Investigator-Initiierte Studien Von der Idee bis zur ... · AMG § 40 (1) […] Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen darf vom Sponsor nur begonnen werden, wenn

Investigator-Initiierte

Studien

Von der Idee bis zur Durchführung

Klinische Studienzentrale (CSC)Martina Beckmann Gesundheitsmanager

1

Definition

von Ärzten/Wissenschaftlern initiierte klinische Prüfungen

Fehlen eines kommerziellen Sponsors = nicht-kommerzielle Prüfung (finanzieller Förderer)

Ziel i. a. eine Verbesserung vorhandener Therapien und Behandlungskonzepte

2GCP-Refresher-Kurs 28.02.2013

Vorführender

Präsentationsnotizen

Kleiner Überblick = Inhaltsverzeichnis Unternehmen = Projektumfeld, wo das Projekt stattfand Danach Ist-und Soll-Zustand der Infrastruktur Anschließend die eigentliche Durchführung vom Projekt Daran anschließend gibt‘s die Qualitätssicherung, welche dann weiter zu den Problemen und Lösungen führt Im Anschluss daran gibt es noch eine kleine Übersicht über die Kosten Bis ich dann schließlich zum Fazit und dem Abschluss komm

Gesetzliche Rahmenbedingungen für IITs3

Arzneimittelgesetz

Europäische Richtlinien (2001/20/EG und 2005/28/EG) zur verbindlichen Übernahme der GCP Guidelines

in allen EU-Staaten.

Umsetzung in Deutschland:

–

Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG)

–

Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-V)

–

(Parallele Regelungen für Medizinprodukte im MPG)

GCP-Refresher-Kurs 28.02.2013

Vorführender


Richtlinien noch einfügen

4

Definition Sponsor-Investigator

Eine Person, die sowohl die Rolle des Sponsors,als auch des Investigators

innehat und damit die

Verantwortung beider Rollen in sich vereint.ICH GCP E6, 1996


Definition Prüfarzt (Investigator)

Eine Person, die für die Durchführung einer klinischen Prüfung an einem Prüfzentrum verantwortlich ist.

ICH GCP E6, 1996


Definition Sponsor

Eine Person, eine Firma, eine Institution oder eine Organisation, die die Verantwortung für die Initiierung, das Management und/oder die Finanzierung einer klinischen Prüfung trägt.

ICH GCP E6, 1996


Art der Prüfung (AMG, MPG, NIS, Sonstiges), mono-

oder

multizentrisch, ggfs. BfS

(Antrag gestellt?)

Vorerfahrungen

mit Studien im Prüfzentrum, des

Studienteams (eventuell GCP-Kurs)

finanzielle Situation (wer ist finanzieller Förderer), Kostenkalkulation

mögliche Kooperationen: Labor, Apotheke

,

Biostatistik –

interne Vereinbarungen

Beantragung der Sponsorschaft (IIT)

7


Erstberatung

Vorführender


- Mitarbeiter der Klinischen Studienzentrale kümmert sich angebotene Dienstleistungen (Nachfragen Versicherung, EK, BfArM usw.), Arzt erfüllt seine „Hausaufgaben“ - weitere Korrespondenz per e-mail oder telefonisch - Besprechung Aufbau und Übergabe eines vorbereiteten Prüfarztordners, Unterlagen zur Einreichung bei EK und BfArM (Anzahl, Inhalt usw.)

Hilfe beim Abschluss der Versicherung

Patienteninformation (Inhalt)

Erstellung eines CRF

geplantes SAE-Management

Hinweis auf Monitoring

Antragstellung EK und BfArM

Hilfe bei der Registrierung nach Art der Studie EudraCT Modul 1/2, DIMDI)

http://eudract.emea.europa.eu/und

http://www.dimdi.de/dynamic/de/mpg/ismp/mpdb.htm

8


Erstberatung

Vorführender


- Hilfe bei Ausfüllen Modul 1 oder DIMDI - Eventuell Hilfe CRF-Erstellung, Muster

http://eudract.emea.europa.eu/

http://www.dimdi.de/dynamic/de/mpg/ismp/mpdb.htm

Vorstellung des Deutsches Registers Klinische Studien (DRKS) zur Studienregistrierung

http://www.drks.de/

Ausgabe von Formblättern

Abschluss eines Sponsor-Prüfer-Vertrag bei IITszusammen mit dem Referat für Forschung

Absprache zu geplanten Folgeberatungen

9


Erstberatung

Vorführender


- wenn positives Votum und Genehmigung durch EK und BfArM vorliegt, wird Unterstützung bei Registrierung der Studie in einem Studienregister angeboten - Hinweis zu Studien-Updates gemäß Prüfarztvertrag

http://www.drks.de/

AMG §

40 (1)

[…] Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen darf vom Sponsor nur begonnen werden, wenn die zuständige Ethik-Kommission diese nach Maßgabe des §

42 Abs. 1 zustimmend bewertet und

die zuständige Bundesoberbehörde diese nach Maßgabe des §

42 Abs. genehmigt hat.

10


Behördeneinreichung

AMG §

42 (2)

[…] Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die diese zur Bewertung benötigt, insbesondere die Ergebnisse der analytischen und der pharmakologisch-

toxikologischen Prüfung sowie den Prüfplan und die

klinischen Angaben zum Arzneimittel einschließlich der Prüferinformation.

Investigator

Brochure

= IB

Investigational

Medicinal

Product

Dossier, IMPD

Fachinformation = Summary

of Product

Characteristics

= SmPC

http://www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/am-info-system/index.html

11



Vorführender


- Erläutern das die IB nur bei nicht zugelassenen Arzneimitteln benötigt wird, die SmPC bei zugelassenen Projektmanager ist verantwortlich für die Beschaffung der Investigator’s Brochure (vom Autor datiert und unterschrieben) bzw. der Fachinformation mit den ggf. zusätzlich erforderlichen Unterlagen. Er überprüft jährlich ob es Aktualisierungen dazu gibt und sorgt ggf. dafür, dass diese Unterlagen an den Studienleiter, die Prüfzentren und den Verantwortlichen für SUSAR-Meldungen beim Sponsor weitergeleitet werden. Er veranlasst ggf. die Überprüfung, ob neue Informationen über die Prüfpräparate Konsequenzen nach sich ziehen (Aufklärungsunterlagen, Nutzen-Risiko-Analyse, genehmigungs- und bewertungspflichtiges Amendment) und veranlasst diese gegebenenfalls. Das Dossier zum Prüfpräparat (Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD) hat den folgenden Inhalt (GCP-V §7 (4)): Unterlagen über Qualität und Herstellung (Dossier der Produktspezifikationen) Unterlagen über die pharmakologisch-toxikologischen Prüfungen vorgesehene Kennzeichnung Herstellungserlaubnis Einfuhrerlaubnis Unterlagen über Ergebnisse von bisher durchgeführten klinischen Prüfungen sowie weitere bekannt gewordene klinische Erkenntnisse zusammenfassende Nutzen-Risiko-Bewertung Unter bestimmten Voraussetzungen kann ein vereinfachtes IMPD (Fachinformation ggf. plus Ergänzungen) vorgelegt werden. Einzelheiten hierzu siehe GCP-V §7 (5)-(7) und Anlage 2. Wenn es sich um ein xenogenes Zelltherapeutikum handelt oder um Prüfpräparate, die aus einem gentechnisch veränderten Organismus oder eine Kombination daraus bestehen oder solche enthalten, sind zusätzliche Unterlagen vorzulegen (siehe GCP-V §7 (4) Nr. 2 und 3).

Zuständige Behörden für Klinischen Prüfungen von Arzneimittelstudien

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Paul –

Ehrlich –

Institut (PEI) Zuständig für Sera, Impfstoffe, Gewebs-

und Knochenmarkszubereitung

Bundesamt für Strahlenschutz

12



Einzureichende Unterlagen (GCP-V §7 Abs.2)

Antragsformular welches über das Internet im Dialog

dem EudraCT erzeugt werden kann (Modul 1)

Die dem Antrag beizufügenden Unterlagen können in deutscher oder in englischer Sprache abgefasst sein, soweit im Folgenden nichts anderes bestimmt ist. Antrag und Unterlagen sind zusätzlich auf einem elektronischen Datenträger einzureichen.

13



Änderung der Homepage am 10.03.2011

European Clinical

Trial Database (EudraCT)

https://eudract.ema.europa.eu/

Erster Schritt ist die Beantragung einer EudraCT-Nr.

14



15



16



17



18



Meldeverfahren für die EudraCT Datenbank

19


Schritt 1

Beantragen eines Sicherheits-Codes

Schritt 2

Beantragen einer EudraCT-

Studien-Nummer

Schritt 3

Ausfüllen

des Clinical Trial Application Form

Schritt 4

Bearbeiten eines gespeicherten Clinical

Trial Application

Formhttp://eudract.emea.europa.eu

Access to EudraCT Application Apply for Security Code Apply for EudraCT Number Click here to create a new

Clinical Trial ApplicationClick here to load a saved Clinical Trial Application

Namens des Beantragenden

eine E-Mail-Adresse zum Empfang des Codes

-

Name der Organisation des

Antragstellers

-

Sitz/Adresse (Land, Stadt) der Organisation des Antragstellers

-

ggf. durch den Sponsor vergeb-ene Code-Nr. des Prüfplans

-

Name Antrag-steller

-

E-Mail Adresse -

Antragsteller, zum Versand

der EudraCT-Nummer

Ausfüllen möglich lokal -

im xml-Format

-

gespeicherte Clinical

Trial Application

Form kann aufgerufen und geändert werden

Der Sicherheitscode wird umgehend an die angegebene E-Mail-Adresse zuge-stellt.

Der Code gilt für die Beantragung einer klinischen Prüfung und ist nur 24 Stunden gültig.

Die EudraCT-Nummer

wird per E-Mail zugestellt.

Dieses E-Mail ist unbedingt aufzu-bewahren. Es muss elektronisch und papierbasiert den Antragsunterlagen beigelegt werden.

Das Clinical

Trial Application

Form muss vor und während des Aus-füllens regelmäßig lokal gespeichert werden. Es kann dann zur weiteren Bearbeitung wieder geladen werden.

Das Clinical

Trial Application

Form muss, sowohl im xml-

wie auch im pdf-Format

auf CD-

ROM gespeichert und eingereicht werden.


http://eudract.emea.europa.eu/

20



Unterlagen Ethikkommission (GCP-V §

7 Abs. 2)

Die gleichen Unterlagen wie bei der BOB. Zusätzlich jedoch nach GCP-V §

7 Abs. 3 folgende Unterlagen:

Erläuterung der Bedeutung der klinischen Prüfung,

Erklärung zur Einbeziehung möglicherweise vom Sponsor

oder Prüfer abhängiger Personen,

Angaben zur Finanzierung der klinischen Prüfung,

Lebensläufe oder andere geeignete Qualifikations-nachweise der

Prüfer

Angaben zu möglichen wirtschaftlichen und anderen

Interessen der Prüfer im Zusammenhang mit den Prüfpräparaten

21



Lebenslauf:

Beruflicher Lebenslauf (1-2 Seiten) mit folgenden Angaben:

• Name,

• Dienstanschrift,

• derzeitige Tätigkeit,

• beruflicher Werdegang,

• Facharzt,

• Zusatz-qualifikationen,

• bereits durchgeführte Studien • (Anzahl, Phasen der klinischen Prüfungen, Indikationsbereiche),

• Datum und Unterschrift

22



Angaben zur Eignung der Prüfstelle,

insbesondere zur Angemessenheit der dort vorhandenen

Mittel und Einrichtungen sowie des zur Durchführung der

klinischen Prüfung zur Verfügung stehenden Personals

und Erfahrungen in der Durchführung ähnlicher klinischer

Prüfungen.

23



Angaben zum zur Verfügung stehenden Personal:

Anzahl,

Funktion und Qualifikation (Ausbildung, Erfahrung Klifo/ Schulung) der Mitarbeiter,

Beschreibung der delegierten, prüfungsrelevanten Aufgaben

Qualifikationsnachweis der Prüfstelle:

Machbarkeitsbewertung durch Sponsor, sog. „Pre-Study“-Protokoll

Schwerpunkte der Behandlung / Praxisausrichtung

24



Patientenzahl:die durchschnittlich (z.B. pro Jahr) in der zu prüfenden Indikation behandelt wird, und Patientenzahl, die in diese klinische Prüfung eingeschlossen werden soll; entsprechende Angaben zu parallel

laufenden Studien (in diesem und anderen Indikationsbereichen).

Infrastruktur: Darstellung der Einrichtung und Mittel / Geräte bezogen auf die

klinische Prüfung; Verfügbarkeit und Erfahrung / Qualifizierung in der Notfallversorgung, Verfügbarkeit und Anbindung an die

Notfallversorgung eines KH (z. B. bei Praxen)

25



26



Landesverwaltungsamt Sachsen-Anhalt Referat 604 - Gesundheitswesen, Pharmazie

Bereich 604.c -

Pharmazie Ernst-Kamieth-Straße

2

06112 Halle/Saale

Telefon +49-345-514-0Telefax+49-345-514-1291E-Mail: pharmazie(at)lvwa.sachsen-anhalt.deWebsite: http://www.landesverwaltungsamt.sachsen-anhalt.de

Dr. Bärbel zur Horst-Meyer+49-345-514-1293baerbel.zurhorst-meyer(at)lvwa.sachsen-anhalt.deGMP-Inspektorin, GCP

27



http://www.landesverwaltungsamt.sachsen-anhalt.de/

Unter

https://www.zlg.de/arzneimittel/dokumente.html (Stand Mai 2011) ist das entsprechende Formular

zu finden:

„Formblatt zur Anzeige einer klinischen Prüfung gemäß

§

67 Abs. 1 und 3 AMG und §

12 Abs. 1-3

GCP-V bei der zuständigen Landesbehörde“

28



Die Registrierung der klinischen Prüfungen in einem Primären Register soll verhindern, dass negative Studienergebnisse nicht publiziert werden.

Primäre Register sind von der WHO anerkannt und entsprechen bestimmten Qualitätskriterien.

Es gibt drei von der WHO anerkannte primäre Studienregister :

-

Clinicaltrials.gov

-

Current

Controlled

Trial

-

Deutsches Register Klinische Studien

Seit März 2011 -

EU Clinical

Trials Register

29


Registrierung

Damit eine Klinische Prüfung in allen internationalen und nationalen Registern wieder gefunden wird, etablierte die WHO eine

„Universal Trial Number

(UTN)“

UTN (Universal Trial Number)

eindeutigen Identifikation Klinischer Prüfungen

sollte vom Sponsor oder Prüfer (Investigator) auf Homepage der WHO bezogen werden http://www.who.int/trialsearch/utn.aspx

ist Teil der Identifikationsnummer der Klinischen Prüfung

wird an alle Stellen, mit denen Daten ausgetauscht werden übermittelt

sollte im Prüfplan aufgeführt werden

UTN gilt weltweit als Identifikationsnummer

Ist keine Registrierungsnummer, weshalb sie als Sekundär-ID

zu übermitteln ist, bei Registrierung der Klinischen Prüfung

30


Registrierung

http://www.who.int/trialsearch/utn.aspx

31


Registrierung

32


Registrierung

33


Registrierung

GCP-V §10 (1) Nachträgliche Änderungen

Änderungen einer von der zuständigen BOB genehmigten oder von der zuständigen EK zustimmend bewerteten klinischen Prüfung, die geeignet sind.

34



sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken

die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft

der Studienergebnisse zu beeinflussen,

die Art der Leitung oder Durchführung der klinischen Prüfung wesentlich zu verändern,

die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu beeinträchtigen oder

bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder diese enthalten, die Risikobewertung für die Gesundheit nicht betroffener Personen und die Umwelt zu verändern

35



GCP-V §

11Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr

(1) Unbeschadet des §

10 treffen der Sponsor und der Prüfer unverzüglich alle gebotenen Maßnahmen zum Schutz der betroffenen Personen vor unmittelbarer Gefahr, wenn neue Umstände die Sicherheit der betroffenen Personen beeinträchtigen können.

36



GCP-V §

13 8

Der Sponsor unterrichtet die zuständige Behörde […] innerhalb von 90 Tagen über die Beendigung der

klinischen Prüfung.

Wurde die klinische Prüfung […] abgebrochen oder unterbrochen, erfolgt die Unterrichtung innerhalb

von 15 Tagen

37



AMG §

40 Absatz 4 Nr. 4

Die klinische Prüfung darf nur durchgeführt werden, wenn sie für die betroffene Person mit möglichst wenig Belastungen und anderen vorhersehbaren Risiken verbunden ist; sowohl der Belastungsgrad als auch die Risikoschwelle müssen im Prüfplan eigens definiert und vom Prüfer ständig überprüft werden.

38


Prüfplan

Definition Prüfplan

ICH-GCP 1.44

A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of a trial. The protocol usually also gives the background and rationale for the trial, but these could be provided in other protocol referenced documents.

Definition Prüfplan GCP-V §

3 (2)

Ist die Beschreibung der Zielsetzung, Planung, Methodik,

statistischen Erwägungen und Organisation einer klinischen Prüfung.

39


Prüfplan

ICH-GCP:

Abschnitt 6 widmet sichausschließlich dem Prüfplan

40


Prüfplan

6.1. Allgemeine Informationen

6.2. Hintergrundinformationen

6.3. Beschreibung der Zielkriterien und der

Begründung für die Durchführung der klinischen

Prüfungen

6.4. Studiendesign

6.5. Selections

und Ausschlusskriterien für den

Teilnehmer der Klinischen Prüfung

41


Prüfplan

6.6 Intervention beim Teilnehmer der klinischen Prüfung

6.7 Wirksamkeitsparameter

6.8 Sicherheitsparameter

6.9 Statistik

6.10 Direkter Zugang zu den Source

Data

6.11 Qualitätskontrolle und -sicherung

6.12 Ethische Aspekte

42


Prüfplan

6.13 Datenmanagement und -speicherung

6.14 Finanzierung und Versicherung

6.15 Regelung zur Veröffentlichung

6.16 Supplements

Da die Inhalte in ICH-GCP E6 knapp gehalten sind, Verweis auf ICH-GCP E3 „Structure

and Content

of

Clinical

Study

Reports.

43


Prüfplan

Grundlage zur Beurteilung der Qualität der klinischen Prüfung

Ein-

Ausschlusskriterien beachtet ?

Einverständniserklärung korrekt?

Visitenplan eingehalten?

Verabreichung der Prüfmedikation korrekt?

Wie läuft die Patientenrekrutierung ?

Lagerung und Ausgabe der Prüfmedikation?

44


Prüfplan

Der Prüfplan soll inhaltlich so formuliert sein, dass durch seine Befolgung die zwei Grundsätze von ICH-

GCP erfüllt werden:

→ Das die Rechte, Sicherheit und das Wohlergehen derStudienteilnehmer geschützt sind.

→ Die Daten glaubwürdig sind.

45


Prüfplan

PatienteneinwilligungInformed

Consent

Form

ICH-GCP :

Geregelt von 4.8.1-

4.8.15

46


Patienteneinwilligung Informed

Consent

Form

Unter der Seite http://pew.tmf‐ev.de/ finden Sie einen Assistenten zur Erstellung einer Patienteneinwilligung.

● Hier sind Erläuterung und Standardsätze vorzufinden,

welche das Erstellen einer PEW erleichtern.

● Vorlagen beim Arbeitskreis der medizinischen

Ethikkommissionen

http://www. ak-med-ethik-komm.de/arbeitsunterlagen /Formulare

47


GCP‐V § 3

(3)

Darreichungsformen

von

Wirkstoffen

oder

Placebos,

die

in einer

klinischen

Prüfung

am

Menschen

getestet

oder

als

Vergleichspräparate verwendet […] werden.

48


Prüfmedikation

GCP‐V § 4

(2)

Der

Sponsor

muss

sicherstellen,

dass

die

Herstellung

und Prüfung

des

Prüfpräparates

den

Angaben

des

[...]

eingereichten

Dossiers

zum

Prüfpräparat

entspricht

und

[...]. Bei

Verwendung

zugelassener

Arzneimittel

[…]

gelten

die

Anforderungen

als

erfüllt,

soweit

der

Sponsor

bis

auf

die Kennzeichnung

keine

weiteren

Herstellungsvorgänge

unternimmt.

49


Prüfmedikation

Rechtliche Grundlagen

ICH-GCP 4.6 Prüfarzt

ICH-GCP 4.6.3 Dokumentation

ICH-GCP 5.18.4 Kontrolle bzgl. der PM

§

5 (1) GCP Kennzeichnung der Prüfmedikation

50


Prüfmedikation

Prüfmedikation

Bestandsaufnahme PM

Ausgabe der Prüfmedikation

Rücknahme vom Patienten

Patienten Compliance

Prüfzentrum zum Sponsor

51


Prüfmedikation

ACHTUNG!

Es kann mehr als ein Log geben am Zentrum:

-

Ausgabe-Log pro Patient

-

Ausgabe-Log für das Prüfzentrum

-

Ausgabe-Log für jede PM

52


Datenmanagement

Hauptanforderungen nach ICH GCP:

-

Entwickeln und Validieren

von Prüfbögen (CRFs)

-

Validierung

des EDV-Systems

-

SOPs

(für die Nutzung des EDV-Systems)

- Audit trail

-

Zugangskontrolle

-

Backup der Daten

-

Verblindung

sicherstellen

secuTrail: IBMI Prof. Bernarding

53


Arzneimittelsicherheit = Pharmacovigilance

griech. Pharmacon

= Heilmittel, Gift, Zaubermittel

lat. Vigilantia

= „Wachheit“, „Schlauheit“

Bedeutet die laufende und systematische Überwachung der Sicherheit eines Fertigarzneimittels für Mensch oder Tier mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen zu können.

54


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

Da seltene Nebenwirkungen in Klinischen Prüfungen häufig nicht beobachtet werden, gilt auch für zugelassene Arzneimittel:

Spontanmeldungen durch Angehörige der Heilberufe

Periodic

Safety

Update Report (PSUR)

Rote Hand Brief

55


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

Beispiele für Marktrücknahmen

September 2010: Marktrücknahme des Diabetes- Mittel Avandia

(Rosiglitazon, GlaxoSmithKline) in

Europa aufgrund eines erhöhten Herzinfarkt-Risikos.

November 2007: Bayer stoppt weltweit den Verkauf des Arzneimiitels

Trasylol

(Aprotinin). Die Zwischen-

analyse

eine kanadischen Studie hatte ergeben, dass eine erhöhte 30-Tage-Sterblichkeit bei mit Aprotinin behandelten Patienten auftrat.

56


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

§ 63 AMG

Meldeverpflichtungen für zugelassene Arzneimittel

GCP-V §

12 –

14

Klinische Prüfung Meldeverpflichtungen für Prüfer, Sponsor und Behörde

57


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

Unerwünschtes Ereignis (UE), Adverse

Event (AE)

Jedes nachteilige (medizinische) Vorkommnis, das bei einem Patienten oder Teilnehmer einer klinischen Prüfung nach Verabreichen eines Arzneimittel, einer Behandlung auftritt.

Ein ursächlicher Zusammenhang mit dieser Behandlung muss nicht gegeben sein.

58


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

Dokumentation AEs

(Line-Listing durch Prüfer)

-

Fortlaufende Nummer / Patient

-

Beginn / Ende / Anhaltend

-

Seriousness

-

Intensity

-

Therapie erforderlich?

-

Ausgang des AEs

-

Vorgehen bzgl. der Prüfmedikation

59


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

ggf. anormale Laborbefunde

neu aufgetretene/verstärkte Begleiterkrankungen

ggf. ausgeprägte Schwankungen in der Intensität von bekannten Begleiterkrankungen

Neue oder geänderte Begleitmedikation kann aufAEs

hinweisen

60


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

Schwerwiegende Unerwünschte Ereignis (SUE) / Serious Adverse

Event (SAE)

Erfüllt ein AE eine der folgenden Bedingungen:

-

Tödlich oder lebensbedrohend -

Erfordert oder verlängert eine stationäre Behandlung

61


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

-

Führt zu einer bleibenden-

oder schwerwiegenden Behinderung

-

Führt zur Invalidität

-

Führt zu kongenitaler

Anomalie oder einem Geburtsfehler

ist es als „Serious“

zu bewerten

62


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

Bewertung der Schweregrades / Intensity

(Severity)

- Mild - Moderate - Severe

Merke

Seriousness

≠

Severe

Seriousness

bewertet ob ein AE schwerwiegend ist

Severe

bewertet die Intensität eines AEs

63


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) / Adverse

Drug Reaction

(ADR)

AMG § 4 (13)

Nebenwirkungen

sind

die

beim

bestimmungsgemäßen

Gebrauch

eines

Arzneimittels

auftretenden

schädlichen

unbeabsichtigten Reaktionen.

64


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

GCP‐V §

3 (7)

Nebenwirkung

ist

jede

nachteilige

und

unbeabsichtigte

Reaktion

auf

ein

Prüfpräparat,

unabhängig von der Dosierung.

Die

Kausalität

muss

bewertet

und

der

ursächliche Zusammenhang gegeben sein.

Keine

gesetzliche

Vorgabe

zur

Definition

von

Kausalität

65


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

Kausalitätsbewertung der WHO (www.who-umc.org)

Certain

Probable/likely

Possible

Unlikely

Conditional/unclassified

Unassesable/unclassifiable

66


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

http://www.who-umc.org/

Kausilitätsbewertung

wird durch den Prüfarzt und

den Sponsor vorgenommen

Wenn

die

Kausalität

nicht

gleich

bewertet

wird,

so sind beide Einschätzungen zu berichten

67


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

Bewertung der „Expectedness“

Wird durch den Sponsor vorgenommen

Adverse reactions should be considered as unexpected if the nature, seriousness, severity or outcome of the reaction(s) is not consistent with the reference information for the IMP.

68


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

Reference

document

is

as a general

rule

The investigator's brochure for a non authorised

investigational medicinal product.

Or the summary of product characteristics for an

authorised

medicinal product in the European Community, which is being used according to

the terms and conditions of the marketing authorisation.

69


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)

-

Schwerwiegend - Unerwartet -

Kausalzusammenhang

Definition beachten! Ca. 80% der an das BfArM

gemeldeten„SUSARs“

entsprechen nicht der Definition!

70


Pharmakovigilanz

-

Definitionen

Expectedness

71


AE

SAE

SAR

SUSAR

Seriousness

Causality

Definitionen –

Zusammenfassung

Prüfer

-

hat den Sponsor unverzüglich über das Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses, ausgenommen Ereignisse über die laut Prüfplan oder Prüferinformation nicht unverzüglich berichtet werden muss, zu unterrichten und ihm anschließend einen ausführlichen schriftlichen Bericht

zu

übermitteln.

-

Personenbezogene Daten sind vor ihrer Übermittlung unter

Verwendung des Identifizierungscodes

zu verblinden.

72


Pharmakovigilanz

–

Meldeverpflichtungen

-

Über unerwünschte Ereignisse und unerwartete klinisch-diagnostische Befunde, die im Prüfplan für die Bewertung der klinischen Prüfung als entscheidend bezeichnet sind, unterrichtet der Prüfer den Sponsor innerhalb der im Prüfplan angegebenen Fristen.

-

Im Fall des Todes einer betroffenen Person übermittelt der Prüfer der zuständigen Ethik-

Kommission, bei multizentrischen Studien auch der beteiligten Ethik-Kommission, der zuständigen Bundesoberbehörde sowie dem Sponsor alle […] Informationen.

73


Pharmakovigilanz

–


-

Bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus einem gentechnisch veränderten Organismus

oder

einer Kombination von gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder solche enthalten, hat der Prüfer den Sponsor unverzüglich über Beobachtungen von in der Risikobewertung nicht vorgesehenen etwaigen schädlichen Auswirkungen

auf die

Gesundheit nicht betroffener Personen und die Umwelt zu unterrichten.

74


Pharmakovigilanz

–


Für sonstige nicht-schwerwiegende und nicht- entscheidende AEs

bestehen keine festen

terminlichen Vorgaben für die Meldung vom Prüfer an den Sponsor.

→ Meldefristen im Prüfplan festlegen

75


Pharmakovigilanz

–


Der Sponsor

hat alle ihm von den Prüfern mitgeteilten unerwünschten Ereignisse (AE) ausführlich zu dokumentieren. Diese Aufzeichnungen werden der zuständigen Bundesoberbehörde [...] in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, auf Anforderung

übermittelt.

76


Pharmakovigilanz

–


Der Sponsor hat über jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung unverzüglich, spätestens aber

innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Ethik-Kommission, die zuständige Bundesoberbehörde, die Behörde [...]in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, sowie die an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer zu unterrichten.

77


Pharmakovigilanz

–


Der Sponsor hat bei jedem ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden

Nebenwirkung, die zu einem Todesfall

geführt hat oder lebensbedrohlich

ist, unverzüglich, spätestens

aber innerhalb von sieben Tagen nach Bekanntwerden [...] und innerhalb von höchstens acht weiteren Tagen die weiteren relevanten Informationen zu übermitteln.

78


Pharmakovigilanz

–


Meldung eines Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung an die Behörden muss immer entblindet

erfolgen.

79


Pharmakovigilanz

–


Der Sponsor unterrichtet unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik-

Kommission und die zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten [...] in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, über jeden Sachverhalt, der eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-

Bewertung des Prüfpräparates erfordert.

Hierzu gehören insbesondere:

80


Pharmakovigilanz

–


1.

Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einem unerwarteten Ausgang,

2. eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, die als klinisch relevant

bewertet wird,

3. Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Nebenwirkungen, die sich ereigneten, nachdem die betroffene Person die klinische Prüfung bereits

beendet hat,

4. Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurch- führung

oder der Entwicklung des Prüfpräparates,

die möglicherweise die Sicherheit der betroffenen Personen gefährden.

81


Pharmakovigilanz

–


Spezialfall „Schwangerschaft“

-

Ist in der aktuellen gesetzlichen Regelung nichtausreichend bedacht

-

Meldung orientiert sich an Eudralex, Volume

9a -

Meldung über das Auftreten und den Ausgang derSchwangerschaft

-

Schwangerschaften gemäß

AVB für klinischeStudien nicht mit versichert

-

Meldung auch, wenn Partnerin von Prüfungs-teilnehmer

schwanger wird

82


Pharmakovigilanz

–


Meldung muss unverzüglich vom Prüfer an den Sponsor gehen

Meldewege und -formulare gemäß Beschreibung im Prüfplan

Führt meist zum Abbruch der Studie für die Studienteilnehmerin

83


Pharmakovigilanz

–


Development

Safety

Update Report

Zusätzlich zu den Einzelfallmeldungen muss der Sponsor jährlich einen Sicherheitsbericht über die klinische Studie erstellen

Achtung!Früher Annual

Safety

Report (ASR) jetzt Development

Safety

Update Report (DSUR)

Quelle„ICH guideline E2F Note for guidance on development safety update reports“ (EMA/CHMP/ICH/309348/2008) ist im Internet unter:

www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/09/WC500097061.pdf

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Ergebnisbericht

Verpflichtung zur Übermittlung von Ergebnisberichten klinischer Prüfungen gemäß

§ 42 b AMG

www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/3.../42b.../42b_AMG- startseite.html

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Quellen

1. alle relevanten Gesetze und Verordnungen

2. Internet-Seiten des BfArM, DRKS, EMA, ZLG,

3. Webinar

„Änderung des AMG –

Auswirkungen auf Klinische Prüfungen“durch ZKS Köln am 17. Oktober 2012, Vortrag Dr. Andreas Stöhr

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Documents

Investigator-Initiierte Studien Von der Idee bis zur ... · AMG § 40 (1) […] Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen darf vom Sponsor nur begonnen werden, wenn