch unerwünschte Wir-kungen nach sich ziehen. Dies konnte z. B. gezeigt wer-den für die Gabe von L. rhamnosus bei Patienten mit einer Erhöhung von A. muciniphila in der metageno-mischen Stuhlanalyse.

Transfer allogener fäkaler Mikrobiota

Über eine durch Einläufe zugeführte allogene fäkale Mikro biota zur Behandlung einer Enterocolitis wurde bereits 1958 berichtet (Eiseman et al., 1958). Im Jahr 1981 wurde auch der Transfer allogener fäkaler Mikrobiota mittels Jejunal-Sonde zur Wiederherstellung einer ho-möostatischen Mikrobiota nach Enterocolitis beschrieben (Bowden et al., 1981).

Durch die Untersuchungen von Rohlke et al. (2010) sowie Yoon et al. (2010) wurde der Transfer allogener fäkaler Mikrobiota mittels Colonoskopie speziell zur erfolg-reichen Behandlung von rezidivierenden und therapiere-fraktären Infektionen mit Clostridium difficile etabliert. Auch in Deutschland wird die Stuhltransplantation zur Behandlung der durch Clostridium difficile verursach-ten rezidivierenden Enterocolitis erfolgreich angewandt (Kleger et al., 2013).

Konstantinov et al. (2013) weisen darauf hin, dass es nach Stuhltransplantation auch zu einer Vermehrung der mit entzündlichen Veränderungen der Darmschleimhaut asso-ziierten Bakterien kommen kann. Hieraus wird ersicht-lich, wie wichtig eine sorgfältige Spenderauswahl und ein umfassendes Screening der gespendeten Mikrobiota ist.

Inzwischen hat sich die Stuhltransplantation auch bei ei-ner anderen Indikation als effektiv erwiesen. So konnten Vrieze et al. (2012) zeigen, dass der Transfer von allogener fäkaler Mikrobiota von schlanken Spendern auf Patienten mit metabolischem Syndrom nach sechs Wochen zu einem Anstieg Butyrat-produzierender Darmbakterien und einer signifikanten Erhöhung der Insulin-Sensitivität führt.

Man darf gespannt sein, bei welchen Indikationen eine Stuhltransplantation in der Zukunft noch erfolgreich an-gewandt werden wird.

Verbesserung des RDS-Symptom-Score unter B. bifidum im Vergleich zu Placebo (aus Guglielmetti et al. 2011)


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Autoren:

Dr. rer. nat. Wolfgang Bayer, Prof. Dr. Dr. med. Karlheinz Schmid

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Herausgeber:

Laboratorium für spektralanalytische und biologische Untersuchungen Dr. Bayer Zweigniederlassung der synlab MVZ Leinfelden-Echterdingen GmbH

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